盐酸奥洛他定分散片及其制备方法和质量控制方法

专利名称：：盐酸奥洛他定分散片及其制备方法和质量控制方法
技术领域：
：本发明涉及盐酸奥洛他定分散片及其制备方法和质量控制方法，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：临床上常用抗过敏药物有三类，1、抗组胺药组胺是过敏反应时释放的致敏物质。组胺可与组胺I型受体结合产生一系列过敏反应，如与组胺II型受体结合，则可引起胃酸分泌增加。而抗组胺药主要是组胺I型受体拮抗剂，他们能与组胺竞争致敏细胞上的组胺I型受体，使组胺不能与其结合而产生过敏反应。2、过敏反应介质阻释剂此类药物能稳定致敏细胞膜，阻止组胺等多种过敏反应介质的释放。3、其他药物如属于糖皮质激素的氢化可的松、曲安奈德等，它们具有抑制免疫反应的作用，故可缓解过敏反应症状，作为非处方药，皮质激素类药物仅供外用，主要适用于过敏性皮炎、脂溢性皮炎以及瘙痒症等。这类药物不应长期应用，在抗过敏药物中，抗组胺药因其作用强、副作用小的优点成为抗过敏的首选药物。但其中苯海拉明、非那根、扑尔敏等副作用大；息斯敏和特非那丁有较强的心脏毒性，已经停用。盐酸奥洛他定为选择性抗组胺药，其特征及有效性主要表现在1、改善过敏鼻炎的三大症状(打喷嚏、流鼻涕、鼻塞)，其中鼻塞改善率为74.3%;2、对慢性荨麻疹改善率为80.6%;3、改善皮肤病伴瘙痒症状(湿疹、皮炎、痒疹、皮肤瘙痒、寻常性干癣、多型渗出性红斑)；4、选择性抗组胺(豚鼠等)；5、抑制IL-6，IL-8生成，渗出，游走；抑制嗜酸性粒细胞游走；抑制肥大细胞脱颗粒(体外试验)；6、副作用发生率16.1%(281/1746)，主要的副作用有嗜睡(11.6%)，疲倦(1.5%);主要的临床检查异常为ALT(GPT)升高3.5%(54/1536)，AST(G0T)升高2.0%(31/1538)。研究显示，盐酸奥洛他定对过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、过敏性结膜炎效果较好。其中，对季节性过敏患者，盐酸奥洛他定能明显抑制组胺、草籽花粉皮肤划痕反应，且效果明显强于特非那丁。对长年性过敏性鼻炎患者，盐酸奥洛他定的有效性及安全性与奥沙米特相当，且对鼻塞的治疗效果优于同类药物。慢性荨麻疹患者长期服用盐酸奥洛他定，疗效显著，与目前临床常用的酮替酚相比，盐酸奥洛他定作用明显优于酮替酚，且不良反应发生率低。近来报道，患者服用特非那丁，阿司咪唑出现严重的室性心律失常，这种现象见于特非那丁，阿司咪唑过量服用，或有肝脏疾患者，或同服影响细胞色素P-450酶药如酮康唑，红霉素者。特非那丁，阿司咪唑可能影响了K+，影响了动作电位时限(APD)，而盐酸奥洛他定对动作电位无影响。试验表明，盐酸奥洛他定致室性心律失常的可能性是很小的。—般认为，盐酸奥洛他定作为一种新型的相对选择性高的组胺Hl受体拮抗剂，对Ml受体极少产生作用，对a-肾上腺素受体和血清素受体无效，因此中枢神经系统方面的副作用必然少。抗过敏剂量的盐酸奥洛他定对犬、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猫的中枢神经，自主神经，外周神经，心血管系，消化系和泌尿系得影响很小。据此预计它是新一代的抗过敏首选药。盐酸奥洛他定在国内仅有滴眼液上市，用于治疗过敏性结膜炎，现有文献中只能找到专利CN101065122A"输送鼻孔喷雾剂的方法"，专利CN101217937A"包含盐酸奥洛他定的透皮吸收眼科制剂"，专利CN1211125C"局部给药的盐酸奥洛他定制剂"，但尚未有口服制剂上市。本发明人通过大量的研究发现该药物最宜制成分散片，主要原因如下(—)与普通片比较具有以下优点，1、本品微溶于水，制成分散片分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速；2、吸收快、生物利用度高；3、服用方便，可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用；4、本品在过敏鼻炎等的急性发作期服用可以迅速起效，有效地控制病情。(二)与泡腾片、冻干速溶片相比分散片的生产工艺与普通片相同，不需要泡腾崩解剂、不需要控制室温和相对湿度，不需要真空冷冻干燥和特殊包装，无需特殊要求，生产成本低。(三)与滴丸相比分散片与滴丸同为速效制剂，分散片服用方式多样，崩解更快，生物利用度高，且生产设备与普通片剂相同，无需重新添加设备。(四)与口服液相比分散片在体外崩解，具有口服液吸收快的优点，同时具有生产、携带、运输方便及稳定等优点。(五)与注射液相比本品制成分散片在慢性荨麻疹的治疗上便于长期服用。表l综合对比结果项目普通片剂分散片滴丸口服液注射液生产工艺工艺简单成本低工艺简单成本低需特殊设备成本高成本较低成本高携带运输方便方便方便不方便不方便稳定性禾急g禾急g禾急g不稳定禾急g服用不便方便方便方便不方便崩解、吸收慢快、迅速快、迅速迅速迅速
发明内容本发明的目的是发明一种用于抗过敏性疾病的盐酸奥洛他定分散片，本发明的目的还在于发明一种用于抗过敏性疾病的盐酸奥洛他定分散片的制备方法，本发明的另一个目的在于发明一种用于抗过敏性疾病的盐酸奥洛他定分散片的质量控制方法。6本发明提供的盐酸奥洛他定分散片，其原料组成为盐酸奥洛他定5重量份乳糖50-120重量份微晶纤维素30-60重量份羧甲基淀粉钠5-10重量份2%低黏度羟丙甲基纤维素30-50重量份硬脂酸镁l-3重量份。本发明盐酸奥洛他定分散片的原料组成优选如下盐酸奥洛他定乳糖微晶纤维素羧甲基淀粉钠2%羟丙甲基纤维素硬脂酸镁本发明盐酸奥洛他定分散片的原料组成优选如下118重量份30重量份8重量份50重量份l重量份。盐酸奥洛他定乳糖微晶纤维素羧甲基淀粉钠2%羟丙甲基纤维素硬脂酸镁55重60重30重t份匱份匱份t份匱份t份。本发明盐酸奥洛他定分散片的原料组成优选如下盐酸奥洛他定5重量份乳糖90重量份微晶纤维素45重量份羧甲基淀粉钠7重量份2%低黏度羟丙甲基纤维素40重量份硬脂酸镁l重量份。本发明盐酸奥洛他定分散片的原料组成中羧甲基淀粉钠还可以是交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮。本发明盐酸奥洛他定分散片制备方法如下(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过80-120目筛，备用；配制2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用；(2)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒；湿颗粒在50-8(TC以下干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；(3)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。本发明盐酸奥洛他定分散片制备方法优选如下(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过80目筛，备用；配制2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用；(2)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒；湿颗粒在8(TC以下干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；(3)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。本发明盐酸奥洛他定分散片制备方法优选如下(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过120目筛，备用；配制2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用；(2)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒；湿颗粒在5(TC以下干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；(3)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。本发明的检测方法包括如下鉴别方法和/或有关物质测定方法和/或含量测定方法鉴别方法为取相当于盐酸奥洛他定l-15mg的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50-150ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在290-303nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；本发明盐酸奥洛他定分散片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。鉴别方法优选为取相当于盐酸奥洛他定5mg的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；本发明盐酸奥洛他定分散片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。有关物质测定方法为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长15-25cm;20-60:40-80比例的乙腈10-30mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为220-240nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定l-10mg的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定150-250iig的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液0.5-1.5ml，置50-150ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定1-3iig的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成150-250iig/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各0.5-1.5ml，置5-15ml量瓶中，配成混合溶液，进样10-30yl，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液10-30ii1注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，S卩1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%;含量测定方法为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；25-45:55-75比例的乙腈10-30mmol/L磷酸二氢钾溶液8(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为220-240nm，柱温15-35t:，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法称取相当于盐酸奥洛他定l-10mg的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液4.0-6.Oml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在100-ll(TC干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定10-30iig的溶液，分别精密量取10-30ii1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。检测方法中的有关物质测定方法优选为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;25:75比例的乙腈15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定9mg的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200iig的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2iig的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200iig/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20iU，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20iU注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%;含量测定方法优选为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；30:70比例的乙腈15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4X的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25。C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定9mg的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.Oml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105。C干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20iig的溶液，分别精密量取20ii1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。检测方法中的有关物质测定方法优选为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;55:45比例的乙腈25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25。C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定2mg的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200iig的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他9定2g的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200g/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20iU，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20iU注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，艮卩0.5%;含量测定方法优选为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；40:60比例的乙腈25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法称取相当于盐酸奥洛他定2mg的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.Oml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105t:干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20iig的溶液，分别精密量取20ii1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。检测方法中的有关物质测定方法优选为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;37:63比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25。C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定5mg的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200iig的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2iig的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200iig/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20ii1，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20iU注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，艮卩0.5%;含量测定方法优选为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；35:65比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4X的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25。C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定5mg的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.Oml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105t:干10燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20g的溶液，分别精密量取20u1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。本发明盐酸奥洛他定分散片分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速，服用方便，生产成本低，不需要特殊设备，携带、运输方便及稳定等优点，而且能达到很好的抗过敏效果。通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。试验例l处方筛选试验1.1崩解剂的筛选按照下表称取盐酸奥洛他定5g、乳糖45g、微晶纤维素80g，崩解剂10g混合，加入2%低黏度羟丙甲基纤维素制成软材，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片。筛选崩解剂的种类。结果见表l。表l崩解剂种类的筛选<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由表1可见，当选用崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮分散均匀性好，交联聚乙烯吡咯烷酮最优，离子交换树脂、海藻酸分散均匀性不合格。1.2处方量筛选试验由于本制剂原料药较稳定但含量较小，所以选择分散、均一性好的湿法制粒工艺压片，压片压力为5kg，按照分散片的制剂要求，拟定进行处方量筛选，结果见表2:表2处方量筛选结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>结论处方2-4优于处方l、5，可见羧甲基淀粉钠占总配比的2.8-5.5%时处方最优1.3辅料干扰性试验处方3除主药盐酸奥洛他定外选用辅料混合，按分光光度法(中国药典2000版二部附录IVA)项下方法检测，结果表明，所选辅料对主药检测无干扰。试验例2制备方法的筛选2.1压片方法的筛选称取上述试验处方1的量，分别按照方法A、方法B、方法C制备奥洛他定分散片，通过所制得的颗粒流动性，片剂的外观、脆碎度、硬度以及分散均匀性考查其工艺可行性，结果见表3:方法A、将盐酸奥洛他定5g、乳糖45g、微晶纤维素80g，羧甲基淀粉钠10g混合，加入2%低黏度羟丙甲基纤维素制成软材，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁lg，混合均匀后压片。方法B、将盐酸奥洛他定5g、乳糖45g、微晶纤维素80g，羧甲基淀粉钠10g混合，干法制粒，整粒，加入硬脂酸镁lg，混合均匀后压片。方法C、将盐酸奥洛他定5g、乳糖45g、微晶纤维素80g，羧甲基淀粉钠10g、硬脂酸镁lg混合，采用直接压片。表3制备方法的筛选试验<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由表3可见，选用湿法制粒压片效果优于干法制粒压片和直接压片。2.2影响因素试验按照中国药典有关要求，对处方进行影响因素试验，试验结果见表4:表4影响因素试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2.3工艺稳定性试验按照上述处方工艺，连续试制三批本发明盐酸奥洛他定分散片，每批1000片，批样品检测结果见表5:表5工艺稳定性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>试验例3稳定性试验3.l加速试验将样品(批号040525、040527、040529)模拟上市包装分别于40°C和相对湿度75%条件下放置1、2、3、6个月后取样，考察外观及性状、溶出度、有关物质及含量。加速试验的试验结果显示样品在4(TC和相对湿度75^条件下，经6个月后，三批样品的外观性状没有改变，有关物质没有增加，含量和溶出度没有明显降低，说明本品稳定性较好。加速试验的试验结果见表6。表6加速试验批号时间外观性状分散均匀性溶出度(％)有关物质o)E-构型(。/。)含量(％)0白色片符合规定99.530.190,051100.21白色片符合规定98.690,190.051跳l0405252白色片符合规定98.710.170.044跳13白色片符合规定98.320.170.043跳06白色片符合规定97.370.200細99.880白色片符合规定98.740.190.050100.31白色片符合规定98.450.190.051100.30405272白色片符合规定98.900.170.043100,23白色片符合规定99.020.170.044跳06白色片符合规定98.170.200.05199.960405290白色片符合规定99.210.190.052跳01白色片符合规定99,070,190.051跳l2白色片符合规定98.560.170.044100.03白色片符合规定98.230,170.04499.866白色片符合规定97.560,190.04999.773.2长期试验将样品(批号040525、040527、040529)按上市包装于25°C，相对湿度60%条件下分别放置3、6、9、12、18、24个月取样，考察外观及性状、溶出度、有关物质及含量。试验结果显示经6个月后，三批样品的外观性状没有明显变化，有关物质和含量没有明显降低。长期试验的试验结果见表7。表7长期试验的试验结果14<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>试验例4临床疗效结果试验制剂盐酸奥洛他定5g乳糖45g微晶纤维素82g羧甲基淀粉钠7g2%低黏度羟丙甲基纤维素40g硬脂酸镁lg(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过100目筛，备用。(2)配制2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，20目筛制湿颗粒。湿颗粒在65t:以下沸腾干燥。20目筛整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀,(4)测定干颗粒主药含(5)检测，包装。参比制剂处方(规格5mg，确定片重，压片'片)盐酸奥洛他定5g巴西棕榈蜡25g甘油脂肪酸酯25g微晶纤维素25g乳糖45g2%HPMC40g硬脂酸镁1%轻质无水硅酸1%氧化钛lg三氧化二铁lg乙基纤维素25g聚乙烯醇40g制成1000片制备工艺(1)原料、辅料处理将原料药、乳糖、微晶纤维素分别过80目筛，备用。(2)工艺过程取处方量的奥洛他定与乳糖、微晶纤维素、巴西棕榈蜡、甘油脂肪l:递增法混合后，加入2%HPMC制软材，制湿颗粒，6(TC下干燥，整粒后，加入硬脂酸镁、轻质无水硅酸混匀。(3)中间含量检测测定干颗粒主药含量后压片。(5)包衣氧化钛、三氧化二铁、乙基纤维素、聚乙烯醇混合后，包衣，增重2%。经多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的研究方法进行了为期4周的临床试验结果显示，试验制剂在改善慢性特发性荨麻疹症状和改善常年性过敏性鼻炎症状方面的临床疗效疗效确切，耐受性良好。在改善慢性特发性荨麻疹症状方面的临床研究共有142例患者(试验制剂组71例，参比制剂组71例)入组，其中FAS:139例，PPS:126例，SS:139例。在改善常年性过敏性鼻炎症状方面的临床研究共有138例患者(试验制剂组69例，参比制剂组69例)入组，其中FAS:138例，PPS:127例，SS:138例。两组基线情况经统计学分析，均衡性、可比性良好。疗效观察指标以慢性荨麻疹的瘙痒、风团最大直径、风团每日数量、持续时间、发作次数为主，根据病情轻重进行评分。两组在治疗第1周、第2周、第4周的总分与治疗0周相比，组内自身比较均有高度的统计学差异，配对t检验P>0.05，结果显示试验制剂组较参比制剂组疗效显著。疗效观察指标以过敏性鼻炎的喷嚏、流涕、鼻塞、鼻痒、鼻甲肿胀体征为主，根据病情轻重进行评分。两组在治疗第1周、第2周的总分与治疗0周相比，组内自身比较均有高度的统计学差异，配对t检验P均<0.OOOl，说明两组均对症状体征的控制良好。具体实施方式0152]实施例12%低黏度羟丙甲基纤维素40g硬脂酸镁lg(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过80目筛，备用。(2)配制2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在65°C以下干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。0162](4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。0163](5)检测，包装。0153]0154]0155]0156]0157]0158]0159]0160]0161]盐酸奥洛他定乳糖微晶纤维素羧甲基淀粉钠5g45g82g7g0164]0165]0166]0167]0168]0169]0170]0171]0172]0173]实施例2盐酸奥洛他定乳糖微晶纤维素羧甲基淀粉钠5g40g75g10g2%低黏度羟丙甲基纤维素50g硬脂酸镁lg(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过120目筛，备用。(2)配制2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在80°C以下干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。0174](4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。0175](5)检测，包装。实施例3盐酸奥洛他定5g乳糖40g微晶纤维素85g羧甲基淀粉钠5g2%低黏度羟丙甲基纤维素30g硬脂酸镁2g(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过100目筛，备用。(2)配制2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混0176]0177]0178]0179]0180]0181]0182]0183]0184]0185]合均匀，用上述2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在65°C以下干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。0186](4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。0187](5)检测，包装。0188]实施例40189]盐酸奥洛他定5g0190]乳糖40g0191]微晶纤维素85g0192]羧甲基淀粉钠10g0193]2%低黏度羟丙甲基纤维素44g0194]硬脂酸镁lg0195](1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过100目筛，备用。0196](2)配制2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。0197](3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在65°C以下干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。0198](4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。0199](5)检测，包装。0200]实施例50201]盐酸奥洛他定5g0202]乳糖50g0203]微晶纤维素75g0204]羧甲基淀粉钠5g0205]2%低黏度羟丙甲基纤维素35g0206]硬脂酸镁lg0207](1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过100目筛，备用。0208](2)配制2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。0209](3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在65°C以下沸腾干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。—0210](4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。0211](5)检测，包装。0212]实施例60213]盐酸奥洛他定5g0214]乳糖50g0215]微晶纤维素75g0216]羧甲基淀粉钠10g0217]2%低黏度羟丙甲基纤维素42g0218]硬脂酸镁3g18(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过100目筛，备用。(2)配制2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在65°C以下沸腾干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。(4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。(5)检测，包装。实施例7盐酸奥洛他定5g乳糖50g微晶纤维素85g羧甲基淀粉钠5g2%低黏度羟丙甲基纤维素33g硬脂酸镁lg(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过100目筛，备用。(2)配制2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在65°C以下干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。(4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。(5)检测，包装。实施例8盐酸奥洛他定5g乳糖50g微晶纤维素85g羧甲基淀粉钠10g2%低黏度羟丙甲基纤维素40g硬脂酸镁lg(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过100目筛，备用。(2)配制2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在65°C以下干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。(4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。(5)检测，包装。实施例9:鉴别方法取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例1制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例1制备的本发明盐酸奥洛他定分散片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。实施例10:鉴别方法取相当于盐酸奥洛他定9mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定分散片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。实施例11:鉴别方法取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定分散片的水溶液呈氯化物的鉴别反应。实施例12:有关物质测定方法色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;25:75比例的乙腈15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4X的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定9mg的实施例1制备的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200iig的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2yg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200iig/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20iU，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20y1注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，S卩1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%。实施例13:含量测定方法高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；30:70比例的乙腈15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定9mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.Oml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105t:干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20iig的溶液，分别精密量取20ii1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。实施例14:检测方法20有关物质测定方法为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;25:75比例的乙腈15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定9mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200g的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2g的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200g/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20iU，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20iU注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%;含量测定方法为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；30:70比例的乙腈15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定9mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.Oml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105t:干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20iig的溶液，分别精密量取20ii1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。实施例15:有关物质测定方法色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;55:45比例的乙腈25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4X的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定2mg的实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200iig的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2yg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200iig/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20iU，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20ii1注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，S卩1.5%;其中，在21(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%。实施例16:含量测定方法高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；40:60比例的乙腈25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取实施例5制备的本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例5制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.Oml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105t:干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20iig的溶液，分别精密量取20ii1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。实施例17:检测方法有关物质测定方法为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;55:45比例的乙腈25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定2mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200iig的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2iig的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200iig/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20ii1，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20iU注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，艮卩0.5%;含量测定方法为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；40:60比例的乙腈25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.Oml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105t:干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20iig的溶液，分别精密量取20ii1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。实施例18:检测方法22色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;37:63比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4X的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定5mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200iig的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2yg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200iig/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20iU，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20ii1注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，S卩1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%;实施例19:检测方法高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；35:65比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例3制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.Oml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105t:干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20iig的溶液，分别精密量取20ii1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。实施例20:检测方法有关物质测定方法为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;37:63比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200iig的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2iig的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200iig/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20ii1，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20iU注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%;含量测定方法为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；35:65比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.Oml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105t:干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20iig的溶液，分别精密量取20ii1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。实施例21:检测方法鉴别方法为取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定分散片的水溶液呈氯化物的鉴别反应；有关物质测定方法为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;25:75比例的乙腈15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定9mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200iig的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2iig的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200iig/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20iU，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20iU注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，艮卩0.5%;含量测定方法为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；30:70比例的乙腈15mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取实施例2制备的本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定9mg的实施例2制备的本发明盐酸奥洛24他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.0ml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105t:干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20g的溶液，分别精密量取201注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。实施例22:检测方法鉴别方法为取相当于盐酸奥洛他定9mg的实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定分散片的水溶液呈氯化物的鉴别反应；有关物质测定方法为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;55:45比例的乙腈25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定2mg的实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200g的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2g的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200g/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20iU，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20iU注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%;含量测定方法为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；40:60比例的乙腈25mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定2mg的实施例4制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.Oml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105t:干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20iig的溶液，分别精密量取20ii1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。实施例23:检测方法鉴别方法为取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在298nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片的水溶液呈氯化物的鉴别反应；有关物质测定方法为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;37:63比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定200iig的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定2iig的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200iig/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各1.Oml，置10ml量瓶中，配成混合溶液，进样20iU，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液20iU注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，艮卩0.5%;含量测定方法为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；35:65比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液(含0.4%的庚烷磺酸钠，磷酸调pH值为3.0)为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法取实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片20片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸奥洛他定5mg的实施例6制备的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.Oml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105t:干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每lml中含盐酸奥洛他定20iig的溶液，分别精密量取20ii1注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。实施例24盐酸奥洛他定5g乳糖45g微晶纤维素82g交联羧甲基纤维素钠7g2%低黏度羟丙甲基纤维素40g硬脂酸镁lg(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，分别过80目筛，备用。(2)配制2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在65°C以下干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。(4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。(5)检测，包装。实施例25盐酸奥洛他定5g乳糖45g微晶纤维素82g交联聚乙烯吡咯烷酮7g2%低黏度羟丙甲基纤维素40g硬脂酸镁lg(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，分别过80目筛，备用。(2)配制2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用。(3)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素混合均匀，用上述2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒。湿颗粒在65°C以下干燥。整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀。(4)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。(5)检测，包装。权利要求一种盐酸奥洛他定分散片，其特征在于其原料组成如下盐酸奥洛他定5重量份乳糖50-120重量份微晶纤维素30-60重量份羧甲基淀粉钠5-10重量份2％低黏度羟丙甲基纤维素30-50重量份硬脂酸镁1-3重量份。2.如权利要求1所述的盐酸奥洛他定乳糖微晶纤维素羧甲基淀粉钠2%羟丙甲基纤维素硬脂酸镁3.如权利要求1所述的盐酸奥洛他定乳糖微晶纤维素羧甲基淀粉钠2%羟丙甲基纤维素孝硬脂酸^份50-120重量份30-60重量份5-10重量份30-50重量份1-3重量份。种盐酸奥洛他定分散片，其特征在于其原料组成为5重量份118重量份30重量份8重量份50重量份1重量份。种盐酸奥洛他定分散片，其特征在于其原料组成为份l份l份份l份份。种盐酸奥洛他定分散片，其特征在于其原料组成为份l份l份份l份份。55重〗60重j30重j90重j45重j7重量40重jl重量4.如权利要求1所述的-盐酸奥洛他定乳糖微晶纤维素羧甲基淀粉钠2%低黏度羟丙甲基纤维素硬脂酸镁5.如权利要求l-4任一所述的一种盐酸奥洛他定分散片，其特征在于其原料组成中羧甲基淀粉钠由交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮替换。6.如权利要求l-4任一所述的一种盐酸奥洛他定分散片，其特征在于该分散片制备方法如下(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过80-120目筛，备用；配制2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用；(2)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒；湿颗粒在50-8(TC以下干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；(3)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。7.如权利要求6所述的一种盐酸奥洛他定分散片，其特征在于该分散片制备方法优选如下(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过80目筛，备用；配制2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用；(2)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒；湿颗粒在8(TC以下干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；(3)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。8.如权利要求6所述的一种盐酸奥洛他定分散片，其特征在于该分散片制备方法优选如下(1)将盐酸奥洛他定、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过120目筛，备用；配制2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液，备用；(2)取处方量盐酸奥洛他定与乳糖混合均匀后，再与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，用上述2%的低粘度羟丙甲基纤维素溶液制软材，制湿颗粒；湿颗粒在5(TC以下干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀；(3)测定干颗粒主药含量，确定片重，压片。9.如权利要求l-4任一所述的一种盐酸奥洛他定分散片的检测方法，其特征在于该方法包括如下鉴别方法和/或有关物质测定方法和/或含量测定方法鉴别方法为取相当于盐酸奥洛他定l-15mg的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50-150ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，滤过，照分光光度法测定，在293-303nm波长处有最大吸收；在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰的保留时间应与对照品的保留时间一致；本发明盐酸奥洛他定分散片的水溶液呈氯化物的鉴别反应；有关物质测定方法为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长15-25cm;20-60:40-80比例的乙腈10-30mmol/L磷酸二氢钾溶液为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定l-10mg的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成lml中含盐酸奥洛他定150-250iig的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液0.5-1.5ml，置量瓶中，加流动相至刻度，配成每lml含盐酸奥洛他定1_3yg的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成150-250yg/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各0.5-1.5ml，置量瓶中，配成混合溶液，进样10-30ii1，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液10-30iU注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，S卩1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%;含量测定方法为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；25-45:55-75比例的乙腈10-30mmol/L磷酸二氢钾溶液为流动相，检测波长为220-240nm，柱温15-35°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法称取相当于盐酸奥洛他定l-10mg的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液4.0-6.Oml置量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在lOO-ll(TC干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定10-30g的溶液，分别精密量取10-301注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。10.如权利要求9所述的一种盐酸奥洛他定分散片的检测方法，其特征在于该方法中的测定方法任选如下一种有关物质测定方法为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长25cm;37:63比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C;理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;取相当于含盐酸奥洛他定5mg的本发明盐酸奥洛他定分散片研细的粉末，精密称定，加流动相配制成1ml中含盐酸奥洛他定200g的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液1.Oml，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，配成每1ml含盐酸奥洛他定2g的溶液，作为对照溶液；另称取(E)-构型对照品，加流动相溶解并稀释成200i!g/ml的异构体溶液；精密量取供试品溶液和异构体溶液各l.Oml，置lOml量瓶中，配成混合溶液，进样20iU，盐酸奥洛他定峰与(E)-构型峰的分离度应大于2.0;精密量取对照溶液201注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰峰高为满量程的1525%;再精密量取上述供试品溶液和异构体溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰峰面积的1.5倍，即1.5%;其中，在(E)-构型峰位置处如有色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的一半，即0.5%;含量测定方法为高效液相色谱法测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；35:65比例的乙腈20mmol/L磷酸二氢钾溶液为流动相，检测波长为230nm，柱温25°C，理论板数按盐酸奥洛他定峰计算应不低于3000;测定法称取相当于盐酸奥洛他定5mg的本发明盐酸奥洛他定分散片细粉，置50ml量瓶中，加流动相溶解，振摇，再用流动相稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，弃去初滤液，量取续滤液5.Oml置25ml量瓶中，以流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取在105t:干燥至恒重的盐酸奥洛他定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含盐酸奥洛他定20g的溶液，分别精密量取20ill注入高效液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算百分含量，即得。全文摘要本发明公开了盐酸奥洛他定分散片及其制备方法和质量控制方法，其中包含主药盐酸奥洛他定，辅料崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂，采用湿法制粒压片，崩解剂内加法。本发明具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速，服用方便，生产成本低，不需要特殊设备，携带、运输方便及稳定等优点。文档编号A61P37/08GK101695480SQ20091017298公开日2010年4月21日申请日期2009年9月15日优先权日2009年9月15日发明者张建立,曹相林,董世杰,蔡刚,陈婧,魏墨玺申请人:北京四环科宝制药有限公司;