含有美托洛尔琥珀酸盐的新型骨架缓释片的制作方法
专利名称：含有美托洛尔琥珀酸盐的新型骨架缓释片的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有美托洛尔琥珀酸盐的新型骨架缓释片，具体地说涉及一种 具有可调节释放速度的辅助层的美托洛尔琥珀酸盐骨架缓释片，所述美托洛尔琥珀酸盐 包括R，S-美托洛尔琥珀酸盐和S-美托洛尔琥珀酸盐。
背景技术：
美托洛尔(metoprolol)是一种选择性的0 _受体阻断剂，化学名为1_[4_(2_甲基 乙基)苯氧基]-3-异丙氨基丙醇，是具有1个手性碳原子的手性分子，目前上市的有R， S-美托洛尔的盐以及S-美托洛尔琥珀酸盐。临床主要用于治疗轻、中度高血压、稳定 性心绞痛及心律失常。最早上市的美托洛尔及制剂，是阿斯利康公司的酒石酸美托洛尔，为普通片 (商品名倍他乐克)。患者服用普通片后，因其消除半衰期较短，约3 4h，故血浆药 物浓度波动较大，且每天需2 4次服药。为了克服这些缺点，随后市场上出现了几种 酒石酸美托洛尔缓控释制剂，采用传统的技术，通过将药物直接分散在高分子材料形成 的缓释骨架中制成骨架缓释片，或者用控释薄膜包裹制成控释薄膜衣片。这些制剂服用 后血药浓度波动幅度相对于普通片而言变小，但仍有明显的峰谷现象，原因是由于酒石 酸美托洛尔在水中的溶解度非常大，实测可达1.7g/ml，导致制剂的释放速度初期太快， 后期药物释放量不足，最终导致有效治疗浓度不能维持24h，并且末段残留较大。为获得缓慢而持久地释放美托洛尔的目的，阿斯利康公司通过采用溶解度相对 较小的琥珀酸盐替代酒石酸盐，推出了琥珀酸美托洛尔缓释片(商品名BetalocZOK， 倍他乐克缓释片)。由于美托洛尔琥珀酸盐在水中的溶解度为270mg/ml，只有大约酒 石酸盐的六分之一，从而显著延缓了溶解速度。另外，倍他乐克缓释片虽然名称是缓释 片，其实是一种多单元控释小丸系统，也称多微粒给药系统，每片lOOmg的药片中含有 大约1600 1800粒小丸。小丸内部是琥珀酸美托洛尔药芯，小丸外表面是由乙基纤维素 等物质制成的控释膜包衣。制备工艺上采用了缓释微丸压片技术，其方法为先制备含药 的微丸，进行缓释包衣，与空白辅料混合，压片。口服后迅速崩解，小丸释出并广泛分 布于胃肠道内。每粒小丸都是一个独立的释药单元，在通过胃肠道的全过程中恒速释放 琥珀酸美托洛尔。释药方式为膜控性，小丸与胃肠液接触后，膜上存在的致孔剂遇水部 分溶解或脱落，在包衣膜上形成无数肉眼不可见的微孔或弯曲小道，使包衣膜具有通透 性。胃肠液体通过这些微孔渗入膜内，溶解美托洛尔药芯，最终表现为零级速率释放。 其优点在于将药物分散在上百个微丸中，通过缓释包衣来控制其释放，减少了因单个微 丸突释或不释放带来的制剂整体突释或不释放的可能性。倍他乐克缓释片通过采用溶解度较小的琥珀酸盐，结合缓释微丸压片技术，其 释放曲线较为理想，其标准已经载入美国药典USP30版，可以作为研究同类制剂的参考 依据。但是如前所述，其制备方法繁琐，对于微丸在压片过程中的完整性有很高的要 求，此外，微丸的密度和直径对于混合均勻性有较大的影响，生产工艺非常难于控制，目前世界上也只有极少数缓释产品采用此工艺。上述美托洛尔缓释制剂均采用的是R，S-美托洛尔的盐，由R-和S-两种光学 异构体组成。由于S-美托洛尔相对R，S-美托洛尔具有药学上的优势，2005年4月， 印度Emcure公司在印度上市了 S-美托洛尔琥珀酸盐缓释片，商品名METPURE-XL， 规格以S-酒石酸美托洛尔计为12.5、25、50mg(以S-美托洛尔琥珀酸盐计为11.875、 23.75、47.5mg),其技术为传统骨架缓释片。由于S-美托洛尔琥珀酸盐在水中的溶解度明显大于消旋美托洛尔琥珀酸盐，实 测达1.6g/ml，与酒石酸美托洛尔相当，因此，在采用传统缓释技术，例如骨架缓释技术 或控释薄膜包衣技术，其结果同酒石酸美托洛尔一样，血药浓度有明显的峰谷现象，原 因是制剂的释放速度初期太快，后期药物释放量不足，最终导致有效治疗浓度不能维持 24h，并且末段残留较大。而采用倍他乐克缓释片的缓释微丸压片技术，其制备方法繁琐，对于微丸在压 片过程中的完整性有很高的要求，此外，微丸的密度和直径对于混合均勻性有较大的影 响，生产工艺非常难于控制。另外，使用该技术制备溶解度远远大于消旋琥珀酸美托洛 尔的s-美托洛尔琥珀酸盐缓控释制剂时，技术难度更大，工艺要求更高。目前市售美托洛尔缓释制剂释放度标准比较比较如下表1市售美托洛尔缓释制剂释放度标准比较
权利要求
1.一种含有美托洛尔琥珀酸盐的双层骨架缓释片，其特征是片芯包括一个含有美托 洛尔琥珀酸盐的缓释层和一个用于辅助调节释放速度的辅助层，所述美托洛尔琥珀酸盐 包括R，S-美托洛尔琥珀酸盐和S-美托洛尔琥珀酸盐。
2.如权利要求1所述的美托洛尔琥珀酸盐骨架缓释片，其特征是缓释层由美托洛尔琥 珀酸盐、骨架缓释材料和其他辅料组成，辅助层由骨架缓释材料和其他辅料组成。
3.如权利要求1、2所述的美托洛尔琥珀酸盐骨架缓释片，其特征是缓释层占整个片 芯的重量百分数为51-80%，辅助层占20-49%。
4.如权利要求2所述含有辅助层的骨架缓释片，其特征是所述骨架缓释材料选自不 溶性骨架缓释材料、蜡质骨架缓释材料、亲水凝胶骨架缓释材料或混合材料骨架缓释材 料。
5.如权利要求2所述含有辅助层的骨架缓释片，其特征是所述骨架缓释材料采用亲水 凝胶骨架材料和不溶性蜡质骨架材料相互混合构成的混合骨架缓释材料。
6.如权利要求5所述含有辅助层的骨架缓释片，其特征是所述混合骨架缓释材料中不 溶性蜡质骨架材料为硬脂酸。
7.如权利要求5所述含有辅助层的骨架缓释片，其特征是所述混合骨架缓释材料中亲 水凝胶骨架材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种。
8.如权利要求7所述含有辅助层的骨架缓释片，其特征是所述亲水凝胶骨架缓释材料 为羟丙基甲基纤维素。
9.如权利要求8所述含有辅助层的骨架缓释片，其特征是所述亲水凝胶骨架缓释材料 为不同分子量的羟丙基甲基纤维素的混合物。
10.如权利要求9所述含有辅助层的骨架缓释片，其特征是所述缓释层的亲水凝胶骨 架缓释材料为羟丙基甲基纤维素K4M和K15M的混合物，辅助层的亲水凝胶骨架缓释材 料为羟丙基甲基纤维素K4M和KlOO的混合物。
11.如权利要求2所述的骨架缓释片，其特征是所述其他辅料包括润湿剂、润滑剂、 填充剂、致孔剂。
12.如权利要求2所述的骨架缓释片，其特征是所述缓释层中其他辅料包括粘合剂、 润滑剂、填充剂，辅助层中其他辅料包括粘合剂、润滑剂、填充剂、致孔剂。
13.如权利要求11、12所述的骨架缓释片，其特征是所述填充剂为微粉硅胶。
14.如权利要求2所述的骨架缓释片，其特征是所述缓释层的组成具有下述重量百分数美托洛尔琥珀酸盐 4-25% 骨架缓释材料 40-75% 其它辅料余量
15.如权利要求2所述的骨架缓释片，其特征是所述辅助层的组成具有下述重量百分数骨架缓释材料 40-80% 其它辅料 余量
16.如权利要求1、2所述的骨架缓释片的制备方法，包括如下步骤1)缓释层将美托洛尔琥珀酸盐与缓释层的其它组分(润滑剂除外)放入湿法制粒机中混合均勻，加入处方量的粘合剂，混合均勻，过筛，制成湿颗粒，烘干，加入处方 量的润滑剂，混合均勻，待阻滞层颗粒一起压片；2)辅助层将各组分(润滑剂除外)放入湿法制粒机中混合均勻，加入处方量的粘 合剂，混合均勻，过筛，制成湿颗粒，烘干，加入处方量的润滑剂，混合均勻，与制备 好的缓释层颗粒一起压成双层片，即得；3)可选地进行薄膜包衣。
全文摘要
本发明提供了一种含有美托洛尔琥珀酸盐的新型骨架缓释片，涉及一种具有可辅助调节释放速度的辅助层的美托洛尔琥珀酸盐双层骨架缓释片。本发明所述的新型骨架缓释片技术，通过在传统骨架片的基础上增加了辅助调节释放速度的辅助层，成功的制备了美托洛尔琥珀酸盐的长效缓释制剂，所得到的美托洛尔琥珀酸盐缓释片的释放速度令人惊奇地表现出良好的线性，完全符合美国药典USP30标准，与阿斯利康的上市品相比，其体外释放行为非常接近，而且工艺简单、成本低。
文档编号A61K9/28GK102008456SQ200910169819
公开日2011年4月13日 申请日期2009年9月4日 优先权日2009年9月4日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种含有美托洛尔琥珀酸盐的新型骨架缓释片，具体地说涉及一种 具有可调节释放速度的辅助层的美托洛尔琥珀酸盐骨架缓释片，所述美托洛尔琥珀酸盐 包括R，S-美托洛尔琥珀酸盐和S-美托洛尔琥珀酸盐。
背景技术：
美托洛尔(metoprolol)是一种选择性的0 _受体阻断剂，化学名为1_[4_(2_甲基 乙基)苯氧基]-3-异丙氨基丙醇，是具有1个手性碳原子的手性分子，目前上市的有R， S-美托洛尔的盐以及S-美托洛尔琥珀酸盐。临床主要用于治疗轻、中度高血压、稳定 性心绞痛及心律失常。最早上市的美托洛尔及制剂，是阿斯利康公司的酒石酸美托洛尔，为普通片 (商品名倍他乐克)。患者服用普通片后，因其消除半衰期较短，约3 4h，故血浆药 物浓度波动较大，且每天需2 4次服药。为了克服这些缺点，随后市场上出现了几种 酒石酸美托洛尔缓控释制剂，采用传统的技术，通过将药物直接分散在高分子材料形成 的缓释骨架中制成骨架缓释片，或者用控释薄膜包裹制成控释薄膜衣片。这些制剂服用 后血药浓度波动幅度相对于普通片而言变小，但仍有明显的峰谷现象，原因是由于酒石 酸美托洛尔在水中的溶解度非常大，实测可达1.7g/ml，导致制剂的释放速度初期太快， 后期药物释放量不足，最终导致有效治疗浓度不能维持24h，并且末段残留较大。为获得缓慢而持久地释放美托洛尔的目的，阿斯利康公司通过采用溶解度相对 较小的琥珀酸盐替代酒石酸盐，推出了琥珀酸美托洛尔缓释片(商品名BetalocZOK， 倍他乐克缓释片)。由于美托洛尔琥珀酸盐在水中的溶解度为270mg/ml，只有大约酒 石酸盐的六分之一，从而显著延缓了溶解速度。另外，倍他乐克缓释片虽然名称是缓释 片，其实是一种多单元控释小丸系统，也称多微粒给药系统，每片lOOmg的药片中含有 大约1600 1800粒小丸。小丸内部是琥珀酸美托洛尔药芯，小丸外表面是由乙基纤维素 等物质制成的控释膜包衣。制备工艺上采用了缓释微丸压片技术，其方法为先制备含药 的微丸，进行缓释包衣，与空白辅料混合，压片。口服后迅速崩解，小丸释出并广泛分 布于胃肠道内。每粒小丸都是一个独立的释药单元，在通过胃肠道的全过程中恒速释放 琥珀酸美托洛尔。释药方式为膜控性，小丸与胃肠液接触后，膜上存在的致孔剂遇水部 分溶解或脱落，在包衣膜上形成无数肉眼不可见的微孔或弯曲小道，使包衣膜具有通透 性。胃肠液体通过这些微孔渗入膜内，溶解美托洛尔药芯，最终表现为零级速率释放。 其优点在于将药物分散在上百个微丸中，通过缓释包衣来控制其释放，减少了因单个微 丸突释或不释放带来的制剂整体突释或不释放的可能性。倍他乐克缓释片通过采用溶解度较小的琥珀酸盐，结合缓释微丸压片技术，其 释放曲线较为理想，其标准已经载入美国药典USP30版，可以作为研究同类制剂的参考 依据。但是如前所述，其制备方法繁琐，对于微丸在压片过程中的完整性有很高的要 求，此外，微丸的密度和直径对于混合均勻性有较大的影响，生产工艺非常难于控制，目前世界上也只有极少数缓释产品采用此工艺。上述美托洛尔缓释制剂均采用的是R，S-美托洛尔的盐，由R-和S-两种光学 异构体组成。由于S-美托洛尔相对R，S-美托洛尔具有药学上的优势，2005年4月， 印度Emcure公司在印度上市了 S-美托洛尔琥珀酸盐缓释片，商品名METPURE-XL， 规格以S-酒石酸美托洛尔计为12.5、25、50mg(以S-美托洛尔琥珀酸盐计为11.875、 23.75、47.5mg),其技术为传统骨架缓释片。由于S-美托洛尔琥珀酸盐在水中的溶解度明显大于消旋美托洛尔琥珀酸盐，实 测达1.6g/ml，与酒石酸美托洛尔相当，因此，在采用传统缓释技术，例如骨架缓释技术 或控释薄膜包衣技术，其结果同酒石酸美托洛尔一样，血药浓度有明显的峰谷现象，原 因是制剂的释放速度初期太快，后期药物释放量不足，最终导致有效治疗浓度不能维持 24h，并且末段残留较大。而采用倍他乐克缓释片的缓释微丸压片技术，其制备方法繁琐，对于微丸在压 片过程中的完整性有很高的要求，此外，微丸的密度和直径对于混合均勻性有较大的影 响，生产工艺非常难于控制。另外，使用该技术制备溶解度远远大于消旋琥珀酸美托洛 尔的s-美托洛尔琥珀酸盐缓控释制剂时，技术难度更大，工艺要求更高。目前市售美托洛尔缓释制剂释放度标准比较比较如下表1市售美托洛尔缓释制剂释放度标准比较
权利要求
1.一种含有美托洛尔琥珀酸盐的双层骨架缓释片，其特征是片芯包括一个含有美托 洛尔琥珀酸盐的缓释层和一个用于辅助调节释放速度的辅助层，所述美托洛尔琥珀酸盐 包括R，S-美托洛尔琥珀酸盐和S-美托洛尔琥珀酸盐。
2.如权利要求1所述的美托洛尔琥珀酸盐骨架缓释片，其特征是缓释层由美托洛尔琥 珀酸盐、骨架缓释材料和其他辅料组成，辅助层由骨架缓释材料和其他辅料组成。
3.如权利要求1、2所述的美托洛尔琥珀酸盐骨架缓释片，其特征是缓释层占整个片 芯的重量百分数为51-80%，辅助层占20-49%。
4.如权利要求2所述含有辅助层的骨架缓释片，其特征是所述骨架缓释材料选自不 溶性骨架缓释材料、蜡质骨架缓释材料、亲水凝胶骨架缓释材料或混合材料骨架缓释材 料。
5.如权利要求2所述含有辅助层的骨架缓释片，其特征是所述骨架缓释材料采用亲水 凝胶骨架材料和不溶性蜡质骨架材料相互混合构成的混合骨架缓释材料。
6.如权利要求5所述含有辅助层的骨架缓释片，其特征是所述混合骨架缓释材料中不 溶性蜡质骨架材料为硬脂酸。
7.如权利要求5所述含有辅助层的骨架缓释片，其特征是所述混合骨架缓释材料中亲 水凝胶骨架材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种。
8.如权利要求7所述含有辅助层的骨架缓释片，其特征是所述亲水凝胶骨架缓释材料 为羟丙基甲基纤维素。
9.如权利要求8所述含有辅助层的骨架缓释片，其特征是所述亲水凝胶骨架缓释材料 为不同分子量的羟丙基甲基纤维素的混合物。
10.如权利要求9所述含有辅助层的骨架缓释片，其特征是所述缓释层的亲水凝胶骨 架缓释材料为羟丙基甲基纤维素K4M和K15M的混合物，辅助层的亲水凝胶骨架缓释材 料为羟丙基甲基纤维素K4M和KlOO的混合物。
11.如权利要求2所述的骨架缓释片，其特征是所述其他辅料包括润湿剂、润滑剂、 填充剂、致孔剂。
12.如权利要求2所述的骨架缓释片，其特征是所述缓释层中其他辅料包括粘合剂、 润滑剂、填充剂，辅助层中其他辅料包括粘合剂、润滑剂、填充剂、致孔剂。
13.如权利要求11、12所述的骨架缓释片，其特征是所述填充剂为微粉硅胶。
14.如权利要求2所述的骨架缓释片，其特征是所述缓释层的组成具有下述重量百分数美托洛尔琥珀酸盐 4-25% 骨架缓释材料 40-75% 其它辅料余量
15.如权利要求2所述的骨架缓释片，其特征是所述辅助层的组成具有下述重量百分数骨架缓释材料 40-80% 其它辅料 余量
16.如权利要求1、2所述的骨架缓释片的制备方法，包括如下步骤1)缓释层将美托洛尔琥珀酸盐与缓释层的其它组分(润滑剂除外)放入湿法制粒机中混合均勻，加入处方量的粘合剂，混合均勻，过筛，制成湿颗粒，烘干，加入处方 量的润滑剂，混合均勻，待阻滞层颗粒一起压片；2)辅助层将各组分(润滑剂除外)放入湿法制粒机中混合均勻，加入处方量的粘 合剂，混合均勻，过筛，制成湿颗粒，烘干，加入处方量的润滑剂，混合均勻，与制备 好的缓释层颗粒一起压成双层片，即得；3)可选地进行薄膜包衣。
全文摘要
本发明提供了一种含有美托洛尔琥珀酸盐的新型骨架缓释片，涉及一种具有可辅助调节释放速度的辅助层的美托洛尔琥珀酸盐双层骨架缓释片。本发明所述的新型骨架缓释片技术，通过在传统骨架片的基础上增加了辅助调节释放速度的辅助层，成功的制备了美托洛尔琥珀酸盐的长效缓释制剂，所得到的美托洛尔琥珀酸盐缓释片的释放速度令人惊奇地表现出良好的线性，完全符合美国药典USP30标准，与阿斯利康的上市品相比，其体外释放行为非常接近，而且工艺简单、成本低。
文档编号A61K9/28GK102008456SQ200910169819
公开日2011年4月13日 申请日期2009年9月4日 优先权日2009年9月4日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司
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