N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺脂质体注射剂及其制备方法

专利名称：：N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺脂质体注射剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种脂质体制剂，具体涉及N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂及其制备方法，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺为肠外营养的一个组成部分，具有促进正氮平衡、调节肌蛋白合成作用，可以防止因长期肠外营养而引起的小肠黏膜通透性增强和萎縮，并可增强免疫功能和防止菌血症的发生。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可在体内分解为-谷氨酰胺和丙氨酸，其特性可经由肠外营养输液补充-谷氨酰胺。本双肽分解释放出的氨基酸作为营养物质各自储存在身体的相应部位并随机体的需要进行代谢。对可能出现体内-谷氨酰胺的耗减的病症，可应用本品进行肠外营养支持。目前，该品种上市销售的剂型有输液剂和粉针剂，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺稳定性较差，溶液状态长期放置易分解，而上市的无菌粉制剂，分装过程对环境要求较高，制备无菌的原料成本较高，很难达到无菌要求。在中国专利CN100428931C公开了一种N(2)_L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉针剂的制备方法，其分别对N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和甘露醇进行无菌精制，得到无菌的原料药，再进行混合分装。该方法太过复杂，无菌精制成本高，而且加入甘露醇不能起到保护N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺稳定性的目的。脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层泡囊，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种类似生物膜结构的双分子小囊成为脂质体。脂质体研究是当前一个十分活跃的领域，脂质体最早是指天然脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊，现在也可以由人工合成的磷脂化合物来制备。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。
发明内容针对目前的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液长期放置易分解，粉针剂要求高、制备成本高的问题，本发明的目的在于提供一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，通过逆相蒸发法用脂质体进行包裹，解决了上述存在的问题。本发明解决的技术方案如下本发明提供一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其特征在于由N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体和任选存在的辅料制成。本发明上述所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其中所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体是由以下重量份的组分制成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺1份，磷脂525份，胆固醇13份，泊洛沙姆188535份，脱氧胆酸钠0.52份。作为优选，上述所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其中所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体是由以下重量份的组分制成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺1份，磷脂822.5份，胆固醇1.22份，泊洛沙姆188630份，脱氧胆酸钠0.81.5份。如果需要，本发明上述所述的N(2)丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其中所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体还可以包括使pH值调节至5.07.0的药学上可接受的缓冲盐溶液。所述的缓冲盐没有特别限制，例如缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。如果需要，本发明上述所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其中所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体还可以包括4.525重量份的等渗调节剂。所述的等渗调节剂，为调节药液和血浆具有相同渗透压的溶液，50ml以上输液制剂中的渗透压应为等渗或偏高渗，不会引起血象的任何异常变化。常用的渗透压调节剂有氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钾、乳酸钠、氨基酸类、右旋糖酐、明胶、聚维酮类、淀粉衍生物等，本发明中的渗透压调节剂没有特别限制。优选所述的等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油中的一种或几种。本发明上述所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其中所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体是由包括如下步骤的方法制成的(1)将磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠和泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，得有机相；(2)将N(2)-1^丙氨酰-卜谷氨酰胺和/或等渗调节剂溶于水或缓冲盐溶液中，得水相；(3)将上述有机相和水相混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘稠状态时，再加入适量水或缓冲盐溶液，继续加热搅拌蒸发除去残留有机溶剂，超声，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质，成混悬液，即得。其中，所述的有机溶剂，例如可以选自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种。磷脂是一种含有磷酸的脂类，是两亲物质，是生物膜的重要组分、乳化剂和表面活性剂。磷脂根据骨架的不同可以分为甘油磷脂和鞘磷脂，其中，甘油磷脂又可以分为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、甘油磷脂酸等。本发明上述所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其中所述的磷脂是指磷脂酰胆碱，可以为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或多种。作为实施方案之一，本发明所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其为注射液，是由所得到的混悬液经过滤、分装、灭菌，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射液。'作为另一实施方案，本发明所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其为冻干剂，将2025重量份的冻干保护剂溶于水后加入所得到的混悬液中，搅拌混匀，过滤，冷冻干燥，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体冻干剂。其中所述的冻干保护剂，没有特别限制，可以是药剂学常规的冻干保护剂，例如选自甘露醇、葡萄糖、海藻糖、乳糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸的一种或多种。本发明提供的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，进行稳定性试验6考察，在高温60°C、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温4(TC、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25'C、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显变化。本发明提供的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。本发明提供的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，通过特定辅料和原辅料配比，将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制成脂质体后制成注射剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下(1)N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺被包裹于脂质体内，大大提高了水溶液中的稳定性，保证了产品质量；(2)N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体冻干剂，和无菌粉制剂相比降低了成本和环境要求，提高了生物利用度；(3)药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；'(4)采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。实施例1N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射液的制备处方(100瓶)N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺10g大豆卵磷脂120g胆固醇20g泊洛沙姆188300g脱氧胆酸钠15g氯化钠45g制备工艺(1)将120g大豆卵磷脂、20g胆固醇、15g脱氧胆酸钠和300g泊洛沙姆188溶于800ml的乙醇中；(2)将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺10g和氯化钠45g溶于2000mlpH值5.0的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液中；(3)将二者混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘稠状态时，再加入3000mlpH值5.0的磷酸-磷酸氢二钠缓冲液，继续加热搅拌蒸发除去残留乙醇，超声30min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min,得混悬液；(4)将上述得到的混悬液经过滤、分装、灭菌，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射液。对比例1N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射液的制备处方(100瓶)N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺10g大豆卵磷脂260g胆固醇35g泊洛沙姆18845g脱氧胆酸钠4.8g氯化钠45g制备工艺(1)将260g大豆卵磷脂、35g胆固醇、4.8g脱氧胆酸钠和45g泊洛沙姆188溶于800ml的乙醇中；(2)将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺10g和氯化钠45g溶于2000mlpH值5.0的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液中；(3)将二者混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘稠状态时，再加入3000mlpH值5.0的磷酸-磷酸氢二钠缓冲液，继续加热搅拌蒸发除去残留乙醇，超声30min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min，得混悬液；(4)将上述得到的混悬液经过滤、分装、灭菌，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射液。实施例2N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射液的制备处方(100瓶)N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺20g蛋黄卵磷脂''450g胆固醇30g泊洛沙姆188600g脱氧胆酸钠20g葡萄糖500g制备工艺(1)将450g蛋黄卵磷脂、30g胆固醇、20g脱氧胆酸钠和600g泊洛沙姆188溶于2000ml的异丙醇中；(2)将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺20g和葡萄糖500g溶于5000mlpH值7.0的枸橼酸-枸櫞酸钠缓冲溶液中；(3)将二者混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘稠状态时，再加入5000mlpH值7.0的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，继续加热搅拌蒸发除去残留异丙醇，超声30min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min，得混悬液；(4)将上述得到的混悬液经过滤、分装、灭菌，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射液。实施例3N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体冻干剂的制备处方(100瓶)N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺10g大豆卵磷脂80g胆固醇12g泊洛沙姆18860g脱氧胆酸钠8g甘露醇200g制备工艺(1)将10g大豆卵磷脂、12g胆固醇、8g脱氧胆酸钠和60g泊洛沙姆188溶于500ml的丙酮中；(2)将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺10g溶于200mlpH值6.0的磷酸-磷酸氢二钾缓冲溶液中；(3)将二者混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘稠状态时，再加入200mlpH值6.0的磷酸-磷酸氢二钾缓冲液，继续加热搅拌蒸发除去残留丙酮，超声30min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min，得混悬液；(4)将200g甘露醇溶于500ml水，加入上述混悬液中，搅拌混匀，过滤，冷冻干燥，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体冻干剂。对比例2N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体冻干剂的制备处方(100瓶)N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺10g大豆卵磷脂45g胆固醇9g泊洛沙姆188360g脱氧胆酸钠22g甘露醇200g制备工艺(1)将45g大豆卵磷脂、9g胆固醇、22g脱氧胆酸钠和360g泊洛沙姆188溶于500ml的丙酮中；(2)将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺10g溶于200mlpH值6.0的磷酸-磷酸氢二钾缓冲溶液中；(3)将二者混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘稠状态时，再加入200mlpH值6.0的磷酸-磷酸氢二钾缓冲液，继续加热搅拌蒸发除去残留丙酮，超声30min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min，得混悬液；(4)将200g甘露醇溶于500ml水，加入上述混悬液中，搅拌混匀，过滤，冷冻干燥，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体冻干剂。实施例4N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体冻干剂的制备处方(100瓶)N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺20g蛋黄卵磷脂200g胆固醇30g泊洛沙姆188250g脱氧胆酸钠20g甘露醇500g制备工艺(1)将200g蛋黄卵磷脂、30g胆固醇、20g脱氧胆酸钠和250g泊洛沙姆188溶于800ml的乙醇中；(2)将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺20g溶于300mlpH值5.6的醋酸-醋酸钠缓冲溶液中；(3)将二者混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘稠状态时，再加入300mlpH值5.6的醋酸-醋酸钠缓冲液，继续加热搅拌蒸发除去残留乙醇，超声30min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min，得混悬液；(4)将500g甘露醇溶于800ml水，加入上述混悬液中，搅拌混匀，过滤，冷冻干燥，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体冻干剂。试验例1包封率的测定取实施例制备的脂质体制剂，高效液相色谱法检测N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12h以上，装入层析柱内(200X10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，分别取实施例1-4和对比例1-2得到的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体制剂，加水溶解制成每lml含有N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺20mg的溶液，分别取1.8ml加入层析住顶部,用磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速1.0ml/min,收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇苯甲醇=6:1)50ml，混匀，高效液相色谱法检测N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的含量M,。包封率。/。-M,/MX100呢.表1包封率测定结果11<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由以上结果可知，本发明范围内的实施例处方配比制得的脂质体包封率很高，基本符合实际生产要求；而本发明范围外的对比例处方配比制得的脂质体包封率很低，和实施例相比有明显的差距，不适合生产要求。试验例2粒径的检测取实施例1-4和对比例1-2制备的脂质体制剂，采用显微图像分析仪测定脂质体的粒径分布，结果如表2:表2粒径检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由以上结果可知，实施例1-4制得的脂质体显球状，粒径均匀，范围为80-200nm;对比例l-2制得的脂质体形状不定，杂乱无章，大小不一，粒径不均匀，范围为300-800nm。，试验例3质量研究将以上各实施例制备的样品与上市的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液(重庆莱美药业股份有限公司，批号20070617)和N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉针剂(海南皇隆制药厂有限公司生产，批号200801108)在高温6(TC、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表3;在高温40'C、相对湿度75%±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表4;在高温25t:、相对湿度60%±10%条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表5。表3影响因素结果时间样品性状PH值澄明度有关物质(%)含量(%)o天实施例1无色澄明溶液6.5符合规定0.88100.1实施例2无色澄明溶液6.4符合规定0.9199.8实施例3白色块状物6.6符合规定0.89101.2实施例4白色块状物6.5符合规定0.87100.3上市注射液无色澄明液体5.4符合规定1.2399.9上市粉针剂白色粉末5.5符合规定1.12100.4实施例1无色澄明溶液6.4符合规定0.89100.0实施例2无色澄明溶液6.4符合规定0.9199.710天高温60实施例3白色块状物6.5符合规定0.90101.0。P实施例4白色块状物6.4符合规定0.88100.3上市注射液无色澄明液体5.1符合规定1.3299.1上市粉针剂白色粉末5.4符合规定1.14100.2实施例1无色澄明溶液6.5符合规定0.90100.1实施例2无色澄明溶液6.4符合规定0.9299.810天光照实施例3白色块状物6.5符合规定0.89101.0实施例4白色块状物6.4符合规定0.89100.24500Lx上市注射液无色澄明液体5.2符合规定1.3399.2上市粉针剂白色粉末5.5符合规定1.15100.3表4加速试验结果时间样品性状pH值澄明度有关物质(％)含量(％)实施例1无色澄明溶液6.4符合规定0.89訓.O实施例2无色澄明溶液6.4符合规定0.9199.8实施例3白色块状物6.5符合规定0.89101.1l月实施例4白色块状物6.5符合规定0.88100.2上市注射液无色澄明液体5.2符合规定1.2699.6上市粉针剂白色粉末5.4符合规定1.14100.2实施例1无色澄明溶液6.4符合规定0.89100.1实施例2无色澄明溶液6.3符合规定0.9299.7实施例3白色块状物6.5符合规定0.90101.02月实施例4白色块状物6.4符合规定0.89100.1上市注射液无色澄明液体5.0符合规定1.2999.1上市粉针剂白色粉末5.4符合规定1.17100.03月实施例1无色澄明溶液6.5符合规定0.90100.0实施例2无色澄明溶液6.4符合规定0.92<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>实施例2无色澄明溶液6.5符合规定0.9299.7实施例3白色块状物6.3符合规定0.91101.0实施例4白色块状物6.4不符合规定0.90100.2上市注射液无色澄明液体4.4不符合规定1.3998.6上市粉针剂白色粉末5.0符合规定1.17100.0实施例1无色澄明溶液6.4符合规定0.9399.7实施例2无色澄明溶液6.3符合规定0.9299.7实施例3白色块状物6.5符合规定0.92100.918月实施例4白色块状物6.3符合规定0.9099.9上市注射液无色澄明液体4.0不符合规定1.4398.1上市粉针剂白色粉末4.9不符合规定1.2899.6由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时上市的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；上市的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉针剂澄明度不符合规定，其他指标也有所变化；而本发明制备的样品外观性状没有明显变化，澄明度、PH值、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。己经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。权利要求1、一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其特征在于由N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体和任选存在的辅料制成。2、根据权利要求1所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其特征在于所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体是由以下重量份的组分制成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺1份，磷脂525份，胆固醇13份，泊洛沙姆188535份，脱氧胆酸钠0.52份。3、根据权利要求l一2所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其特征在于所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体是由以下重量份的组分制成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺l份，磷脂822.5份，胆固醇1.22份，泊洛沙姆188630份，脱氧胆酸钠0.81.5份。4、根据权利要求l一3所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其特征在于所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体还可以包括使pH值调节至5.07.0的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。5、根据权利要求l一4所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其特征在于所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体还可以包括4.525重量份的等渗调节剂，所述的调节剂可以选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油中的一种或几种。6、根据权利要求l一5所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其特征在于所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体是由包括如下步骤的方法制成的(1)将磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠和泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，得有机相；(2)将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和Z或等渗调节剂溶于水或缓冲盐溶液中，得水相；(3)将上述有机相和水相混合，搅拌，形成W/0型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘稠状态时，再加入适量水或缓冲盐溶液，继续加热搅拌蒸发除去残留有机溶剂，超声，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质，成混悬液，即得。7、根据权利要求l一6所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其中所述的磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂胆碱中的一种或多种。8、根据权利要求l一7所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其为注射液，是由所得到的混悬液经过滤、分装、灭菌，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射液。9、根据权利要求l一7所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其为冻干剂，将2025重量份的冻干保护剂溶于水后加入所得到的混悬液中，搅拌混匀，过滤，冷冻干燥，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体冻干剂。10、根据权利要求9所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其中所述的冻干保护剂选自甘露醇、葡萄糖、海藻糖、乳糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸的一种或多种。全文摘要本发明提供一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂及其制备方法。所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体注射剂，其由N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体和任选存在的辅料制成，所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脂质体是由以下重量份的组分制成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺1份，磷脂5～25份，胆固醇1～3份，泊洛沙姆1885～35份，脱氧胆酸钠0.5～2份。本发明解决了目前现有技术中N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射剂存在稳定性差的缺陷，并且降低制剂成本。文档编号A61K9/10GK101632634SQ20091014782公开日2010年1月27日申请日期2009年6月15日优先权日2009年6月15日发明者陶灵刚申请人:陶灵刚