一种长春西汀注射液的制作方法
一种长春西汀注射液的制作方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂【技术领域】，具体涉及一种长春西汀注射液。每1000ml长春西汀注射液由以下成分组成：长春西汀5-10g、抗氧剂A0.2-0.6g、抗氧剂B1-3g、抗氧增效剂1-3g、物理稳定剂30-60g、适量的pH值调节剂及余量的注射用水。本发明注射液中的长春西汀的含量稳定，有关物质没有明显升高，储存过程中无变质现象发生，具有有效期长、质量稳定等优点。
【专利说明】一种长春西汀注射液
[0001]【技术领域】
本发明属于药物制剂【技术领域】，具体涉及一种长春西汀注射液。
[0002]【背景技术】
长春花(Vincamajor, Vineaminor)是常见的类似藤本的长绿地被植物，分布于中南欧等地区，作为药用植物已有近2000年的应用历史。长春西汀是从长春花中得到的一种天然药物，属吲哚类生物碱，化学名称为:乙基(13 as，13bs) —13a—乙基—2, 3, 5, 6 — 13a, 13b 六氢一IH —口引哚[3, 2, I — de]批P定[3, 2, I — i j] [I, 5] —二氮杂萘一 12—羧酸，广泛用于缺血性脑血管疾病的治疗和预防。长春西汀首先由匈牙利GedeonRichter公司开发成功，后授权世界上多家制药公司生产。该药不仅对预防和治疗脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症以及高血压、冠心病的高粘血症有效，而且对研究脑血管疾病的病理生理也有重要价值。
[0003]长春西汀注射液在生产和储存过程中，容易氧化降解，产生各种降解产物，而且采用121°C过度灭菌，会加速降解产物的出现，因此在上市注射剂中厂家常加入抗氧化剂来防止长春西汀有关物质的增加，但是单一的抗氧剂效果不好，注射液长期储存容易变色。长春西汀注射液的辅料过多时，经过121°C过度灭菌，放置时会出现白点，导致可见异物不合格。
[0004]因此，需要一种生产过程简单易控、放置时间长且质量稳定的长春西汀注射液。
[0005]
【发明内容】
本发明提供一种放置时间长且质量稳定的长春西汀注射液。
[0006]为实现上述目的，本发明采用以下技术方案:
一种长春西汀注射液，每1000ml长春西汀注射液由以下成分组成:长春西汀5-10g、抗氧剂A 0.2-0.6g、抗氧剂B l_3g、抗氧增效剂l_3g、物理稳定剂30-60g及余量的注射用水。
[0007]所述抗氧剂A为维生素C，所述抗氧剂B为焦亚硫酸钠，抗氧增效剂为L-酒石酸，物理稳定剂为山梨醇，PH值调节剂为10 wt %L-酒石酸溶液。
[0008]pH值调节剂的用量以调节pH值为3.0-3.5为准。
[0009]上述长春西汀注射液制备时包括以下步骤:按比例取各原料，取配制量2/3的注射用水，冷却至50°C以下，除氧，依次加入抗氧剂A、长春西汀，搅拌混匀，缓慢加入抗氧增效剂搅拌使长春西汀溶解完全，再依次加入抗氧化剂B、物理稳定剂，搅拌溶解完全，加注射用水近全量；加入适量PH值调节剂调pH值为3.0-3.5，加入注射用水至全量，搅拌混匀，吸附、过滤，充氮灌封，灭菌。
[0010] 本发明研究时通过大量实验发现，单一的抗氧剂对长春西汀的抗氧化效果不是很好。本发明改变原有的方式采用两种特殊的抗氧剂进行组合，并加入抗氧增效剂，其可以增强抗氧剂的效能，特别是增强阻滞自氧化反应链反应的抗氧剂的效力，也可与某些金属离子发生伪络合作用。为了防止长春西汀的氧化，确保长春西汀注射剂在更长时间内的稳定，在本组合物中抗氧剂A和B的量在安全合理的条件下进行了提高。同时抗氧剂A和抗氧增效剂的选用也有利于该组合物的配制，使配置过程简单易行。在配置过程中，用10 wt%L-酒石酸溶液调节pH，限定了 pH范围，确保了成品的pH稳定，保证成品的质量。[0011]长春西汀注射剂采用121°C过度灭菌，现有技术中物理稳定剂用量过大会导致不溶性微粒增多，可见异物也不合格，因此本发明中减少了物理稳定剂的用量。
[0012]血管刺激性试验作为静脉注射剂和肌肉注射剂药物安全性评价的主要检测项目之一而被广泛使用，本品给药方式采用静脉滴注，不可肌肉注射，未经稀释不可静脉使用，本发明静脉滴注的给药浓度不得超过0.06mg/ml,因此在本发明中去除了血管刺激调节剂。
[0013]本发明可用于2ml:1Omg, 2ml: 20mg, 5ml: 30mg等规格，不仅限于这三种规格。
[0014]采用经过优选的组合物比例和工艺，本发明的长春西汀注射液的质量稳定，采用国家标准YBH03852013进行检验，该标准为我公司自主起草建立的，相对国内标准和进口原研产品质量标准有明显的提升与不同。经长期留样观察，该注射液中的长春西汀的含量稳定，有关物质没有明显升高，储存过程中无变质现象发生，具有有效期长、质量稳定等优点。
[0015]【具体实施方式】 实施例1 (规格:2ml:1Omg)
长春西汀注射液(10000ml)组成为:长春西汀50g，维生素C2g，焦亚硫酸钠10g，L-酒石酸30g，山梨醇600g，适量10%L-酒石酸溶液及余量的注射用水。
[0016]其制备方法为:取配制量2/3的注射用水，冷却至50°C以下，除氧，依次加入维生素C2g、长春西汀50g，搅拌混匀，缓慢加入L-酒石酸30g搅拌使长春西汀溶解完全，再依次加入焦亚硫酸钠10g、山梨醇600g，并使之搅拌溶解完全，加注射用水近全量；用10 wt %L-酒石酸溶液调节药液的pH值为3.0-3.5，加入注射用水至全量，搅拌混匀，加入占药液量0.03%的药用炭吸附搅拌，过滤，充氮灌封，灭菌。
[0017]实施例2 (规格:2ml: 20mg)
长春西汀注射液(10000ml)组成为:长春西汀100g，维生素C5g，焦亚硫酸钠10g，L_酒石酸30g，山梨醇600g，适量10%L-酒石酸溶液及余量的注射用水。
[0018]其制备方法为:取配制量2/3的注射用水，冷却至50°C以下，除氧，依次加入维生素C5g、长春西汀100g，搅拌混匀，缓慢加入L-酒石酸30g搅拌使长春西汀溶解完全，再依次加入焦亚硫酸钠10g、山梨醇600g，并使之搅拌溶解完全，加注射用水近全量；用10 wt %L-酒石酸溶液调节药液的pH值为3.0-3.5，加入注射用水至全量，搅拌混匀，加入占药液量0.03%的药用炭吸附搅拌，过滤，充氮灌封，灭菌。
[0019]实施例3 (规格:5ml: 30mg)
长春西汀注射液(10000ml)组成为:长春西汀60g，维生素C2g，焦亚硫酸钠10g，L-酒石酸30g，山梨醇600g，适量10%L-酒石酸溶液及余量的注射用水。
[0020]其制备方法为:取配制量2/3的注射用水，冷却至50°C以下，除氧，依次加入维生素C2g、长春西汀50g，搅拌混匀，缓慢加入L-酒石酸30g搅拌使长春西汀溶解完全，再依次加入焦亚硫酸钠10g、山梨醇600g，并使之搅拌溶解完全，加注射用水近全量；用10wt%L-酒石酸溶液调节药液的pH值为3.0-3.5，加入注射用水至全量，搅拌混匀，加入占药液量
0.03%的药用炭吸附搅拌，过滤，充氮灌封，灭菌。
[0021]经过留样稳定性观察，本发明制得的产品质量稳定，储存过程中无变质现象发生，产品质量均符合国家食品药品监督管理总局发布的长春西汀注射液的标准项下的规定，产品稳定可靠。[0022]稳定性数据
加速试验
1、实施例1制得的长春西汀注射液包装:低硼硅玻璃安瓿 考察条件:温度40 ±2°C，相对湿度75 ±5% ;结果如下表1:
【权利要求】
1.一种长春西汀注射液，其特征在于，每1000ml长春西汀注射液由以下成分组成:长春西汀5-10g、抗氧剂A 0.2-0.6g、抗氧剂B l_3g、抗氧增效剂l_3g、物理稳定剂30_60g、适量PH值调节剂及余量的注射用水。
2.如权利要求1所述的长春西汀注射液，其特征在于，所述抗氧剂A为维生素C，所述抗氧剂B为焦亚硫酸钠，抗氧增效剂为L-酒石酸，物理稳定剂为山梨醇，pH值调节剂为10%L-酒石酸溶液。
3.如权利要求1或2所述的长春西汀注射液，其特征在于，pH值调节剂的用量以调节pH值为3.0~3.5为准。
【文档编号】A61K31/4375GK103893115SQ201410149098
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2014年4月15日 优先权日:2014年4月15日
【发明者】程永科, 李俊霞, 白艳鹤 申请人:天津药业集团新郑股份有限公司
【专利摘要】本发明属于药物制剂【技术领域】，具体涉及一种长春西汀注射液。每1000ml长春西汀注射液由以下成分组成：长春西汀5-10g、抗氧剂A0.2-0.6g、抗氧剂B1-3g、抗氧增效剂1-3g、物理稳定剂30-60g、适量的pH值调节剂及余量的注射用水。本发明注射液中的长春西汀的含量稳定，有关物质没有明显升高，储存过程中无变质现象发生，具有有效期长、质量稳定等优点。
【专利说明】一种长春西汀注射液
[0001]【技术领域】
本发明属于药物制剂【技术领域】，具体涉及一种长春西汀注射液。
[0002]【背景技术】
长春花(Vincamajor, Vineaminor)是常见的类似藤本的长绿地被植物，分布于中南欧等地区，作为药用植物已有近2000年的应用历史。长春西汀是从长春花中得到的一种天然药物，属吲哚类生物碱，化学名称为:乙基(13 as，13bs) —13a—乙基—2, 3, 5, 6 — 13a, 13b 六氢一IH —口引哚[3, 2, I — de]批P定[3, 2, I — i j] [I, 5] —二氮杂萘一 12—羧酸，广泛用于缺血性脑血管疾病的治疗和预防。长春西汀首先由匈牙利GedeonRichter公司开发成功，后授权世界上多家制药公司生产。该药不仅对预防和治疗脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症以及高血压、冠心病的高粘血症有效，而且对研究脑血管疾病的病理生理也有重要价值。
[0003]长春西汀注射液在生产和储存过程中，容易氧化降解，产生各种降解产物，而且采用121°C过度灭菌，会加速降解产物的出现，因此在上市注射剂中厂家常加入抗氧化剂来防止长春西汀有关物质的增加，但是单一的抗氧剂效果不好，注射液长期储存容易变色。长春西汀注射液的辅料过多时，经过121°C过度灭菌，放置时会出现白点，导致可见异物不合格。
[0004]因此，需要一种生产过程简单易控、放置时间长且质量稳定的长春西汀注射液。
[0005]
【发明内容】
本发明提供一种放置时间长且质量稳定的长春西汀注射液。
[0006]为实现上述目的，本发明采用以下技术方案:
一种长春西汀注射液，每1000ml长春西汀注射液由以下成分组成:长春西汀5-10g、抗氧剂A 0.2-0.6g、抗氧剂B l_3g、抗氧增效剂l_3g、物理稳定剂30-60g及余量的注射用水。
[0007]所述抗氧剂A为维生素C，所述抗氧剂B为焦亚硫酸钠，抗氧增效剂为L-酒石酸，物理稳定剂为山梨醇，PH值调节剂为10 wt %L-酒石酸溶液。
[0008]pH值调节剂的用量以调节pH值为3.0-3.5为准。
[0009]上述长春西汀注射液制备时包括以下步骤:按比例取各原料，取配制量2/3的注射用水，冷却至50°C以下，除氧，依次加入抗氧剂A、长春西汀，搅拌混匀，缓慢加入抗氧增效剂搅拌使长春西汀溶解完全，再依次加入抗氧化剂B、物理稳定剂，搅拌溶解完全，加注射用水近全量；加入适量PH值调节剂调pH值为3.0-3.5，加入注射用水至全量，搅拌混匀，吸附、过滤，充氮灌封，灭菌。
[0010] 本发明研究时通过大量实验发现，单一的抗氧剂对长春西汀的抗氧化效果不是很好。本发明改变原有的方式采用两种特殊的抗氧剂进行组合，并加入抗氧增效剂，其可以增强抗氧剂的效能，特别是增强阻滞自氧化反应链反应的抗氧剂的效力，也可与某些金属离子发生伪络合作用。为了防止长春西汀的氧化，确保长春西汀注射剂在更长时间内的稳定，在本组合物中抗氧剂A和B的量在安全合理的条件下进行了提高。同时抗氧剂A和抗氧增效剂的选用也有利于该组合物的配制，使配置过程简单易行。在配置过程中，用10 wt%L-酒石酸溶液调节pH，限定了 pH范围，确保了成品的pH稳定，保证成品的质量。[0011]长春西汀注射剂采用121°C过度灭菌，现有技术中物理稳定剂用量过大会导致不溶性微粒增多，可见异物也不合格，因此本发明中减少了物理稳定剂的用量。
[0012]血管刺激性试验作为静脉注射剂和肌肉注射剂药物安全性评价的主要检测项目之一而被广泛使用，本品给药方式采用静脉滴注，不可肌肉注射，未经稀释不可静脉使用，本发明静脉滴注的给药浓度不得超过0.06mg/ml,因此在本发明中去除了血管刺激调节剂。
[0013]本发明可用于2ml:1Omg, 2ml: 20mg, 5ml: 30mg等规格，不仅限于这三种规格。
[0014]采用经过优选的组合物比例和工艺，本发明的长春西汀注射液的质量稳定，采用国家标准YBH03852013进行检验，该标准为我公司自主起草建立的，相对国内标准和进口原研产品质量标准有明显的提升与不同。经长期留样观察，该注射液中的长春西汀的含量稳定，有关物质没有明显升高，储存过程中无变质现象发生，具有有效期长、质量稳定等优点。
[0015]【具体实施方式】 实施例1 (规格:2ml:1Omg)
长春西汀注射液(10000ml)组成为:长春西汀50g，维生素C2g，焦亚硫酸钠10g，L-酒石酸30g，山梨醇600g，适量10%L-酒石酸溶液及余量的注射用水。
[0016]其制备方法为:取配制量2/3的注射用水，冷却至50°C以下，除氧，依次加入维生素C2g、长春西汀50g，搅拌混匀，缓慢加入L-酒石酸30g搅拌使长春西汀溶解完全，再依次加入焦亚硫酸钠10g、山梨醇600g，并使之搅拌溶解完全，加注射用水近全量；用10 wt %L-酒石酸溶液调节药液的pH值为3.0-3.5，加入注射用水至全量，搅拌混匀，加入占药液量0.03%的药用炭吸附搅拌，过滤，充氮灌封，灭菌。
[0017]实施例2 (规格:2ml: 20mg)
长春西汀注射液(10000ml)组成为:长春西汀100g，维生素C5g，焦亚硫酸钠10g，L_酒石酸30g，山梨醇600g，适量10%L-酒石酸溶液及余量的注射用水。
[0018]其制备方法为:取配制量2/3的注射用水，冷却至50°C以下，除氧，依次加入维生素C5g、长春西汀100g，搅拌混匀，缓慢加入L-酒石酸30g搅拌使长春西汀溶解完全，再依次加入焦亚硫酸钠10g、山梨醇600g，并使之搅拌溶解完全，加注射用水近全量；用10 wt %L-酒石酸溶液调节药液的pH值为3.0-3.5，加入注射用水至全量，搅拌混匀，加入占药液量0.03%的药用炭吸附搅拌，过滤，充氮灌封，灭菌。
[0019]实施例3 (规格:5ml: 30mg)
长春西汀注射液(10000ml)组成为:长春西汀60g，维生素C2g，焦亚硫酸钠10g，L-酒石酸30g，山梨醇600g，适量10%L-酒石酸溶液及余量的注射用水。
[0020]其制备方法为:取配制量2/3的注射用水，冷却至50°C以下，除氧，依次加入维生素C2g、长春西汀50g，搅拌混匀，缓慢加入L-酒石酸30g搅拌使长春西汀溶解完全，再依次加入焦亚硫酸钠10g、山梨醇600g，并使之搅拌溶解完全，加注射用水近全量；用10wt%L-酒石酸溶液调节药液的pH值为3.0-3.5，加入注射用水至全量，搅拌混匀，加入占药液量
0.03%的药用炭吸附搅拌，过滤，充氮灌封，灭菌。
[0021]经过留样稳定性观察，本发明制得的产品质量稳定，储存过程中无变质现象发生，产品质量均符合国家食品药品监督管理总局发布的长春西汀注射液的标准项下的规定，产品稳定可靠。[0022]稳定性数据
加速试验
1、实施例1制得的长春西汀注射液包装:低硼硅玻璃安瓿 考察条件:温度40 ±2°C，相对湿度75 ±5% ;结果如下表1:
【权利要求】
1.一种长春西汀注射液，其特征在于，每1000ml长春西汀注射液由以下成分组成:长春西汀5-10g、抗氧剂A 0.2-0.6g、抗氧剂B l_3g、抗氧增效剂l_3g、物理稳定剂30_60g、适量PH值调节剂及余量的注射用水。
2.如权利要求1所述的长春西汀注射液，其特征在于，所述抗氧剂A为维生素C，所述抗氧剂B为焦亚硫酸钠，抗氧增效剂为L-酒石酸，物理稳定剂为山梨醇，pH值调节剂为10%L-酒石酸溶液。
3.如权利要求1或2所述的长春西汀注射液，其特征在于，pH值调节剂的用量以调节pH值为3.0~3.5为准。
【文档编号】A61K31/4375GK103893115SQ201410149098
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2014年4月15日 优先权日:2014年4月15日
【发明者】程永科, 李俊霞, 白艳鹤 申请人:天津药业集团新郑股份有限公司
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