一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂的制作方法
专利名称：一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂及其制备 方法。
背景技术：
慢性肾功能衰竭(Chronic renal failure,以下简称CRF)是多种慢性肾脏疾病 迁延，终使肾单位严重受损，代谢产物潴留，水、电解质和酸碱平衡紊乱等而引起 的全身多器官、多系统损害的一种临床综合征。中医药在防治慢性肾功能衰竭方面 有着独特的优势。目前西医对于CRF的治疗主要有降压、利尿、纠正酸碱平衡、 抗感染等对症治疗;血液、腹膜透析及肾脏移植等。但对症治疗并不能祛除CRF发 病的根本原因且常因西药副反应大、疗效不满意或患者不能坚持长期用药而中止， 透析治疗有不同程度的副作用且不能改善肾组织病理损害，而肾移植的肾源缺乏、 排斥反应及昂贵费用又限制了其应用。因此，如何有效防治CRF—直是全球关注的 难点和热点。CRF属于中医学中水肿、淋证、瘾闭、血证和关格等范畴，中医药在 预防和治疗CRF方面不仅疗效确切，同时毒副作用小，显示出广阔的应用前景。
中药肾衰宁胶囊为临床常用治疗CRF的药物之一，但是临床用法为每日三次， 每次4-6粒，用量较大，患者难于吸收，提取工艺不甚合理，生物利用度不高。中 药肾衰宁胶囊中含有大黄，性苦寒，有清利湿热、攻积破滞、行血通经的功效。据 现代研究证明，生大黄粉口服易于吸收，2小时在肝脏浓度最高，然后从大便及尿 中排出。该药有广谱抗菌、抗病毒、消炎抗过敏、行血凉血和止血的广泛用途，现 己被广泛用于慢性肾炎、尿毒症的治疗。在治疗肾病时，发现大黄的有效成份能中 和介质，改善肾病的代谢，诱生干扰素，调节机体兔疫，抑制介质释放，改善毛细 向管的脆性，降低其通透性，减少兔疫复合物在基膜上沉着，同时还抑制向小板、 红血球之聚集，降低血液粘稠度，防止血栓形成，加快肾血流，增加肾小球滤过率。 所以，大黄分生粉与提取入药符合本方用药特点，应予保留。如何在这种条件下改 进制剂工艺，是提高临床疗效的需要。 发明方案
本发明的肾衰宁制剂提取方法为
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓縮成稠膏；其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时， 第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1)，加乙醇使含醇量为60%， 充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及 粉末混匀。
本发明的肾衰宁颗粒剂制法为
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄用70。/。乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓 缩成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次 3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1)， 加乙醇使含醇量为60%,充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏， 与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，
制成颗粒，干燥，分装，即得。
本发明的肾衰宁片制法为
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓 縮成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次 3小时，第二次2小时，第三次l小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1)， 加乙醇使含醇量为60%，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏， 与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，
制成颗粒，干燥，压片，即得。 本发明的肾衰宁胶囊制法为
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄用70y。乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓 縮成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次 3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1)， 加乙醇使含醇量为60%，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏， 与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，制成颗粒，干燥，填充胶囊，即得。
以上提取过程中，优选大黄用3 10倍量70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后， 缓缓渗漉，渗漉速度为1 10ml/Kg.min，收集渗漉液，浓縮成20 3(TC相对密度 为l. 15 1.35的稠膏。
以上提取过程中，其余太子参等九味，优选加水煎煮三次，第一次3小时， 第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，9(TC以下减压浓縮至1500 3000ml 后加乙醇沉淀除杂。
本发明也优选采用以下实施方法
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄及丹参用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗 漉液，浓縮成稠膏；大黄及丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次 3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1)， 加乙醇使含醇量为60%，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏， 与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，制成片剂、胶囊、颗粒或其他适当的剂型。
本发明效果
本发明方案不同于现有技术，现有技术为
现有技术为取大黄200g粉碎成细粉，另200g照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗 漉法(附录IO)，用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓 縮成稠膏；其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第 三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1)，加乙醇使含醇量为60%， 充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏，与上述大黄稠膏及粉末混 匀，制成颗粒，干燥，装入胶囊，制成1000粒，即得。
其中大黄一味，分生粉与乙醇提取物分别入药制剂，符合临床使用大黄的习惯， 故具有相当的合理性，丹参提取不尽合理，本发明丹参700g用量最大，为君药， 富含阿魏酸、丹参酮、丹参素等有效成分，均是治疗慢性肾功能衰竭、提高纤溶酶 活性，促进纤维蛋白溶解；能改善血瘀患者血液流变学特性，改善微循环，调节组 织的修复与再生的有效成分，但现有技术采用群药共煎，有效成分提取不充分，保 留不完全，故肾衰宁组方原工艺未能充分发挥该方的潜在疗效。本发明制剂的药理对比试验 1实验动物
封闭群清洁级SD大鼠40只，雌雄各半，7周龄，体重180 200g，分笼饲养 于清洁级鼠类实验室，人工光照环境(明12小时，暗12小时)，空调调节室温18 土2'C、湿度50 60%，通风良好，自由进食与饮水，饲料为全价颗粒饲料。 2实验用药
2. 1药品来源
2. Ll腺嘌呤:进口，分装，50g/瓶，产品批号070912;
2. L2肾衰宁提取物广东罗浮山国药公司生产，分别按本发明与现有技术制备 肾衰宁提取物，分别称为肾衰宁改进型提取物，市售肾衰宁提取物。3g/袋，产
品批号061026;
2. 2药物配制
2. 2. 1腺嘌呤:按300mg/kg d，大鼠灌胃量編/ kg , d,故配成3%的混悬液。 2. 3实验试剂
2. 3. 1 SOD试剂盒NO试剂盒 TNF- a试剂盒等。 3实验方法
3. 1动物分组
40只健康清洁级SD大鼠购回后适应性饲养7天，称取每只大鼠的重量，然后 分层随机分为4组正常空白组、病理模型组、肾衰宁改进型提取物组，市售肾衰 宁提取物组。每组8只，雌雄各半。 3.2造模方法
从实验的第l日开始，每日上午8点开始造模病理模型组、尿毒清对照组、 桃核真武汤组三组大鼠予3%的腺膘呤混悬液按10ml / (kg d)灌胃，正常空白组 予生理盐水按10m1/ (kg'd)灌胃，每日1次，共28天。
3. 3治疗方法
从实验的第l曰开始，每日下午15点开始灌胃，每曰1次，共28天市售肾 衰宁提取物对照组予45%肾衰宁溶液10ml / (kg d)肾衰宁改进型提取物组予相同 生药浓度药液10ml/(kg*d);正常空白组、病理模型组予灌生理盐水10ml/ (kg d)。
4标本的采集与制备
4. 1尿液标本
实验进行28天结束,于第28日早晨7点将大鼠放入代谢笼收集24小时尿液 (100ml尿液加入5ml甲苯防腐)，第29日早晨7点收集尿样并记录尿量。4. 2血液标本
实验进行第29日上午将大鼠用10%水合氯醛(给药量为每公斤体重0. 3 0. 45g 水合氯醛)腹腔注射麻醉，腹主动脉采血,分成三管1号管(2呢EDTAK2抗凝)0. 5ml， 反复颠倒摇晃数次使血与抗凝剂充分混匀，用以检测血常规；2号管(2%EDTANa2 抗凝)2ml，反复颠倒摇晃数次使血与抗凝剂充分混匀，用以检测TNF-a; 3号管 3ml，用以检测N0、 S0D、 Scr 、 BUN、 UA、 Na、 K、 Cl、 Ca、 P、 C02-CP。
4. 3病理标本
实验进行第29日上午大鼠腹主动脉采血后处死大.鼠，立即剖取双肾脏，大体 观察后，从肾门将肾脏纵切成两瓣，用4%甲醛溶液固定，取固定后的肾脏，石蜡 包埋，切片机切5Mm薄片，常规脱蜡脱水，HE染色，制成光镜切片，光镜下观察 肾脏病理形态变化。 ' 5观测指标及检测方法
5. 1体征观测
精神状态、被毛外观、二便情况、饮水量、体重变化等。精神状态、被毛外观、 二便情况每天观察；饮水量、'体重变化每周观察一次。 5.2室检测指标
5. 2. 1 24h尿蛋白定量采用磺柳酸法测定；
5.2.2血常规(Hb定量、RBC计数)用血细胞分析仪按仪器操作步骤检测；
5.2.3电解质(Na、 K、 CL、 Ca、 P)采用全自动生化分析仪方法检测；
5.2.4 二氧化碳结合力(C02-CP)采用全自动生化分析仪方法检测；
5.2.5肾功能(Scr、 BUN、 UA)采用全自动生化分析仪方法检测；
5.2.6血清一氧化氮(N0)采用硝酸还原酶法，按试剂盒说明书操作检测；
5. 2. 7血清超氧化物歧化酶(SOD)采用黄嘌呤氧化法，按试剂盒说明书操作检测；
5.2.8血肿瘤坏死因子a (TNF-a)采用酶联免疫法，按试剂盒说明书操作检测。
5.3病理观察
5.3.1大体观察肾脏组织大小、质地、色泽等形态改变。
5.3.2光镜下观察肾小球、肾间质、肾小管有无水肿、玻璃样变性、充血、纤维组
织增生等病理变化。
6实验结果处理方法
结果用均数土标准差(:r土s)表示，根据不同的数据类型选用适当的统计方 法计量资料方差齐者用t检验或方差不齐者用t'检验；等级资料用Ridit检验。 所有数据利用SPSS14. 0软件包进行分析。
实验结果1、各组大鼠实验后体重比较组别 数量(n)体重(g)
正常组 8344. 9 ±32. 3
病理组 8192. 6±21. 0
肾衰宁改进型提取物 8291.2±20. 4
市售肾衰宁提取物 8248.0±18. 3
2、各组大鼠肾功能(BUN、 Scr、 UA)检测统计结果组另U 数量(n)BUN(,1/L)Scr (Mmol/L)
正常组 85. 38 ±0. 4749. 07±3. 51
病理组 859. 62±6. 15326. 12 ±13. 24
肾衰宁改进型提取物 831.25±3. 23216. 34±6. 25
市售肾衰宁提取物 849. 76 ±2. 66249. 10 ±15. 42
3、各组大鼠血常规(Hb、 RBC)检测统计结果组另IJ 数量(n)Hb (g/L)RBC(X107U
正常组 8115.48±12. 236.84±0. 45
病理组 862. 93±14.21、4. 81±0. 54
肾衰宁改进型提取物889. 12±10. 325. 58±0. 58
市售肾衰宁提取物 876, 22±11.465. 24 ±0. 43
本发明实施例
实施例1
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄用3 10倍量7(^乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，渗漉 速度为l~10ml/Kg. min，收集渗漉液，浓縮成20 30'C相对密度为1. 15 1. 35的 稠膏；其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次 l小时，滤过，合并滤液，9(TC以下减压浓縮至1500 3000ml，加乙醇使含醇量为 60%,充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏，与上述大黄稠膏及粉末混匀，制成颗粒，干燥，填充胶囊，即得。 实施例2
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液， 浓缩成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一 次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l: 1)，加乙醇使含醇量为60%，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠 膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，制成适当的剂型。 实施例3
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄与丹参用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗 漉液，浓縮成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次， 第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量 (1:1)，加乙醇使含醇量为60%，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮 成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，制成适当的剂型。 实施例4
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参 700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄用7(m乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓 縮成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次 3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1)， 加乙醇使含醇量为60%，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏， 与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，
制成颗粒，干燥，分装，即得。 实施例5
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮訓g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
10另200g大黄用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓 縮成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次 3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1)， 加乙醇使含醇量为70%，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏， 与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，
制成颗粒，干燥，压片，即得。 实施例6
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄用7(^乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓 縮成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次 3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1), 加乙醇使含醇量为90%，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏， 与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，
制成颗粒，干燥，填充胶囊，即得。 实施例7
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄用3 10倍量70y。乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，渗漉 速度为1 10ml/Kg.min，收集渗漉液，浓縮成20 30。C相对密度为1. 15 1. 35的 稠膏；其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次 l小时，滤过，合并滤液，90。C以下减压浓缩至1500 3000ml，加乙醇使含醇量为 60%,充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏，与上述大黄稠膏及粉 末混匀，
制成颗粒，干燥，填充胶囊，即得。
权利要求
1、一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂，其特征在于该药是由下列原料药太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型1)取大黄200g粉碎成细粉；2)另200g大黄与丹参用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量(1∶1)，加乙醇使含醇量为60％，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀。
2、 根据权利要求l所述的一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂，其特征在于该 药是由下列原料药太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花10t)g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型1) 取大黄200g粉碎成细粉；2) 另200g大黄与丹参用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集 渗漉液，浓縮成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味， 加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过， 合并滤液，减压浓缩至适量(l:l)，加乙醇使含醇量为60%，充分搅拌， 静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉 末混匀，3) 制成颗粒，干燥，分装，即得。
3、 根据权利要求l所述的一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂，其特征在于该 药是由下列原料药太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型1) 取大黄200g粉碎成细粉；2) 另200g大黄与丹参用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集 渗漉液，浓縮成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味， 加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过， 合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1)，加乙醇使含醇量为60%，充分搅拌， 静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏，与上述^;黄、丹参稠膏及粉 末混匀， '3) 制成颗粒，干燥，压片，即得。
4、 根据权利要求l所述的一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂，其特征在于该 药是由下列原料药太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型1) 取大黄200g粉碎成细粉；2) 另200g大黄与丹参用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集 渗漉液，浓縮成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味， 加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过， 合并滤液，减压浓縮至适量(l:l)，加乙醇使含醇量为60%，充分搅拌， 静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉 末混匀，3) 制成颗粒，干燥，填充胶囊，即得。
全文摘要
一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂，其特征在于该药是由下列原料药太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型；其中丹参用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；渗漉后的的丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，醇沉提取精制。
文档编号A61P13/12GK101584786SQ20091015936
公开日2009年11月25日 申请日期2009年7月11日 优先权日2009年7月11日
发明者刘秀英 申请人:刘秀英
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂及其制备 方法。
背景技术：
慢性肾功能衰竭(Chronic renal failure,以下简称CRF)是多种慢性肾脏疾病 迁延，终使肾单位严重受损，代谢产物潴留，水、电解质和酸碱平衡紊乱等而引起 的全身多器官、多系统损害的一种临床综合征。中医药在防治慢性肾功能衰竭方面 有着独特的优势。目前西医对于CRF的治疗主要有降压、利尿、纠正酸碱平衡、 抗感染等对症治疗;血液、腹膜透析及肾脏移植等。但对症治疗并不能祛除CRF发 病的根本原因且常因西药副反应大、疗效不满意或患者不能坚持长期用药而中止， 透析治疗有不同程度的副作用且不能改善肾组织病理损害，而肾移植的肾源缺乏、 排斥反应及昂贵费用又限制了其应用。因此，如何有效防治CRF—直是全球关注的 难点和热点。CRF属于中医学中水肿、淋证、瘾闭、血证和关格等范畴，中医药在 预防和治疗CRF方面不仅疗效确切，同时毒副作用小，显示出广阔的应用前景。
中药肾衰宁胶囊为临床常用治疗CRF的药物之一，但是临床用法为每日三次， 每次4-6粒，用量较大，患者难于吸收，提取工艺不甚合理，生物利用度不高。中 药肾衰宁胶囊中含有大黄，性苦寒，有清利湿热、攻积破滞、行血通经的功效。据 现代研究证明，生大黄粉口服易于吸收，2小时在肝脏浓度最高，然后从大便及尿 中排出。该药有广谱抗菌、抗病毒、消炎抗过敏、行血凉血和止血的广泛用途，现 己被广泛用于慢性肾炎、尿毒症的治疗。在治疗肾病时，发现大黄的有效成份能中 和介质，改善肾病的代谢，诱生干扰素，调节机体兔疫，抑制介质释放，改善毛细 向管的脆性，降低其通透性，减少兔疫复合物在基膜上沉着，同时还抑制向小板、 红血球之聚集，降低血液粘稠度，防止血栓形成，加快肾血流，增加肾小球滤过率。 所以，大黄分生粉与提取入药符合本方用药特点，应予保留。如何在这种条件下改 进制剂工艺，是提高临床疗效的需要。 发明方案
本发明的肾衰宁制剂提取方法为
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓縮成稠膏；其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时， 第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1)，加乙醇使含醇量为60%， 充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及 粉末混匀。
本发明的肾衰宁颗粒剂制法为
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄用70。/。乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓 缩成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次 3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1)， 加乙醇使含醇量为60%,充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏， 与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，
制成颗粒，干燥，分装，即得。
本发明的肾衰宁片制法为
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓 縮成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次 3小时，第二次2小时，第三次l小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1)， 加乙醇使含醇量为60%，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏， 与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，
制成颗粒，干燥，压片，即得。 本发明的肾衰宁胶囊制法为
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄用70y。乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓 縮成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次 3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1)， 加乙醇使含醇量为60%，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏， 与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，制成颗粒，干燥，填充胶囊，即得。
以上提取过程中，优选大黄用3 10倍量70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后， 缓缓渗漉，渗漉速度为1 10ml/Kg.min，收集渗漉液，浓縮成20 3(TC相对密度 为l. 15 1.35的稠膏。
以上提取过程中，其余太子参等九味，优选加水煎煮三次，第一次3小时， 第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，9(TC以下减压浓縮至1500 3000ml 后加乙醇沉淀除杂。
本发明也优选采用以下实施方法
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄及丹参用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗 漉液，浓縮成稠膏；大黄及丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次 3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1)， 加乙醇使含醇量为60%，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏， 与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，制成片剂、胶囊、颗粒或其他适当的剂型。
本发明效果
本发明方案不同于现有技术，现有技术为
现有技术为取大黄200g粉碎成细粉，另200g照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗 漉法(附录IO)，用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓 縮成稠膏；其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第 三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1)，加乙醇使含醇量为60%， 充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏，与上述大黄稠膏及粉末混 匀，制成颗粒，干燥，装入胶囊，制成1000粒，即得。
其中大黄一味，分生粉与乙醇提取物分别入药制剂，符合临床使用大黄的习惯， 故具有相当的合理性，丹参提取不尽合理，本发明丹参700g用量最大，为君药， 富含阿魏酸、丹参酮、丹参素等有效成分，均是治疗慢性肾功能衰竭、提高纤溶酶 活性，促进纤维蛋白溶解；能改善血瘀患者血液流变学特性，改善微循环，调节组 织的修复与再生的有效成分，但现有技术采用群药共煎，有效成分提取不充分，保 留不完全，故肾衰宁组方原工艺未能充分发挥该方的潜在疗效。本发明制剂的药理对比试验 1实验动物
封闭群清洁级SD大鼠40只，雌雄各半，7周龄，体重180 200g，分笼饲养 于清洁级鼠类实验室，人工光照环境(明12小时，暗12小时)，空调调节室温18 土2'C、湿度50 60%，通风良好，自由进食与饮水，饲料为全价颗粒饲料。 2实验用药
2. 1药品来源
2. Ll腺嘌呤:进口，分装，50g/瓶，产品批号070912;
2. L2肾衰宁提取物广东罗浮山国药公司生产，分别按本发明与现有技术制备 肾衰宁提取物，分别称为肾衰宁改进型提取物，市售肾衰宁提取物。3g/袋，产
品批号061026;
2. 2药物配制
2. 2. 1腺嘌呤:按300mg/kg d，大鼠灌胃量編/ kg , d,故配成3%的混悬液。 2. 3实验试剂
2. 3. 1 SOD试剂盒NO试剂盒 TNF- a试剂盒等。 3实验方法
3. 1动物分组
40只健康清洁级SD大鼠购回后适应性饲养7天，称取每只大鼠的重量，然后 分层随机分为4组正常空白组、病理模型组、肾衰宁改进型提取物组，市售肾衰 宁提取物组。每组8只，雌雄各半。 3.2造模方法
从实验的第l日开始，每日上午8点开始造模病理模型组、尿毒清对照组、 桃核真武汤组三组大鼠予3%的腺膘呤混悬液按10ml / (kg d)灌胃，正常空白组 予生理盐水按10m1/ (kg'd)灌胃，每日1次，共28天。
3. 3治疗方法
从实验的第l曰开始，每日下午15点开始灌胃，每曰1次，共28天市售肾 衰宁提取物对照组予45%肾衰宁溶液10ml / (kg d)肾衰宁改进型提取物组予相同 生药浓度药液10ml/(kg*d);正常空白组、病理模型组予灌生理盐水10ml/ (kg d)。
4标本的采集与制备
4. 1尿液标本
实验进行28天结束,于第28日早晨7点将大鼠放入代谢笼收集24小时尿液 (100ml尿液加入5ml甲苯防腐)，第29日早晨7点收集尿样并记录尿量。4. 2血液标本
实验进行第29日上午将大鼠用10%水合氯醛(给药量为每公斤体重0. 3 0. 45g 水合氯醛)腹腔注射麻醉，腹主动脉采血,分成三管1号管(2呢EDTAK2抗凝)0. 5ml， 反复颠倒摇晃数次使血与抗凝剂充分混匀，用以检测血常规；2号管(2%EDTANa2 抗凝)2ml，反复颠倒摇晃数次使血与抗凝剂充分混匀，用以检测TNF-a; 3号管 3ml，用以检测N0、 S0D、 Scr 、 BUN、 UA、 Na、 K、 Cl、 Ca、 P、 C02-CP。
4. 3病理标本
实验进行第29日上午大鼠腹主动脉采血后处死大.鼠，立即剖取双肾脏，大体 观察后，从肾门将肾脏纵切成两瓣，用4%甲醛溶液固定，取固定后的肾脏，石蜡 包埋，切片机切5Mm薄片，常规脱蜡脱水，HE染色，制成光镜切片，光镜下观察 肾脏病理形态变化。 ' 5观测指标及检测方法
5. 1体征观测
精神状态、被毛外观、二便情况、饮水量、体重变化等。精神状态、被毛外观、 二便情况每天观察；饮水量、'体重变化每周观察一次。 5.2室检测指标
5. 2. 1 24h尿蛋白定量采用磺柳酸法测定；
5.2.2血常规(Hb定量、RBC计数)用血细胞分析仪按仪器操作步骤检测；
5.2.3电解质(Na、 K、 CL、 Ca、 P)采用全自动生化分析仪方法检测；
5.2.4 二氧化碳结合力(C02-CP)采用全自动生化分析仪方法检测；
5.2.5肾功能(Scr、 BUN、 UA)采用全自动生化分析仪方法检测；
5.2.6血清一氧化氮(N0)采用硝酸还原酶法，按试剂盒说明书操作检测；
5. 2. 7血清超氧化物歧化酶(SOD)采用黄嘌呤氧化法，按试剂盒说明书操作检测；
5.2.8血肿瘤坏死因子a (TNF-a)采用酶联免疫法，按试剂盒说明书操作检测。
5.3病理观察
5.3.1大体观察肾脏组织大小、质地、色泽等形态改变。
5.3.2光镜下观察肾小球、肾间质、肾小管有无水肿、玻璃样变性、充血、纤维组
织增生等病理变化。
6实验结果处理方法
结果用均数土标准差(:r土s)表示，根据不同的数据类型选用适当的统计方 法计量资料方差齐者用t检验或方差不齐者用t'检验；等级资料用Ridit检验。 所有数据利用SPSS14. 0软件包进行分析。
实验结果1、各组大鼠实验后体重比较组别 数量(n)体重(g)
正常组 8344. 9 ±32. 3
病理组 8192. 6±21. 0
肾衰宁改进型提取物 8291.2±20. 4
市售肾衰宁提取物 8248.0±18. 3
2、各组大鼠肾功能(BUN、 Scr、 UA)检测统计结果组另U 数量(n)BUN(,1/L)Scr (Mmol/L)
正常组 85. 38 ±0. 4749. 07±3. 51
病理组 859. 62±6. 15326. 12 ±13. 24
肾衰宁改进型提取物 831.25±3. 23216. 34±6. 25
市售肾衰宁提取物 849. 76 ±2. 66249. 10 ±15. 42
3、各组大鼠血常规(Hb、 RBC)检测统计结果组另IJ 数量(n)Hb (g/L)RBC(X107U
正常组 8115.48±12. 236.84±0. 45
病理组 862. 93±14.21、4. 81±0. 54
肾衰宁改进型提取物889. 12±10. 325. 58±0. 58
市售肾衰宁提取物 876, 22±11.465. 24 ±0. 43
本发明实施例
实施例1
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄用3 10倍量7(^乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，渗漉 速度为l~10ml/Kg. min，收集渗漉液，浓縮成20 30'C相对密度为1. 15 1. 35的 稠膏；其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次 l小时，滤过，合并滤液，9(TC以下减压浓縮至1500 3000ml，加乙醇使含醇量为 60%,充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏，与上述大黄稠膏及粉末混匀，制成颗粒，干燥，填充胶囊，即得。 实施例2
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液， 浓缩成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一 次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l: 1)，加乙醇使含醇量为60%，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠 膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，制成适当的剂型。 实施例3
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄与丹参用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗 漉液，浓縮成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次， 第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量 (1:1)，加乙醇使含醇量为60%，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮 成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，制成适当的剂型。 实施例4
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参 700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄用7(m乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓 縮成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次 3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1)， 加乙醇使含醇量为60%，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏， 与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，
制成颗粒，干燥，分装，即得。 实施例5
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮訓g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
10另200g大黄用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓 縮成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次 3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1)， 加乙醇使含醇量为70%，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏， 与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，
制成颗粒，干燥，压片，即得。 实施例6
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄用7(^乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓 縮成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次 3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1), 加乙醇使含醇量为90%，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏， 与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀，
制成颗粒，干燥，填充胶囊，即得。 实施例7
太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型 取大黄200g粉碎成细粉；
另200g大黄用3 10倍量70y。乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，渗漉 速度为1 10ml/Kg.min，收集渗漉液，浓縮成20 30。C相对密度为1. 15 1. 35的 稠膏；其余太子参等九味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次 l小时，滤过，合并滤液，90。C以下减压浓缩至1500 3000ml，加乙醇使含醇量为 60%,充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏，与上述大黄稠膏及粉 末混匀，
制成颗粒，干燥，填充胶囊，即得。
权利要求
1、一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂，其特征在于该药是由下列原料药太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型1)取大黄200g粉碎成细粉；2)另200g大黄与丹参用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量(1∶1)，加乙醇使含醇量为60％，充分搅拌，静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉末混匀。
2、 根据权利要求l所述的一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂，其特征在于该 药是由下列原料药太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花10t)g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型1) 取大黄200g粉碎成细粉；2) 另200g大黄与丹参用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集 渗漉液，浓縮成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味， 加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过， 合并滤液，减压浓缩至适量(l:l)，加乙醇使含醇量为60%，充分搅拌， 静置72小时，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉 末混匀，3) 制成颗粒，干燥，分装，即得。
3、 根据权利要求l所述的一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂，其特征在于该 药是由下列原料药太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型1) 取大黄200g粉碎成细粉；2) 另200g大黄与丹参用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集 渗漉液，浓縮成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味， 加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过， 合并滤液，减压浓縮至适量(l : 1)，加乙醇使含醇量为60%，充分搅拌， 静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏，与上述^;黄、丹参稠膏及粉 末混匀， '3) 制成颗粒，干燥，压片，即得。
4、 根据权利要求l所述的一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂，其特征在于该 药是由下列原料药太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、 丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型1) 取大黄200g粉碎成细粉；2) 另200g大黄与丹参用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集 渗漉液，浓縮成稠膏；渗漉后的大黄、丹参药渣与其余太子参等八味， 加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过， 合并滤液，减压浓縮至适量(l:l)，加乙醇使含醇量为60%，充分搅拌， 静置72小时，滤过，滤液减压浓縮成稠膏，与上述大黄、丹参稠膏及粉 末混匀，3) 制成颗粒，干燥，填充胶囊，即得。
全文摘要
一种治疗慢性肾功能不全的中药制剂，其特征在于该药是由下列原料药太子参250g、黄连100g、制半夏250g、陈皮100g、茯苓200g、大黄400g、丹参700g、牛膝200g、红花100g、甘草100g等通过以下方法制成的固体剂型；其中丹参用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩成稠膏；渗漉后的的丹参药渣与其余太子参等八味，加水煎煮三次，醇沉提取精制。
文档编号A61P13/12GK101584786SQ20091015936
公开日2009年11月25日 申请日期2009年7月11日 优先权日2009年7月11日
发明者刘秀英 申请人:刘秀英
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