抗膀胱癌的复合灌注液的制作方法
专利名称：抗膀胱癌的复合灌注液的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种临床医学中的抗膀胱癌的复合灌注液药物。
背景技术：
膀胱移行上皮癌是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤，手术后容易复发与进展。因此，术后需定期用丝裂霉素、阿霉素、噻替呱、卡介苗即BCG等药物进行膀胱灌注来预防肿瘤复发，而其中卡介苗是目前现有技术中认为最有效的药物。其方法为常温下，120mg BCG冻干粉剂即5×106菌落/mg溶于40-60ml生理盐水中膀胱内灌注，保留2小时。一般术后1-2周开始灌注，每周1次，连续6次后改为每月1次，持续2年以上。
但临床上，采用BCG治疗和预防的患者中仍有约30％左右的患者的效果不理想，同时，大多数患者BCG灌注后有发热、尿频、尿急、尿痛、血尿等副反应，部分患者甚至出现高热、肝结核、肺结核、膀胱孪缩等严重毒副作用。因此，目前用BCG膀胱灌注来预防肿瘤复发与进展存在两个缺陷(1)临床疗效仍不够理想，尚有待提高；(2)毒副反应多，患者的依从性较差。
发明内容
本发明的目的是在于克服上述现有技术中存在的不足，提供一种含有BCG和促凝剂的抗膀胱癌的复合灌注液。既可提高BCG的抗癌作用，同时尽可能减少BCG用量，使BCG抗癌效率增强而毒副作用降低。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是该抗膀胱癌的复合灌注液，含有卡介苗BCG，其特点是BCG与促凝剂混合，加生理盐水。
本发明所述的促凝剂为氨甲苯酸PAMBA。
本发明所述的BCG、促凝剂、生理盐水配比是，BCG80～120mg+PAMBA0.1～2.0g+生理盐水。
本发明所述的促凝剂为氨基己酸EACA。
本发明所述的BCG、促凝剂、生理盐水配比是，BCG80～120mg+EACA1.0～20g+生理盐水。
本发明所述的促凝剂为氨甲苯酸PAMBA和氨基己酸EACA，其配比是BCG80～120mg+PAMBA0.1～2.0g+EACA1.0～20g+生理盐水。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果经过初步的临床研究发现，应用本复合灌注液后，可明显提高BCG的抗癌作用，减少膀胱肿瘤患者术后肿瘤的复发与进展，使患者尽快康复。同时，减少BCG的应用剂量，新灌注液BCG用量为80-120mg，传统BCG灌注剂量为120mg，使BCG灌注的毒副作用降低，患者依从性增加。
BCG发挥抗膀胱癌作用是与BCG灌注后机体对其的免疫反应有关，而其中的第一步必须是BCG与膀胱壁的紧密结合。此过程有赖于膀胱壁表面的纤维连接蛋白FN介导。因此，提高膀胱壁表面的FN含量便可提高BCG与膀胱壁的结合力与抗癌作用。将促凝剂—纤维蛋白溶解抑制药物氨甲苯酸PAMBA、氨基己酸EACA灌注至膀胱内可提高膀胱壁表面FN的表达，从而提高BCG的结合力。而抗凝剂—纤维蛋白溶解促进药物肝素，则作用正好相反。
按一定比例的PAMCA、EACA与BCG复合制成灌注液进行临床应用，则可提高BCG的抗癌能力，从而减少BCG的用量。
具体实施例方式
本发明抗膀胱癌的复合灌注液实施例制剂中BCG是主剂，辅剂采用促凝剂，促凝剂为PAMBA、EACA，并适当应用一定数量的生理盐水.
该复合灌注液采用以下的不同成分与比例复合灌注液配方1BCG80-120mg+PAMBA0.1-2.0g+生理盐水20-100ml。
复合灌注液配方2BCG80-120mg+EACA1.0-20.0g+生理盐水20-100ml。
复合灌注液配方3BCG80-120mg+PAMBA0.1-2.0g+EACA1.0-20.0g+生理盐水20-100ml。
由于PAMBA、EACA的作用机理相似，因此可以将这两种药物单独或混合在一起与BCG配制成复合灌注液。
在室温＜30℃、一个大气压、无污染即无菌操作的条件下将BCG与促凝剂充分混合，调整pH为7.0，并置于4℃的冰箱保存。使用时，加入适量生理盐水即可。
使用时，所有的复合灌注液的用量与传统灌注方法的一样，以患者的承受能力为限，一般不超过100ml，以40-60ml为宜。
本发明首先进行了动物试验，以了解不同的灌注液BCG与膀胱壁的结合力。另外，根据膀胱移行细胞癌患者的具体分期以及相应的癌细胞分化程度采用不同配方的复合灌注液，进行临床试验，分析不同灌注液的效果。
实例1以家兔膀胱壁的不同损伤方式，即切割伤、电灼伤、冷冻伤为模型的动物实验研究发现，在BCG膀胱灌注中加用促凝剂PAMBA、EACA，可明显提高BCG与膀胱壁的结合力，与对照组单纯BCG灌注相比，BCG结合量提高约2.3倍，统计学检验结果具有非常显著的差异，P＜0.001。
表1、不同膀胱灌注液对BCG与膀胱壁结合力的比较。
实例2在临床研究中，我们选择了136例膀胱移行细胞癌患者作为研究对象，用复合灌注液进行术后定期膀胱灌注，具体方案见表2。经过6-24个月的随访，与对照组，单纯BCG灌注，20例相比，可明显降低膀胱癌的复发与进展，新型BCG灌注液有效率89.6％，对照组70.0％。
结合表2，叙述本发明的具体方案选择初发、癌细胞分化程度为I-II级的浅表性膀胱癌患者56例，分成三组，第一组为18例，第二组也为18例，第三组为20例，第一组患者选择表2中组别一的复合灌注液，第二组患者选择表2中组别二的复合灌注液，第三组患者选择表2中组别五的复合灌注液。从患者术后1周左右开始灌注，每周1次连续6次，此后每月1次维持2年以上，每次灌注保留2小时。每3个月作膀胱镜检查，观察有无癌复发，并取活检以病理证实。
选择复发、多发、癌细胞分化程度为III级的浅表性膀胱癌患者或浸润性膀胱癌患者60例，分成三组，第一组患者选择表2中组别三的复合灌注液，第二组患者选择表2中组别四的复合灌注液，第三组患者选择表2中组别六的复合灌注液。从患者术后1周左右开始灌注，每周1次连续6次，此后每月1次维持2年以上，每次灌注保留2小时。每3个月作膀胱镜检查，观察有无癌复发，并取活检以病理证实。
以20例患者为对照组，分别灌注BCG120mg+生理盐水，具体灌注方案复查方法同上。
试验结果，初发、癌细胞分化程度为I-II级的浅表性膀胱癌患者的第一组的有效率为88.8％；第二组的有效率为88.8％；第三组的有效率为85％。复发、多发、癌细胞分化程度为III级的浅表性膀胱癌患者或浸润性膀胱癌患者的第一组的有效率为85％；第二组的有效率为100％；第三组的有效率为90％。而对照组的有效率为70％。试验组与对照组相比，可明显降低膀胱癌的复发和进展，统计学检验有显著的差异。
表2、各种复合灌注液配比及有效率。
权利要求
1.一种抗膀胱癌的复合灌注液，含有卡介苗BCG，其特征在于BCG与促凝剂混合，加生理盐水。
2.根据权利要求1所述的抗膀胱癌的复合灌注液，其特征在于所述的促凝剂为氨甲苯酸PAMBA。
3.根据权利要求1或2所述的抗膀胱癌的复合灌注液，其特征在于所述的BCG、促凝剂、生理盐水配比是，BCG80～120mg+PAMBA0.1～2.0g+生理盐水。
4.根据权利要求1所述的抗膀胱癌的复合灌注液，其特征在于所述的促凝剂为氨基己酸EACA。
5.根据权利要求1或4所述的抗膀胱癌的复合灌注液，其特征在于所述的BCG、促凝剂、生理盐水配比是，BCG80～120mg+EACA1.0～20g+生理盐水。
6.根据权利要求1所述的抗膀胱癌的复合灌注液，其特征在于所述的促凝剂为氨甲苯酸PAMBA和氨基己酸EACA，其配比是BCG80～120mg+PAMBA0.1～2.0g+EACA1.0～20g+生理盐水。
全文摘要
一种抗膀胱癌的复合灌注液，由卡介苗BCG与促凝剂混合，加生理盐水组成。促凝剂为氨甲苯酸PAMBA、氨基己酸EACA，促凝剂具有明显的提高膀胱壁表面的纤维连接蛋白的含量，从而促进卡介苗BCG与膀胱壁的结合力，降低毒副作用，提高抗癌作用，可明显降低膀胱癌的复发和进展。
文档编号A61K39/04GK1562361SQ03159508
公开日2005年1月12日 申请日期2003年9月19日 优先权日2003年9月19日
发明者沈周俊, 丁国庆, 陆颖理 申请人:沈周俊, 丁国庆
技术领域：
本发明涉及一种临床医学中的抗膀胱癌的复合灌注液药物。
背景技术：
膀胱移行上皮癌是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤，手术后容易复发与进展。因此，术后需定期用丝裂霉素、阿霉素、噻替呱、卡介苗即BCG等药物进行膀胱灌注来预防肿瘤复发，而其中卡介苗是目前现有技术中认为最有效的药物。其方法为常温下，120mg BCG冻干粉剂即5×106菌落/mg溶于40-60ml生理盐水中膀胱内灌注，保留2小时。一般术后1-2周开始灌注，每周1次，连续6次后改为每月1次，持续2年以上。
但临床上，采用BCG治疗和预防的患者中仍有约30％左右的患者的效果不理想，同时，大多数患者BCG灌注后有发热、尿频、尿急、尿痛、血尿等副反应，部分患者甚至出现高热、肝结核、肺结核、膀胱孪缩等严重毒副作用。因此，目前用BCG膀胱灌注来预防肿瘤复发与进展存在两个缺陷(1)临床疗效仍不够理想，尚有待提高；(2)毒副反应多，患者的依从性较差。
发明内容
本发明的目的是在于克服上述现有技术中存在的不足，提供一种含有BCG和促凝剂的抗膀胱癌的复合灌注液。既可提高BCG的抗癌作用，同时尽可能减少BCG用量，使BCG抗癌效率增强而毒副作用降低。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是该抗膀胱癌的复合灌注液，含有卡介苗BCG，其特点是BCG与促凝剂混合，加生理盐水。
本发明所述的促凝剂为氨甲苯酸PAMBA。
本发明所述的BCG、促凝剂、生理盐水配比是，BCG80～120mg+PAMBA0.1～2.0g+生理盐水。
本发明所述的促凝剂为氨基己酸EACA。
本发明所述的BCG、促凝剂、生理盐水配比是，BCG80～120mg+EACA1.0～20g+生理盐水。
本发明所述的促凝剂为氨甲苯酸PAMBA和氨基己酸EACA，其配比是BCG80～120mg+PAMBA0.1～2.0g+EACA1.0～20g+生理盐水。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果经过初步的临床研究发现，应用本复合灌注液后，可明显提高BCG的抗癌作用，减少膀胱肿瘤患者术后肿瘤的复发与进展，使患者尽快康复。同时，减少BCG的应用剂量，新灌注液BCG用量为80-120mg，传统BCG灌注剂量为120mg，使BCG灌注的毒副作用降低，患者依从性增加。
BCG发挥抗膀胱癌作用是与BCG灌注后机体对其的免疫反应有关，而其中的第一步必须是BCG与膀胱壁的紧密结合。此过程有赖于膀胱壁表面的纤维连接蛋白FN介导。因此，提高膀胱壁表面的FN含量便可提高BCG与膀胱壁的结合力与抗癌作用。将促凝剂—纤维蛋白溶解抑制药物氨甲苯酸PAMBA、氨基己酸EACA灌注至膀胱内可提高膀胱壁表面FN的表达，从而提高BCG的结合力。而抗凝剂—纤维蛋白溶解促进药物肝素，则作用正好相反。
按一定比例的PAMCA、EACA与BCG复合制成灌注液进行临床应用，则可提高BCG的抗癌能力，从而减少BCG的用量。
具体实施例方式
本发明抗膀胱癌的复合灌注液实施例制剂中BCG是主剂，辅剂采用促凝剂，促凝剂为PAMBA、EACA，并适当应用一定数量的生理盐水.
该复合灌注液采用以下的不同成分与比例复合灌注液配方1BCG80-120mg+PAMBA0.1-2.0g+生理盐水20-100ml。
复合灌注液配方2BCG80-120mg+EACA1.0-20.0g+生理盐水20-100ml。
复合灌注液配方3BCG80-120mg+PAMBA0.1-2.0g+EACA1.0-20.0g+生理盐水20-100ml。
由于PAMBA、EACA的作用机理相似，因此可以将这两种药物单独或混合在一起与BCG配制成复合灌注液。
在室温＜30℃、一个大气压、无污染即无菌操作的条件下将BCG与促凝剂充分混合，调整pH为7.0，并置于4℃的冰箱保存。使用时，加入适量生理盐水即可。
使用时，所有的复合灌注液的用量与传统灌注方法的一样，以患者的承受能力为限，一般不超过100ml，以40-60ml为宜。
本发明首先进行了动物试验，以了解不同的灌注液BCG与膀胱壁的结合力。另外，根据膀胱移行细胞癌患者的具体分期以及相应的癌细胞分化程度采用不同配方的复合灌注液，进行临床试验，分析不同灌注液的效果。
实例1以家兔膀胱壁的不同损伤方式，即切割伤、电灼伤、冷冻伤为模型的动物实验研究发现，在BCG膀胱灌注中加用促凝剂PAMBA、EACA，可明显提高BCG与膀胱壁的结合力，与对照组单纯BCG灌注相比，BCG结合量提高约2.3倍，统计学检验结果具有非常显著的差异，P＜0.001。
表1、不同膀胱灌注液对BCG与膀胱壁结合力的比较。
实例2在临床研究中，我们选择了136例膀胱移行细胞癌患者作为研究对象，用复合灌注液进行术后定期膀胱灌注，具体方案见表2。经过6-24个月的随访，与对照组，单纯BCG灌注，20例相比，可明显降低膀胱癌的复发与进展，新型BCG灌注液有效率89.6％，对照组70.0％。
结合表2，叙述本发明的具体方案选择初发、癌细胞分化程度为I-II级的浅表性膀胱癌患者56例，分成三组，第一组为18例，第二组也为18例，第三组为20例，第一组患者选择表2中组别一的复合灌注液，第二组患者选择表2中组别二的复合灌注液，第三组患者选择表2中组别五的复合灌注液。从患者术后1周左右开始灌注，每周1次连续6次，此后每月1次维持2年以上，每次灌注保留2小时。每3个月作膀胱镜检查，观察有无癌复发，并取活检以病理证实。
选择复发、多发、癌细胞分化程度为III级的浅表性膀胱癌患者或浸润性膀胱癌患者60例，分成三组，第一组患者选择表2中组别三的复合灌注液，第二组患者选择表2中组别四的复合灌注液，第三组患者选择表2中组别六的复合灌注液。从患者术后1周左右开始灌注，每周1次连续6次，此后每月1次维持2年以上，每次灌注保留2小时。每3个月作膀胱镜检查，观察有无癌复发，并取活检以病理证实。
以20例患者为对照组，分别灌注BCG120mg+生理盐水，具体灌注方案复查方法同上。
试验结果，初发、癌细胞分化程度为I-II级的浅表性膀胱癌患者的第一组的有效率为88.8％；第二组的有效率为88.8％；第三组的有效率为85％。复发、多发、癌细胞分化程度为III级的浅表性膀胱癌患者或浸润性膀胱癌患者的第一组的有效率为85％；第二组的有效率为100％；第三组的有效率为90％。而对照组的有效率为70％。试验组与对照组相比，可明显降低膀胱癌的复发和进展，统计学检验有显著的差异。
表2、各种复合灌注液配比及有效率。
权利要求
1.一种抗膀胱癌的复合灌注液，含有卡介苗BCG，其特征在于BCG与促凝剂混合，加生理盐水。
2.根据权利要求1所述的抗膀胱癌的复合灌注液，其特征在于所述的促凝剂为氨甲苯酸PAMBA。
3.根据权利要求1或2所述的抗膀胱癌的复合灌注液，其特征在于所述的BCG、促凝剂、生理盐水配比是，BCG80～120mg+PAMBA0.1～2.0g+生理盐水。
4.根据权利要求1所述的抗膀胱癌的复合灌注液，其特征在于所述的促凝剂为氨基己酸EACA。
5.根据权利要求1或4所述的抗膀胱癌的复合灌注液，其特征在于所述的BCG、促凝剂、生理盐水配比是，BCG80～120mg+EACA1.0～20g+生理盐水。
6.根据权利要求1所述的抗膀胱癌的复合灌注液，其特征在于所述的促凝剂为氨甲苯酸PAMBA和氨基己酸EACA，其配比是BCG80～120mg+PAMBA0.1～2.0g+EACA1.0～20g+生理盐水。
全文摘要
一种抗膀胱癌的复合灌注液，由卡介苗BCG与促凝剂混合，加生理盐水组成。促凝剂为氨甲苯酸PAMBA、氨基己酸EACA，促凝剂具有明显的提高膀胱壁表面的纤维连接蛋白的含量，从而促进卡介苗BCG与膀胱壁的结合力，降低毒副作用，提高抗癌作用，可明显降低膀胱癌的复发和进展。
文档编号A61K39/04GK1562361SQ03159508
公开日2005年1月12日 申请日期2003年9月19日 优先权日2003年9月19日
发明者沈周俊, 丁国庆, 陆颖理 申请人:沈周俊, 丁国庆
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