水性液体制剂和光稳定的水性液体制剂的制作方法
专利名称：水性液体制剂和光稳定的水性液体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐和水溶性的金属氯化物的水性液体制剂。本发明还涉及光稳定(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其药用酸加成盐的方法，其包含加入水溶性金属氯化物。
背景技术：
(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其药用酸加成盐具有抗组胺剂作用和抗过敏作用。它们的特征还在于可以最小化在常规抗组胺剂的情形中经常看见的副作用如中枢神经的刺激或抑制，并且可以用作治疗人和动物的有效药剂(JP-B-5-33953，JP-A-2000-198784)。
特别地，一种包含(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸一苯磺酸盐的片剂(通用名贝他斯汀苯磺酸盐)已经作为过敏性鼻炎以及荨麻疹和皮肤病相关的骚痒的治疗剂上市。
在另一方面，(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其药用酸加成盐在水溶液中对光不稳定，随着时间的推移变色或沉淀，这已经使其难以作为水性液体制剂使用。在水性液体制剂如滴眼剂和滴鼻剂的情形中，可以使用包含通过保藏在光屏蔽的容器中阻断光等的方法，但实际上难以完全光屏蔽。因此，水性液体制剂本身作为制剂的稳定是理想的。作为光稳定滴眼剂的方法，专利2929274公开包含加入硼酸和/或硼砂和甘油的方法，但按照该方法，没有观察到(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其药用酸加成盐对光的稳定。作为常规稳定方法，已知包含在抗氧化剂如BHY等的共存下放置的方法等(JP-A-7-304670)。
发明内容
本发明旨在提供包含稳定的(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐的水性液体制剂。
本发明的另一目的是提供光稳定在水性溶液中的(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其药用酸加成盐的方法。
在上述情形下，本发明已经进行各种研究，结果发现通过加入水溶性金属氯化物可以光稳定在水中的(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其药用酸加成盐，进一步研究完成本发明。
因此本发明涉及(1)一种水性液体制剂，其含有(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐，和水溶性金属氯化物，(2)上述(1)的水性液体制剂，其中所述金属氯化物具有选自0.15w/v％的下限浓度和1.5w/v％的上限浓度的范围的浓度，(3)上述(1)或(2)的水性液体制剂，其中所述金属氯化物是选自氯化钠，氯化钾和氯化钙的至少一种，(4)上述(1)至(3)中任何一项的水性液体制剂，其中所述(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐具有选自0.1w/v％的下限浓度和2.0w/v％的上限浓度的范围的浓度，(5)上述(1)至(4)中任何一项的水性液体制剂，其是(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸的酸加成盐，(6)上述(5)的水性液体制剂，其中所述酸加成盐是一苯磺酸盐，(7)上述(1)至(6)中任何一项的水性液体制剂，其中所述水性液体制剂具有4-8.5的pH值，(8)上述(1)至(7)中任何一项的水性液体制剂，其是滴眼剂，(9)上述(1)至(7)中任何一项的水性液体制剂，其是滴鼻剂，(10)一种水性滴眼剂，其含有(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸一苯磺酸盐和不少于0.2w/v％并且不多于0.8w/v％的氯化钠，和(11)一种光稳定水性溶液中的(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸的方法，其包含将水溶性金属氯化物加入包含(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐的水性溶液中。
在本发明中，作为(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸的药用酸加成盐，可以提及例如与氢卤酸的盐如盐酸盐，氢溴酸盐等；与无机酸的盐如硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐等；与有机酸的盐如乙酸盐，丙酸盐，羟基乙酸盐，2-羟基丙酸盐，丙酮酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，二羟基富马酸盐，草酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，水杨酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，环己氨基磺酸盐，4-氨基水杨酸盐等；等等。用于本发明的上述化合物通常优选是酸加成盐，在这些酸加成盐之中更优选苯磺酸盐和苯甲酸盐，特别优选一苯磺酸盐。
可以通过例如JP-B-5-33953和JP-A-2000-198784所述方法生产(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其药用酸加成盐。
在本发明的水性液体制剂中，(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其作为一苯磺酸盐的药用酸加成盐的含量通常通过约0.1w/v％，优选约0.3w/v％，更优选约0.5w/v％的下限和约2.0w/v％，优选约1.5w/v％的上限表示，该上下限根据使用目的和症状程度适当地增加或减少。
在本发明中，作为优选的水溶性金属氯化物，可以提及碱金属氯化物如氯化钠，氯化钾等，和碱土金属氯化物如氯化钙等，其可以单独使用或者其中两种或多种组合使用。特别优选的是氯化钠。
在本发明的水性液体制剂中，水溶性的金属氯化物的含量通常通过约0.15w/v％的下限和约1.5w/v％的上限，优选约0.2w/v％的下限和约1.2w/v％的上限表示。特别地，作为氯化钠，它不少于约0.15w/v％，约0.2w/v％，约0.3w/v％，并且不多于约1.0w/v％，约0.8w/v％，约0.6w/v％。作为氯化钾，它不少于约0.15w/v％，约0.2w/v％，约0.3w/v％，并且不多于1.0w/v％，约0.9w/v％，约0.8w/v％。作为氯化钙和作为二水合物，它不少于约0.2w/v％，约0.3w/v％，和不多于约1.5w/v％，约1.2w/v％。
此外，考虑到加入的不影响稳定的其它等渗剂如硼酸等的量，这些水溶性的金属氯化物的浓度优选在上述浓度范围内适当地确定，以使渗透压通常约230mOsm-约350mOsm。
可以适当地将通常使用的各种添加剂如缓冲液，防腐剂，螯合剂，调味剂等加入本发明的水性液体制剂。
作为缓冲液，可以提及例如磷酸盐缓冲液，硼酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液，酒石酸盐缓冲液，乙酸盐缓冲液，氨基酸等。作为防腐剂，可以提及例如季铵盐如苯扎氯铵，葡萄糖酸洗必泰等，对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯等，山梨酸及其盐等。作为螯合剂，可以提及乙二胺四乙酸二钠，柠檬酸等。作为调味剂，可以提及1-薄荷醇，龙脑，樟脑，桉树油等。
将本发明的水性液体制剂的pH调整到不少于约4，5，6，和不多于约8.5，8。
在本发明的水性液体制剂中，只要不损害本发明的目的可以适当地加入其它相同或不同种类的有效成分。
在本发明的水性液体制剂中，可以提及滴眼剂，滴鼻剂，滴耳剂等。当将本发明的水性液体制剂用作滴鼻剂时，可以将它制备成推进剂(propellant)。
通过本身已知的生产方法，如在日本药典第14版中制备液体制剂或滴眼剂的通则中描述的方法，可以生产本发明的水性液体制剂。
可以将本发明的水性液体制剂用于温血动物(例如人，大鼠，小鼠，兔子，牛，猪，狗，猫等)。
当将本发明的水性液体制剂用作例如滴眼剂时，可以将它用于过敏性结膜炎，春季结膜炎，花粉病等。当例如将含有1.0w/v％(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸一苯磺酸盐(以下称为贝他斯汀苯磺酸盐)的本发明的滴眼剂滴注到成人眼中时，其剂量为每滴注一次1-2滴，其通过滴注到眼中每天给予3-6次。频率可以根据症状程度适当地增加或减小。
实施本发明的最佳方式通过参考实验实施例和实施例更详细地解释本发明，所述实验实施例和实施例不应被认为是限制性的。
实验实施例1水溶性金属氯化物对贝他斯汀苯磺酸盐的光稳定性的影响试验方法按照常规方法制备下面[表1]表示的包含贝他斯汀苯磺酸盐的水性液体制剂(制剂1-6)，并且填充到玻璃安瓿中，每个5mL。使用氙长效褪色计(由SUGA TEST INSTRUMENTS有限责任公司生产的FAL-25AX-Ec)，照射相当于不少于200W·h/m2的总近紫外辐射能的光(照射时间23-24小时)，观察每种配制的液体制剂的外观。通过在日本2001年Drug Approval and Licensing Procedures中描述的奎宁化学光能测定系统测量光曝露的量。
表1
试验结果在制剂1中在光照射后的外观是黑绿色的，并观察到沉淀。在制剂2中是淡暗绿色-浅黄色，稍微观察到沉淀。制剂3-6在制备后即没有改变，并且是淡黄色和澄清的。结果显示加入不少于0.2w/v％的水溶性金属氯化物改善贝他斯汀苯磺酸盐在光照射条件下的稳定性。
实验实施例2硼酸和甘油对贝他斯汀苯磺酸盐的光稳定性的影响试验方法按照常规方法制备下面[表2]表示的包含贝他斯汀苯磺酸盐的水性液体制剂(制剂7-9)，并且以与实验实施例1相同的方法处理，观察每种配制的液体制剂的外观。
表2
试验结果对于包含氯化钠的制剂7，光照射后的外观自制备后即未改变，并且是淡黄色和澄清的，但对于含有硼酸和甘油的制剂8和9为黑绿色，并且观察到沉淀。结果显示硼酸和甘油的加入未能改善贝他斯汀苯磺酸盐在光照射条件下的稳定性。
实验实施例3pH和贝他斯汀苯磺酸盐浓度对贝他斯汀苯磺酸盐的光稳定性的影响试验方法按照常规方法制备下面[表3]表示的包含贝他斯汀苯磺酸盐的水性液体制剂(制剂10-12)，并且以与实验实施例1相同的方法处理，观察每种配制的液体制剂的外观。
表3
试验结果对于包含氯化钠的制剂10(pH4)和制剂11(pH8.5)，光照射后的外观自制备后即未改变，并且是淡黄色和澄清的。另外，对于含有0.1w/v％贝他斯汀苯磺酸盐浓度的制剂12，光照射后的外观自制备后即未改变，并且是无色和澄清的。这些结果和在实验实施例2中制剂7(pH6.8)的结果显示水溶性金属氯化物氯化钠的加入改善贝他斯汀苯磺酸盐在pH4-8.5下的光稳定性。另外，它们显示贝他斯汀苯磺酸盐的光稳定性在0.1w/v％-1.5w/v％的浓度范围内被改善。
实验实施例4贝他斯汀苯磺酸盐浓度和pH对含有甘油的水性制剂中贝他斯汀苯磺酸盐的光稳定性的影响试验方法按照常规方法制备下面[表4]表示的包含贝他斯汀苯磺酸盐的水性液体制剂(制剂13-17)，并且以与实验实施例1相同的方法处理，观察每种配制的液体制剂的外观。
表4
试验结果制剂13光照射后的外观是淡黑绿色，制剂14是黑绿色，并在两种制剂中观察到沉淀。结果显示甘油的加入导致贝他斯汀苯磺酸盐即使在低浓度下变色为黑绿色。
制剂15(pH4)变蓝并观察到沉淀。制剂16(pH6.8)变黑氯色并观察到沉淀。制剂17(pH8.5)变黄棕色但未观察到沉淀。结果显示贝他斯汀苯磺酸盐在接近中性的pH下极其不温度。结果还显示甘油未改善贝他斯汀苯磺酸盐在pH4-8.5范围内的光稳定性。当加入3.3w/v％葡萄糖或甘露糖醇而不是制剂16的甘油时，显黑绿色并观察到沉淀。这些结果显示水溶性的金属氯化物改善贝他斯汀苯磺酸盐的光稳定性，并且等渗剂如甘油，糖类等不改善贝他斯汀苯磺酸盐的光稳定性。
实施例1滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐0.3g磷酸二氢钠二水合物 0.1g氯化钠 0.79g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH6.8
使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例2滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐0.5g磷酸二氢钠二水合物 0.1g氯化钠 0.76g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH6.8使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例3滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐1.0g磷酸二氢钠二水合物 0.1g氯化钠 0.68g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH6.8使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例4滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐1.5g磷酸二氢钠二水合物 0.1g氯化钠 0.6g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH4.0
使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例5滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐1.5gε-氨基已酸 0.1g氯化钠 0.6g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH4.0使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例6滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐1.5g柠檬酸 0.1g氯化钠 0.6g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH6.8使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例7滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐1.5g牛磺酸 0.1g氯化钠 0.6g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH8.5
使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例8滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐1.5g磷酸二氢钠二水合物 0.1g氯化钠 0.6g对羟基苯甲酸甲酯0.026g对羟基苯甲酸丙酯0.014g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH6.8使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例9滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐1.5g磷酸二氢钠二水合物 0.1g氯化钠 0.6g山梨酸钾0.27g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH6.8使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例10滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐1.5g磷酸二氢钠二水合物 0.1g氯化钠 0.6g葡萄糖酸洗必泰 0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mL
pH6.8使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例11滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐1.5g磷酸二氢钠二水合物 0.1g氯化钠 0.6g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH6.8使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例12滴鼻剂贝他斯汀苯磺酸盐1.0g磷酸二氢钠二水合物 0.1g氯化钠 0.68g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH6.8使用上述成分，通过常规方法制备滴鼻剂。
工业适用性在本发明中，通过将水溶性金属氯化物加入含有(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐的水性液体制剂，可以改善(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐，特别是一苯磺酸盐的贝他斯汀苯磺酸盐的光稳定性，并且可以生产稳定的水性液体制剂。因为通过本发明的光稳定方法可以获得对光稳定的水性液体制剂，本发明的水性液体制剂有利地用于治疗过敏性结膜炎，春季结膜炎，花粉病，过敏性鼻炎等。
尽管在前面已经详细描述本发明的一些实施方案，对于本领域那些普通技术人员将可能的是在实质上不背离本发明新教导和益处的范围内对本文具体所示的实施方案进行多种修改和改变。因此，本发明包括所有这些在由后附权利要求限定的本发明精神和范围内的修改和改变。
本发明是基于在日本提出的专利申请223804/2002，其内容结合于此作为参考。
权利要求
1.一种水性液体制剂，其含有(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐，和水溶性金属氯化物。
2.权利要求1的水性液体制剂，其中所述金属氯化物具有选自0.15w/v％的下限浓度和1.5w/v％的上限浓度的范围的浓度。
3.权利要求1或2的水性液体制剂，其中所述金属氯化物是选自氯化钠，氯化钾和氯化钙的至少一种。
4.权利要求1至3中任何一项的水性液体制剂，其中所述(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐具有选自0.1w/v％的下限浓度和2.0w/v％的上限浓度的范围的浓度。
5.权利要求1至4中任何一项的水性液体制剂，其是(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸的酸加成盐。
6.权利要求5的水性液体制剂，其中所述酸加成盐是一苯磺酸盐。
7.权利要求1至6中任何一项的水性液体制剂，其中所述水性液体制剂具有4-8.5的pH值。
8.权利要求1至7中任何一项的水性液体制剂，其是滴眼剂。
9.权利要求1至7中任何一项的水性液体制剂，其是滴鼻剂。
10.一种水性滴眼剂，其含有(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸一苯磺酸盐和不少于0.2w/v％并且不多于0.8w/v％的氯化钠。
11.一种光稳定水性溶液中的(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸的方法，其包含将水溶性金属氯化物加入包含(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐的水性溶液中。
全文摘要
本发明提供一种含有(+)－(S)－4－[4－[(4－氯苯基)(2－吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐的水性液体制剂，其用水溶性的金属氯化物稳定。
文档编号A61P17/00GK1612734SQ0380190
公开日2005年5月4日 申请日期2003年7月30日 优先权日2002年7月31日
发明者东山昌代 申请人:千寿制药株式会社
技术领域：
本发明涉及含有(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐和水溶性的金属氯化物的水性液体制剂。本发明还涉及光稳定(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其药用酸加成盐的方法，其包含加入水溶性金属氯化物。
背景技术：
(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其药用酸加成盐具有抗组胺剂作用和抗过敏作用。它们的特征还在于可以最小化在常规抗组胺剂的情形中经常看见的副作用如中枢神经的刺激或抑制，并且可以用作治疗人和动物的有效药剂(JP-B-5-33953，JP-A-2000-198784)。
特别地，一种包含(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸一苯磺酸盐的片剂(通用名贝他斯汀苯磺酸盐)已经作为过敏性鼻炎以及荨麻疹和皮肤病相关的骚痒的治疗剂上市。
在另一方面，(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其药用酸加成盐在水溶液中对光不稳定，随着时间的推移变色或沉淀，这已经使其难以作为水性液体制剂使用。在水性液体制剂如滴眼剂和滴鼻剂的情形中，可以使用包含通过保藏在光屏蔽的容器中阻断光等的方法，但实际上难以完全光屏蔽。因此，水性液体制剂本身作为制剂的稳定是理想的。作为光稳定滴眼剂的方法，专利2929274公开包含加入硼酸和/或硼砂和甘油的方法，但按照该方法，没有观察到(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其药用酸加成盐对光的稳定。作为常规稳定方法，已知包含在抗氧化剂如BHY等的共存下放置的方法等(JP-A-7-304670)。
发明内容
本发明旨在提供包含稳定的(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐的水性液体制剂。
本发明的另一目的是提供光稳定在水性溶液中的(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其药用酸加成盐的方法。
在上述情形下，本发明已经进行各种研究，结果发现通过加入水溶性金属氯化物可以光稳定在水中的(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其药用酸加成盐，进一步研究完成本发明。
因此本发明涉及(1)一种水性液体制剂，其含有(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐，和水溶性金属氯化物，(2)上述(1)的水性液体制剂，其中所述金属氯化物具有选自0.15w/v％的下限浓度和1.5w/v％的上限浓度的范围的浓度，(3)上述(1)或(2)的水性液体制剂，其中所述金属氯化物是选自氯化钠，氯化钾和氯化钙的至少一种，(4)上述(1)至(3)中任何一项的水性液体制剂，其中所述(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐具有选自0.1w/v％的下限浓度和2.0w/v％的上限浓度的范围的浓度，(5)上述(1)至(4)中任何一项的水性液体制剂，其是(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸的酸加成盐，(6)上述(5)的水性液体制剂，其中所述酸加成盐是一苯磺酸盐，(7)上述(1)至(6)中任何一项的水性液体制剂，其中所述水性液体制剂具有4-8.5的pH值，(8)上述(1)至(7)中任何一项的水性液体制剂，其是滴眼剂，(9)上述(1)至(7)中任何一项的水性液体制剂，其是滴鼻剂，(10)一种水性滴眼剂，其含有(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸一苯磺酸盐和不少于0.2w/v％并且不多于0.8w/v％的氯化钠，和(11)一种光稳定水性溶液中的(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸的方法，其包含将水溶性金属氯化物加入包含(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐的水性溶液中。
在本发明中，作为(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸的药用酸加成盐，可以提及例如与氢卤酸的盐如盐酸盐，氢溴酸盐等；与无机酸的盐如硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐等；与有机酸的盐如乙酸盐，丙酸盐，羟基乙酸盐，2-羟基丙酸盐，丙酮酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，二羟基富马酸盐，草酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，水杨酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，环己氨基磺酸盐，4-氨基水杨酸盐等；等等。用于本发明的上述化合物通常优选是酸加成盐，在这些酸加成盐之中更优选苯磺酸盐和苯甲酸盐，特别优选一苯磺酸盐。
可以通过例如JP-B-5-33953和JP-A-2000-198784所述方法生产(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸及其药用酸加成盐。
在本发明的水性液体制剂中，(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其作为一苯磺酸盐的药用酸加成盐的含量通常通过约0.1w/v％，优选约0.3w/v％，更优选约0.5w/v％的下限和约2.0w/v％，优选约1.5w/v％的上限表示，该上下限根据使用目的和症状程度适当地增加或减少。
在本发明中，作为优选的水溶性金属氯化物，可以提及碱金属氯化物如氯化钠，氯化钾等，和碱土金属氯化物如氯化钙等，其可以单独使用或者其中两种或多种组合使用。特别优选的是氯化钠。
在本发明的水性液体制剂中，水溶性的金属氯化物的含量通常通过约0.15w/v％的下限和约1.5w/v％的上限，优选约0.2w/v％的下限和约1.2w/v％的上限表示。特别地，作为氯化钠，它不少于约0.15w/v％，约0.2w/v％，约0.3w/v％，并且不多于约1.0w/v％，约0.8w/v％，约0.6w/v％。作为氯化钾，它不少于约0.15w/v％，约0.2w/v％，约0.3w/v％，并且不多于1.0w/v％，约0.9w/v％，约0.8w/v％。作为氯化钙和作为二水合物，它不少于约0.2w/v％，约0.3w/v％，和不多于约1.5w/v％，约1.2w/v％。
此外，考虑到加入的不影响稳定的其它等渗剂如硼酸等的量，这些水溶性的金属氯化物的浓度优选在上述浓度范围内适当地确定，以使渗透压通常约230mOsm-约350mOsm。
可以适当地将通常使用的各种添加剂如缓冲液，防腐剂，螯合剂，调味剂等加入本发明的水性液体制剂。
作为缓冲液，可以提及例如磷酸盐缓冲液，硼酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液，酒石酸盐缓冲液，乙酸盐缓冲液，氨基酸等。作为防腐剂，可以提及例如季铵盐如苯扎氯铵，葡萄糖酸洗必泰等，对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯等，山梨酸及其盐等。作为螯合剂，可以提及乙二胺四乙酸二钠，柠檬酸等。作为调味剂，可以提及1-薄荷醇，龙脑，樟脑，桉树油等。
将本发明的水性液体制剂的pH调整到不少于约4，5，6，和不多于约8.5，8。
在本发明的水性液体制剂中，只要不损害本发明的目的可以适当地加入其它相同或不同种类的有效成分。
在本发明的水性液体制剂中，可以提及滴眼剂，滴鼻剂，滴耳剂等。当将本发明的水性液体制剂用作滴鼻剂时，可以将它制备成推进剂(propellant)。
通过本身已知的生产方法，如在日本药典第14版中制备液体制剂或滴眼剂的通则中描述的方法，可以生产本发明的水性液体制剂。
可以将本发明的水性液体制剂用于温血动物(例如人，大鼠，小鼠，兔子，牛，猪，狗，猫等)。
当将本发明的水性液体制剂用作例如滴眼剂时，可以将它用于过敏性结膜炎，春季结膜炎，花粉病等。当例如将含有1.0w/v％(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸一苯磺酸盐(以下称为贝他斯汀苯磺酸盐)的本发明的滴眼剂滴注到成人眼中时，其剂量为每滴注一次1-2滴，其通过滴注到眼中每天给予3-6次。频率可以根据症状程度适当地增加或减小。
实施本发明的最佳方式通过参考实验实施例和实施例更详细地解释本发明，所述实验实施例和实施例不应被认为是限制性的。
实验实施例1水溶性金属氯化物对贝他斯汀苯磺酸盐的光稳定性的影响试验方法按照常规方法制备下面[表1]表示的包含贝他斯汀苯磺酸盐的水性液体制剂(制剂1-6)，并且填充到玻璃安瓿中，每个5mL。使用氙长效褪色计(由SUGA TEST INSTRUMENTS有限责任公司生产的FAL-25AX-Ec)，照射相当于不少于200W·h/m2的总近紫外辐射能的光(照射时间23-24小时)，观察每种配制的液体制剂的外观。通过在日本2001年Drug Approval and Licensing Procedures中描述的奎宁化学光能测定系统测量光曝露的量。
表1
试验结果在制剂1中在光照射后的外观是黑绿色的，并观察到沉淀。在制剂2中是淡暗绿色-浅黄色，稍微观察到沉淀。制剂3-6在制备后即没有改变，并且是淡黄色和澄清的。结果显示加入不少于0.2w/v％的水溶性金属氯化物改善贝他斯汀苯磺酸盐在光照射条件下的稳定性。
实验实施例2硼酸和甘油对贝他斯汀苯磺酸盐的光稳定性的影响试验方法按照常规方法制备下面[表2]表示的包含贝他斯汀苯磺酸盐的水性液体制剂(制剂7-9)，并且以与实验实施例1相同的方法处理，观察每种配制的液体制剂的外观。
表2
试验结果对于包含氯化钠的制剂7，光照射后的外观自制备后即未改变，并且是淡黄色和澄清的，但对于含有硼酸和甘油的制剂8和9为黑绿色，并且观察到沉淀。结果显示硼酸和甘油的加入未能改善贝他斯汀苯磺酸盐在光照射条件下的稳定性。
实验实施例3pH和贝他斯汀苯磺酸盐浓度对贝他斯汀苯磺酸盐的光稳定性的影响试验方法按照常规方法制备下面[表3]表示的包含贝他斯汀苯磺酸盐的水性液体制剂(制剂10-12)，并且以与实验实施例1相同的方法处理，观察每种配制的液体制剂的外观。
表3
试验结果对于包含氯化钠的制剂10(pH4)和制剂11(pH8.5)，光照射后的外观自制备后即未改变，并且是淡黄色和澄清的。另外，对于含有0.1w/v％贝他斯汀苯磺酸盐浓度的制剂12，光照射后的外观自制备后即未改变，并且是无色和澄清的。这些结果和在实验实施例2中制剂7(pH6.8)的结果显示水溶性金属氯化物氯化钠的加入改善贝他斯汀苯磺酸盐在pH4-8.5下的光稳定性。另外，它们显示贝他斯汀苯磺酸盐的光稳定性在0.1w/v％-1.5w/v％的浓度范围内被改善。
实验实施例4贝他斯汀苯磺酸盐浓度和pH对含有甘油的水性制剂中贝他斯汀苯磺酸盐的光稳定性的影响试验方法按照常规方法制备下面[表4]表示的包含贝他斯汀苯磺酸盐的水性液体制剂(制剂13-17)，并且以与实验实施例1相同的方法处理，观察每种配制的液体制剂的外观。
表4
试验结果制剂13光照射后的外观是淡黑绿色，制剂14是黑绿色，并在两种制剂中观察到沉淀。结果显示甘油的加入导致贝他斯汀苯磺酸盐即使在低浓度下变色为黑绿色。
制剂15(pH4)变蓝并观察到沉淀。制剂16(pH6.8)变黑氯色并观察到沉淀。制剂17(pH8.5)变黄棕色但未观察到沉淀。结果显示贝他斯汀苯磺酸盐在接近中性的pH下极其不温度。结果还显示甘油未改善贝他斯汀苯磺酸盐在pH4-8.5范围内的光稳定性。当加入3.3w/v％葡萄糖或甘露糖醇而不是制剂16的甘油时，显黑绿色并观察到沉淀。这些结果显示水溶性的金属氯化物改善贝他斯汀苯磺酸盐的光稳定性，并且等渗剂如甘油，糖类等不改善贝他斯汀苯磺酸盐的光稳定性。
实施例1滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐0.3g磷酸二氢钠二水合物 0.1g氯化钠 0.79g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH6.8
使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例2滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐0.5g磷酸二氢钠二水合物 0.1g氯化钠 0.76g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH6.8使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例3滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐1.0g磷酸二氢钠二水合物 0.1g氯化钠 0.68g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH6.8使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例4滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐1.5g磷酸二氢钠二水合物 0.1g氯化钠 0.6g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH4.0
使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例5滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐1.5gε-氨基已酸 0.1g氯化钠 0.6g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH4.0使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例6滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐1.5g柠檬酸 0.1g氯化钠 0.6g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH6.8使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例7滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐1.5g牛磺酸 0.1g氯化钠 0.6g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH8.5
使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例8滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐1.5g磷酸二氢钠二水合物 0.1g氯化钠 0.6g对羟基苯甲酸甲酯0.026g对羟基苯甲酸丙酯0.014g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH6.8使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例9滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐1.5g磷酸二氢钠二水合物 0.1g氯化钠 0.6g山梨酸钾0.27g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH6.8使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例10滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐1.5g磷酸二氢钠二水合物 0.1g氯化钠 0.6g葡萄糖酸洗必泰 0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mL
pH6.8使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例11滴眼剂贝他斯汀苯磺酸盐1.5g磷酸二氢钠二水合物 0.1g氯化钠 0.6g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH6.8使用上述成分，通过常规方法制备滴眼剂。
实施例12滴鼻剂贝他斯汀苯磺酸盐1.0g磷酸二氢钠二水合物 0.1g氯化钠 0.68g苯扎氯铵0.005g氢氧化钠适量无菌纯化水 总量100mLpH6.8使用上述成分，通过常规方法制备滴鼻剂。
工业适用性在本发明中，通过将水溶性金属氯化物加入含有(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐的水性液体制剂，可以改善(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐，特别是一苯磺酸盐的贝他斯汀苯磺酸盐的光稳定性，并且可以生产稳定的水性液体制剂。因为通过本发明的光稳定方法可以获得对光稳定的水性液体制剂，本发明的水性液体制剂有利地用于治疗过敏性结膜炎，春季结膜炎，花粉病，过敏性鼻炎等。
尽管在前面已经详细描述本发明的一些实施方案，对于本领域那些普通技术人员将可能的是在实质上不背离本发明新教导和益处的范围内对本文具体所示的实施方案进行多种修改和改变。因此，本发明包括所有这些在由后附权利要求限定的本发明精神和范围内的修改和改变。
本发明是基于在日本提出的专利申请223804/2002，其内容结合于此作为参考。
权利要求
1.一种水性液体制剂，其含有(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐，和水溶性金属氯化物。
2.权利要求1的水性液体制剂，其中所述金属氯化物具有选自0.15w/v％的下限浓度和1.5w/v％的上限浓度的范围的浓度。
3.权利要求1或2的水性液体制剂，其中所述金属氯化物是选自氯化钠，氯化钾和氯化钙的至少一种。
4.权利要求1至3中任何一项的水性液体制剂，其中所述(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐具有选自0.1w/v％的下限浓度和2.0w/v％的上限浓度的范围的浓度。
5.权利要求1至4中任何一项的水性液体制剂，其是(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸的酸加成盐。
6.权利要求5的水性液体制剂，其中所述酸加成盐是一苯磺酸盐。
7.权利要求1至6中任何一项的水性液体制剂，其中所述水性液体制剂具有4-8.5的pH值。
8.权利要求1至7中任何一项的水性液体制剂，其是滴眼剂。
9.权利要求1至7中任何一项的水性液体制剂，其是滴鼻剂。
10.一种水性滴眼剂，其含有(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸一苯磺酸盐和不少于0.2w/v％并且不多于0.8w/v％的氯化钠。
11.一种光稳定水性溶液中的(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸的方法，其包含将水溶性金属氯化物加入包含(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐的水性溶液中。
全文摘要
本发明提供一种含有(+)－(S)－4－[4－[(4－氯苯基)(2－吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐的水性液体制剂，其用水溶性的金属氯化物稳定。
文档编号A61P17/00GK1612734SQ0380190
公开日2005年5月4日 申请日期2003年7月30日 优先权日2002年7月31日
发明者东山昌代 申请人:千寿制药株式会社
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