普卢卡必利－n－氧化物的制作方法
专利名称：普卢卡必利－n－氧化物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的苯甲酰胺衍生物及其可药用的酸加成盐，含有该新化合物的药物组合物，制备该化合物和组合物的方法，及其作为药物在治疗胃肠能动性障碍中的应用。
1991年9月11日公布的EP-0,445,862-A公开了具有激发胃肠能动性性能的N-(4-哌啶基)(二氢苯并呋喃或二氢-2H-苯并吡喃)甲酰胺衍生物。
1996年5月30日公布的WO-96/16060具体公开了化合物4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，它被通称为“普卢卡必利”。
本发明化合物的不同之处在于它们总是含有一个1-哌啶氧化物部分并具有改进的药理性质。
本发明涉及式(I)化合物 及其立体化学异构形式和可药用的酸加成盐。
前面使用的术语“立体化学异构形式”定义了式(I)化合物可以具有的所有可能的立体异构形式。除非另外说明或指出，化合物的化学名称代表所有可能的立体化学异构形式的混合物，该混合物包括基本分子结构的所有非对映体和对映体。更具体地说，哌啶部分上的取代基具有顺式或反式构型。式(I)化合物的立体化学异构形式显然要被包括在本发明的范围之内。
上面提到的可药用的酸加成盐意味着包括式(I)化合物能够形成的有治疗活性的无毒酸加成盐形式。可药用的酸加成盐可以方便地通过用适当的酸处理该碱形式得到。适当的酸包括例如无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。
反过来，该盐形式可以用适当的碱处理转化成游离碱形式。
上面使用的加成盐一词也包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂化物。这些溶剂化物是例如水化物、醇化物等。
式(I)化合物可以按照将三价氮转化成其N-氧化物形式的本领域已知的方法制备。该N-氧化反应通常可以通过式(II)化合物与合适的有机或无机过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(例如过氧化钠、过氧化钾)；合适的有机过氧化物可以包括过氧酸，例如过氧苯甲酸或卤代过氧苯甲酸(如3-氯过氧苯甲酸)、过氧链烷酸(如过氧乙酸)、烷基氢过氧化物(如叔丁基过氧化氢)。合适的溶剂有水、低级链烷醇(如乙醇等)、烃类(如甲苯)、酮类(如2-丁酮)、卤代烃(如二氯甲烷)及这些溶剂的混合物。
按上述方法制备的式(I)化合物可以成为顺式和反式立体异构物的混合物形式，它可以按照本领域已知的拆分方法彼此分离。或者是，根据氧化反应的氧化条件，该氧化反应可以产生顺式立体异构物或反式立体异构物。
式(II)化合物是已知化合物，可以按照WO-96/16060中所述方法制备。
在口服时，本发明的式(I)N-氧化物化物通过细菌或酶的还原作用被转化成式(II)化合物。另外还发现，与口服等摩尔量的式(II)化合物相比，口服式(I)的N-氧化物化合物时，对式(II)化合物的全身接触意想不到地较少，而增强能动性的作用仍保持。较少的全身接触可能对降低潜在的不良作用有利。
通常称作普卢卡必利的式(II)化合物促进动物中的胆碱能和非胆碱能非肾上腺素能(NANC)兴奋性神经传递，并刺激结肠能动性和排粪。它对5-HT2A和5-HT3A受体无亲合性，但是是5-HT4受体有的效和选择性的激动剂。普卢卡必利诱发结肠巨大收缩，它以蠕动波形式传播到结肠整个长度，从而对大肠起显著的增强能动性作用。另外，据信普卢卡必利还可用于治疗上胃肠道能动性障碍，例如胃-食道回流。
由于具有促蠕动性质，普卢卡必利可用于治疗肠系统的能动性障碍，例如，胃轻瘫、消化不良、便秘、假梗阻、肠弛缓、术后肠弛缓、肠易激综合症(IBS)和药物诱发的胃肠通过迟缓。该化合物也可用于促进大肠清洗或使插管和/或内窥镜术变得容易。所述方法包括向温血动物，包括人，全身性施用激发能性有效量的普卢卡必利。
鉴于式(I)化合物的用途，本发明还提供了一种治疗患有肠系统能动性障碍的温血动物，包括人(本文中通称为患者)的方法。因此提供了一种用于缓解患有例如便秘、假梗阻、肠弛缓、术后肠弛缓、肠易激综合症(IBS)、药物诱发的胃肠通过迟缓等病症的患者的治疗方法。
因此，提供了式(I)化合物作为药物的应用，特别是式(I)化合物用于制备用来治疗与上和下胃肠道的能动性或胃肠通过失调有关的病症的药物的应用。
为制备本发明的药物组合物，将有效数量作为活性组分的碱或酸加成盐形式的特定化合物与可药用的载体充分混合形成混合物，该载体可根据所要施用的制剂的形式采用各式各样的形式。这些药物组合物最好是适合(优选)口服、直肠或肠道外注射给药的单位剂量形式。例如，在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，例如，在口服液体制备剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情形使用水、二醇、油、醇等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂等情形，使用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为容易服用，片剂和胶囊剂代表了最方便的口服剂量单位形式，此时显然使用固体药物载体。对于肠道外给药的组合物，载体通常包含无菌水，至少大部分是水，虽然也可以含有例如提高溶解度的其它组分。可以制备可注射的溶液，其中载体包括盐水溶液，葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射的混悬液，其中可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。在适合皮下给药的组合物中，载体任选地含有一种渗透增强剂和/或合适的润湿剂，并可任选地与少量的任何性质的合适添加剂组合，该添加剂不应对皮肤有明显的不良作用。所述添加剂可以促进对皮肤的施用和/或有助于制备所要的组合物。这些组合物可以以各种方式施用，例如，以透皮贴剂、点施剂、油膏等形式。(I)的酸加成盐因为水溶性高于相应的碱形式，显然更适合制备水基组合物。
将上述药物组合物配制成剂量单位形式特别有利，因为这样容易服用而且剂量均一。本说明书和权利要求中使用的剂量单位形式一词，是指适合作为单位剂量的物理上分离的单元，每个单元中含有经计算能产生所要求的治疗效果的预定数量的活性组分和与其混合的所需的药物载体。这些剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、粉未包、糯米纸囊剂、可注射的溶液或混悬剂、茶匙剂、汤匙剂等，以及它们的分离的多重体。
对于口服给药，药物组合物可以采取固体剂型的形式，例如，片剂(只可吞服型和可咀嚼型)、胶囊剂或软胶囊、它们可以用常规方法使用可药用的赋形剂如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)，填料(如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)、崩解剂(如土豆淀粉或淀粉羟乙酸钠)或润湿剂(如十二烷基硫酸钠)等制备。片剂可以用要领域熟知的方法包衣。
用于口服的液体制剂可以采取例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂的形式，或者它们可以是干的产品，用来在使用前与水或其它合适的载体构成液体制剂。这些液体制剂可以用常规方法制备，可任选地含有可药用的添加剂，例如悬浮剂(如山梨醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用油脂)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸)。
可药用的甜味剂优选包含至少一种强效甜味剂，例如糖精、糖精钠或钙、天冬甜素、丁磺氨钾、环己基氨基磺酸钠、阿力甜、二氢查耳酮甜味剂、莫同甜蛋白、蛇菊苷或三氯蔗糖(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氢半乳糖蔗糖)，优选糖精、糖精钠或钙，并任选地含一种充量甜味剂，例如山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、葡萄糖、氢化葡糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。
强效甜味剂宜以低浓度使用。例如，在糖精的情形，其浓度按照最终制剂的总体计可以是0.04-0.1％(w/v)，优选在低剂量制剂中为约0.06％，而在高剂量制剂中为约0.08％。充量甜味剂可以在从约10％至约3 5％、优选从约10％至15％(w/v)的较大用量的范围内有效地使用。
可以在低剂量制剂中遮盖苦味组分的可药用矫味剂优选是水果香精，例如樱桃、覆盆子、茶藨子或草莓香精。两种香精的组合可产生很好的效果。在高剂量制剂中可能需要更强的香精，例如Caramelchocolate香精、Mint Cool香精、Fantasy香精等或药用的强效香精。各香精在最终组合物中的浓度可以为0.05-1％(w/v)。所述的强效香精可以有利地组合使用。优选使用在制剂的酸性条件下其味道和颜色不发生任何变化或损失的香精。
本发明化合物也可以配制成贮库制剂。这种长效制剂可以通过植入(例入皮下或肌内植入)或肌内注射施用。例如，可以将化合物与合适的聚合物或疏水性物质(例如以在可药用油中的乳状液的形式)或离子交换树脂一起配制，或采用难溶衍生物、例如难溶盐的形式。
本发明化合物可以配制成以注射方式肠道外给药，可方便地采用静脉内、肌内或皮下注射，例如快速浓注或连续静脉内输注。用于注射的制剂可以是单位剂量形式，例如与加入的防腐剂一起在安瓿瓶中或多剂量容器中。组合物可采取诸如在油基或水基载体中的悬浮液、溶液或乳液等形式，并可含有配制助剂、例如等渗剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者是，活性组分可以是粉末形式，用来在使用前与合适的载体，例如无菌的无热原水一起构成注射制剂。
在本发明化合物也可以配制成直肠组合物，例如栓剂或滞留型灌肠剂，其中含有常用的栓剂基料，例如可可脂或其它甘油酯。
本发明的制剂可任选地包含一种抗胃肠气胀剂，例如西甲硅油、α-D-半乳糖苷酶等。另外，制剂中可任选地含有其它活性组分，例如δ-鸦片剂拮抗剂，如纳屈吲哚等。
一般来说，治疗有效量约为每kg体重0.001-2mg，优选为每kg体重约0.02-0.5mg。治疗方法中也可以包括按每天2-4次的方案或根据要求服用活性组分。
治疗时作为日剂量所需的普卢卡必利N-氧化物或其可药用酸加成盐的数量，不仅要随给药途径，而且会随所治疗的病症的本质和患者的年龄、体重及状况而变，最终由责任医师决定。但一般来说，合适的日剂量应在每天约0.05至约200mg的范围，特别是每天约0.1-20mg，尤其是每天约0.5-10mg。用于预防的合适日剂量一般是在同一范围内。在一天内将所需剂量分成二、三、四或更多的分剂量在合适的时间间隔下服用可能是适当的。可以在摄食之前或之后(即，餐前或餐后)服用。
实验部分A.制备对一些化学药用使用化学式，例如对乙腈用CH3CN，二氯甲烷用CH2Cl2，乙酸铵用NH4Ac，甲醇用CH3OH。
实施例A-14-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺(0.012mol)溶于二氯甲烷(200ml)中，加入3-氯过氧苯甲酸(0.015mol)。将混合物在室温下搅拌3小时，用氨水稀释，滤出形成的沉淀，自CH3CN/2-丙醇中重结晶。滤出沉淀并干燥，得到2.15g顺-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，N-氧化物-水合物(化合物(1)，mp.179.8℃)。
实施例A24-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺(0.05mol)溶于二氯甲烷(500ml)中，加入3-苯基-2-(苯基磺酰基)氧杂氮杂环丙烷(Daris试剂)(0.055mol)。将混合物在室温下搅拌4小时后浓缩至约200ml体积，滤出形成的沉淀，干燥，并在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH，95/5)。收集纯级分，将溶剂蒸发。残余物在DIPE中研制，过滤并干燥，在RP-18上用高效液相色谱法纯化(洗脱剂0.5％NH4OAc水溶液/CH3CN，85/15V/V)。收集纯级分，蒸发溶剂。残余物在DIPE中研制，过滤并干燥，得到1.26g反-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，N-氧化物-水合物(化合物(2)，mp.230℃)。
B.药理实施例实施例B.1对两只雄性小猎犬口服1ml试验制剂，其中含2.5mg/kg的4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺(“普卢卡必利”)。
在四周间歇期之后，同样的两只犬口服1ml含2.61mg/kg化合物(1)的试验化合物。
在给药前的即该(空白样)和给药后0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8和24小时，经由颈静脉取血样。每10ml一份收集在EDTA管中。收集血样后立即在约1700×g下离心约10分钟，制备血浆样品。
用LC/MS/MS测定血浆中普卢卡必利的浓度。普卢卡必利的鉴定极限为5.0ng/ml。
采用实际的取样时间，根据血浆浓度一时间数据，确定口服普卢卡必利和化合物(1)之后的以下普卢卡必利药动力学参数并总结在表1中。
Cmax目测检查数据确定的峰值血浆浓度Tmax目测检查数据确定的达到峰值血浆浓度的时间AU0→∞延长至无限大的血浆浓度-时间曲线下的面积表1在单次口服普卢卡必利和化合物(1)之后的普卢卡必利的药动力学参数
由表1可见，口服化合物(1)得到的普卢卡必利峰值血浆浓度Cmax较低，而且达到该Cmax的时间Tmax较晚。因此，在口服化合物(1)之后，对普卢卡必利的全身接触比口服普卢卡必利本身有显著降低。
权利要求
1.一种式(I)化合物 及其立体化学异构形式和可药用的酸加成盐。
2.权利要求1的化合物，它具有顺式构型。
3.权利要求1的化合物，它具有反式构型。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中式(I)化合物是(1∶1)的水合物。
5.一种药物组合物，其中含有可药用的载体和治疗有效量的权利要求1-4中任一项的化合物。
6.一种制备权利要求5中药物组合物的方法，其中权利要求1-4中任一项的治疗有效量的化合物与可药用的载体充分混合。
7.权利要求1-4中任一项的化合物作为药物使用。
8.一种通过在反应惰性溶剂中用合适的氧化剂氧化式(II)化合物以制备式(I)化合物的方法。
全文摘要
本发明涉及一种新的苯甲酰胺衍生物，其可药用的酸加成盐，含有该新化合物的药物组合物，制备该化合物和组合物的方法，及其作为治疗胃肠能动性障碍的药物的应用。
文档编号A61K31/4525GK1615308SQ03802262
公开日2005年5月11日 申请日期2003年1月13日 优先权日2002年1月16日
发明者J·A·J·舒尔克斯, W·J·C·范莱尔霍文 申请人:詹森药业有限公司
技术领域：
本发明涉及一种新的苯甲酰胺衍生物及其可药用的酸加成盐，含有该新化合物的药物组合物，制备该化合物和组合物的方法，及其作为药物在治疗胃肠能动性障碍中的应用。
1991年9月11日公布的EP-0,445,862-A公开了具有激发胃肠能动性性能的N-(4-哌啶基)(二氢苯并呋喃或二氢-2H-苯并吡喃)甲酰胺衍生物。
1996年5月30日公布的WO-96/16060具体公开了化合物4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，它被通称为“普卢卡必利”。
本发明化合物的不同之处在于它们总是含有一个1-哌啶氧化物部分并具有改进的药理性质。
本发明涉及式(I)化合物 及其立体化学异构形式和可药用的酸加成盐。
前面使用的术语“立体化学异构形式”定义了式(I)化合物可以具有的所有可能的立体异构形式。除非另外说明或指出，化合物的化学名称代表所有可能的立体化学异构形式的混合物，该混合物包括基本分子结构的所有非对映体和对映体。更具体地说，哌啶部分上的取代基具有顺式或反式构型。式(I)化合物的立体化学异构形式显然要被包括在本发明的范围之内。
上面提到的可药用的酸加成盐意味着包括式(I)化合物能够形成的有治疗活性的无毒酸加成盐形式。可药用的酸加成盐可以方便地通过用适当的酸处理该碱形式得到。适当的酸包括例如无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。
反过来，该盐形式可以用适当的碱处理转化成游离碱形式。
上面使用的加成盐一词也包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂化物。这些溶剂化物是例如水化物、醇化物等。
式(I)化合物可以按照将三价氮转化成其N-氧化物形式的本领域已知的方法制备。该N-氧化反应通常可以通过式(II)化合物与合适的有机或无机过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(例如过氧化钠、过氧化钾)；合适的有机过氧化物可以包括过氧酸，例如过氧苯甲酸或卤代过氧苯甲酸(如3-氯过氧苯甲酸)、过氧链烷酸(如过氧乙酸)、烷基氢过氧化物(如叔丁基过氧化氢)。合适的溶剂有水、低级链烷醇(如乙醇等)、烃类(如甲苯)、酮类(如2-丁酮)、卤代烃(如二氯甲烷)及这些溶剂的混合物。
按上述方法制备的式(I)化合物可以成为顺式和反式立体异构物的混合物形式，它可以按照本领域已知的拆分方法彼此分离。或者是，根据氧化反应的氧化条件，该氧化反应可以产生顺式立体异构物或反式立体异构物。
式(II)化合物是已知化合物，可以按照WO-96/16060中所述方法制备。
在口服时，本发明的式(I)N-氧化物化物通过细菌或酶的还原作用被转化成式(II)化合物。另外还发现，与口服等摩尔量的式(II)化合物相比，口服式(I)的N-氧化物化合物时，对式(II)化合物的全身接触意想不到地较少，而增强能动性的作用仍保持。较少的全身接触可能对降低潜在的不良作用有利。
通常称作普卢卡必利的式(II)化合物促进动物中的胆碱能和非胆碱能非肾上腺素能(NANC)兴奋性神经传递，并刺激结肠能动性和排粪。它对5-HT2A和5-HT3A受体无亲合性，但是是5-HT4受体有的效和选择性的激动剂。普卢卡必利诱发结肠巨大收缩，它以蠕动波形式传播到结肠整个长度，从而对大肠起显著的增强能动性作用。另外，据信普卢卡必利还可用于治疗上胃肠道能动性障碍，例如胃-食道回流。
由于具有促蠕动性质，普卢卡必利可用于治疗肠系统的能动性障碍，例如，胃轻瘫、消化不良、便秘、假梗阻、肠弛缓、术后肠弛缓、肠易激综合症(IBS)和药物诱发的胃肠通过迟缓。该化合物也可用于促进大肠清洗或使插管和/或内窥镜术变得容易。所述方法包括向温血动物，包括人，全身性施用激发能性有效量的普卢卡必利。
鉴于式(I)化合物的用途，本发明还提供了一种治疗患有肠系统能动性障碍的温血动物，包括人(本文中通称为患者)的方法。因此提供了一种用于缓解患有例如便秘、假梗阻、肠弛缓、术后肠弛缓、肠易激综合症(IBS)、药物诱发的胃肠通过迟缓等病症的患者的治疗方法。
因此，提供了式(I)化合物作为药物的应用，特别是式(I)化合物用于制备用来治疗与上和下胃肠道的能动性或胃肠通过失调有关的病症的药物的应用。
为制备本发明的药物组合物，将有效数量作为活性组分的碱或酸加成盐形式的特定化合物与可药用的载体充分混合形成混合物，该载体可根据所要施用的制剂的形式采用各式各样的形式。这些药物组合物最好是适合(优选)口服、直肠或肠道外注射给药的单位剂量形式。例如，在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，例如，在口服液体制备剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情形使用水、二醇、油、醇等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂等情形，使用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为容易服用，片剂和胶囊剂代表了最方便的口服剂量单位形式，此时显然使用固体药物载体。对于肠道外给药的组合物，载体通常包含无菌水，至少大部分是水，虽然也可以含有例如提高溶解度的其它组分。可以制备可注射的溶液，其中载体包括盐水溶液，葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射的混悬液，其中可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。在适合皮下给药的组合物中，载体任选地含有一种渗透增强剂和/或合适的润湿剂，并可任选地与少量的任何性质的合适添加剂组合，该添加剂不应对皮肤有明显的不良作用。所述添加剂可以促进对皮肤的施用和/或有助于制备所要的组合物。这些组合物可以以各种方式施用，例如，以透皮贴剂、点施剂、油膏等形式。(I)的酸加成盐因为水溶性高于相应的碱形式，显然更适合制备水基组合物。
将上述药物组合物配制成剂量单位形式特别有利，因为这样容易服用而且剂量均一。本说明书和权利要求中使用的剂量单位形式一词，是指适合作为单位剂量的物理上分离的单元，每个单元中含有经计算能产生所要求的治疗效果的预定数量的活性组分和与其混合的所需的药物载体。这些剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、粉未包、糯米纸囊剂、可注射的溶液或混悬剂、茶匙剂、汤匙剂等，以及它们的分离的多重体。
对于口服给药，药物组合物可以采取固体剂型的形式，例如，片剂(只可吞服型和可咀嚼型)、胶囊剂或软胶囊、它们可以用常规方法使用可药用的赋形剂如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)，填料(如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)、崩解剂(如土豆淀粉或淀粉羟乙酸钠)或润湿剂(如十二烷基硫酸钠)等制备。片剂可以用要领域熟知的方法包衣。
用于口服的液体制剂可以采取例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂的形式，或者它们可以是干的产品，用来在使用前与水或其它合适的载体构成液体制剂。这些液体制剂可以用常规方法制备，可任选地含有可药用的添加剂，例如悬浮剂(如山梨醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用油脂)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸)。
可药用的甜味剂优选包含至少一种强效甜味剂，例如糖精、糖精钠或钙、天冬甜素、丁磺氨钾、环己基氨基磺酸钠、阿力甜、二氢查耳酮甜味剂、莫同甜蛋白、蛇菊苷或三氯蔗糖(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氢半乳糖蔗糖)，优选糖精、糖精钠或钙，并任选地含一种充量甜味剂，例如山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、葡萄糖、氢化葡糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。
强效甜味剂宜以低浓度使用。例如，在糖精的情形，其浓度按照最终制剂的总体计可以是0.04-0.1％(w/v)，优选在低剂量制剂中为约0.06％，而在高剂量制剂中为约0.08％。充量甜味剂可以在从约10％至约3 5％、优选从约10％至15％(w/v)的较大用量的范围内有效地使用。
可以在低剂量制剂中遮盖苦味组分的可药用矫味剂优选是水果香精，例如樱桃、覆盆子、茶藨子或草莓香精。两种香精的组合可产生很好的效果。在高剂量制剂中可能需要更强的香精，例如Caramelchocolate香精、Mint Cool香精、Fantasy香精等或药用的强效香精。各香精在最终组合物中的浓度可以为0.05-1％(w/v)。所述的强效香精可以有利地组合使用。优选使用在制剂的酸性条件下其味道和颜色不发生任何变化或损失的香精。
本发明化合物也可以配制成贮库制剂。这种长效制剂可以通过植入(例入皮下或肌内植入)或肌内注射施用。例如，可以将化合物与合适的聚合物或疏水性物质(例如以在可药用油中的乳状液的形式)或离子交换树脂一起配制，或采用难溶衍生物、例如难溶盐的形式。
本发明化合物可以配制成以注射方式肠道外给药，可方便地采用静脉内、肌内或皮下注射，例如快速浓注或连续静脉内输注。用于注射的制剂可以是单位剂量形式，例如与加入的防腐剂一起在安瓿瓶中或多剂量容器中。组合物可采取诸如在油基或水基载体中的悬浮液、溶液或乳液等形式，并可含有配制助剂、例如等渗剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者是，活性组分可以是粉末形式，用来在使用前与合适的载体，例如无菌的无热原水一起构成注射制剂。
在本发明化合物也可以配制成直肠组合物，例如栓剂或滞留型灌肠剂，其中含有常用的栓剂基料，例如可可脂或其它甘油酯。
本发明的制剂可任选地包含一种抗胃肠气胀剂，例如西甲硅油、α-D-半乳糖苷酶等。另外，制剂中可任选地含有其它活性组分，例如δ-鸦片剂拮抗剂，如纳屈吲哚等。
一般来说，治疗有效量约为每kg体重0.001-2mg，优选为每kg体重约0.02-0.5mg。治疗方法中也可以包括按每天2-4次的方案或根据要求服用活性组分。
治疗时作为日剂量所需的普卢卡必利N-氧化物或其可药用酸加成盐的数量，不仅要随给药途径，而且会随所治疗的病症的本质和患者的年龄、体重及状况而变，最终由责任医师决定。但一般来说，合适的日剂量应在每天约0.05至约200mg的范围，特别是每天约0.1-20mg，尤其是每天约0.5-10mg。用于预防的合适日剂量一般是在同一范围内。在一天内将所需剂量分成二、三、四或更多的分剂量在合适的时间间隔下服用可能是适当的。可以在摄食之前或之后(即，餐前或餐后)服用。
实验部分A.制备对一些化学药用使用化学式，例如对乙腈用CH3CN，二氯甲烷用CH2Cl2，乙酸铵用NH4Ac，甲醇用CH3OH。
实施例A-14-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺(0.012mol)溶于二氯甲烷(200ml)中，加入3-氯过氧苯甲酸(0.015mol)。将混合物在室温下搅拌3小时，用氨水稀释，滤出形成的沉淀，自CH3CN/2-丙醇中重结晶。滤出沉淀并干燥，得到2.15g顺-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，N-氧化物-水合物(化合物(1)，mp.179.8℃)。
实施例A24-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺(0.05mol)溶于二氯甲烷(500ml)中，加入3-苯基-2-(苯基磺酰基)氧杂氮杂环丙烷(Daris试剂)(0.055mol)。将混合物在室温下搅拌4小时后浓缩至约200ml体积，滤出形成的沉淀，干燥，并在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH，95/5)。收集纯级分，将溶剂蒸发。残余物在DIPE中研制，过滤并干燥，在RP-18上用高效液相色谱法纯化(洗脱剂0.5％NH4OAc水溶液/CH3CN，85/15V/V)。收集纯级分，蒸发溶剂。残余物在DIPE中研制，过滤并干燥，得到1.26g反-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，N-氧化物-水合物(化合物(2)，mp.230℃)。
B.药理实施例实施例B.1对两只雄性小猎犬口服1ml试验制剂，其中含2.5mg/kg的4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺(“普卢卡必利”)。
在四周间歇期之后，同样的两只犬口服1ml含2.61mg/kg化合物(1)的试验化合物。
在给药前的即该(空白样)和给药后0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8和24小时，经由颈静脉取血样。每10ml一份收集在EDTA管中。收集血样后立即在约1700×g下离心约10分钟，制备血浆样品。
用LC/MS/MS测定血浆中普卢卡必利的浓度。普卢卡必利的鉴定极限为5.0ng/ml。
采用实际的取样时间，根据血浆浓度一时间数据，确定口服普卢卡必利和化合物(1)之后的以下普卢卡必利药动力学参数并总结在表1中。
Cmax目测检查数据确定的峰值血浆浓度Tmax目测检查数据确定的达到峰值血浆浓度的时间AU0→∞延长至无限大的血浆浓度-时间曲线下的面积表1在单次口服普卢卡必利和化合物(1)之后的普卢卡必利的药动力学参数
由表1可见，口服化合物(1)得到的普卢卡必利峰值血浆浓度Cmax较低，而且达到该Cmax的时间Tmax较晚。因此，在口服化合物(1)之后，对普卢卡必利的全身接触比口服普卢卡必利本身有显著降低。
权利要求
1.一种式(I)化合物 及其立体化学异构形式和可药用的酸加成盐。
2.权利要求1的化合物，它具有顺式构型。
3.权利要求1的化合物，它具有反式构型。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中式(I)化合物是(1∶1)的水合物。
5.一种药物组合物，其中含有可药用的载体和治疗有效量的权利要求1-4中任一项的化合物。
6.一种制备权利要求5中药物组合物的方法，其中权利要求1-4中任一项的治疗有效量的化合物与可药用的载体充分混合。
7.权利要求1-4中任一项的化合物作为药物使用。
8.一种通过在反应惰性溶剂中用合适的氧化剂氧化式(II)化合物以制备式(I)化合物的方法。
全文摘要
本发明涉及一种新的苯甲酰胺衍生物，其可药用的酸加成盐，含有该新化合物的药物组合物，制备该化合物和组合物的方法，及其作为治疗胃肠能动性障碍的药物的应用。
文档编号A61K31/4525GK1615308SQ03802262
公开日2005年5月11日 申请日期2003年1月13日 优先权日2002年1月16日
发明者J·A·J·舒尔克斯, W·J·C·范莱尔霍文 申请人:詹森药业有限公司
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