用于治疗cns疾病的吲哚衍生物的制作方法
专利名称：用于治疗cns疾病的吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类对多巴胺D4受体具有亲和性的新的吲哚衍生物。这些化合物对多巴胺D4受体具有拮抗作用，因此用于治疗某些精神病和神经病类疾病，尤其是精神病。一些化合物也对多巴胺D3受体、5-HT2A受体和/或5-HT2C受体具有亲和性，并且一些化合物为5-羟色胺重摄取抑制剂。
WO 00/23441公开以下通式的化合物 其中取代基R1、R2、R3、m、n和p如在本申请中定义。据称所述化合物对多巴胺D2受体显示高度亲和性，并且也据称为5-羟色胺重摄取抑制剂。据称这些化合物用于治疗精神分裂症和其它的精神疾患。
在WO 99/58525中描述与本发明化合物结构有关的其它的化合物。此处公开的化合物据称为5-HT2A配体和5-羟色胺重摄取抑制剂，并且具有以下通式 其中取代基如在申请书中定义。据称所述化合物用于治疗精神分裂症。
WO 00/31074涉及具有下式的化合物 其中X为CO或SO2，Y为N-R4或CR4R5且取代基如在本申请中描述。据称所述化合物对5-HT2A受体具有活性，具有5-HT重摄取抑制活性且增强5-HT释放。
申请WO 94/18197、EP 329168、WO 93/16073、EP 732332、WO98/37893和WO 95/11680公开多巴胺D4配体，像本发明化合物一样，这些配体为取代的四氢喹啉酮(quinolinone)和四氢异喹诺酮衍生物。然而，这些化合物不含有作为本发明化合物的吲哚。据称所述化合物为多巴胺D4配体，可用作抗精神病药。据称WO 93/16073的化合物也对5-HT2受体具有拮抗活性。
多巴胺D4受体属于多巴胺受体的D2亚家族，据认为它与精神安定剂的抗精神病作用。精神安定剂的副作用，其主要通过D2受体的拮抗作用来发挥它们的作用，已知是由于脑的纹状体区域中的D2受体拮抗作用。然而，多巴胺D4受体主要位于脑区而不是纹状体，表明多巴胺D4受体的拮抗剂将没有锥体外系副作用。这一方面可以通过抗精神病药氯氮平阐明，该药对D4受体比对D2受体具有更高的亲和性，并且没有锥体外系副作用(Van Tol等，Nature 1991，350，610；Hadley Medicinal Research Reviews 1996，16，507-526和Sanner Exp.Opin. Ther.Patents 1998，8，383-393)。
多种D4配体，被假设为选择性D4受体拮抗剂(L-745，879和U-101958)，已被证明具有抗精神病潜力(Mansbach等，Psychopharmacology 1998，135，194-200)。然而，最近已有报道这些化合物在多种体外效能试验中是部分D4受体激动剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1998，124，889-896和Gazi等，Br.J. Pharmacol.1998，128，613-620)。另外，还表明其为有效的抗精神病药的氯氮平是隐性(silent)拮抗剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。
所以，其为部分D4受体激动剂或拮抗剂的D4配体对精神病具有有益的对抗作用。
多巴胺D4拮抗剂也可用于治疗识别缺陷(Jentsch等，Psychopharmacology 1999，142，78-84)。
另外，ADHD的“primarily inattentive”亚型与基因编码的多巴胺D4受体中的串联复制多态性之间的基因关联的证据已被公开(McCracken等，Mol.Psychiat.2000，5，531-536)。这清楚地表明多巴胺D4受体和ADHD之间的关联，影响这个受体的配体可用于治疗这种具体的疾病。
多巴胺D3受体也属于多巴胺受体的D2亚族，并且它们优先定位在边缘脑区域(Sokoloff等.Nature 1990，347，146-151)，例如伏隔核，在该区域多巴胺受体阻断与抗精神病活性有关(Willner Int.ClinicalPsychopharmacology 1997，12，297-308)。另外，已报道D3受体在精神分裂症大脑的边缘部分中的水平上升(Gurevich等，Arch GenPsychiatry 1997，54，225-32)。因此，D3受体拮抗剂具有有效的抗精神病的潜力，而不具有传统抗精神病药的锥体外系副作用，传统抗精神病药主要通过阻断D2受体发挥它们的作用(Shafer等，Psychopharmacology 1998，135，1-16和Schwartz等，Brain ResearchReviews 2000，31，277-287)。
另外，D3受体阻断导致在脑前额皮层产生轻微的刺激作用(Merchant等，Cerebral Cortex 1996，6，561-570)，该刺激作用对与精神分裂症有关的阴性症状和识别缺陷是有利的。另外，D3拮抗剂能够逆转D2拮抗剂诱导的EPS(Millan等，Eur.J.Pharmacol.1997，321，R7-R9)且不引起促乳素中的变化(Reavill等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，294，1154-1165)。因此，抗精神病药的D3拮抗性质能够减少阴性症状和识别缺陷并且使与EPS和激素变化有关的副作用得以改善。
多巴胺D3激动剂也已被认为在治疗精神分裂症中是合适的(Wustow等，Current Pharmaceutical Design 1997，3，391-404)。
人们已知化合物的多种作用，所述化合物为不同的5-羟色胺受体亚型的配体。已有报道先前被称为5-HT2受体的5-HT2A受体具有下列作用，例如抗抑郁作用和睡眠质量的改善(Meert等，Drug.Dev.Res.1989，18，119)、精神分裂症的阴性症状和通过用传统精神安定剂治疗精神分裂症患者引起的锥体外系副作用的减少(Gelders British J.Psychiatry1989，155(增刊5)，33)。此外，选择性5-HT2A拮抗剂在预防和治疗偏头痛(Scrip Report；“偏头痛-研究和治疗中现行趋势”；PJB PublicationsLtd；1991年5月)和治疗焦虑(Colpart等，Psychopharmacology 1985，86，303-305和Perregaard等，Current Opinion in Therapeutic Patents 1993，1，101-128)中是有效的。
某些临床研究涉及处于攻击行为中的5-HT2受体亚型。另外，除了它们的多巴胺阻断性质以外，非典型的5-羟色胺-多巴胺拮抗剂精神安定剂具有5-HT2受体拮抗作用，并且已被报道具有抗攻击行为的能力(Connor等Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8(4)，350-351)。
最近，日益增加的证据均支持选择性5-HT2A拮抗剂作为能够治疗精神病的阳性症状的药物的合理性(Leysen等，CurrentPharmaceutical Design 1997，3，367-390和Carlsson Current Opinion inCPNS Investigational Drugs 2000，2(1)，22-24)。
为5-HT重摄取抑制剂的化合物是人们公知的抗抑郁药。
已发现5-HT2C配体在微量透析实验和动物模型中可以增加5-HT重摄取抑制剂的作用，因此具有5-HT重摄取抑制作用并与5-HT2C受体具有亲和性的化合物可特别用于治疗应答于5-羟色胺重摄取抑制剂的抑郁症和其它的疾病(PCT申请号PCT/DK 00/00671)。
因此，多巴胺D4受体配体为潜在的用于治疗精神分裂症和其它的精神疾病的药物，同时对5-HT转运蛋白具有作用的化合物对精神分裂症患者体内的抑郁和阴性症状具有改善作用。对多巴胺D4受体和5-HT2A受体均具有作用的化合物对精神分裂症的阳性和阴性症状具有改善作用，并且对抑郁和焦虑症状具有改善作用。另外，抗精神病药的多巴胺D3拮抗性质可减少精神分裂症的阴性症状和识别缺陷且改善副作用模式。
本发明的另-个目的是提供与先有技术的化合物相比具有改善的溶解性的化合物。
因此，本发明涉及新的式I化合物或它们的药学上可接受的酸加成盐 其中(a)Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CO、CS、SO或SO2，且Y4为CH2；(b)Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CH2，且Y4为CO、CS、SO或SO2；或(c)Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CH2，且Y4为CH2；Y3为Z-CH2、CH2-Z或CH2CH2，和Z为O或S；前提是当Y1为N时，Y3不可以为Z-CH2；W为键，或为O、S、CO、CS、SO或SO2基团；n为0-5，m为0-5，且m+n为1-10；前提是当W为O或S时，则n≥2和m≥1；当W为CO、CS、SO或SO2时，则n≥1和m≥1；X为C、CH或N；前提是当X为C时，那么虚线表示键，当X为N或CH时，那么虚线不为键；R1-R9独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-6-烷基-氨基、二-C1-6-烷基-氨基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、用羟基或硫羟基取代的C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、酰基、硫代酰基、芳基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和C1-6烷基磺酰基；R10为氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、用羟基或硫羟基取代的C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基、酰基、硫代酰基、C1-6-烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基或芳基磺酰基。
在本发明第一个具体实施方案中，吲哚通过吲哚的3位结合于X。
在本发明第二个实施方案中，Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CO，Y4为CH2。
在本发明第三个实施方案中，Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CH2，Y4为CO。
在本发明第四个实施方案中，Y1为结合于Y4的氮，Y4和Y2中的一个为CO，另一个为CH2，在本发明第五个实施方案中，Y1为结合于Y4的氮，Y2为CO，Y4为CH2。
在本发明第六个实施方案中，Y1为结合于Y4的氮，Y2为CH2，Y4为CO。
在本发明第七个实施方案中，Y2为结合于Y4的氮，Y1和Y4中的一个为CO，另一个为CH2。
在本发明第八个实施方案中，Y2为结合于Y4的氮原子，Y1为CH2，Y4为CO。
在本发明第九个实施方案中，Y2为结合于Y4的氮，Y1为CO，Y4为CH2。
在本发明第十个实施方案中，Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CH2，Y4为CH2。这样的化合物优选以其药学上可接受的二盐形式存在。
在本发明另一个实施方案中，Y3为CH2CH2或CH2Z。
在本发明的再一个实施方案中，X为C，X为N或CH。
取代基R1-R9具体选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基、C3-8-环烷基和三氟甲基，R10为氢、C1-6-烷基或酰基，和/或W为键且n+m为1-6，具体为3-6。
本发明化合物为多巴胺D4受体部分激动剂或拮抗剂。许多化合物同时对多巴胺D4受体和多巴胺D3受体具有亲和性、对5-HT2A受体具有亲和性、对5-HT2C受体具有亲和性和/或对5-HT重摄取具有抑制作用。
因此，认为本发明化合物在治疗精神分裂症的阳性和阴性症状、其它的精神病、焦虑病如一般性焦虑病、恐慌病和强迫观念与行为疾病、抑郁症、攻击、由常规抗精神病药引起的副作用、偏头痛、认知障碍、ADHD和睡眠改善中是有用的。
另一方面，本发明提供含有至少一种以治疗有效量存在的以上定义的式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐和一种或更多种药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
另一方面，本发明提供以上定义的式I化合物或其酸加成盐用于制备用来治疗以上提及的疾病的药用制剂的用途。发明详述通式I化合物可以其旋光异构体的形式存在，并且这样的旋光异构体也包括在本发明内。
术语C1-6-烷基指具有1-6个碳原子的分支或未分支的烷基，包括例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、戊基和己基。
类似地，C2-6-链烯基和C2-6-炔基分别指具有2-6个碳原子，并分别包含一个双键和三键的这样的基团，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基羰基等指其中烷基为如上定义的C1-6-烷基的这样的基团。
术语C3-8-环烷基指具有3-8个C-原子的单环或双环碳环，例如环丙基、环戊基、环己基等。
术语芳基指碳环芳族基团，例如苯基、萘基，特别是苯基(包括甲基取代的苯基)或萘基。
卤素意指氟、氯、溴或碘。
本文中使用的术语酰基指甲酰基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷基羰基、C3-8-环烷基羰基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基-羰基，并且术语硫代酰基指其中羰基被硫代羰基取代的相应的酰基。
本发明化合物的酸加成盐为与非毒性酸形成的药学上可接受的盐。这样的有机盐的示例为与以下酸形成的盐马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双-亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、枸橼酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，例如8-溴代茶碱。这样的无机盐的示例为与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的那些盐。
本发明药用组合物或按照本发明制备的那些组合物可通过任何合适的途径给药，例如以片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂等形式口服给药，或以溶液剂如注射剂形式的非肠道给药。在制备这样的组合物时，可使用本领域熟知的方法，并且可使用在本领域中正常使用的任何药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其他添加剂。
便利地，本发明化合物以包含约0.01-100mg的所述化合物的单位剂型给药。
每天的总剂量通常约为0.05-500mg并且最优选约0.1-50mg的本发明的活性化合物。
可如下制备本发明的化合物1)用式III的烷基化衍生物将式II的哌嗪、哌啶或四氢吡啶烷基化 其中R1-R10、X、Y1、Y2、Y3、Y4、W、n、m和虚线与前述定义相同，L为离去基团，例如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；2)用式IV试剂将式II胺还原性烷基化 其中R1-R10、X、Y1、Y2、Y3、Y4、W、n、m和虚线与前述定义相同，和E为醛或活化的羧酸基团；3)用式VI的烷基化衍生物将式V化合物烷基化 其中R1-R10、X、Y3、W、n、m和虚线与前述定义相同，Y5和Y6中的一个为NH或N-并且Y5和Y6中的另一个为CO、CS、SO、SO2或CH2，L为离去基团，例如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；或4)还原以下式VII衍生物中的四氢吡啶环中的双键 其中R1-R10、Y1、Y2、Y3、Y4、W、m和n与前述定义相同；5)还原式VIII化合物中的酰胺羰基 其中R1-R10、Y1、Y2、Y3、Y4、n、m、W和虚线与前述定义相同；6)还原式IX酰胺基团化合物 其中R1-R10、X、Y1、Y2、Y3、n、m、W和虚线与前述定义相同；7)用式X酰化衍生物将式Va衍生物还原烷基化 其中R1-R10、X、Y3、W、n、m和虚线与前述定义相同；Y7和Y8中的一个为NH并且Y7和Y8中的另一个为CH2，E为醛或活化的羧酸；8)用式X试剂将式Va胺酰化 其中R1-R10、X、Y3、W、n、m和虚线与前述定义相同，Y7和Y8中的一个为NH并且Y7和Y8中的另一个为CH2，E为醛或活化的羧酸；9)裂解式XI聚合物结合的衍生物 其中R1-R9、Y1、Y2、Y3、X、W、m和n与前述定义相同，R’OH为羟基乙基或羟基甲基聚苯乙烯、Wang树脂或类似的聚乙二醇聚苯乙烯树脂；籍此将式I化合物分离为游离碱或药学上可接受的酸加成盐。
在回流温度下，优选在有机或无机碱(碳酸钾、二异丙基乙基胺或三乙胺)存在下，于惰性有机溶剂例如适宜煮沸的醇或酮中，便利进行方法1)和3)的烷基化反应。或者，优选在碱存在下，于一种以上提及的溶剂或二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中，在不是沸点的固定的温度下，可进行烷基化。
式(II)胺即3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和3-(3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-1H-吲哚的合成被描述在文献(参见例如EP-A1-465398)中。式(III)的烷基化试剂从文献(参见Oshiro等.J.Med.Chem.2000，43，177-189和EP-B1-512525)中已知，或它们可经本领域化学家显而易见的方法(参见例如Kowalski等.J.Heterocyclic Chem.2000，37，187-189，Mokrosz等.Pharmazie 1997，52，423-428和Misztal等.Med.Chem.Res.1992，2，82-87)制备。式(VI)的烷基化试剂可经本领域化学家显而易见的方法制备，并且式(V)的胺可市售得到或描述在文献中。
通过标准文献方法进行方法2)和7)的还原性烷基化。反应以两步进行，例如通过标准方法，借助酰氯，或通过使用偶合试剂如二环己基碳二亚胺，式II/Va衍生物与式IV/X试剂偶合，随后用氢化铝锂或铝烷还原生成的酰胺。通过标准一勺烩方法，可进行该反应。通过对本领域化学家而言显而易见的方法，可制备式IV/X的羧酸或醛。
如以上描述的那样或通过V的氮阴离子与VI反应，可便利进行方法3)的烷基化。在烷基化之前，通过使用强碱例如NaH，在惰性有机溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中，可制备V的氮阴离子。
通过在帕尔容器中，于低压(＜3atm.)下催化氢化，或通过使用还原剂例如二硼烷或硼化氢衍生物，后者如从NaBH4，在三氟乙酸中，于惰性溶剂例如四氢呋喃(THF)、二噁烷或乙醚中就地产生，通过方法4)进行双键的还原。通过方法1)、3)、7)和8)，可制备式(VII)的起始物料。
从0℃至回流温度，在惰性有机溶剂例如四氢呋喃(THF)或乙醚中，用氢化铝锂或铝烷，最便利地根据方法5)和6)进行酰胺基团还原。通过方法2)和3)，可制备式(VIII)的起始物料，而通过方法1)、7)和8)，可制备式(IX)的起始物料。
通过使用偶合试剂例如二环己基碳二亚胺，根据方法8)可方便地进行偶合。
如在以下流程1中概述的那样，借助固相合成制备结构(XI)的衍生物。在质子惰性溶剂(例如DMF或DMSO)中，在升高的温度(例如50-100℃)下，使用碱例如N，N-二甲基氨基吡啶和N，N-二异丙基乙基胺，通常使通过对本领域化学家而言显而易见的方法制备的第一个结构单元(XII)连接到树脂(聚苯乙烯结合的4-硝基苯基碳酸乙酯)上，得到(XIII)。经三氟乙酸将氨基脱除保护(树脂XIV)后，通过烷基化引入第二个不同的结构单元。在质子惰性溶剂例如DMF、丙酮或乙腈中，在升高的温度(50-100℃)下，进行烷基化，得到树脂(XV)。经三氟乙酸将羧酸酯脱除保护(树脂XVI)后，通过标准酰胺形成反应，例如在二氯甲烷、乙腈或DMF中，在低温下使用亚硫酰氯，将羧酸转变为相应的酰氯，随后用胺处理，引入式(Va)的第三个不同的结构单元。在环境温度下，使用在甲醇/四氢呋喃混合物中的稀甲醇钠，从树脂上裂解最终产物。流程1 R”＝C(O)O(CH2)2(PS)，PS＝聚苯乙烯或Wang树脂实验部分熔点在Buchi B-540装置上测定且未校正。质谱在来自VG Biotech，Fisons Instruments的Quattro MS-MS系统上得到。分析LC-MS数据在配备有IonSpray源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE SciexAPI 150EX仪器上得到。LC条件(装有5μm粒子的50×4.6mm YMCODS-A)在7分钟内，以2mL/分钟的流速用水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)-水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)进行线性梯度洗脱。通过对UV(254nm)图的积分，测定纯度。保留时间Rt以分钟表示。在相同仪器上进行制备性LC-MS-分离。LC条件(装有5μm粒子的50×20mm YMC ODS-A)在7分钟内，以22.7mL/分钟下的流速，用水/乙腈/三氟乙酸(80∶20∶0.05)-水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)进行线性梯度洗脱。通过分流MS检测进行流分收集。
在Bruker AC 250上于250.13MHz下或在Bruker DRX 500上于500.13MHz下记录1H NMR光谱。氘化氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)用作溶剂。TMS用作内标。化学位移表达为ppm值。以下缩写用于表示NMR信号的多重性s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qv＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双双峰，dt＝双三峰，dq＝双四峰，tt＝三重峰的三重峰，m＝多重峰，b＝宽峰。某些相应于酸性质子的NMR信号被省略。通过Karl Fischer滴定测定结晶化合物中的水含量。对柱层析法，使用型号Kieselgel 60，40-60目ASTM硅胶。对离子交换层析法，使用以下物料SCX-柱(1g)来自Varian MegaBond Elut，Chrompack cat.220776号。使用前，用在甲醇(3mL)中的乙酸的10％溶液预先平衡SCX-柱。
以类似方法制备以下化合物1-(4-溴代丁-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮采用3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮和1，4-二溴代丁烷作原料1-(5-溴代戊-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮采用3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮和1，5-二溴代戊烷作原料4-(4-溴代丁-1-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮采用3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和1，4-二溴代丁烷作原料2-(3-羟基丙-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮采用3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和3-溴代丙醇作原料2-(4-溴代丁-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮采用3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和1，4-二溴代丁烷作原料1-(3-溴代丙-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮将化合物2-(3-羟基丙-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮溶于四氢呋喃(100mL)中，随后加入三乙胺(5.2mL)。把生成的混合物冷却至6-11℃，随后加入甲磺酰氯(1.4mL)在四氢呋喃(25mL)中的溶液。在5℃下，把混合物搅拌10分钟，过滤并真空浓缩。把残余物溶于丙酮(250mL)中，随后加入溴化锂(6.5g)，并在回流下将生成的混合物煮沸2小时。将混合物倾入到盐水中，用乙酸乙酯提取水相。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并真空浓缩。经硅胶快速层析(洗脱剂乙酸乙酯/庚烷1∶2)纯化残余物，得到为黄色油的产物(2.7g)。3-氯-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丙-1-酮将3-氯代丙酰氯(10.5g)在四氢呋喃(400mL)中的溶液冷却至6℃，随后加入3，4-二氢-1H-异喹啉(10.0g)的溶液。在10℃下，把生成的混合物搅拌30分钟，过滤并真空浓缩。将残余物进行标准的水处理，随后经硅胶快速层析(洗脱剂乙酸乙酯/庚烷1∶1)纯化，得到为无色油的产物(10g)。
以类似方法制备以下化合物3-溴-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丙-1-酮采用3，4-二氢-1H-异喹啉和3-氯代丙酰氯作原料4-氯-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁-1-酮采用3，4-二氢-1H-异喹啉和4-氯代丁酰氯作原料4-氯-1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-酮采用3，4-二氢-2H-喹啉和4-氯代丁酰氯作原料固体负载的中间体的制备4-硝基苯氧基羰氧基乙基聚苯乙烯的制备在2L圆底烧瓶中充入羟基乙基聚苯乙烯(62.9g，83mmol，从Rapp Polymere，Cat.no.HA 1 400 00可市售得到)、N-甲基-吗啉(20mL，183mmol)和干燥二氯甲烷(900mL)。在冰浴上冷却悬浮液并于5分钟内加入溶解在干燥二氯甲烷(400mL)中的氯代甲酸4-硝基苯基酯。在室温下，将混合物搅拌16小时。滤除树脂并用干燥二氯甲烷(5×200mL)洗涤。真空干燥树脂(20℃，72小时)，得到标题树脂(79.6g)。聚合物结合的7-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚的制备将100mL圆底烧瓶中充入4-硝基苯氧基羰氧基乙基聚苯乙烯(4.0g，4.3mmol)、7-氯-3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚(2.7g，8.1mmol)、二异丙基乙基胺(3.5mL，20.2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.5g，4mmol)和干燥二甲基甲酰胺(50mL)。在90℃下，将混合物搅拌72小时。冷却至室温后，滤除树脂并用干燥二甲基甲酰胺(3×25mL)、干燥乙腈(3×25mL)和干燥二氯甲烷(3×25mL)洗涤。将树脂转移至250mL在底部具有多孔玻璃(fritted)和三通的玻璃钢瓶中。然后，用60mL含有苯甲醚(2％，w/w)和蛋氨酸(0.2％，w/w)的二氯甲烷和三氟乙酸的1∶1混合物将树脂处理20分钟，使用氮气流搅拌树脂(小心生成二氧化碳)。滤除树脂并用干燥二氯甲烷(25mL)、二氯甲烷∶三乙胺的1∶1混合物(3×25mL)和干燥二氯甲烷(3×25mL)洗涤。真空干燥(20℃，20小时)树脂，得到标题树脂(3.8g)。
以类似方法制备以下聚合物结合化合物4-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚4-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚5-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚5-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚6-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚聚合物结合的3-[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丙酸的制备将25mL圆底烧瓶中充入聚合物结合的7-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(1.0g，0.98mmol)、三乙胺(80.2mL)、3-溴代丙酸叔丁基酯和干燥乙腈(5mL)。在80℃下，把混合物搅拌3小时。冷却至室温后，滤除树脂并用干燥乙腈(3×10mL)和干燥二氯甲烷(3×10mL)洗涤。用8 mL含有苯甲醚(2％，w/w)和蛋氨酸(0.2％，w/w)的二氯甲烷和三氟乙酸的1∶1混合物将树脂处理20分钟，(小心生成二氧化碳)。滤除树脂并用干燥二氯甲烷(10mL)、二氯甲烷∶三乙胺的1∶1混合物(3×10mL)和干燥二氯甲烷(3×10mL)洗涤。真空干燥(20℃，20小时)树脂，得到标题树脂(1.0g)。
以类似方法制备以下聚合物结合化合物3-[4-(4-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丙酸3-[4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丙酸3-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丙酸3-[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丙酸4-[4-(4-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丁酸4-[4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丁酸4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丁酸4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丁酸4-[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丁酸5-[4-(4-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]戊酸5-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]戊酸5-[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]戊酸6-[4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]己酸6-[4-(4-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]己酸6-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]己酸6-[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]己酸6-[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]己酸本发明化合物的制备
1HNMR(DMSO-d6)2.00-2.25(m，4H)；2.60(t，2H)；2.90(t，2H)；2.95-3.10(m，1H)；3.10-3.30(m，4H)；3.70(d，2H)；4.35(t，2H)；6.90(t，1H)；7.05(t，1H)；7.15-7.40(m，5H)；7.50(d，1H)；10.95(宽峰s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z392(MH+)，174.
以类似方法制备以下化合物1b，5-氟-3-{1-[3-(1-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，草酸盐从5-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和1-(3-溴代丙-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
1HNMR (DMSO-d6)1.90-2.15(m，6H)；2.95-3.15(m，7H)；3.55-3.60(m，6H)；6.90(t，1H)；7.20(s，1H)；7.30(d，1H)；7.30-7.40(m，4H)；7.45-7.50(m，1H)；7.90(d，1H)；11.05(s，1H).MS m/z406(MH+)，188.1c，5-氟-3-{1-[4-(1-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐从5-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和2-(4-溴代丁-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)1.55-1.70(m，2H)；1.70-1.85(m，2H)；2.05(d，2H)；2.10-2.25(m，2H)；2.90-3.15(7H)；3.40-3.65(m，6H)；6.90(t，1H)；7.20(s，1H)；7.30(d，1H)；7.30-7.40(m，2H)；7.40-7.55(m，2H)；7.90(d，1H)；10.75(宽峰s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z420(MH+).
Mp 210-212℃.1H NMR(DMSO-d6)2.00-2.20(m，6H)；2.60(t，2H)；2.90(t，2H)；2.95-3.10(m，3H)；3.10-3.20(m，2H)；3.55(d，2H)；3.95(t，2H)；6.90(t，1H)；7.05(t，1H)；7.15-7.30(m，4H)；7.30-7.40(m，1H)；7.50(d，1H)；10.55(宽峰s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z406(MH+).
以类似方法制备以下化合物2b，5-氟-3-{1-[5-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用5-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和1-(5-溴代戊-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮作原料。
Mp 199-200℃.1H NMR(DMSO-d6)1.30-1.40(m，2H)；1.55-1.60(m，2H)；1.70-1.80(m，2H)；2.05-2.15(m，4H)；2.55(t，2H)；2.85(t，2H)；2.95-3.10(m，5H)；3.55(d，2H)；3.90(t，2H)；6.90(t，1H)；7.00(t，1H)；7.15(d，1H)；7.20-7.30(m，3H)；7.30-7.35(m，1H)；7.50(d，1H)；12.20(宽峰s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z434(MH+).2c，5-氯-3-{1-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用5-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和1-(3-溴代丙-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮作原料。
Mp 142-146℃.1H NMR(DMSO-d6)1.95-2.15(m，6H)；2.60(t，2H)；2.90(t，2H)；2.95-3.15(3H)；3.15-3.20(m，2H)；3.55(d，2H)；3.95(t，2H)；7.00-7.10(m，2H)；7.20-7.30(m，4H)；7.35(d，1H)；7.75(s，1H)，11.30(宽峰s，1H)；11.15(s，1H).MS m/z422(MH+)，188.2d，5-氯-3-{1[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用5-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和1-(4-溴代丁-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮作原料。
Mp 229-231℃.1H NMR(DMSO-d6)1.55-1.65(m，2H)；1.70-1.80(m，2H)；2.00-2.15(m，4H)；2.55(t，2H)；2.85(t，2H)；2.95-3.15(m，5H)；2.55(d，2H)；3.95(t，2H)；7.00(t，1H)；7.05(d，1H)；7.15(d，1H)；7.20-7.30(m，3H)；7.40(d，1H)；7.75(s，1H)；10.05(宽峰s，1H)；11.10(s，1H).MS m/z436(MH+).2e，5-氯-3-{1-[5-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用5-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和1-(5-溴代戊-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮作原料。
Mp 206-209℃.1HNMR (DMSO-d6)1.30-1.40(m，2H)；1.55-1.65(m，2H)；1.70-1.80(m，2H)；2.00-2.15(m，4H)；2.55(t，2H)；2.85(t，2H)；2.95-3.10(m，4H)；3.10-3.25(m，1H)；3.55(m，2H)；3.90(t，2H)；7.00(t，1H)；7.05(d，1H)；7.15(d，1H)；7.20-7.30(m，3H)；7.40(d，1H)；7.75(s，1H)；11.20(宽峰s，1H)；11.15(s，1H).MS m/z450(MH+)，299.2f，7-氯-3-{1[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用7-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和1-(4-溴代丁-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮作原料。
Mp 253-254℃.1H NMR (DMSO-d6)1.55-1.65(m，2H)；1.75-1.85(m，2H)；2.05-2.25(m，4H)；2.55(t，2H)；2.90(t，2H)；2.95-3.15(m，5H)；3.55(d，2H)；3.95(t，2H)；6.95-7.05(m，2H)；7.15-7.30(m，5H)；7.70(d，1H)；10.60(宽峰s，1H)；11.30(s，1H).MS m/z436(MH+)，289.2g，5-氟-3-{1-[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪4-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用5-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和1-(4-溴代丁-1-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮作原料。
Mp 83-92℃.1H NMR(DMSO-d6)1.60-1.70(M，2H)；1.75-1.85(m，2H)；2.00-2.20(m，4H)；2.95-3.15(m，5H)；3.55(d，2H)；3.95(t，2H)；4.65(s，2H)；6.90(t，1H)；7.00-7.05(m，2H)；7.05-7.15(m，1H)；7.20(s，1H)；7.25(d，1H)；7.30-7.40(m，1H)；7.50(d，1H)；10.45(宽峰s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z422(MH+)，273.2h，5-氯-3-{1-[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用5-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和4-(4-溴代丁-1-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮作原料。
Mp 222-224℃.1H NMR(DMSO-d6)1.60-1.70(m，2H)；1.75-1.85(m，2H)；2.05-2.15(m，4H)；3.00-3.15(m，5H)；3.55(d，2H)；3.95(t，2H)；4.65(s，2H)；7.00-7.10(m，4H)；7.20(s，1H)；7.25(d，1H)；7.40(d，1H)；7.75(s，1H)；10.30(宽峰s，1H)；11.15(s，1H).MS m/z438(MH+)，291，204.
Mp203-206℃.1HNMR(DMSO-d6)1.95-2.05(m，2H)；2.55(t，2H)；2.75(s，2H)；2.85(t，2H)；3.15(t，2H)；3.35(s，2H)；3.80(s，2H)；3.95(t，2H)；6.05(s，1H)；6.95-7.05(m，2H)；7.15-7.30(m，3H)；7.35-7.45(m，1H)；7.50-7.60(m，2H)；11.50(s，1H).MS m/z404(MH+)，218.
以类似方法制备以下化合物3b，5-氟-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用5-氟-3-(3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-1H-吲哚和1-(4-溴代丁-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮作原料。
Mp 124-125℃.1HNMR(DMSO-d6)1.55-1.65(m，2H)；1.80(q，2H)；2.55(t，2H)；2.75(d，1H)；2.85-2.95(m，3H)；3.15-3.30(m，3H)；3.55-3.65(m，1H)；3.75(d，1H)；3.90-4.00(m，3H)；6.10(s，1H)；6.95-7.05(m，2H)；7.15(d，1H)；7.20-7.30(m，2H)；7.40-7.45(m，1H)；7.55-7.65(m，2H)；10.70(宽峰s，1H)；11.50(s，1H).MSm/z418(MH+)，231.3c，5-氟-3-{1-[5-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚，草酸盐采用5-氟-3-(3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-1H-吲哚和1-(5-溴代戊-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮作原料。
Mp 205-207℃.1H NMR(DMSO-d6)1.35(t，2H)；1.55(t，2H)；1.75(t，2H)；2.55(t，2H)；2.75(s，2H)；2.85(t，2H)；3.10(t，2H)；3.35(s，2H)；3.80(s，2H)；3.90(t，2H)；6.10(s，1H)；6.95-7.05(m，2H)；7.15(d，1H)；7.20-7.30(m，2H)；7.40-7.45(m，1H)；7.55-7.60(m，2H)；11.50(s，1H).MS m/z432(MH+)，245.
Mp 188-189℃.1H NMR(DMSO-d6)1.85-2.05(m，4H)；2.10(d，2H)；2.55(t，2H)；2.90(t，2H)；2.95-3.05(m，3H)；3.10(t，2H)；3.50(d，2H)；3.75(s，3H)；3.95(t，2H)；6.95-7.05(m，2H)；7.15-7.30(m，4H)；7.35-7.45(m，2H).MS m/z420(MH+)，188.
以类似方法制备以下化合物5b，5-氟-1-甲基-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用5-氟-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚和碘甲烷作原料。
Mp 177-179℃.1H NMR(DMSO-d6)1.55-1.65(m，2H)；1.75-1.85(m，2H)；2.00-2.15(m，4H)；2.55(t，2H)；2.90(t，2H)；2.95-3.15(m，5H)；3.55(d，2H)；3.75(s，3H)；3.95(t，2H)；6.95-7.05(m，2H)；7.15(d，1H)；7.20-7.30(m，3H)；7.35-7.45(m，1H)；7.55(d，1H)；11.40(宽峰s，1H).MS m/z434(MH+).5c，1-(丁-1-基)-5-氟-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚，草酸盐采用5-氟-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚和溴丁烷作原料。
Mp 152-154℃.1H NMR(DMSO-d6)0.90(t，3H)；1.20-1.30(m，2H)；1.55-1.65(m，2H)；1.65-1.80(m，4H)；2.55(t，2H)；2.75(s，2H)；2.85(t，2H)；3.10(t，2H)；3.35(s，2H)；3.80(s，2H)；3.95(t，2H)；4.15(t，2H)；6.10(s，1H)；6.95-7.05(m，2H)；7.15(d，1H)；7.20-7.30(m，2H)；7.50-7.55(m，1)；7.55-7.70(m，2H).MS m/z474(MH+)，231.
Mp 206-209℃.1H NMR(DMSO-d6)1.95(q，2H)；2.05-2.15(m，2H)；2.80(t，0.8H)；2.90(t，1.2H)；2.90-3.10(m，5H)；3.30(t，2H)；3.55(d，2H)；3.70(t，2H)；4.65(s，1.20H)；4.70(s，0.8H)；6.85-6.95(m，1H)；7.15-7.25(m，5H)；7.30-7.40(m，1H)；7.40(d，1H)；11.05(s，1H).MS m/z406(MH+)，231.
以类似方法制备以下化合物6b，7-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用7-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和3-溴-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丙-1-酮作原料。
1H NMR(DMSO-d6)2.05-2.25(m，4H)；2.80(t，0.8H)；2.95(t，1.2H)；3.00-3.20(m，5H)；3.30-3.45(m，2H)；3.55-3.65(m，2H)；3.65-3.75(m，2H)；4.65(s，1.2H)；4.75(s，0.8H)；7.00(t，1H)；7.15-7.25(m，6H)；7.70(d，1H)；10.70(宽峰s，1H)；11.30(s，1H).MS m/z422(MH+)，247.6c，5-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用5-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和4-氯-1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-酮作原料。
Mp 158-162℃.1H NMR(DMSO-d6)1.85-1.95(m，2H)；1.95-2.20(m，6H)；2.60-2.75(m，4H)；2.95-3.15(m，5H)；3.55(d，2H)；3.70(t，2H)；7.05-7.25(m，6H)；7.40(d，1H)；7.75(s，1H)；10.45(宽峰s，1H)；11.15(s，1H).MSm/z436(MH+)，303.实施例77，5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚将5-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(3.0g)、丁酮(200mL)、四氢呋喃(200mL)、甲醇(30mL)、碘化钾(11.4g)和三乙胺(7.6mL)的混合物加热直到回流温度，随后加入4-氯-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁-1-酮(14.6g)在丁酮(50mL)中的溶液。在回流下，把混合物煮沸2小时，趁热过滤并真空浓缩。经硅胶快速层析(洗脱剂乙酸乙酯/乙醇/三乙胺100∶5∶5)纯化残余物，得到粗品产物。将标题化合物作为白色结晶化合物从乙酸乙酯中分离，为游离碱(0.9g)。
Mp 146-148℃.1H NMR(DMSO-d6)1.55-1.70(m，2H)；1.70-1.80(m，2H)；1.85-1.95(m，2H)；2.00(q，2H)；2.30(q，2H)；2.35-2.45(m，2H)；2.60-2.70(m，1H)；2.75(t，0.8H)；2.80-3.00(m，3.2H)；3.65(t，2H)；4.60(s，1.2H)；4.70(s，0.8H)；6.85-6.95(m，1H)；7.10-7.20(m，5H)；7.25(d，1H)；7.30-7.35(m，1H)；10.85(s，1H).MS m/z420(MH+)，202.
Mp 172-175℃.1H NMR(DMSO-d6)1.55-1.65(m，2H)；1.65-1.75(m，2H)；1.90(s，2H)；2.00(q，2H)；2.30(q，2H)；2.40(q，2H)；2.65-2.80(m，1.8H)；2.80-3.00(m，3.2H)；3.70(t，2H)；4.60(s，1.2H)；4.70(s，0.8H)；7.05(d，1H)；7.10-7.25(m，5H)；7.35(d，1H)；7.55(s，1H)；11.00(s，1H).MS m/z436(MH+)，202.实施例99a，5-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-异喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐在5℃下，搅拌氢化铝锂(0.94g)在四氢呋喃(40mL)中的悬浮液，随后加入在四氢呋喃(20mL)中的浓硫酸(1.2g)。在7℃下，将混合物搅拌60分钟，随后加入在四氢呋喃(60mL)中的5-氟-3-{1-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚(2.0g)。在5℃下，把生成的混合物搅拌60分钟，随后经标准处理。经硅胶快速层析(洗脱剂乙酸乙酯)纯化残余物，得到为无色油的粗品产物。将标题化合物作为白色结晶化合物从四氢呋喃中分离，为二盐酸盐(1.0g)。Mp 230-236℃.1H NMR(DMSO-d6)1.95(t，2H)；2.00-2.30(m，4H)；2.75(t，2H)；2.95-3.20(m，5H)；3.30(t，2H)；3.40(t，2H)；3.55(d，2H)6.20(宽峰s，1H)；6.70(宽峰s，1H)；6.95(m，2H)；7.00(d，1H)；7.10(t，1H)；7.20(s，1H)；7.30-7.40(m，1H)；7.50(d，1H)；10.95(broad s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z392(MH+)，259.
以类似方法制备以下化合物9b，5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氟-3-(1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 207-212℃.1H NMR(DMSO-d6)1.65(s，2H)；1.80-1.90(m，2H)；1.95(s，2H)；2.05(d，2H)；2.20(q，2H)；2.65-2.80(m，2H)；2.95-3.25(m，4H)；3.15-3.25(m，1H)；3.35(s，4H))；3.55(d，2H)；4.65(宽峰s)；5.55-6.95(m，3H)；7.00(s，1H)；7.10(s，1H)；7.20(s，1H)；7.30-7.40(m，1H)；7.55(d，1H)；11.75(宽峰s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z406(MH+)，274.9c，5-氟-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氟-3-{1-[5-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 155-158℃.1HNMR(DMSO-d6)1.30-145(m，2H)；1.65(s，2H)；1.75-1.80(m，2H)；1.95(s，2H)；2.20(q，2H)；2.75(s，2H)；2.95-3.10(m，5H)；3.35(s，4H)；3.55(d，2H)；5.05(宽峰s)；6.70-7.15(m，4H)；6.90(t，1H)；7.20(s，1H)；7.30-7.40(m，1H)；7.50(d，1H)；10.75(宽峰s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z420(MH+)，287.9d，5-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氯-3-{1-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 201-204℃，1H NMR(DMSO-d6)1.95(t，2H)；2.00-2.25(m，6H)；2.75(t，2H)；3.00-3.20(m，5H)；3.30(t，2H)；3.40(t，2H)；3.55(d，2H)；6.40(宽峰s)；6.65(s，1H)；6.85(s，1H)；6.95(d，1H)；7.00-7.10(m，2H)；7.20(s，1H)；7.40(d，1H)；7.75(s，1H)；10.85(宽峰s，1H)；11.20(s，1H).MS m/z408(MH+)，275.9e，5-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氯-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 140-145℃.1H NMR(DMSO-d6)1.65(s，2H)；1.80-1.90(m，2H)；1.95(s，2H)；2.00-2.25(m，4H)；2.75(s，2H)；2.95-3.25(m，5H)；3.35(s，4H)；3.55(d，2H)；6.75(宽峰s，1H)；6.90(宽峰s，1H)；7.00(s，1H)；7.05-7.15(m，2H)；7.20(s，1H)；7.40(d，1H)；7.80(s，1H)；10.70(宽峰s，1H)；11.20(s，1H).MS m/z422(MH+)，289，188.9f，5-氯-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氯-3-{1-[5-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 101-106℃.1H NMR(DMSO-d6)130-1.45(m，2H)；1.65(s，2H)；1.70-1.85(m，2H)；1.95(s，2H)；2.00-2.25(m，4H)；2.75(s，2H)；2.95-3.25(m，5H)；3.35(s，4H)；3.55(d，2H)；6.80(宽峰s，1H)；6.90-7.15(m，4H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.75(s，1H)；10.70(宽峰s，1H)；11.20(s，1H).MS m/z436(MH+)，303.9g，7-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用7-氯-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 214-219℃.1H NMR(DMSO-d6)1.65(s，2H)；1.80-1.90(m，2H)；1.95(s，2H)；2.00-2.15(m，2H)；2.15-2.30(m，2H)；2.70(s，2H)；2.95-3.15(m，5H)；3.35(s，4H)；3.55(d，2H)；6.70(宽峰s，1H)；6.85(宽峰s，1H)；6.95-7.05(m，2H)；7.10(s，1H)；7.15-7.25(m，2H)；7.70(d，1H)；10.80(宽峰s，1H)；11.30(s，1H).MS m/z422(MH+)，289，188.9h，5-氟-1-甲基-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氟-1-甲基-3-{1-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 202-206℃.1H NMR(DMSO-d6)1.85-1.95(m，2H)；2.00-2.10(m，4H)；2.10-2.25(m，2H)；2.65-2.75(m，2H)；2.95-3.15(m，5H)；3.25-3.35(m，2H)；3.35-3.40(m，2H)；3.55(d，2H)；3.75(s，3H)；6.65(宽峰s，1H)；6.80(宽峰s，1H)；6.90-7.10(m，3H)；7.20(s，1H)；7.35-7.45(m，1H)；7.55(d，1H)；10.90(宽峰s，1H).MSm/z406(MH+)，273.9i，5-氟-1-甲基-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，草酸盐采用5-氟-1-甲基-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 123-125℃.1H NMR(DMSO-d6)1.50-1.60(m，2H)；1.65-1.75(m，2H)；1.80-1.90(m，2H)；1.90-2.00(m，2H)；2.10(d，2H)；2.60-2.70(m，2H)；2.95-3.10(m，5H)；3.20-3.30(m，4H)；3.50(d，2H)；3.75(s，3H)；6.45(t，1H)；6.60(d，1H)；6.85(d，1H)；6.95-7.05(m，2H)；7.20(s，1H)；7.40-7.45(m，2H).MS m/z420(MH+)，287.9j，5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氟-3-{1-[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 179-186℃.1H NMR(DMSO-d6)1.55-1.65(m，2H)；1.75-1.90(m，2H)；2.00-2.10(m，2H)；2.15-2.25(m，2H)；2.95-3.25(m，2H)；3.25-3.40(m，2H)；3.55(d，2H)；4.15-4.25(m，2H)；6.55(t，1H)；6.65(d，1H)；6.70-6.80(m，2H)；6.90(t，1H)；7.20(s，1H)；7.30-7.40(m，1H)；7.55(d，1H)；10.80(宽峰s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z408(MH+)，273，190.9k，5-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氯-3-{1-[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 186-190℃.1H NMR(DMSO-d6)1.55-1.65(m，2H)；1.70-1.85(m，2H)；2.00-2.20(m，4H)；2.95-3.25(m，5H)；3.25-3.40(m，4H)；3.55(d，2H)；4.15-4.20(m，2H)；6.55(t，1H)；6.65(d，1H)；6.70-6.80(m，2H)；7.05(d，1H)；7.20(s，1H)；7.40(d，1H)；7.75(s，1H)；10.50(宽峰s，1H)；11.15(s，1H).MS m/z424(MH+)，289，190.9l，5-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氟-3-{1-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 220-223℃.1H NMR(DMS0-d6)1.85-2.00(m，2H)；2.05-2.10(m，2H)；2.70-2.80(m，4H)；2.90-3.00(m，1H)；3.15-3.30(m，2H)；3.30-3.35(m，2H)；3.40(t，2H)；3.55-3.65(m，1H)；3.70-3.80(m，1H)；4.00(d，1H)；6.10(s，1H)；6.70(宽峰s，1H)；6.90(宽峰s，1H)；6.95-7.05(m，2H)；7.05-7.10(m，1H)；7.40-7.45(m，1H)；7.55-7.65(m，2H)；11.10(宽峰s，1H)；11.60(s，1H).MS m/z390(MH+)，203，146.9m，5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氟-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 198-200℃.1HNMR(DMSO-d6)1.60-1.75(m，2H)；1.80-1.90(m，2H)；1.95(s，2H)；2.70-2.80(m，4H)；2.85-3.00(m，1H)；3.15-3.30(m，4H)；3.30-3.40(m，2H)；3.55-3.65(m，1H)；3.70-3.80(m，1H)；3.95(d，1H)；6.10(s，1H)；6.80(宽峰s，1H)；6.90-7.20(m，3H)；7.00(t，1H)；7.40-7.45(m，1H)；7.55-7.65(m，2H)；10.95(宽峰s，1H)；11.55(s，1H).MS m/z404(MH+)，271，217.9n，5-氟-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氟-3-{1-[5-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 167-169℃.1HNMR(DMSO-d6)1.30-1.45(m，2H)；1.70(s，2H)；1.75-1.90(m，2H)；2.00(s，2H)；2.70-2.85(m，2H)；2.85-3.00(m，1H)；3.05-3.20(m，2H)；3.20-3.30(m，1H)；3.35(s，2H)；3.55-3.65(m，1H)；3.70-3.80(m，1H)；3.95(d，1H)；6.10(s，1H)；6.80-7.25(m，4H)；7.00(t，1H)；7.40-7.45(m，1H)；7.55-7.65(m，2H)；11.00(s，宽峰s，1H)；11.60(s，1H).MS m/z418(MH+)，231，188.实施例1010a，4-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚将聚合物结合的3-[1-(4-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)丙酸(0.1g，0.08mmol)和干燥二氯甲烷(1mL)在反应器试管中混合。把混合物冷却至0℃并用亚硫酰氯(0.4mL，0.8mmol)在二氯甲烷中的2M溶液处理2小时。滤出树脂并用干燥二氯甲烷(3×1mL)洗涤，再悬浮于二氯甲烷(1mL)中，并在室温下用3，4-二氢-1H-异喹啉(0.05g，0.4mmol)处理3小时。滤出树脂并用二氯甲烷(3×1mL)、二氯甲烷∶三乙胺的1∶1混合物(3×1mL)和干燥二氯甲烷(3×1mL)洗涤。用1mL甲醇钠(2mL，5N甲醇钠在甲醇中)、甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)的混合物把树脂处理1小时。过滤后，用甲醇(1mL)洗涤树脂。将合并的滤液上样于预先平衡的离子交换柱(500mg SCX柱，可从AnalyticalInstruments市售得到，部分号1210-2040)上，用乙腈(1mL)和甲醇(1mL)洗涤。用在甲醇中的4M氨洗脱产物。蒸发挥发性溶剂后，经制备型反相HPLC层析法纯化粗品产物。随后将生成的溶液上样至预先平衡的离子交换柱上，用乙腈(1mL)和甲醇(1mL)洗涤。用在甲醇中的4M氨洗脱产物。蒸发挥发性溶剂，得到为黄色油的标题化合物(5mg，12μmol)。LC/MS(m/z)406(MH+)，RT＝3.61，纯度66％。
以类似方法(10b-10m)或通过使用3，4-二氢-2H-喹啉(10n-10z)制备以下化合物10b，4-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)420(MH+)，RT＝3.69，纯度93％。10c，4-氟-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)448(MH+)，RT＝3.81，纯度97％。10d，4-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)436(MH+)，RT＝3.86，纯度97％。10e，4-氯-3-{1-[5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)450(MH+)，RT＝3.87，纯度81％。10f，4-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)464(MH+)，RT＝3.97，纯度86％。10g，5-氟-3-{1-[5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)434(MH+)，RT＝3.67，纯度93％。10h，5-氟-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)448(MH+)，RT＝3.79，纯度89％。10i，6-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)422(MH+)，RT＝3.80，纯度85％。10j，6-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)464(MH+)，RT＝3.98，纯度87％。10k，7-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)436(MH+)，RT＝3.85，纯度98％。10l，7-氯-3-{1-[5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)450(MH+)，RT＝3.85，纯度96％。10m，7-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)464(MH+)，RT＝3.96，纯度97％。10n，4-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)406(MH+)，RT＝3.67，纯度82％。10o，4-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)420(MH+)，RT＝3.78，纯度84％。10p，4-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)422(MH+)，RT＝3.85，纯度97％。10q，4-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)436(MH+)，RT＝3.97，纯度92％。10r，5-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)406(MH+)，RT＝3.63，纯度97％。10s，5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)420(MH+)，RT＝3.73，纯度96％。10t，5-氟-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)434(MH+)，RT＝3.76，纯度97％。10u，5-氟-3-{1-[6-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)448(MH+)，RT＝3.88，纯度97％。10v，6-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)422(MH+)，RT＝3.88，纯度90％。10w，6-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)464(MH+)，RT＝4.09，纯度96％。10x，7-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)436(MH+)，RT＝3.91，纯度98％。10y，7-氯-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)450(MH+)，RT＝3.93，纯度96％。10z，7-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)464(MH+)，RT＝4.05，纯度97％。
Mp 105-111℃.1H NMR(DMSO-d6)1.75(s，4H)；1.85-2.05(m，2H)；2.10(d，2H)；2.90-3.20(m，9H)；3.25(t，2H)；3.50(d，2H)；4.15(s，2H)；6.85-6.95(m，1H)；7.10-7.25(m，5H)；7.30-7.45(m，2H)；11.05(s，1H).MS m/z406(MH+)，273，188.
以类似方法制备以下化合物11b，5-氟-3-{1-[4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二草酸盐采用5-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉作原料。
Mp 98-105℃.1H NMR(DMSO-d6)1.75(s，4H)；1.85-2.00(m，2H)；2.10(d，2H)；2.90-3.15(m，9H)；3.30(s，2H)；3.50(d，2H)；3.75(d，6H)；4.10(s，2H)；6.75(s，1H)；6.80(s，1H)；6.90-6.95(m，1H)；7.20(s，1H)；7.30-7.45(m，2H)；11.05(s，1H).MS m/z466(MH+)，273，248.药理学实验根据公认且可信的试验中测试本发明的化合物。测试如下[3H]YM-09151-2结合于人多巴胺D4受体的抑制作用通过这个方法，体外测定药物对[3H]YM-09151-2(0.06nM)结合于在CHO-细胞中表达的人克隆的多巴胺D4，2受体膜的抑制作用。该方法为对NEN Lif Science Products，Inc.的改进方法，技术数据证书PC2533-10/96。
试验结果在以下表1中给出
表1结合数据(IC50值以nM或在50nM下结合的％抑制率表示)(nt.指未测试)已发现本发明的化合物有效抑制氚标的YM-09151-2与多巴胺D4受体结合。
在Gazi等于British Journal of Pharmacology 1999，128，613-620中描述的功能性试验中也测试了这些化合物。在这个试验中，所述化合物为多巴胺D4受体的部分激动剂或拮抗剂。
也在以下试验中试验本发明的化合物。对[3H]螺哌隆与D2受体结合的抑制作用根据Hyttel等J.Neurochem.1985，44，1615的方法，通过测定它们抑制[3H]螺哌隆对D2受体结合的能力，测定本发明化合物与多巴胺D2受体的亲和性。对[3H]螺哌隆与人D3受体结合的抑制作用通过这种方法，体外测定药物对[3H]螺哌隆(0.3nM)与在CHO-细胞中表达的人克隆的多巴胺D3受体膜结合的抑制作用。采用对MacKenzie等在Eur.J.Pharm-Mol.Pharm.Sec.1994，266，79-85中所述的改进方法。对[3H]螺哌隆摄取进入整个大鼠脑突触体的抑制作用通过体外测定所述化合物对[3H]螺哌隆摄取进入到整个大鼠脑突触体的抑制作用，测定它们对5-HT重摄取的抑制作用。根据Hyttel在Psychopharmacology 1978，60，13中所述，进行该测定。对[3H]螺哌隆与5-HT2A受体结合的抑制作用通过体外测定所述化合物对[3H]酮舍林(0.50nM)与得自大鼠脑(轴突)的膜结合的抑制作用，可测定它们对5-HT2A受体的抑制作用。该方法在Sanchez等Drug Dev.Res.1991，22，239-250中描述。通过荧光法测定对5-HT2C受体的效力通过荧光印像板读板仪(FLIPR)分析法，测定受试化合物对CHO细胞表达的5-HT2C受体的效力。按照Molecular Devices Inc.关于FLIPR钙测定试剂盒的说明并根据Porter等在British Journal ofPharmacology 1999，12813中所述的改进方法，进行该试验。
已经发现所述化合物对多巴胺D2受体基本上不具有或者仅具有微弱的亲和性。
已发现许多所述化合物可以抑制[3H]螺哌隆与多巴胺D3受体的结合，部分所述化合物抑制5-羟色胺重摄取，并且部分化合物是5-HT2A受体的配体和/或5-HT2C受体的配体。
如上所述，与在WO 98/28293中公开的相关化合物相比，本发明的化合物具有良好的水溶性。因此，预期这些化合物具有改善的生物利用度。
因此，本发明化合物可以用于治疗精神分裂症的阴性和阳性症状、其它的精神病、焦虑疾病，例如一般性焦虑疾病、恐慌和强迫观念与行为疾病、抑郁、由常规抗精神病药诱发的副作用、偏头痛、ADHD和睡眠改善。本发明化合物特别可以用于治疗精神分裂症的阴性和阳性症状同时不诱发锥体外系副作用。制剂实施例通过本领域常规方法，可制备本发明的药用制剂。
例如通过使活性成分与常规辅剂和/或稀释剂混合，随后采用常规压片机压制混合物，可制备片剂。辅剂或稀释剂的实例包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、胶等。可使用通常用于这样目的的任何其它的辅剂或添加剂，例如着色剂、矫味剂、防腐剂等，前提是它们可与活性成分相配伍。
通过将活性成分和可能的添加剂溶于部分注射用溶剂(优选灭菌水)中，调节溶液至所需的体积，将溶液灭菌并将其填充到合适的安瓿或小瓶中，可制备注射用溶液。可加入本领域中常规使用的任何合适的添加剂，例如张度剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明制剂的配比的一般示例如下1)含5.0mg本发明化合物的片剂，以游离碱计化合物 5.0mg乳糖60mg玉米淀粉30mg羟丙基纤维素2.4mg微晶纤维素 19.2mgA型交联羧甲基纤维素钠 2.4mg硬脂酸镁0.84mg
2)含0.5mg本发明化合物的片剂，以游离碱计化合物0.5mg乳糖 46.9mg玉米淀粉 23.5mg聚乙烯吡咯烷酮1.8mg微晶纤维素14.4mgA型交联羧甲基纤维素钠 1.8mg硬脂酸镁 0.63mg3)糖浆，每毫升含化合物25mg山梨醇500mg羟丙基纤维素 15mg甘油 50mg对羟基苯甲酸甲酯 1mg对羟基苯甲酸丙酯 0.1mg乙醇 0.005ml矫味剂0.05mg糖精钠0.5mg水加至1ml4)注射用溶液，每毫升含化合物0.5mg山梨醇5.1mg乙酸 0.05mg糖精钠0.5mg水加至1ml
权利要求
1.一种式I的取代的吲哚衍生物或其药学上可接受的酸加成盐， 其中(a)Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CO、CS、SO或SO2，Y4为CH2；(b)Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CH2，Y4为CO、CS、SO或SO2；或(c)Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CH2，Y4为CH2；Y3为Z-CH2、CH2-Z或CH2CH2，Z为O或S；前提是当Y1为N时，Y3不可以为Z-CH2；W为键，或者为O、S、CO、CS、SO或SO2基团；n为0-5，m为0-5，且m+n为1-10；前提是当W为O或S时，则n≥2和m≥1；当W为CO、CS、SO或SO2时，则n≥1和m≥1；X为C、CH或N；前提是当X为C时，则虚线表示键，当X为N或CH时，则虚线不为键；R1-R9独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-6-烷基-氨基、二-C1-6-烷基-氨基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、用羟基或硫羟基取代的C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、酰基、硫代酰基、芳基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和C1-6烷基磺酰基；R10为氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、用羟基或硫羟基取代的C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基、酰基、硫代酰基、C1-6-烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基或芳基磺酰基。
2.一种权利要求1的化合物，其中所述吲哚通过吲哚的3位结合于X。
3.一种权利要求1-2的化合物，其中Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CO，Y4为CH2。
4.一种权利要求1或2的化合物，其中Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CH2，Y4为CO。
5.一种权利要求1或2的化合物，其中Y1为结合于Y4的氮，Y4和Y2中的一个为CO，另一个为CH2。
6.一种权利要求3或5的化合物，其中Y1为结合于Y4的氮，Y2为CO，Y4为CH2。
7.一种权利要求4或5的化合物，其中Y1为结合于Y4的氮，Y2为CH2，Y4为CO。
8.一种权利要求1或2的化合物，其中Y2为结合于Y4的氮，Y1和Y4中的一个为CO，另一个为CH2。
9.一种权利要求4或8的化合物，其中Y2为结合于Y4的氮，Y1为CH2，Y4为CO。
10.一种权利要求3或8的化合物，其中Y2为结合于Y4的氮，Y1为CO，Y4为CH2。
11.一种权利要求1或2的化合物，其中Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CH2，Y4为CH2。
12.一种权利要求1-11中任一项的化合物，其中Y3为CH2CH2或CH2Z。
13.一种权利要求1-12中任一项的化合物，其中X为C。
14.一种权利要求1-12中任一项的化合物，其中X为N。
15.一种权利要求1-12中任一项的化合物，其中X为CH。
16.一种权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中R1-R9独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基和三氟甲基，和R10为氢、C1-6-烷基或酰基。
17.一种权利要求1-16中任一项的化合物，其中W为键且n+m为1-6。
18.一种权利要求17的化合物，其中n+m为3-6。
19.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自5-氟-3-{1-[2-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[3-(1-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(1-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[5-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[5-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；7-氯-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[5-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-1-甲基-3-{1-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-1-甲基-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；1-(丁-1-基)-5-氟-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；7-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；7-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-1-甲基-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-1-甲基-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚；4-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；4-氟-3-{1-[4-(3，4-氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；4-氟-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；4-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；4-氯-3-{1-[5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；4-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-6-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；6-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；7-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；7-氯-3-{1-[5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；7-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；4-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；4-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；4-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；4-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[6-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；6-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；6-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；7-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；7-氯-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；7-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；和5-氟-3-{1-[4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚。
20.一种药用组合物，其特征在于它包含治疗有效量的权利要求1-19中任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
21.权利要求1-19中任一项的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途精神分裂症的阳性和阴性症状、其它的精神病、焦虑病如一般性焦虑病、恐慌病和强迫观念与行为疾病、抑郁症、攻击、由常规抗精神病药引起的副作用、偏头痛、认知障碍、ADHD和睡眠改善。
22.一种治疗精神分裂症的阳性和阴性症状、其它的精神病、焦虑病如一般性焦虑病、恐慌病和强迫观念与行为疾病、抑郁症、攻击、由常规抗精神病药引起的副作用、偏头痛、认知障碍、ADHD和睡眠改善的方法，该方法包括给予治疗可接受量的权利要求1-19中任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及具有通式(I)的多巴胺和5－羟色胺受体配体，其中Y
文档编号A61K31/538GK1446211SQ01813810
公开日2003年10月1日 申请日期2001年6月13日 优先权日2000年6月14日
发明者B·邦一安德森, J·费尔丁, J·凯勒, K·安德森 申请人:H·隆德贝克有限公司
技术领域：
本发明涉及一类对多巴胺D4受体具有亲和性的新的吲哚衍生物。这些化合物对多巴胺D4受体具有拮抗作用，因此用于治疗某些精神病和神经病类疾病，尤其是精神病。一些化合物也对多巴胺D3受体、5-HT2A受体和/或5-HT2C受体具有亲和性，并且一些化合物为5-羟色胺重摄取抑制剂。
WO 00/23441公开以下通式的化合物 其中取代基R1、R2、R3、m、n和p如在本申请中定义。据称所述化合物对多巴胺D2受体显示高度亲和性，并且也据称为5-羟色胺重摄取抑制剂。据称这些化合物用于治疗精神分裂症和其它的精神疾患。
在WO 99/58525中描述与本发明化合物结构有关的其它的化合物。此处公开的化合物据称为5-HT2A配体和5-羟色胺重摄取抑制剂，并且具有以下通式 其中取代基如在申请书中定义。据称所述化合物用于治疗精神分裂症。
WO 00/31074涉及具有下式的化合物 其中X为CO或SO2，Y为N-R4或CR4R5且取代基如在本申请中描述。据称所述化合物对5-HT2A受体具有活性，具有5-HT重摄取抑制活性且增强5-HT释放。
申请WO 94/18197、EP 329168、WO 93/16073、EP 732332、WO98/37893和WO 95/11680公开多巴胺D4配体，像本发明化合物一样，这些配体为取代的四氢喹啉酮(quinolinone)和四氢异喹诺酮衍生物。然而，这些化合物不含有作为本发明化合物的吲哚。据称所述化合物为多巴胺D4配体，可用作抗精神病药。据称WO 93/16073的化合物也对5-HT2受体具有拮抗活性。
多巴胺D4受体属于多巴胺受体的D2亚家族，据认为它与精神安定剂的抗精神病作用。精神安定剂的副作用，其主要通过D2受体的拮抗作用来发挥它们的作用，已知是由于脑的纹状体区域中的D2受体拮抗作用。然而，多巴胺D4受体主要位于脑区而不是纹状体，表明多巴胺D4受体的拮抗剂将没有锥体外系副作用。这一方面可以通过抗精神病药氯氮平阐明，该药对D4受体比对D2受体具有更高的亲和性，并且没有锥体外系副作用(Van Tol等，Nature 1991，350，610；Hadley Medicinal Research Reviews 1996，16，507-526和Sanner Exp.Opin. Ther.Patents 1998，8，383-393)。
多种D4配体，被假设为选择性D4受体拮抗剂(L-745，879和U-101958)，已被证明具有抗精神病潜力(Mansbach等，Psychopharmacology 1998，135，194-200)。然而，最近已有报道这些化合物在多种体外效能试验中是部分D4受体激动剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1998，124，889-896和Gazi等，Br.J. Pharmacol.1998，128，613-620)。另外，还表明其为有效的抗精神病药的氯氮平是隐性(silent)拮抗剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。
所以，其为部分D4受体激动剂或拮抗剂的D4配体对精神病具有有益的对抗作用。
多巴胺D4拮抗剂也可用于治疗识别缺陷(Jentsch等，Psychopharmacology 1999，142，78-84)。
另外，ADHD的“primarily inattentive”亚型与基因编码的多巴胺D4受体中的串联复制多态性之间的基因关联的证据已被公开(McCracken等，Mol.Psychiat.2000，5，531-536)。这清楚地表明多巴胺D4受体和ADHD之间的关联，影响这个受体的配体可用于治疗这种具体的疾病。
多巴胺D3受体也属于多巴胺受体的D2亚族，并且它们优先定位在边缘脑区域(Sokoloff等.Nature 1990，347，146-151)，例如伏隔核，在该区域多巴胺受体阻断与抗精神病活性有关(Willner Int.ClinicalPsychopharmacology 1997，12，297-308)。另外，已报道D3受体在精神分裂症大脑的边缘部分中的水平上升(Gurevich等，Arch GenPsychiatry 1997，54，225-32)。因此，D3受体拮抗剂具有有效的抗精神病的潜力，而不具有传统抗精神病药的锥体外系副作用，传统抗精神病药主要通过阻断D2受体发挥它们的作用(Shafer等，Psychopharmacology 1998，135，1-16和Schwartz等，Brain ResearchReviews 2000，31，277-287)。
另外，D3受体阻断导致在脑前额皮层产生轻微的刺激作用(Merchant等，Cerebral Cortex 1996，6，561-570)，该刺激作用对与精神分裂症有关的阴性症状和识别缺陷是有利的。另外，D3拮抗剂能够逆转D2拮抗剂诱导的EPS(Millan等，Eur.J.Pharmacol.1997，321，R7-R9)且不引起促乳素中的变化(Reavill等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，294，1154-1165)。因此，抗精神病药的D3拮抗性质能够减少阴性症状和识别缺陷并且使与EPS和激素变化有关的副作用得以改善。
多巴胺D3激动剂也已被认为在治疗精神分裂症中是合适的(Wustow等，Current Pharmaceutical Design 1997，3，391-404)。
人们已知化合物的多种作用，所述化合物为不同的5-羟色胺受体亚型的配体。已有报道先前被称为5-HT2受体的5-HT2A受体具有下列作用，例如抗抑郁作用和睡眠质量的改善(Meert等，Drug.Dev.Res.1989，18，119)、精神分裂症的阴性症状和通过用传统精神安定剂治疗精神分裂症患者引起的锥体外系副作用的减少(Gelders British J.Psychiatry1989，155(增刊5)，33)。此外，选择性5-HT2A拮抗剂在预防和治疗偏头痛(Scrip Report；“偏头痛-研究和治疗中现行趋势”；PJB PublicationsLtd；1991年5月)和治疗焦虑(Colpart等，Psychopharmacology 1985，86，303-305和Perregaard等，Current Opinion in Therapeutic Patents 1993，1，101-128)中是有效的。
某些临床研究涉及处于攻击行为中的5-HT2受体亚型。另外，除了它们的多巴胺阻断性质以外，非典型的5-羟色胺-多巴胺拮抗剂精神安定剂具有5-HT2受体拮抗作用，并且已被报道具有抗攻击行为的能力(Connor等Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8(4)，350-351)。
最近，日益增加的证据均支持选择性5-HT2A拮抗剂作为能够治疗精神病的阳性症状的药物的合理性(Leysen等，CurrentPharmaceutical Design 1997，3，367-390和Carlsson Current Opinion inCPNS Investigational Drugs 2000，2(1)，22-24)。
为5-HT重摄取抑制剂的化合物是人们公知的抗抑郁药。
已发现5-HT2C配体在微量透析实验和动物模型中可以增加5-HT重摄取抑制剂的作用，因此具有5-HT重摄取抑制作用并与5-HT2C受体具有亲和性的化合物可特别用于治疗应答于5-羟色胺重摄取抑制剂的抑郁症和其它的疾病(PCT申请号PCT/DK 00/00671)。
因此，多巴胺D4受体配体为潜在的用于治疗精神分裂症和其它的精神疾病的药物，同时对5-HT转运蛋白具有作用的化合物对精神分裂症患者体内的抑郁和阴性症状具有改善作用。对多巴胺D4受体和5-HT2A受体均具有作用的化合物对精神分裂症的阳性和阴性症状具有改善作用，并且对抑郁和焦虑症状具有改善作用。另外，抗精神病药的多巴胺D3拮抗性质可减少精神分裂症的阴性症状和识别缺陷且改善副作用模式。
本发明的另-个目的是提供与先有技术的化合物相比具有改善的溶解性的化合物。
因此，本发明涉及新的式I化合物或它们的药学上可接受的酸加成盐 其中(a)Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CO、CS、SO或SO2，且Y4为CH2；(b)Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CH2，且Y4为CO、CS、SO或SO2；或(c)Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CH2，且Y4为CH2；Y3为Z-CH2、CH2-Z或CH2CH2，和Z为O或S；前提是当Y1为N时，Y3不可以为Z-CH2；W为键，或为O、S、CO、CS、SO或SO2基团；n为0-5，m为0-5，且m+n为1-10；前提是当W为O或S时，则n≥2和m≥1；当W为CO、CS、SO或SO2时，则n≥1和m≥1；X为C、CH或N；前提是当X为C时，那么虚线表示键，当X为N或CH时，那么虚线不为键；R1-R9独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-6-烷基-氨基、二-C1-6-烷基-氨基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、用羟基或硫羟基取代的C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、酰基、硫代酰基、芳基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和C1-6烷基磺酰基；R10为氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、用羟基或硫羟基取代的C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基、酰基、硫代酰基、C1-6-烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基或芳基磺酰基。
在本发明第一个具体实施方案中，吲哚通过吲哚的3位结合于X。
在本发明第二个实施方案中，Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CO，Y4为CH2。
在本发明第三个实施方案中，Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CH2，Y4为CO。
在本发明第四个实施方案中，Y1为结合于Y4的氮，Y4和Y2中的一个为CO，另一个为CH2，在本发明第五个实施方案中，Y1为结合于Y4的氮，Y2为CO，Y4为CH2。
在本发明第六个实施方案中，Y1为结合于Y4的氮，Y2为CH2，Y4为CO。
在本发明第七个实施方案中，Y2为结合于Y4的氮，Y1和Y4中的一个为CO，另一个为CH2。
在本发明第八个实施方案中，Y2为结合于Y4的氮原子，Y1为CH2，Y4为CO。
在本发明第九个实施方案中，Y2为结合于Y4的氮，Y1为CO，Y4为CH2。
在本发明第十个实施方案中，Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CH2，Y4为CH2。这样的化合物优选以其药学上可接受的二盐形式存在。
在本发明另一个实施方案中，Y3为CH2CH2或CH2Z。
在本发明的再一个实施方案中，X为C，X为N或CH。
取代基R1-R9具体选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基、C3-8-环烷基和三氟甲基，R10为氢、C1-6-烷基或酰基，和/或W为键且n+m为1-6，具体为3-6。
本发明化合物为多巴胺D4受体部分激动剂或拮抗剂。许多化合物同时对多巴胺D4受体和多巴胺D3受体具有亲和性、对5-HT2A受体具有亲和性、对5-HT2C受体具有亲和性和/或对5-HT重摄取具有抑制作用。
因此，认为本发明化合物在治疗精神分裂症的阳性和阴性症状、其它的精神病、焦虑病如一般性焦虑病、恐慌病和强迫观念与行为疾病、抑郁症、攻击、由常规抗精神病药引起的副作用、偏头痛、认知障碍、ADHD和睡眠改善中是有用的。
另一方面，本发明提供含有至少一种以治疗有效量存在的以上定义的式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐和一种或更多种药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
另一方面，本发明提供以上定义的式I化合物或其酸加成盐用于制备用来治疗以上提及的疾病的药用制剂的用途。发明详述通式I化合物可以其旋光异构体的形式存在，并且这样的旋光异构体也包括在本发明内。
术语C1-6-烷基指具有1-6个碳原子的分支或未分支的烷基，包括例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、戊基和己基。
类似地，C2-6-链烯基和C2-6-炔基分别指具有2-6个碳原子，并分别包含一个双键和三键的这样的基团，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基羰基等指其中烷基为如上定义的C1-6-烷基的这样的基团。
术语C3-8-环烷基指具有3-8个C-原子的单环或双环碳环，例如环丙基、环戊基、环己基等。
术语芳基指碳环芳族基团，例如苯基、萘基，特别是苯基(包括甲基取代的苯基)或萘基。
卤素意指氟、氯、溴或碘。
本文中使用的术语酰基指甲酰基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷基羰基、C3-8-环烷基羰基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基-羰基，并且术语硫代酰基指其中羰基被硫代羰基取代的相应的酰基。
本发明化合物的酸加成盐为与非毒性酸形成的药学上可接受的盐。这样的有机盐的示例为与以下酸形成的盐马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双-亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、枸橼酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，例如8-溴代茶碱。这样的无机盐的示例为与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的那些盐。
本发明药用组合物或按照本发明制备的那些组合物可通过任何合适的途径给药，例如以片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂等形式口服给药，或以溶液剂如注射剂形式的非肠道给药。在制备这样的组合物时，可使用本领域熟知的方法，并且可使用在本领域中正常使用的任何药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其他添加剂。
便利地，本发明化合物以包含约0.01-100mg的所述化合物的单位剂型给药。
每天的总剂量通常约为0.05-500mg并且最优选约0.1-50mg的本发明的活性化合物。
可如下制备本发明的化合物1)用式III的烷基化衍生物将式II的哌嗪、哌啶或四氢吡啶烷基化 其中R1-R10、X、Y1、Y2、Y3、Y4、W、n、m和虚线与前述定义相同，L为离去基团，例如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；2)用式IV试剂将式II胺还原性烷基化 其中R1-R10、X、Y1、Y2、Y3、Y4、W、n、m和虚线与前述定义相同，和E为醛或活化的羧酸基团；3)用式VI的烷基化衍生物将式V化合物烷基化 其中R1-R10、X、Y3、W、n、m和虚线与前述定义相同，Y5和Y6中的一个为NH或N-并且Y5和Y6中的另一个为CO、CS、SO、SO2或CH2，L为离去基团，例如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；或4)还原以下式VII衍生物中的四氢吡啶环中的双键 其中R1-R10、Y1、Y2、Y3、Y4、W、m和n与前述定义相同；5)还原式VIII化合物中的酰胺羰基 其中R1-R10、Y1、Y2、Y3、Y4、n、m、W和虚线与前述定义相同；6)还原式IX酰胺基团化合物 其中R1-R10、X、Y1、Y2、Y3、n、m、W和虚线与前述定义相同；7)用式X酰化衍生物将式Va衍生物还原烷基化 其中R1-R10、X、Y3、W、n、m和虚线与前述定义相同；Y7和Y8中的一个为NH并且Y7和Y8中的另一个为CH2，E为醛或活化的羧酸；8)用式X试剂将式Va胺酰化 其中R1-R10、X、Y3、W、n、m和虚线与前述定义相同，Y7和Y8中的一个为NH并且Y7和Y8中的另一个为CH2，E为醛或活化的羧酸；9)裂解式XI聚合物结合的衍生物 其中R1-R9、Y1、Y2、Y3、X、W、m和n与前述定义相同，R’OH为羟基乙基或羟基甲基聚苯乙烯、Wang树脂或类似的聚乙二醇聚苯乙烯树脂；籍此将式I化合物分离为游离碱或药学上可接受的酸加成盐。
在回流温度下，优选在有机或无机碱(碳酸钾、二异丙基乙基胺或三乙胺)存在下，于惰性有机溶剂例如适宜煮沸的醇或酮中，便利进行方法1)和3)的烷基化反应。或者，优选在碱存在下，于一种以上提及的溶剂或二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中，在不是沸点的固定的温度下，可进行烷基化。
式(II)胺即3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和3-(3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-1H-吲哚的合成被描述在文献(参见例如EP-A1-465398)中。式(III)的烷基化试剂从文献(参见Oshiro等.J.Med.Chem.2000，43，177-189和EP-B1-512525)中已知，或它们可经本领域化学家显而易见的方法(参见例如Kowalski等.J.Heterocyclic Chem.2000，37，187-189，Mokrosz等.Pharmazie 1997，52，423-428和Misztal等.Med.Chem.Res.1992，2，82-87)制备。式(VI)的烷基化试剂可经本领域化学家显而易见的方法制备，并且式(V)的胺可市售得到或描述在文献中。
通过标准文献方法进行方法2)和7)的还原性烷基化。反应以两步进行，例如通过标准方法，借助酰氯，或通过使用偶合试剂如二环己基碳二亚胺，式II/Va衍生物与式IV/X试剂偶合，随后用氢化铝锂或铝烷还原生成的酰胺。通过标准一勺烩方法，可进行该反应。通过对本领域化学家而言显而易见的方法，可制备式IV/X的羧酸或醛。
如以上描述的那样或通过V的氮阴离子与VI反应，可便利进行方法3)的烷基化。在烷基化之前，通过使用强碱例如NaH，在惰性有机溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中，可制备V的氮阴离子。
通过在帕尔容器中，于低压(＜3atm.)下催化氢化，或通过使用还原剂例如二硼烷或硼化氢衍生物，后者如从NaBH4，在三氟乙酸中，于惰性溶剂例如四氢呋喃(THF)、二噁烷或乙醚中就地产生，通过方法4)进行双键的还原。通过方法1)、3)、7)和8)，可制备式(VII)的起始物料。
从0℃至回流温度，在惰性有机溶剂例如四氢呋喃(THF)或乙醚中，用氢化铝锂或铝烷，最便利地根据方法5)和6)进行酰胺基团还原。通过方法2)和3)，可制备式(VIII)的起始物料，而通过方法1)、7)和8)，可制备式(IX)的起始物料。
通过使用偶合试剂例如二环己基碳二亚胺，根据方法8)可方便地进行偶合。
如在以下流程1中概述的那样，借助固相合成制备结构(XI)的衍生物。在质子惰性溶剂(例如DMF或DMSO)中，在升高的温度(例如50-100℃)下，使用碱例如N，N-二甲基氨基吡啶和N，N-二异丙基乙基胺，通常使通过对本领域化学家而言显而易见的方法制备的第一个结构单元(XII)连接到树脂(聚苯乙烯结合的4-硝基苯基碳酸乙酯)上，得到(XIII)。经三氟乙酸将氨基脱除保护(树脂XIV)后，通过烷基化引入第二个不同的结构单元。在质子惰性溶剂例如DMF、丙酮或乙腈中，在升高的温度(50-100℃)下，进行烷基化，得到树脂(XV)。经三氟乙酸将羧酸酯脱除保护(树脂XVI)后，通过标准酰胺形成反应，例如在二氯甲烷、乙腈或DMF中，在低温下使用亚硫酰氯，将羧酸转变为相应的酰氯，随后用胺处理，引入式(Va)的第三个不同的结构单元。在环境温度下，使用在甲醇/四氢呋喃混合物中的稀甲醇钠，从树脂上裂解最终产物。流程1 R”＝C(O)O(CH2)2(PS)，PS＝聚苯乙烯或Wang树脂实验部分熔点在Buchi B-540装置上测定且未校正。质谱在来自VG Biotech，Fisons Instruments的Quattro MS-MS系统上得到。分析LC-MS数据在配备有IonSpray源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE SciexAPI 150EX仪器上得到。LC条件(装有5μm粒子的50×4.6mm YMCODS-A)在7分钟内，以2mL/分钟的流速用水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)-水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)进行线性梯度洗脱。通过对UV(254nm)图的积分，测定纯度。保留时间Rt以分钟表示。在相同仪器上进行制备性LC-MS-分离。LC条件(装有5μm粒子的50×20mm YMC ODS-A)在7分钟内，以22.7mL/分钟下的流速，用水/乙腈/三氟乙酸(80∶20∶0.05)-水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)进行线性梯度洗脱。通过分流MS检测进行流分收集。
在Bruker AC 250上于250.13MHz下或在Bruker DRX 500上于500.13MHz下记录1H NMR光谱。氘化氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)用作溶剂。TMS用作内标。化学位移表达为ppm值。以下缩写用于表示NMR信号的多重性s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qv＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双双峰，dt＝双三峰，dq＝双四峰，tt＝三重峰的三重峰，m＝多重峰，b＝宽峰。某些相应于酸性质子的NMR信号被省略。通过Karl Fischer滴定测定结晶化合物中的水含量。对柱层析法，使用型号Kieselgel 60，40-60目ASTM硅胶。对离子交换层析法，使用以下物料SCX-柱(1g)来自Varian MegaBond Elut，Chrompack cat.220776号。使用前，用在甲醇(3mL)中的乙酸的10％溶液预先平衡SCX-柱。
以类似方法制备以下化合物1-(4-溴代丁-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮采用3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮和1，4-二溴代丁烷作原料1-(5-溴代戊-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮采用3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮和1，5-二溴代戊烷作原料4-(4-溴代丁-1-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮采用3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮和1，4-二溴代丁烷作原料2-(3-羟基丙-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮采用3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和3-溴代丙醇作原料2-(4-溴代丁-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮采用3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和1，4-二溴代丁烷作原料1-(3-溴代丙-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮将化合物2-(3-羟基丙-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮溶于四氢呋喃(100mL)中，随后加入三乙胺(5.2mL)。把生成的混合物冷却至6-11℃，随后加入甲磺酰氯(1.4mL)在四氢呋喃(25mL)中的溶液。在5℃下，把混合物搅拌10分钟，过滤并真空浓缩。把残余物溶于丙酮(250mL)中，随后加入溴化锂(6.5g)，并在回流下将生成的混合物煮沸2小时。将混合物倾入到盐水中，用乙酸乙酯提取水相。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并真空浓缩。经硅胶快速层析(洗脱剂乙酸乙酯/庚烷1∶2)纯化残余物，得到为黄色油的产物(2.7g)。3-氯-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丙-1-酮将3-氯代丙酰氯(10.5g)在四氢呋喃(400mL)中的溶液冷却至6℃，随后加入3，4-二氢-1H-异喹啉(10.0g)的溶液。在10℃下，把生成的混合物搅拌30分钟，过滤并真空浓缩。将残余物进行标准的水处理，随后经硅胶快速层析(洗脱剂乙酸乙酯/庚烷1∶1)纯化，得到为无色油的产物(10g)。
以类似方法制备以下化合物3-溴-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丙-1-酮采用3，4-二氢-1H-异喹啉和3-氯代丙酰氯作原料4-氯-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁-1-酮采用3，4-二氢-1H-异喹啉和4-氯代丁酰氯作原料4-氯-1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-酮采用3，4-二氢-2H-喹啉和4-氯代丁酰氯作原料固体负载的中间体的制备4-硝基苯氧基羰氧基乙基聚苯乙烯的制备在2L圆底烧瓶中充入羟基乙基聚苯乙烯(62.9g，83mmol，从Rapp Polymere，Cat.no.HA 1 400 00可市售得到)、N-甲基-吗啉(20mL，183mmol)和干燥二氯甲烷(900mL)。在冰浴上冷却悬浮液并于5分钟内加入溶解在干燥二氯甲烷(400mL)中的氯代甲酸4-硝基苯基酯。在室温下，将混合物搅拌16小时。滤除树脂并用干燥二氯甲烷(5×200mL)洗涤。真空干燥树脂(20℃，72小时)，得到标题树脂(79.6g)。聚合物结合的7-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚的制备将100mL圆底烧瓶中充入4-硝基苯氧基羰氧基乙基聚苯乙烯(4.0g，4.3mmol)、7-氯-3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚(2.7g，8.1mmol)、二异丙基乙基胺(3.5mL，20.2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.5g，4mmol)和干燥二甲基甲酰胺(50mL)。在90℃下，将混合物搅拌72小时。冷却至室温后，滤除树脂并用干燥二甲基甲酰胺(3×25mL)、干燥乙腈(3×25mL)和干燥二氯甲烷(3×25mL)洗涤。将树脂转移至250mL在底部具有多孔玻璃(fritted)和三通的玻璃钢瓶中。然后，用60mL含有苯甲醚(2％，w/w)和蛋氨酸(0.2％，w/w)的二氯甲烷和三氟乙酸的1∶1混合物将树脂处理20分钟，使用氮气流搅拌树脂(小心生成二氧化碳)。滤除树脂并用干燥二氯甲烷(25mL)、二氯甲烷∶三乙胺的1∶1混合物(3×25mL)和干燥二氯甲烷(3×25mL)洗涤。真空干燥(20℃，20小时)树脂，得到标题树脂(3.8g)。
以类似方法制备以下聚合物结合化合物4-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚4-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚5-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚5-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚6-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚聚合物结合的3-[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丙酸的制备将25mL圆底烧瓶中充入聚合物结合的7-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(1.0g，0.98mmol)、三乙胺(80.2mL)、3-溴代丙酸叔丁基酯和干燥乙腈(5mL)。在80℃下，把混合物搅拌3小时。冷却至室温后，滤除树脂并用干燥乙腈(3×10mL)和干燥二氯甲烷(3×10mL)洗涤。用8 mL含有苯甲醚(2％，w/w)和蛋氨酸(0.2％，w/w)的二氯甲烷和三氟乙酸的1∶1混合物将树脂处理20分钟，(小心生成二氧化碳)。滤除树脂并用干燥二氯甲烷(10mL)、二氯甲烷∶三乙胺的1∶1混合物(3×10mL)和干燥二氯甲烷(3×10mL)洗涤。真空干燥(20℃，20小时)树脂，得到标题树脂(1.0g)。
以类似方法制备以下聚合物结合化合物3-[4-(4-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丙酸3-[4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丙酸3-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丙酸3-[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丙酸4-[4-(4-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丁酸4-[4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丁酸4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丁酸4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丁酸4-[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丁酸5-[4-(4-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]戊酸5-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]戊酸5-[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]戊酸6-[4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]己酸6-[4-(4-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]己酸6-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]己酸6-[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]己酸6-[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]己酸本发明化合物的制备
1HNMR(DMSO-d6)2.00-2.25(m，4H)；2.60(t，2H)；2.90(t，2H)；2.95-3.10(m，1H)；3.10-3.30(m，4H)；3.70(d，2H)；4.35(t，2H)；6.90(t，1H)；7.05(t，1H)；7.15-7.40(m，5H)；7.50(d，1H)；10.95(宽峰s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z392(MH+)，174.
以类似方法制备以下化合物1b，5-氟-3-{1-[3-(1-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，草酸盐从5-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和1-(3-溴代丙-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
1HNMR (DMSO-d6)1.90-2.15(m，6H)；2.95-3.15(m，7H)；3.55-3.60(m，6H)；6.90(t，1H)；7.20(s，1H)；7.30(d，1H)；7.30-7.40(m，4H)；7.45-7.50(m，1H)；7.90(d，1H)；11.05(s，1H).MS m/z406(MH+)，188.1c，5-氟-3-{1-[4-(1-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐从5-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和2-(4-溴代丁-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)1.55-1.70(m，2H)；1.70-1.85(m，2H)；2.05(d，2H)；2.10-2.25(m，2H)；2.90-3.15(7H)；3.40-3.65(m，6H)；6.90(t，1H)；7.20(s，1H)；7.30(d，1H)；7.30-7.40(m，2H)；7.40-7.55(m，2H)；7.90(d，1H)；10.75(宽峰s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z420(MH+).
Mp 210-212℃.1H NMR(DMSO-d6)2.00-2.20(m，6H)；2.60(t，2H)；2.90(t，2H)；2.95-3.10(m，3H)；3.10-3.20(m，2H)；3.55(d，2H)；3.95(t，2H)；6.90(t，1H)；7.05(t，1H)；7.15-7.30(m，4H)；7.30-7.40(m，1H)；7.50(d，1H)；10.55(宽峰s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z406(MH+).
以类似方法制备以下化合物2b，5-氟-3-{1-[5-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用5-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和1-(5-溴代戊-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮作原料。
Mp 199-200℃.1H NMR(DMSO-d6)1.30-1.40(m，2H)；1.55-1.60(m，2H)；1.70-1.80(m，2H)；2.05-2.15(m，4H)；2.55(t，2H)；2.85(t，2H)；2.95-3.10(m，5H)；3.55(d，2H)；3.90(t，2H)；6.90(t，1H)；7.00(t，1H)；7.15(d，1H)；7.20-7.30(m，3H)；7.30-7.35(m，1H)；7.50(d，1H)；12.20(宽峰s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z434(MH+).2c，5-氯-3-{1-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用5-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和1-(3-溴代丙-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮作原料。
Mp 142-146℃.1H NMR(DMSO-d6)1.95-2.15(m，6H)；2.60(t，2H)；2.90(t，2H)；2.95-3.15(3H)；3.15-3.20(m，2H)；3.55(d，2H)；3.95(t，2H)；7.00-7.10(m，2H)；7.20-7.30(m，4H)；7.35(d，1H)；7.75(s，1H)，11.30(宽峰s，1H)；11.15(s，1H).MS m/z422(MH+)，188.2d，5-氯-3-{1[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用5-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和1-(4-溴代丁-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮作原料。
Mp 229-231℃.1H NMR(DMSO-d6)1.55-1.65(m，2H)；1.70-1.80(m，2H)；2.00-2.15(m，4H)；2.55(t，2H)；2.85(t，2H)；2.95-3.15(m，5H)；2.55(d，2H)；3.95(t，2H)；7.00(t，1H)；7.05(d，1H)；7.15(d，1H)；7.20-7.30(m，3H)；7.40(d，1H)；7.75(s，1H)；10.05(宽峰s，1H)；11.10(s，1H).MS m/z436(MH+).2e，5-氯-3-{1-[5-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用5-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和1-(5-溴代戊-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮作原料。
Mp 206-209℃.1HNMR (DMSO-d6)1.30-1.40(m，2H)；1.55-1.65(m，2H)；1.70-1.80(m，2H)；2.00-2.15(m，4H)；2.55(t，2H)；2.85(t，2H)；2.95-3.10(m，4H)；3.10-3.25(m，1H)；3.55(m，2H)；3.90(t，2H)；7.00(t，1H)；7.05(d，1H)；7.15(d，1H)；7.20-7.30(m，3H)；7.40(d，1H)；7.75(s，1H)；11.20(宽峰s，1H)；11.15(s，1H).MS m/z450(MH+)，299.2f，7-氯-3-{1[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用7-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和1-(4-溴代丁-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮作原料。
Mp 253-254℃.1H NMR (DMSO-d6)1.55-1.65(m，2H)；1.75-1.85(m，2H)；2.05-2.25(m，4H)；2.55(t，2H)；2.90(t，2H)；2.95-3.15(m，5H)；3.55(d，2H)；3.95(t，2H)；6.95-7.05(m，2H)；7.15-7.30(m，5H)；7.70(d，1H)；10.60(宽峰s，1H)；11.30(s，1H).MS m/z436(MH+)，289.2g，5-氟-3-{1-[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪4-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用5-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和1-(4-溴代丁-1-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮作原料。
Mp 83-92℃.1H NMR(DMSO-d6)1.60-1.70(M，2H)；1.75-1.85(m，2H)；2.00-2.20(m，4H)；2.95-3.15(m，5H)；3.55(d，2H)；3.95(t，2H)；4.65(s，2H)；6.90(t，1H)；7.00-7.05(m，2H)；7.05-7.15(m，1H)；7.20(s，1H)；7.25(d，1H)；7.30-7.40(m，1H)；7.50(d，1H)；10.45(宽峰s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z422(MH+)，273.2h，5-氯-3-{1-[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用5-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和4-(4-溴代丁-1-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮作原料。
Mp 222-224℃.1H NMR(DMSO-d6)1.60-1.70(m，2H)；1.75-1.85(m，2H)；2.05-2.15(m，4H)；3.00-3.15(m，5H)；3.55(d，2H)；3.95(t，2H)；4.65(s，2H)；7.00-7.10(m，4H)；7.20(s，1H)；7.25(d，1H)；7.40(d，1H)；7.75(s，1H)；10.30(宽峰s，1H)；11.15(s，1H).MS m/z438(MH+)，291，204.
Mp203-206℃.1HNMR(DMSO-d6)1.95-2.05(m，2H)；2.55(t，2H)；2.75(s，2H)；2.85(t，2H)；3.15(t，2H)；3.35(s，2H)；3.80(s，2H)；3.95(t，2H)；6.05(s，1H)；6.95-7.05(m，2H)；7.15-7.30(m，3H)；7.35-7.45(m，1H)；7.50-7.60(m，2H)；11.50(s，1H).MS m/z404(MH+)，218.
以类似方法制备以下化合物3b，5-氟-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用5-氟-3-(3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-1H-吲哚和1-(4-溴代丁-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮作原料。
Mp 124-125℃.1HNMR(DMSO-d6)1.55-1.65(m，2H)；1.80(q，2H)；2.55(t，2H)；2.75(d，1H)；2.85-2.95(m，3H)；3.15-3.30(m，3H)；3.55-3.65(m，1H)；3.75(d，1H)；3.90-4.00(m，3H)；6.10(s，1H)；6.95-7.05(m，2H)；7.15(d，1H)；7.20-7.30(m，2H)；7.40-7.45(m，1H)；7.55-7.65(m，2H)；10.70(宽峰s，1H)；11.50(s，1H).MSm/z418(MH+)，231.3c，5-氟-3-{1-[5-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚，草酸盐采用5-氟-3-(3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-1H-吲哚和1-(5-溴代戊-1-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮作原料。
Mp 205-207℃.1H NMR(DMSO-d6)1.35(t，2H)；1.55(t，2H)；1.75(t，2H)；2.55(t，2H)；2.75(s，2H)；2.85(t，2H)；3.10(t，2H)；3.35(s，2H)；3.80(s，2H)；3.90(t，2H)；6.10(s，1H)；6.95-7.05(m，2H)；7.15(d，1H)；7.20-7.30(m，2H)；7.40-7.45(m，1H)；7.55-7.60(m，2H)；11.50(s，1H).MS m/z432(MH+)，245.
Mp 188-189℃.1H NMR(DMSO-d6)1.85-2.05(m，4H)；2.10(d，2H)；2.55(t，2H)；2.90(t，2H)；2.95-3.05(m，3H)；3.10(t，2H)；3.50(d，2H)；3.75(s，3H)；3.95(t，2H)；6.95-7.05(m，2H)；7.15-7.30(m，4H)；7.35-7.45(m，2H).MS m/z420(MH+)，188.
以类似方法制备以下化合物5b，5-氟-1-甲基-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用5-氟-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚和碘甲烷作原料。
Mp 177-179℃.1H NMR(DMSO-d6)1.55-1.65(m，2H)；1.75-1.85(m，2H)；2.00-2.15(m，4H)；2.55(t，2H)；2.90(t，2H)；2.95-3.15(m，5H)；3.55(d，2H)；3.75(s，3H)；3.95(t，2H)；6.95-7.05(m，2H)；7.15(d，1H)；7.20-7.30(m，3H)；7.35-7.45(m，1H)；7.55(d，1H)；11.40(宽峰s，1H).MS m/z434(MH+).5c，1-(丁-1-基)-5-氟-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚，草酸盐采用5-氟-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚和溴丁烷作原料。
Mp 152-154℃.1H NMR(DMSO-d6)0.90(t，3H)；1.20-1.30(m，2H)；1.55-1.65(m，2H)；1.65-1.80(m，4H)；2.55(t，2H)；2.75(s，2H)；2.85(t，2H)；3.10(t，2H)；3.35(s，2H)；3.80(s，2H)；3.95(t，2H)；4.15(t，2H)；6.10(s，1H)；6.95-7.05(m，2H)；7.15(d，1H)；7.20-7.30(m，2H)；7.50-7.55(m，1)；7.55-7.70(m，2H).MS m/z474(MH+)，231.
Mp 206-209℃.1H NMR(DMSO-d6)1.95(q，2H)；2.05-2.15(m，2H)；2.80(t，0.8H)；2.90(t，1.2H)；2.90-3.10(m，5H)；3.30(t，2H)；3.55(d，2H)；3.70(t，2H)；4.65(s，1.20H)；4.70(s，0.8H)；6.85-6.95(m，1H)；7.15-7.25(m，5H)；7.30-7.40(m，1H)；7.40(d，1H)；11.05(s，1H).MS m/z406(MH+)，231.
以类似方法制备以下化合物6b，7-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用7-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和3-溴-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丙-1-酮作原料。
1H NMR(DMSO-d6)2.05-2.25(m，4H)；2.80(t，0.8H)；2.95(t，1.2H)；3.00-3.20(m，5H)；3.30-3.45(m，2H)；3.55-3.65(m，2H)；3.65-3.75(m，2H)；4.65(s，1.2H)；4.75(s，0.8H)；7.00(t，1H)；7.15-7.25(m，6H)；7.70(d，1H)；10.70(宽峰s，1H)；11.30(s，1H).MS m/z422(MH+)，247.6c，5-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐采用5-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和4-氯-1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-酮作原料。
Mp 158-162℃.1H NMR(DMSO-d6)1.85-1.95(m，2H)；1.95-2.20(m，6H)；2.60-2.75(m，4H)；2.95-3.15(m，5H)；3.55(d，2H)；3.70(t，2H)；7.05-7.25(m，6H)；7.40(d，1H)；7.75(s，1H)；10.45(宽峰s，1H)；11.15(s，1H).MSm/z436(MH+)，303.实施例77，5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚将5-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(3.0g)、丁酮(200mL)、四氢呋喃(200mL)、甲醇(30mL)、碘化钾(11.4g)和三乙胺(7.6mL)的混合物加热直到回流温度，随后加入4-氯-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁-1-酮(14.6g)在丁酮(50mL)中的溶液。在回流下，把混合物煮沸2小时，趁热过滤并真空浓缩。经硅胶快速层析(洗脱剂乙酸乙酯/乙醇/三乙胺100∶5∶5)纯化残余物，得到粗品产物。将标题化合物作为白色结晶化合物从乙酸乙酯中分离，为游离碱(0.9g)。
Mp 146-148℃.1H NMR(DMSO-d6)1.55-1.70(m，2H)；1.70-1.80(m，2H)；1.85-1.95(m，2H)；2.00(q，2H)；2.30(q，2H)；2.35-2.45(m，2H)；2.60-2.70(m，1H)；2.75(t，0.8H)；2.80-3.00(m，3.2H)；3.65(t，2H)；4.60(s，1.2H)；4.70(s，0.8H)；6.85-6.95(m，1H)；7.10-7.20(m，5H)；7.25(d，1H)；7.30-7.35(m，1H)；10.85(s，1H).MS m/z420(MH+)，202.
Mp 172-175℃.1H NMR(DMSO-d6)1.55-1.65(m，2H)；1.65-1.75(m，2H)；1.90(s，2H)；2.00(q，2H)；2.30(q，2H)；2.40(q，2H)；2.65-2.80(m，1.8H)；2.80-3.00(m，3.2H)；3.70(t，2H)；4.60(s，1.2H)；4.70(s，0.8H)；7.05(d，1H)；7.10-7.25(m，5H)；7.35(d，1H)；7.55(s，1H)；11.00(s，1H).MS m/z436(MH+)，202.实施例99a，5-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-异喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐在5℃下，搅拌氢化铝锂(0.94g)在四氢呋喃(40mL)中的悬浮液，随后加入在四氢呋喃(20mL)中的浓硫酸(1.2g)。在7℃下，将混合物搅拌60分钟，随后加入在四氢呋喃(60mL)中的5-氟-3-{1-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚(2.0g)。在5℃下，把生成的混合物搅拌60分钟，随后经标准处理。经硅胶快速层析(洗脱剂乙酸乙酯)纯化残余物，得到为无色油的粗品产物。将标题化合物作为白色结晶化合物从四氢呋喃中分离，为二盐酸盐(1.0g)。Mp 230-236℃.1H NMR(DMSO-d6)1.95(t，2H)；2.00-2.30(m，4H)；2.75(t，2H)；2.95-3.20(m，5H)；3.30(t，2H)；3.40(t，2H)；3.55(d，2H)6.20(宽峰s，1H)；6.70(宽峰s，1H)；6.95(m，2H)；7.00(d，1H)；7.10(t，1H)；7.20(s，1H)；7.30-7.40(m，1H)；7.50(d，1H)；10.95(broad s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z392(MH+)，259.
以类似方法制备以下化合物9b，5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氟-3-(1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 207-212℃.1H NMR(DMSO-d6)1.65(s，2H)；1.80-1.90(m，2H)；1.95(s，2H)；2.05(d，2H)；2.20(q，2H)；2.65-2.80(m，2H)；2.95-3.25(m，4H)；3.15-3.25(m，1H)；3.35(s，4H))；3.55(d，2H)；4.65(宽峰s)；5.55-6.95(m，3H)；7.00(s，1H)；7.10(s，1H)；7.20(s，1H)；7.30-7.40(m，1H)；7.55(d，1H)；11.75(宽峰s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z406(MH+)，274.9c，5-氟-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氟-3-{1-[5-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 155-158℃.1HNMR(DMSO-d6)1.30-145(m，2H)；1.65(s，2H)；1.75-1.80(m，2H)；1.95(s，2H)；2.20(q，2H)；2.75(s，2H)；2.95-3.10(m，5H)；3.35(s，4H)；3.55(d，2H)；5.05(宽峰s)；6.70-7.15(m，4H)；6.90(t，1H)；7.20(s，1H)；7.30-7.40(m，1H)；7.50(d，1H)；10.75(宽峰s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z420(MH+)，287.9d，5-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氯-3-{1-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 201-204℃，1H NMR(DMSO-d6)1.95(t，2H)；2.00-2.25(m，6H)；2.75(t，2H)；3.00-3.20(m，5H)；3.30(t，2H)；3.40(t，2H)；3.55(d，2H)；6.40(宽峰s)；6.65(s，1H)；6.85(s，1H)；6.95(d，1H)；7.00-7.10(m，2H)；7.20(s，1H)；7.40(d，1H)；7.75(s，1H)；10.85(宽峰s，1H)；11.20(s，1H).MS m/z408(MH+)，275.9e，5-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氯-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 140-145℃.1H NMR(DMSO-d6)1.65(s，2H)；1.80-1.90(m，2H)；1.95(s，2H)；2.00-2.25(m，4H)；2.75(s，2H)；2.95-3.25(m，5H)；3.35(s，4H)；3.55(d，2H)；6.75(宽峰s，1H)；6.90(宽峰s，1H)；7.00(s，1H)；7.05-7.15(m，2H)；7.20(s，1H)；7.40(d，1H)；7.80(s，1H)；10.70(宽峰s，1H)；11.20(s，1H).MS m/z422(MH+)，289，188.9f，5-氯-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氯-3-{1-[5-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 101-106℃.1H NMR(DMSO-d6)130-1.45(m，2H)；1.65(s，2H)；1.70-1.85(m，2H)；1.95(s，2H)；2.00-2.25(m，4H)；2.75(s，2H)；2.95-3.25(m，5H)；3.35(s，4H)；3.55(d，2H)；6.80(宽峰s，1H)；6.90-7.15(m，4H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.75(s，1H)；10.70(宽峰s，1H)；11.20(s，1H).MS m/z436(MH+)，303.9g，7-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用7-氯-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 214-219℃.1H NMR(DMSO-d6)1.65(s，2H)；1.80-1.90(m，2H)；1.95(s，2H)；2.00-2.15(m，2H)；2.15-2.30(m，2H)；2.70(s，2H)；2.95-3.15(m，5H)；3.35(s，4H)；3.55(d，2H)；6.70(宽峰s，1H)；6.85(宽峰s，1H)；6.95-7.05(m，2H)；7.10(s，1H)；7.15-7.25(m，2H)；7.70(d，1H)；10.80(宽峰s，1H)；11.30(s，1H).MS m/z422(MH+)，289，188.9h，5-氟-1-甲基-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氟-1-甲基-3-{1-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 202-206℃.1H NMR(DMSO-d6)1.85-1.95(m，2H)；2.00-2.10(m，4H)；2.10-2.25(m，2H)；2.65-2.75(m，2H)；2.95-3.15(m，5H)；3.25-3.35(m，2H)；3.35-3.40(m，2H)；3.55(d，2H)；3.75(s，3H)；6.65(宽峰s，1H)；6.80(宽峰s，1H)；6.90-7.10(m，3H)；7.20(s，1H)；7.35-7.45(m，1H)；7.55(d，1H)；10.90(宽峰s，1H).MSm/z406(MH+)，273.9i，5-氟-1-甲基-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，草酸盐采用5-氟-1-甲基-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 123-125℃.1H NMR(DMSO-d6)1.50-1.60(m，2H)；1.65-1.75(m，2H)；1.80-1.90(m，2H)；1.90-2.00(m，2H)；2.10(d，2H)；2.60-2.70(m，2H)；2.95-3.10(m，5H)；3.20-3.30(m，4H)；3.50(d，2H)；3.75(s，3H)；6.45(t，1H)；6.60(d，1H)；6.85(d，1H)；6.95-7.05(m，2H)；7.20(s，1H)；7.40-7.45(m，2H).MS m/z420(MH+)，287.9j，5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氟-3-{1-[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 179-186℃.1H NMR(DMSO-d6)1.55-1.65(m，2H)；1.75-1.90(m，2H)；2.00-2.10(m，2H)；2.15-2.25(m，2H)；2.95-3.25(m，2H)；3.25-3.40(m，2H)；3.55(d，2H)；4.15-4.25(m，2H)；6.55(t，1H)；6.65(d，1H)；6.70-6.80(m，2H)；6.90(t，1H)；7.20(s，1H)；7.30-7.40(m，1H)；7.55(d，1H)；10.80(宽峰s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z408(MH+)，273，190.9k，5-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氯-3-{1-[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 186-190℃.1H NMR(DMSO-d6)1.55-1.65(m，2H)；1.70-1.85(m，2H)；2.00-2.20(m，4H)；2.95-3.25(m，5H)；3.25-3.40(m，4H)；3.55(d，2H)；4.15-4.20(m，2H)；6.55(t，1H)；6.65(d，1H)；6.70-6.80(m，2H)；7.05(d，1H)；7.20(s，1H)；7.40(d，1H)；7.75(s，1H)；10.50(宽峰s，1H)；11.15(s，1H).MS m/z424(MH+)，289，190.9l，5-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氟-3-{1-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 220-223℃.1H NMR(DMS0-d6)1.85-2.00(m，2H)；2.05-2.10(m，2H)；2.70-2.80(m，4H)；2.90-3.00(m，1H)；3.15-3.30(m，2H)；3.30-3.35(m，2H)；3.40(t，2H)；3.55-3.65(m，1H)；3.70-3.80(m，1H)；4.00(d，1H)；6.10(s，1H)；6.70(宽峰s，1H)；6.90(宽峰s，1H)；6.95-7.05(m，2H)；7.05-7.10(m，1H)；7.40-7.45(m，1H)；7.55-7.65(m，2H)；11.10(宽峰s，1H)；11.60(s，1H).MS m/z390(MH+)，203，146.9m，5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氟-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 198-200℃.1HNMR(DMSO-d6)1.60-1.75(m，2H)；1.80-1.90(m，2H)；1.95(s，2H)；2.70-2.80(m，4H)；2.85-3.00(m，1H)；3.15-3.30(m，4H)；3.30-3.40(m，2H)；3.55-3.65(m，1H)；3.70-3.80(m，1H)；3.95(d，1H)；6.10(s，1H)；6.80(宽峰s，1H)；6.90-7.20(m，3H)；7.00(t，1H)；7.40-7.45(m，1H)；7.55-7.65(m，2H)；10.95(宽峰s，1H)；11.55(s，1H).MS m/z404(MH+)，271，217.9n，5-氟-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚，二盐酸盐采用5-氟-3-{1-[5-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚作原料。
Mp 167-169℃.1HNMR(DMSO-d6)1.30-1.45(m，2H)；1.70(s，2H)；1.75-1.90(m，2H)；2.00(s，2H)；2.70-2.85(m，2H)；2.85-3.00(m，1H)；3.05-3.20(m，2H)；3.20-3.30(m，1H)；3.35(s，2H)；3.55-3.65(m，1H)；3.70-3.80(m，1H)；3.95(d，1H)；6.10(s，1H)；6.80-7.25(m，4H)；7.00(t，1H)；7.40-7.45(m，1H)；7.55-7.65(m，2H)；11.00(s，宽峰s，1H)；11.60(s，1H).MS m/z418(MH+)，231，188.实施例1010a，4-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚将聚合物结合的3-[1-(4-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)丙酸(0.1g，0.08mmol)和干燥二氯甲烷(1mL)在反应器试管中混合。把混合物冷却至0℃并用亚硫酰氯(0.4mL，0.8mmol)在二氯甲烷中的2M溶液处理2小时。滤出树脂并用干燥二氯甲烷(3×1mL)洗涤，再悬浮于二氯甲烷(1mL)中，并在室温下用3，4-二氢-1H-异喹啉(0.05g，0.4mmol)处理3小时。滤出树脂并用二氯甲烷(3×1mL)、二氯甲烷∶三乙胺的1∶1混合物(3×1mL)和干燥二氯甲烷(3×1mL)洗涤。用1mL甲醇钠(2mL，5N甲醇钠在甲醇中)、甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)的混合物把树脂处理1小时。过滤后，用甲醇(1mL)洗涤树脂。将合并的滤液上样于预先平衡的离子交换柱(500mg SCX柱，可从AnalyticalInstruments市售得到，部分号1210-2040)上，用乙腈(1mL)和甲醇(1mL)洗涤。用在甲醇中的4M氨洗脱产物。蒸发挥发性溶剂后，经制备型反相HPLC层析法纯化粗品产物。随后将生成的溶液上样至预先平衡的离子交换柱上，用乙腈(1mL)和甲醇(1mL)洗涤。用在甲醇中的4M氨洗脱产物。蒸发挥发性溶剂，得到为黄色油的标题化合物(5mg，12μmol)。LC/MS(m/z)406(MH+)，RT＝3.61，纯度66％。
以类似方法(10b-10m)或通过使用3，4-二氢-2H-喹啉(10n-10z)制备以下化合物10b，4-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)420(MH+)，RT＝3.69，纯度93％。10c，4-氟-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)448(MH+)，RT＝3.81，纯度97％。10d，4-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)436(MH+)，RT＝3.86，纯度97％。10e，4-氯-3-{1-[5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)450(MH+)，RT＝3.87，纯度81％。10f，4-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)464(MH+)，RT＝3.97，纯度86％。10g，5-氟-3-{1-[5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)434(MH+)，RT＝3.67，纯度93％。10h，5-氟-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)448(MH+)，RT＝3.79，纯度89％。10i，6-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)422(MH+)，RT＝3.80，纯度85％。10j，6-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)464(MH+)，RT＝3.98，纯度87％。10k，7-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)436(MH+)，RT＝3.85，纯度98％。10l，7-氯-3-{1-[5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)450(MH+)，RT＝3.85，纯度96％。10m，7-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)464(MH+)，RT＝3.96，纯度97％。10n，4-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)406(MH+)，RT＝3.67，纯度82％。10o，4-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)420(MH+)，RT＝3.78，纯度84％。10p，4-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)422(MH+)，RT＝3.85，纯度97％。10q，4-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)436(MH+)，RT＝3.97，纯度92％。10r，5-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)406(MH+)，RT＝3.63，纯度97％。10s，5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)420(MH+)，RT＝3.73，纯度96％。10t，5-氟-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)434(MH+)，RT＝3.76，纯度97％。10u，5-氟-3-{1-[6-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)448(MH+)，RT＝3.88，纯度97％。10v，6-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)422(MH+)，RT＝3.88，纯度90％。10w，6-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)464(MH+)，RT＝4.09，纯度96％。10x，7-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)436(MH+)，RT＝3.91，纯度98％。10y，7-氯-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)450(MH+)，RT＝3.93，纯度96％。10z，7-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚LC/MS(m/z)464(MH+)，RT＝4.05，纯度97％。
Mp 105-111℃.1H NMR(DMSO-d6)1.75(s，4H)；1.85-2.05(m，2H)；2.10(d，2H)；2.90-3.20(m，9H)；3.25(t，2H)；3.50(d，2H)；4.15(s，2H)；6.85-6.95(m，1H)；7.10-7.25(m，5H)；7.30-7.45(m，2H)；11.05(s，1H).MS m/z406(MH+)，273，188.
以类似方法制备以下化合物11b，5-氟-3-{1-[4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚，二草酸盐采用5-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉作原料。
Mp 98-105℃.1H NMR(DMSO-d6)1.75(s，4H)；1.85-2.00(m，2H)；2.10(d，2H)；2.90-3.15(m，9H)；3.30(s，2H)；3.50(d，2H)；3.75(d，6H)；4.10(s，2H)；6.75(s，1H)；6.80(s，1H)；6.90-6.95(m，1H)；7.20(s，1H)；7.30-7.45(m，2H)；11.05(s，1H).MS m/z466(MH+)，273，248.药理学实验根据公认且可信的试验中测试本发明的化合物。测试如下[3H]YM-09151-2结合于人多巴胺D4受体的抑制作用通过这个方法，体外测定药物对[3H]YM-09151-2(0.06nM)结合于在CHO-细胞中表达的人克隆的多巴胺D4，2受体膜的抑制作用。该方法为对NEN Lif Science Products，Inc.的改进方法，技术数据证书PC2533-10/96。
试验结果在以下表1中给出
表1结合数据(IC50值以nM或在50nM下结合的％抑制率表示)(nt.指未测试)已发现本发明的化合物有效抑制氚标的YM-09151-2与多巴胺D4受体结合。
在Gazi等于British Journal of Pharmacology 1999，128，613-620中描述的功能性试验中也测试了这些化合物。在这个试验中，所述化合物为多巴胺D4受体的部分激动剂或拮抗剂。
也在以下试验中试验本发明的化合物。对[3H]螺哌隆与D2受体结合的抑制作用根据Hyttel等J.Neurochem.1985，44，1615的方法，通过测定它们抑制[3H]螺哌隆对D2受体结合的能力，测定本发明化合物与多巴胺D2受体的亲和性。对[3H]螺哌隆与人D3受体结合的抑制作用通过这种方法，体外测定药物对[3H]螺哌隆(0.3nM)与在CHO-细胞中表达的人克隆的多巴胺D3受体膜结合的抑制作用。采用对MacKenzie等在Eur.J.Pharm-Mol.Pharm.Sec.1994，266，79-85中所述的改进方法。对[3H]螺哌隆摄取进入整个大鼠脑突触体的抑制作用通过体外测定所述化合物对[3H]螺哌隆摄取进入到整个大鼠脑突触体的抑制作用，测定它们对5-HT重摄取的抑制作用。根据Hyttel在Psychopharmacology 1978，60，13中所述，进行该测定。对[3H]螺哌隆与5-HT2A受体结合的抑制作用通过体外测定所述化合物对[3H]酮舍林(0.50nM)与得自大鼠脑(轴突)的膜结合的抑制作用，可测定它们对5-HT2A受体的抑制作用。该方法在Sanchez等Drug Dev.Res.1991，22，239-250中描述。通过荧光法测定对5-HT2C受体的效力通过荧光印像板读板仪(FLIPR)分析法，测定受试化合物对CHO细胞表达的5-HT2C受体的效力。按照Molecular Devices Inc.关于FLIPR钙测定试剂盒的说明并根据Porter等在British Journal ofPharmacology 1999，12813中所述的改进方法，进行该试验。
已经发现所述化合物对多巴胺D2受体基本上不具有或者仅具有微弱的亲和性。
已发现许多所述化合物可以抑制[3H]螺哌隆与多巴胺D3受体的结合，部分所述化合物抑制5-羟色胺重摄取，并且部分化合物是5-HT2A受体的配体和/或5-HT2C受体的配体。
如上所述，与在WO 98/28293中公开的相关化合物相比，本发明的化合物具有良好的水溶性。因此，预期这些化合物具有改善的生物利用度。
因此，本发明化合物可以用于治疗精神分裂症的阴性和阳性症状、其它的精神病、焦虑疾病，例如一般性焦虑疾病、恐慌和强迫观念与行为疾病、抑郁、由常规抗精神病药诱发的副作用、偏头痛、ADHD和睡眠改善。本发明化合物特别可以用于治疗精神分裂症的阴性和阳性症状同时不诱发锥体外系副作用。制剂实施例通过本领域常规方法，可制备本发明的药用制剂。
例如通过使活性成分与常规辅剂和/或稀释剂混合，随后采用常规压片机压制混合物，可制备片剂。辅剂或稀释剂的实例包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、胶等。可使用通常用于这样目的的任何其它的辅剂或添加剂，例如着色剂、矫味剂、防腐剂等，前提是它们可与活性成分相配伍。
通过将活性成分和可能的添加剂溶于部分注射用溶剂(优选灭菌水)中，调节溶液至所需的体积，将溶液灭菌并将其填充到合适的安瓿或小瓶中，可制备注射用溶液。可加入本领域中常规使用的任何合适的添加剂，例如张度剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明制剂的配比的一般示例如下1)含5.0mg本发明化合物的片剂，以游离碱计化合物 5.0mg乳糖60mg玉米淀粉30mg羟丙基纤维素2.4mg微晶纤维素 19.2mgA型交联羧甲基纤维素钠 2.4mg硬脂酸镁0.84mg
2)含0.5mg本发明化合物的片剂，以游离碱计化合物0.5mg乳糖 46.9mg玉米淀粉 23.5mg聚乙烯吡咯烷酮1.8mg微晶纤维素14.4mgA型交联羧甲基纤维素钠 1.8mg硬脂酸镁 0.63mg3)糖浆，每毫升含化合物25mg山梨醇500mg羟丙基纤维素 15mg甘油 50mg对羟基苯甲酸甲酯 1mg对羟基苯甲酸丙酯 0.1mg乙醇 0.005ml矫味剂0.05mg糖精钠0.5mg水加至1ml4)注射用溶液，每毫升含化合物0.5mg山梨醇5.1mg乙酸 0.05mg糖精钠0.5mg水加至1ml
权利要求
1.一种式I的取代的吲哚衍生物或其药学上可接受的酸加成盐， 其中(a)Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CO、CS、SO或SO2，Y4为CH2；(b)Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CH2，Y4为CO、CS、SO或SO2；或(c)Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CH2，Y4为CH2；Y3为Z-CH2、CH2-Z或CH2CH2，Z为O或S；前提是当Y1为N时，Y3不可以为Z-CH2；W为键，或者为O、S、CO、CS、SO或SO2基团；n为0-5，m为0-5，且m+n为1-10；前提是当W为O或S时，则n≥2和m≥1；当W为CO、CS、SO或SO2时，则n≥1和m≥1；X为C、CH或N；前提是当X为C时，则虚线表示键，当X为N或CH时，则虚线不为键；R1-R9独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-6-烷基-氨基、二-C1-6-烷基-氨基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、用羟基或硫羟基取代的C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、酰基、硫代酰基、芳基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和C1-6烷基磺酰基；R10为氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、用羟基或硫羟基取代的C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基、酰基、硫代酰基、C1-6-烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基或芳基磺酰基。
2.一种权利要求1的化合物，其中所述吲哚通过吲哚的3位结合于X。
3.一种权利要求1-2的化合物，其中Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CO，Y4为CH2。
4.一种权利要求1或2的化合物，其中Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CH2，Y4为CO。
5.一种权利要求1或2的化合物，其中Y1为结合于Y4的氮，Y4和Y2中的一个为CO，另一个为CH2。
6.一种权利要求3或5的化合物，其中Y1为结合于Y4的氮，Y2为CO，Y4为CH2。
7.一种权利要求4或5的化合物，其中Y1为结合于Y4的氮，Y2为CH2，Y4为CO。
8.一种权利要求1或2的化合物，其中Y2为结合于Y4的氮，Y1和Y4中的一个为CO，另一个为CH2。
9.一种权利要求4或8的化合物，其中Y2为结合于Y4的氮，Y1为CH2，Y4为CO。
10.一种权利要求3或8的化合物，其中Y2为结合于Y4的氮，Y1为CO，Y4为CH2。
11.一种权利要求1或2的化合物，其中Y1和Y2中的一个为N，其结合于Y4，并且Y1和Y2中的另一个为CH2，Y4为CH2。
12.一种权利要求1-11中任一项的化合物，其中Y3为CH2CH2或CH2Z。
13.一种权利要求1-12中任一项的化合物，其中X为C。
14.一种权利要求1-12中任一项的化合物，其中X为N。
15.一种权利要求1-12中任一项的化合物，其中X为CH。
16.一种权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中R1-R9独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基和三氟甲基，和R10为氢、C1-6-烷基或酰基。
17.一种权利要求1-16中任一项的化合物，其中W为键且n+m为1-6。
18.一种权利要求17的化合物，其中n+m为3-6。
19.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自5-氟-3-{1-[2-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[3-(1-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(1-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉-2-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[5-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[5-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；7-氯-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[5-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-1-甲基-3-{1-[3-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-1-甲基-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；1-(丁-1-基)-5-氟-3-{1-[4-(2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；7-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；7-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-1-甲基-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-1-甲基-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丙-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)丁-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)戊-1-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚；4-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；4-氟-3-{1-[4-(3，4-氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；4-氟-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；4-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；4-氯-3-{1-[5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；4-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-6-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；6-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；7-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；7-氯-3-{1-[5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；7-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；4-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；4-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；4-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；4-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[6-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；6-氯-3-{1-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；6-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；7-氯-3-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-4-氧代丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；7-氯-3-{1-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-5-氧代戊-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；7-氯-3-{1-[6-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-氧代己-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；5-氟-3-{1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚；和5-氟-3-{1-[4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁-1-基]哌啶-4-基}-1H-吲哚。
20.一种药用组合物，其特征在于它包含治疗有效量的权利要求1-19中任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
21.权利要求1-19中任一项的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途精神分裂症的阳性和阴性症状、其它的精神病、焦虑病如一般性焦虑病、恐慌病和强迫观念与行为疾病、抑郁症、攻击、由常规抗精神病药引起的副作用、偏头痛、认知障碍、ADHD和睡眠改善。
22.一种治疗精神分裂症的阳性和阴性症状、其它的精神病、焦虑病如一般性焦虑病、恐慌病和强迫观念与行为疾病、抑郁症、攻击、由常规抗精神病药引起的副作用、偏头痛、认知障碍、ADHD和睡眠改善的方法，该方法包括给予治疗可接受量的权利要求1-19中任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及具有通式(I)的多巴胺和5－羟色胺受体配体，其中Y
文档编号A61K31/538GK1446211SQ01813810
公开日2003年10月1日 申请日期2001年6月13日 优先权日2000年6月14日
发明者B·邦一安德森, J·费尔丁, J·凯勒, K·安德森 申请人:H·隆德贝克有限公司
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