大环化合物的丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称：大环化合物的丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有对抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性的新的大环化合物并用于治疗 HCV感染。更具体地说，本发明涉及大环化合物，包含这样的化合物的组合物和使用它们的 方法，以及制备这样的化合物的方法。

背景技术：
HCV是非甲、非乙型肝炎的主要病因并成为发达和发展中世界的日益增加的严重 公共卫生问题。据估计，该病毒在全世界感染超过2亿人，超过感染人免疫缺陷病毒(HIV) 的个体数近5倍。HCV感染的患者，由于高百分率的个体受累于慢性感染，因而处于发展为 肝硬化，随后的肝细胞癌和晚期肝病的高风险中。HCV是肝细胞癌的最常见病因和在西方世 界需要进行肝移植的患者的病因。 开发抗-HCV治疗剂存在相当多的障碍，其包括但不限于病毒的持续性，病毒在宿 主中复制期间的遗传差异，病毒产生耐药性突变株的高发生率，以及缺乏用于HCV复制和 发病机理的可再生的感染培养系统和小动物模型。在大多数表现为感染的温和过程和肝的 复杂生物学的病例中，必需仔细考虑开具的抗病毒药物，这些药物很可能具有明显的副作 用。 发明概述 本发明涉及新的大环化合物和使用所述大环化合物在需要此种疗法的患者中治
疗丙型肝炎感染的方法。本发明的化合物干扰丙型肝炎病毒的生活周期并用作抗病毒药。
本发明还涉及包含与药学上可接受的载体或赋形剂组合的本发明化合物，或其药学上可接
受的盐、酯或前药的药用组合物。
在一方面，本发明提供式I或I'化合物
10(i) (r) 或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中为不存在，为任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、_(:(0)-
、-0-C (0) -、 -N (R3) -C (0) -、 -C (S) -、 -C ( = NR4) -、 _S (0) -、 _S (02)-或_N (R3)-; A为任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，各自含有0、1、2或3个
选自0、S或N的杂原子；任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的烷氧基、任选取
代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的碳环基； 各RJ虫立选自 (i)卣素、羟基、氨基、-CN、 -CF3、 -N3、 -N02、 _0R4、 _SR4、 _S0R4、 _S02R4、 _N(R3) S (02) -R4、 -N (R3) S (02) NR3R4、 _NR3R4、 _C (0) 0R4、 _C (0) R4、 _C (0) NR3R4或_N (R3) C (0) R4 ;
(ii)任选取代的芳基；
(iii)任选取代的杂芳基；
(iv)任选取代的杂环基；
(V)任选取代的碳环基；或 (vi)任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，各自含有0、 1 、2或3个 选自0、 S或N的杂原子；
G为_E-R5 ; 其中E为不存在，为任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基， 各自含有0、 1 、2或3个选自0、 S或N的杂原子；或-0-、-S-、-N(R3) -、_N(R3) S (0P) -、_N(R3) C (0) -、 -N (R3) C (0) S (0P) -、 -OS (0P) -、 -C (0) S (0P)-或_C (0) N (R3) S (0P)-;
P是0、l或2; R5为H ;任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，各自含有0、 1、2或3 个选自0、 S或N的杂原子；任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选 取代的杂芳基； R3和R4在每次出现时各自独立选自以下基团任选取代的烷基、任选取代的烯基 或任选取代的炔基，各自含有0、1、2或3个选自0、 S或N的杂原子；任选取代的芳基、任选 取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基；或氢； L为不存在或选自任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基或任选取代的亚炔基，各 自含有0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；
Y为N或-C(R")-;
11
其中A、 R'和/或R"可结合在一起形成环； j二0、l、2、3或4; k二0、l、2或3; m二0、l或2; n是0、1、2、3或4 ;禾口 ^表示碳-碳单键或双键， 其中如果Y为N，则R'为任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基
或任选取代的碳环基，并包含两个或更多个稠合的环，且其中r'不是M M 其中如果Y为-C(R")-，则R'和R"与它们连接的碳原子结合在一起形成芳基或 杂芳基环，每个所述的环任选被取代； 前提是所述化合物不是(2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2_(3_(苯并[d]噻 唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二氧代_1 ， 2， 3， 5， 6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并(cyclopropa) [e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因(cyclopentadecin)-6-基氨基甲酸叔丁基酯。 在另一方面，本发明提供包含与药学上可接受的载体或赋形剂组合的治疗有效量 的式I或I'化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药的药用组合物。 在一方面，本发明提供治疗患者的病毒性感染的方法，其包括给予所述患者治疗 有效量的式I或I'化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，或者含有所述化合物的药用 组合物。 发明详述 本发明提供式I或I'化合物
<formula>formula see original document page 12</formula> 或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中为不存在，为任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、_(:(0)-
、-0-C (0) -、 -N (R3) -C (0) -、 -C (S) _、 -C ( = NR4) -、 _S (0) -、 _S (02)-或_N (R3)-; A为任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，各自含有0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的烷氧基、任选取
代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的碳环基；
各&独立选自 (i)卣素、羟基、氨基、-CN、 _CF3、 _N3、 _N02、 _0R4、 _SR4、 _S0R4、 _S02R4、 _N(R3) S (02) -R4、 -N (R3) (S02) NR3R4、 _NR3R4、 _C (0) 0R4、 _C (0) R4、 _C (0) NR3R4或_N (R3) C (0) R4 ;
(ii)任选取代的芳基；
(iii)任选取代的杂芳基；
(iv)任选取代的杂环基；
(v)任选取代的碳环基；或 (vi)任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，各自含有0、 1 、2或3个 选自0、 S或N的杂原子；
G为_E-R5 ; 其中E为不存在，为任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基， 各自含有0、 1 、2或3个选自0、 S或N的杂原子；或-0-、-S-、-N(R3) -、_N(R3) S (0P) -、_N(R3) C (0) -、 -N (R3) C (0) S (0P) -、 -OS (0P) -、 -C (0) S (0P)-或_C (0) N (R3) S (0P)-;
P是0、l或2; R5为H ;任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，各自含有0、 1、2或3 个选自0、 S或N的杂原子；任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选 取代的杂芳基； R3和R4在每次出现时各自独立选自以下基团任选取代的烷基、任选取代的烯基 或任选取代的炔基，各自含有0、1、2或3个选自0、 S或N的杂原子；任选取代的芳基、任选 取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基；或氢； L为不存在或选自任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基，各 自含有0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；
Y为N或-C(R")-; 其中A、&、R'和/或R"可结合在一起形成环；
j二0、l、2、3或4;
k二0、l、2或3;
m二0、l或2;
n是0、1、2、3或4 ;禾口—表示碳-碳单键或双键(即，％^17777^/意指 其中如果Y为N，则R'为任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基
13或任选取代的碳环基，并包含两个或更多个稠合的环，且其中R'不是G
、N 一或 其中如果Y为-C(R")-，则R'和R"与它们连接的碳原子结合在一起形成芳基或 杂芳基环，每个所述的环任选被取代； 前提是所述化合物不是(2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2_(3_(苯并[d]噻 唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二氧代_1 ， 2， 3， 5， 6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并(cyclopropa) [e]妣咯并[l，2_a] 二氮杂环十五因-e-基氨基甲酸叔丁基酯。 应该理解，以下讨论的涉及优选的可变选择的本发明各个实施方案可单独采用或 以与本发明的一个或多个其它实施方案，或优选的可变选择组合的方式采用，如同每种组 合在本文中明确地例举一样。 在一方面，本发明提供式I或I'化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中 Y为CR"，及R'和R"与它们连接的碳原子结合在一起形成任选取代的芳基或任选取代的杂 芳基环。 在另一方面，本发明提供式I或I'化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其 中Y为-CR"，及R'和R"与它们连接的碳原子结合在一起形成任选取代的芳基环，优选苯基。 作为选择或者另外地，k = 3， j = 1禾P L为不存在。
作为选择或者另外地，R'和R"与其各自连接的碳原子一起形成被og,取代的芳
基，其中各R2独立选自卤素、羟基、氨基、_CN、 -CF3、 -N3、 -N02、 -0R4、 _SR4、 _S0R4、 _S02R4、 _N (R 3) S (02) -R4、 -N (R3) (S02) NR3R4、 _NR3R4、 _C (0) 0R4、 _C (0) R4、 _C (0) NR3R4或_N (R3) C (0) R4 ;任选 取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂环基；任选取代的碳环基；或任选取代的烷 基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，各自含有0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；且 x是0、l、2、3或4。 作为选择或者另外地，1^为不存在(即，n = 0)或为卤素、羟基、氨基、-^-0&、-N3、 -N02、 -0R4、 -SR4、 -S0R4、 _S02R4、 _N (R3) S (02) -R4、 _N (R3) S (02) NR3R4、 _NR3R4、 _C (0) 0R4、 _C (0) R4、 -C (0) NR3R4或-N (R3) C (0) R4 。 作为选择或者另外地，R'和R"与其各自连接的原子一起形成被(igx取代的芳基，
其中各R2独立为不存在(即，x = 0)或卤素。 作为选择或者另外地，&为不存在(即，n = 0)或卤素。 作为选择或者另外地，E为-NH-、 -NHS (0p)-或-NH(CO) S (0p) _，和p是2。 作为选择或者另外地，E为-NHS(0p)_，和p是2。 作为选择或者另外地，R5为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡啶基、嘧啶 基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基，其各自被 任选取代。在进一步的实施方案中，1 5为任选取代的环丙基或任选取代的噻吩基，优选环丙 基或噻吩基。 作为选择或者另外地，J为-C(0)-、-0-C(0)-、-C(S)-、-C(=NR4) _、 -S (0)-或-S (02) _。优选J为-C (0) _。
作为选择或者另外地，m是1.
作为选择或者另外地，各R3为H。 作为选择或者另外地，A为任选取代的-C「C8烷基，含有0、1、2或3个选自0、 S或N的杂原子；任选取代的芳基、任选取代的-Q-Cs烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的_C3-C12环烷基或任选取代的_C3-C12杂环烷基。在进一步的实施方案中，A选自
优选地，A为5-甲基_吡嗪-2-基。 在还一个方面，本发明提供式I或I'化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中Y为CR"，及R'和R"与它们连接的碳原子结合在一起形成任选取代的杂芳基环。其余的变量如上定义，包括备选的或优选的实施方案，如同本文重复一样。 本发明的特征还在于式I或I'(优选式I)化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中Y为CR"，及R'和R"与它们连接的碳原子结合在一起形成芳基或杂芳基环，优选苯基，其任选被一个或多个R2取代；k = 0， j = O，m = l，n = 0、 1、2、3或4，和L是C3_C6亚烷基、<:3-(:6亚烯基或C3_C6亚炔基且任选被一个或多个R7取代(优选亚丁基)；
J为-C (0)-或-0-C (0)-(优选-C (0)-; A为CrC6烷基、C厂Ce烯基、C厂Ce碳环基、芳基、杂芳基或含有5-10个环原子的杂环基，且A任选被一个或多个R6取代； G为_E-R5 ;E为-NHS (02) - ;R5为C「C6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3-C1Q碳环基(优选环丙基)、杂芳基(优选噻吩基)或含有5-10个环原子的杂环基，1 5任选被一个或多个R7取代； 各个R丄和R2独立选自卤素、羟基、氨基、_CN、 _CF3、 _N3、 _N02、 _0R4、 _SR4、 -S(O)
R4、 -S (02) R4、 -NR3R4、 -C (0) 0R4、 _C (0) R4、 _C (0) NR3R4、 _N(R3) C (0) R4、 C「Ce烷基、C2_C6烯基、
C2_C6炔基、Q-Ce卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、任选被一个或多个R7取代的
C3-C1Q碳环基，或含有5-10个环原子且任选被一个或多个R7取代的杂环基，其中各个R6和R7在每次出现时独立选自卤素、羟基、氨
基、_CF3、 -CN、 -N3、 -N02、 -CrC6烷基(优选甲基)、C2-C6烯基、C2_C6炔基、CrC6卤代烷基、
C2_C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基(且优选地，&和R2在每次出现时不存在)；禾口 R3和R4在每次出现时各自独立选自氢、C「Ce烷基丄2-(:6烯基或C2_C6炔基和R3优
选为氢。
本发明的进一步的特征为式I或I'(优选式I)化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中Y为CR"， R'和R"与它们连接的碳原子结合在一起形成任选被一个或多个!^取代的苯基； k = 3， j = 1， m = 1， n = 0、1、2、3或4，和L为不存在；
J为-C(O)-或-O-C(O)-; A为C「Ce烷基、芳基、杂芳基、C「Ce碳环基或含有5-6个环原子的杂环基，且任选
被一个或多个R6取代； G为-E-R5 ;E为-NHS (02) - ;R5为C3_C6碳环基或杂芳基，且任选被一个或多个R7取代；在一个实施方案中，R5选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基，其各自任选被一个或多个R7取代；优选R5为环丙基。 各个R丄和R2独立选自卤素、羟基、氨基、_CN、 _N3、 _CF3、 _N02、 _0R4、 _SR4、 _S(0)
R4、 -S (02) R4、 -NR3R4、 -C (0) 0R4、 _C (0) R4、 _C (0) NR3R4、 _N(R3) C (0) R4、 C「Ce烷基、C2_C6烯基、
C2_C6炔基、C「Ce卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；R3为氢；和各R4独立选自氢、C「Ce烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基； R6和R7在每次出现时独立选自卤素、羟基、氨基、_CF3、 -CN、 _N3、 _N02、 _CrC6烷基
(优选甲基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C「Ce卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基； A可以例如选自以下基团，每个基团任选被一个或多个Re取代
匿O'
N—
O-
入
—N
和
HO- 在又一方面，本发明提供式I或I'化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其
中R'为任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的碳环基，且包
含两个或更多个稠合的环，且其中R'不是
禾口 Y是N。 在再一方面，本发明提供式I或I'化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其
中R'为任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，包含两个或更多个稠合的环，且其中R'不
和Y是N。优选地，R'为任选取代的稠合的双环杂环基或稠合的双环杂芳
16基。作为选择或者另外地，R'任选被一个或多个RJ和优选被烷基或芳基)取代。 其余的变量如上定义，包括优选的或备选的实施方案。 在另一方面，本发明提供式I或I'化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其
中R'为任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的碳环基，且包
含两个或更多个稠合的环，且其中R'不是
禾口 Y是N ;其中k = 3， j = 1禾口 L
为不存在。 优选地，所述化合物具有式I 。 作为选择或者另外地，m是1。 作为选择或者另外地，各R3为H。 作为选择或者另外地，&和R2独立为氢或卤素。 作为选择或者另外地，E为-NHS(Op)-，和p是2。 作为选择或者另外地，R5为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡啶基、嘧啶 基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基，其各自被 任选取代。在进一步的实施方案中，1 5为任选取代的环丙基或任选取代的噻吩基，优选环丙 作为选择或者另外地，J为-C(O)-。 作为选择或者另外地，A为任选取代的-C「C8烷基，含有0、1、2或3个选自0、 S 或N的杂原子；任选取代的芳基、任选取代的-Q-Cs烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代 的_C3-C12环烷基或任选取代的_C3-C12杂环烷基。在进一步的实施方案中，A选自
<formula>formula see original document page 17</formula>
在另一方面，本发明提供式I或I'化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其
中Y是N，和R'是
且任选被取代；前提是所述化合物不是(2R，6S，13aS，14aR， 16aS， Z) _2_ (3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)_14a_ (环丙基磺酰基氨 基甲酰基)_5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢环丙 并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸叔丁基酯。
本发明的特征也在于式I或I'(优选式I)化合物，或其药学上可接受的盐、酯或
前药，其中Y为N，和R'是
且任选被一个或多个R2取代；k = 0， j = O，m = l，n = 0、 1、2、3或4，和L是C3_C6亚烷基丄3_(:6亚烯基或C3_C6 亚炔基且任选被一个或多个R7取代；
J为-C(0)-或-0-C(0)-; A为CrC6烷基、C厂Ce烯基、C厂Ce碳环基、芳基、杂芳基或含有5_10个 环原子的杂环基，且A任选被一个或多个R6取代； G为_E-R5 ;E为-NHS (02) - ;R5为C「C6烷基丄2_(:6烯基丄2_(:6炔基、C3-Q。碳环基、
杂芳基或含有5-10个环原子的杂环基，和R5任选被一个或多个R7取代； 各个R丄和R2独立选自卤素、羟基、氨基、_CN、 _CF3、 _N3、 _N02、 _0R4、 _SR4、 _S(0)
R4、 -S (02) R4、 -NR3R4、 -C (0) 0R4、 _C (0) R4、 _C (0) NR3R4、 _N(R3) C (0) R4、 C「Ce烷基、C2_C6烯基、
C2_C6炔基、Q-Ce卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、任选被一个或多个R7取代的
C3-C1Q碳环基，或含有5-10个环原子且任选被一个或多个R7取代的杂环基； 其中各个R6和R7独立选自卤素、羟基、氨基、_CN、 _CF3、 _N3、 _N02、 C「(；烷基、C2_C6
烯基、C2-C6炔基、C「Ce卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；和R3和R4在每次出现
时独立选自氢、C「Ce烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基； 前提是所述化合物不是(2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2_(3_(苯并[d]噻 唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)_14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂 环十五因_6-基氨基甲酸叔丁基酯。 本发明的进一步的特征为式I或I'(优选式I)化合物，或其药学上可接受的盐、
酯或前药，其中Y为N，和R'是
且任选被一个或多个R2取代； k = 0， j = O，m = l，n = 0、 1、2、3或4，和L是C3_C6亚烷基丄3_(:6亚烯基或C3_C6 亚炔基且任选被一个或多个卤代取代； J为-C(O)-或-O-C(O)- ;A为C「C6烷基、芳基、杂芳基、C3-Q。碳环基或含有5-10 个环原子的杂环基，且任选被一个或多个R6取代； G为_E-R5 ;E为-NHS(02)_ ;R5为C3_C1Q碳环基或杂芳基，且任选被一个或多个R7 取代；
18
各个R丄和R2独立选自卤素、羟基、氨基、_CN、 _CF3、 _N3、 _N02、 _0R4、 _SR4、 _S(0) R4、 -S (02) R4、 -NR3R4、 -C (0) 0R4、 _C (0) R4、 _C (0) NR3R4、 _N(R3) C (0) R4、 C「Ce烷基、C2_C6烯基、 C2_C6炔基、Q-Ce卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、任选被一个或多个R7取代的 C3-C1Q碳环基，或含有5-10个环原子且任选被一个或多个R7取代的杂环基；
其中各个R6和R7独立选自卤素、羟基、氨基、-CN、-CF3、-N3、-N02、C「Ce烷基、(]2-(:6 烯基、C2-C6炔基、C「C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；R3为氢；和各R4独立选 自氢、C「Ce烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基； 前提是所述化合物不是(2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻 唑-2-基)喹喔啉_2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二氧代_1，2，3， 5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂 环十五因-6-基氨基甲酸叔丁基酯。 此外，本发明的特征是式I或I'(优选式I)化合物，或其药学上可接受的盐、酯或
前药，其中Y为N，和R'是}~( )~且任选被一个或多个R2取代；k = 3， j = l，m = l，n = 0、1、2、3或4，和L为不存在;J为-C(0)-或-0-C(0)-;
A为C5-C6碳环基或含有5-6个环原子的杂环基，且任选被一个或多个R6取代； G为_E-R5 ;E为-NHS (02) - ;R5为C3_C6碳环基或杂芳基，且任选被一个或多个R7取
代； 各个R丄和R2独立选自卤素、羟基、氨基、_CN、 _CF3、 _N3、 _N02、 _0R4、 _SR4、 _S(0) R4、 -S (02) R4、 -NR3R4、 -C (0) 0R4、 _C (0) R4、 _C (0) NR3R4、 _N(R3) C (0) R4、 C「Ce烷基、C2_C6烯基、 C2_C6炔基、C「Ce卤代烷基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基； R3为氢；且每个R4独立选自氢、C「Ce烷基、C2_C6烯基或C2_C6炔基，及R6和R7如 上定义； 前提是所述化合物不是(2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-2_(3_(苯并[d]噻 唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)_14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂 环十五因_6-基氨基甲酸叔丁基酯。 在一个实施方案中，R5选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、妣啶基、嘧啶 基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基，其各自任 选被一个或多个I^取代。优选地，R5为环丙基。A可以例如选自以下基团，且任选被一个或
多个R6取代:
19
代表性的化合物包括，但不限于以下的化合物 (1) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧 基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二氧代_1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸 叔丁基酯； (2) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧 基)-N-(环丙基磺酰基)-6-(异烟酰胺基(isonicoti謹ido) -5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5， 6， 7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环 十五因-14a-甲酰胺； (3) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉_2_基 氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6-(2-氟代苯甲酰氨基)-5，16-二氧代-l，2，3，5，6，7，8，9， 10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-14a-甲酰胺; (4)N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉_2_基 氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_6_基)_5_甲基 异噁唑-3-甲酰胺； (5) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧 基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-14a-甲酰胺; (6)N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉_2_基 氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-6-基)异噁 唑-5-甲酰胺； (7)N-((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉_2_基 氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-l，2，3，5，6，7，8，9，10，ll，13a， 14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_6_基)噻 唑-4-甲酰胺； (8) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧
20基)-N-(环丙基磺酰基)_6- (1-甲基-1H-吡唑-2-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5， 6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺； (9) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-5，16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰氨基)-l，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺； (10) (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑_2_基)喹喔啉_2_基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (1， 3- 二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺； (11) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6-(3-氟代苯甲酰氨基)-5，16-二氧代-l，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺; (12) (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并呋喃_2_基)喹喔啉_2_基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-l，2，3，5，6，7，8，9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸叔丁基酯； (13)N-((2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _2_ (3-(苯并呋喃_2_基)喹喔啉_2_基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-l，2，3，5，6，7，8，9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_6_基)_5_甲基异噁唑-3-甲酰胺； (14) (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并呋喃_2_基)喹喔啉_2_基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5， 6， 7， 8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺; (15) (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并呋喃_2_基)喹喔啉_2_基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1 ， 2， 3， 5， 6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺； (16) (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并呋喃_2_基)喹喔啉_2_基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (1， 5- 二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺； (17) (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并呋喃_2_基)喹喔啉_2_基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-5，16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰氨基)-l，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺；
(18) (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS，Z)-2-(3-(苯并[b]噻吩_2_基)喹喔啉_2_基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-l，2，3，5，6，7，8，9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸叔丁基酯； (19)N-((2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS，Z)-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_6_基)_5_甲基异噁唑-3-甲酰胺； (20) (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _2_ (3-(苯并[b]噻唑_2_基)喹喔啉_2_基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5， 6， 7， 8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺; (21) (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS，Z)-2-(3-(苯并[b]噻吩_2_基)喹喔啉_2_基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5， 6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺； (22) (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS，Z)-2-(3-(苯并[b]噻吩_2_基)喹喔啉_2_基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (1 ， 5- 二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1 ， 2， 3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺；禾口 (23) (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS，Z)-2-(3-(苯并[b]噻吩_2_基)喹喔啉_2_基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-5，16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰氨基)-l，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺。 (24) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5， 16-二氧
代_2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢环丙
并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_6-基氨基甲酸叔丁基酯； (25) (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-N-(环丙基磺酰基)_5，16_ 二氧代_2_(菲
啶-6-基氧基)-6-(吡嗪-2-甲酰氨基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16，
16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺； (26) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5， 16-二氧
代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢环丙
并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_6-基氨基甲酸环戊基酯； (27) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-N-(环丙基磺酰基)-6_(5_甲基-1H-妣
唑-3-甲酰氨基)-5，16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-l，2，3，5，6，7，8，9，10，ll，13a，14，
14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺； (28) N- ((2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5， 16- 二
氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢环
丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基)_5_甲基异噁唑_3_甲酰胺；
22
(29) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z) _N_ (环丙基磺酰基)_6_ (5_甲基妣嗪_2_甲酰
氨基)-5， 16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16，
16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺； (30) N- ((2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二
氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-l，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢环
丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-6-基)噻唑_5_甲酰胺； (31) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z) _N_ (环丙基磺酰基)_6_ (2_氟代苯甲酰氨
基)-5， 16- 二氧代_2-(菲啶-6-基氧基)-l，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16，
16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺； (32) (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-N-(环丙基磺酰基)_5，16_ 二氧代_2_(菲
啶_6-基氧基)-6-(哒嗪-4-甲酰氨基)-l，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16，
16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺； (33) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z) _N_ (环丙基磺酰基)-5， 16- 二氧代_2_(菲
啶_6-基氧基)-6-(嘧啶-4-甲酰氨基)-l，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16，
16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺； (34) (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _N_ (环丙基磺酰基)_6_ (1_甲基_1H_卩比
唑-3-甲酰氨基)-5，16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-l，2，3，5，6，7，8，9，10，ll，13a，14，
14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺； (35) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z) _N_ (环丙基磺酰基)_6_ (2_羟基_2_甲基丙酰
氨基)-5， 16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16，
16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺； (36) (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _N_ (环丙基磺酰基)_6_ (1 ， 5_ 二甲基_1H_卩比
唑-3-甲酰氨基)-5，16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-l，2，3，5，6，7，8，9，10，ll，13a，14，
14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺； (37) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_2_ (2_氟代
菲啶-6-基氧基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六
氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸环戊基酯； (38) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z) _14a_ (环丙基磺酰基氨基甲酰基)_2_(2，
9_ 二氟菲啶_6-基氧基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5，6， 7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16，
16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_6-基氨基甲酸叔丁基酯； (39) (2R， 6S， 13aRS， 14aR， 16aS， Z) -14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5， 16- 二氧
代-2-(菲啶-6-基氧基)十八氢环丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4] 二氮杂环十五因-6-基
氨基甲酸叔丁基酯； (40) (2R， 6S， 13aR， 14aR， 16aS) -14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5 ， 16- 二氧 代-2-(菲啶-6-基氧基)十八氢环丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4] 二氮杂环十五因-6-基 氨基甲酸环戊基酯； (41) (2R，6S， 13aR， 14aR， 16aS)-5， 16- 二氧代_2_(菲啶_6_基氧基)_14a_(噻 吩-2-基磺酰基氨基甲酰基)十八氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-6_基氨基甲酸叔丁基酯；
(42) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-N-(环丙基磺酰基)-6_(5_甲基_1H_卩比唑-3-甲酰氨基)-5，16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-l，2，3，5，6，7，8，9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺；
(43) (laR，3aS，5R，9S，16aS， Z)-la-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5_(2-氟代菲啶-6-基氧基)-3，8-二氧代-l， la，2，3，3a，4，5，6，8，9， 10， 11， 12， 13， 14， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_9-基氨基甲酸环戊基酯；
(44) (laR，3aS，5R，9S，16aS， Z)-la-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5_(9-氟代菲啶-6-基氧基)-3，8-二氧代-l， la，2，3，3a，4，5，6，8，9， 10， 11， 12， 13， 14， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_9-基氨基甲酸叔丁基酯；
(45) (laR，3aS，5R，9S，16aS， Z)-la-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5_(8-氟代菲啶-6-基氧基)-3，8-二氧代-l， la，2，3，3a，4，5，6，8，9， 10， 11， 12， 13， 14， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_9-基氨基甲酸叔丁基酯；
(46) (laR，3aS，5R，9S， 16aS， Z)-5-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-9-(异烟酰胺基)-3， 8- 二氧代-1， la， 2， 3， 3a， 4， 5， 6， 8， 9， 10， 11，12，13，14，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_la_甲酰胺；
(47) (laR，3aS，5R，9S，16aS， Z)-5-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-9- (5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-3， 8- 二氧代-1， la， 2， 3， 3a， 4，5，6，8，9，10，11，12，13，14，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-la-甲酰胺； (48) (2R， 6S， 13aR， 14aR， 16aS) -14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5 ， 16- 二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)十八氢环丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4] 二氮杂环十五因-6-基氨基甲酸环戊基酯； (49) (laR， 3aS， 5R， 9S， 16aS， Z) -la-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5_ (2， 9_ 二氟菲
啶-6-基氧基)-3，8-二氧代-l， la，2，3，3a，4，5，6，8，9， 10， 11， 12， 13， 14， 16a-十六氢环丙
并[e]吡咯并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_9-基氨基甲酸叔丁基酯； (50) (laR，3aS，5R，9S，16aS， Z)-la-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5_(2， 10-二氟
菲啶_6-基氧基)-3，8-二氧代-1， la，2，3，3a，4，5，6，8，9， 10， 11， 12， 13， 14， 16a-十六氢环
丙并[e]吡咯并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_9-基氨基甲酸叔丁基酯； (51) (laR，3aS，5R，9S，16aR， Z)-la-(环丙基磺酰基氨基甲酰
基)-5-(3-(萘-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-3，8-二氧代-l，la，2，3，3a，4，5，6，8，9，10，
11，12，13，14，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_9_基氨基甲
酸叔丁基酯； (52) (laR， 3aS， 5R， 9S， 16aR， Z) _la_ (环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5_ (3-(萘 一基)
喹喔啉-2-基氧基)-3，8-二氧代-l， la，2，3，3a，4，5，6，8，9， 10， 11， 12， 13， 14， 16a-十六氢
环丙并[e]吡咯并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_9-基氨基甲酸叔丁基酯； (53) (laR，3aS，5R，9S， 16aR， Z)-5-(3-(lH-卩引哚_5_基)喹喔啉_2_基氧
基)-la-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-3，8-二氧代-l，la，2，3，3a，4，5，6，8，9，10，11，12，
13，14，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_9_基氨基甲酸叔丁
基酯；
24
(54) (laR，3aS，5R，9S， 16aR， Z)-5-(3_(lH- 口引哚_6_基)喹喔啉_2_基氧 基)-la-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-3，8-二氧代-l，la，2，3，3a，4，5，6，8，9，10，11，12， 13，14，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_9_基氨基甲酸叔丁 基酯； (55) (laR，3aS，5R，9S，16aR， Z)-la-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_3， 8_ 二氧 代-5-(3-(喹啉-3-基)喹喔啉-2-基氧基)-l，la，2，3，3a，4，5，6，8，9，10，11，12，13，14， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_9_基氨基甲酸叔丁基酯；
(56) (laR，3aS，5R，9S， 16aR，Z)-5-(3-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)喹 喔啉-2-基氧基)-la-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_3， 8- 二氧代-1， la， 2， 3， 3a， 4， 5， 6， 8， 9，10，11，12，13，14，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因-9-基氨 基甲酸叔丁基酯； (57) (laR，3aS，5R，9S， 16aR， Z)-5-(3-(苯并[b]噻吩-2-基)喹喔啉-2-基氧 基)-N-(环丙基磺酰基)-9- (5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-3， 8- 二氧代-1， la， 2， 3， 3a， 4， 5，6，8，9，10，11，12，13，14，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-la-甲酰胺；禾口 (58) (laR，3aS，5R，9S，16aS， Z) _la_ (环丙基磺酰基氨基甲酰基)_3， 8_ 二氧 代_5-(噻唑并[4，5-c]喹啉-4-基氧基)-l，la，2，3，3a，4，5，6，8，9，10，11，12，13，14， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_9-基氨基甲酸叔丁基酯；和
(59) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_2_(3， 9_ 二氟菲啶-6-基氧基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5，6， 7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸叔丁基酯。
在另一方面，本发明提供包含与药学上可接受的载体或赋形剂组合的治疗有效量 的在此描述的或在上述实施方案中的式I或I'化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药 的药用组合物。 根据另一实施方案，本发明的药用组合物还可含有一种或多种其它抗-HCV药。 抗-HCV药的实例包括，但不限于a-干扰素；l3-干扰素；聚乙二醇化干扰素-a ;聚乙 二醇化干扰素-A ;利巴韦林；利巴韦林类似物(viramidine) ;R_5158 ;硝唑沙奈；金刚烷 胺;Debio-025 ;NIM-811 ;HCV聚合酶抑制剂如R7128、 R1626、 R4048、 T_1106、 PSI_7851、 PF-00868554、 ANA_598、 IDX184、 IDX102、 IDX375、 GS_9190、 VCH_759、 VCH_916、 MK_3281、 BCX-4678、 MK-3281、 VBY708、 ANA598、 GL59728或GL60667 ;腦S-790052 ;BMS_791325 ; BMS-650032 ;HCV进入(entry)、螺旋酶(helicase)或内核糖体进入位点抑制剂；或其它 HCV复制抑制剂如GS-9132、ACH-1095、 AP-H005、A-831、 A-689、AZD2836。对于进一步的细 节请参见S. Tan. A. Pause, Y. Shi， N. Sonenberg，丙型肝炎疗法当前的状态和出现的策略， NatureRev. Drug Discov. ，1，867-881(2002) ;WO 00/59929(2000) ;WO 99/07733(1999); WO 00/09543(2000) ;WO 99/50230(1999) ;US5861297(1999);和US2002/0037998(2002)。
根据另外的实施方案，本发明的药用组合物还可含有另一种HCV蛋白酶抑制剂， 如替拉瑞韦、boc印revir、 ITMN_191、 BI_201335、 TMC_435、 MK_7009、 VBY_376、 VX_500、 VX-813、PHX-B、ACH-1625、IDX136或IDX316。 在其它实施方案中，本发明提供还包含聚乙二醇化干扰素、另一种抗病毒药、
25抗菌剂、抗真菌剂或抗癌药，或免疫调节剂，和/或还包含细胞色素P450 —氧合酶(monooxygenase)抑制剂或其药学上可接受的盐的药用组合物。在某些实施方案中，细胞色素P450 —氧合酶抑制剂为利托那韦。 在另一方面，本发明提供本发明化合物制备用于预防或治疗病毒性感染的药物的用途。在另一方面，本发明提供本发明化合物制备用于预防或治疗丙型肝炎感染的药物的用途。本发明还设计本发明化合物的溶剂合物(如水合物)制备用于预防或治疗丙型肝炎感染的药用组合物的用途。如在本文中所用的，"溶剂合物"指本发明化合物与一种或多种溶剂分子(不论是有机或是无机溶剂分子)的物理缔合。这种物理缔合通常包含氢键。在某些例子中，例如，当一种或多种溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时，能分离溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明的化合物或药用组合物与利托那韦可同时或顺序给予。在某些实施方案中，本发明的化合物或药用组合物以与利托那韦相同的组合物给予。在另一实施方案中，本发明的化合物或药用组合物以与利托那韦不同的组合物给予。
根据还一个实施方案，本发明的药用组合物可进一步包含其它的在HCV生活周期中的靶标的抑制剂，包括但不限于螺旋酶、聚合酶、金属蛋白酶、CD81、 NS5A、亲环蛋白和内核糖体进入位点的抑制剂。 在一个方面，本发明提供治疗患者的病毒性感染的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式I或I'化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，或者含有所述化合物的药用组合物。 根据进一步的实施方案，本发明包括在需要此种疗法的患者中通过给予所述患者抗-HCV病毒有效量或抑制量的本发明化合物或药用组合物治疗丙型肝炎感染的方法。
根据另一实施方案，本发明包括在需要此种疗法的患者中通过给予所述患者本发明化合物或药用组合物治疗丙型肝炎感染的方法。该方法可进一步包括给予另外的治疗剂，包括另一种抗病毒药或上述抗-HCV药。另外的治疗剂可以与本发明化合物(其药学上可接受的盐、酯或前药)或药用组合物共同给予(如同时给予或顺序给予)。另外的治疗剂和本发明化合物(其药学上可接受的盐、酯或前药)可以被配制在同一组合物中，或配制在不同的组合物中，但以同时或顺序的方式共同给药。本文的方法可进一步包括鉴定需要治疗丙型肝炎感染的患者的步骤。该鉴定可通过主观的(如卫生保健提供者的判定)或客观的(如诊断试验)方式进行。 在一方面，本发明提供抑制丙型肝炎病毒的复制的方法，该方法包括使丙型肝炎病毒与有效量的本发明化合物或药用组合物接触。 在另一实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其进一步包括给予另外的抗丙型肝炎病毒药物。抗丙型肝炎病毒药物的实例包括，但不限于a-干扰素；P-干扰素；聚乙二醇化干扰素-a ;聚乙二醇化干扰素-A ;利巴韦林；viramidine ;R-5158 ;石肖唑沙奈;金刚烷胺;Debio-025 ;NIM-811 ;HCV聚合酶抑制剂如R7128、 R1626、 R4048、T-1106、 PSI-7851、 PF-00868554、 ANA_598、 IDX184、 IDX102、 IDX375、 GS_9190、 VCH_759、VCH-916、MK-3281、BCX-4678、MK-3281、VBY708、ANA598、GL59728或GL60667 ;BMS_790052 ;BMS-791352 ;BMS_650032 ;HCV进入、螺旋酶或内核糖体进入位点抑制剂；或其它HCV复制抑制剂如GS-9132、 ACH-1095、 AP_H005、 A_831、 A_689、 AZD2836。对于进一步的细节请参见S. Tan. A. Pause, Y. Shi， N. Sonenberg，丙型肝炎疗法当前的状态和出现的策略，
26Nature Rev. DrugDiscov. ，1，867-881 (2002) ;WO 00/59929(2000) ;WO 99/07733(1999); WO 00/09543(2000) ;WO 99/50230(1999) ;US5861297(1999);和US2002/0037998(2002)。 优选地，本发明化合物或药用组合物与聚乙二醇化干扰素(如聚乙二醇化干扰素a-2a或 2b)和利巴韦林共同给予或联合用药。利托那韦或另一种细胞色素P450—氧合酶抑制剂也 可用于促进本发明化合物的药代动力学。待治疗的患者优选感染了 HCV基因型l(如基因 型la或lb)。感染其它HCV基因型(如基因型2、3、4、5或6)的患者也可用本发明化合物 或药用组合物治疗。 在另一实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其进一步包括给予另一种HCV 蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV螺旋酶抑制剂，或内核糖体进入位点(IRES)抑制 剂，如替拉瑞韦、boc印revir、 ITMN_191、 BI_201335、 TMC_435、 MK_7009、 VBY_376、 VX_500、 VX-813、PHX-B、ACH-1625、IDX136或IDX316、聚乙二醇化干扰素、另一种抗病毒药、抗菌剂、 抗真菌剂或抗癌药，或免疫调节剂，和/或还包含细胞色素P450 —氧合酶抑制剂或其药学 上可接受的盐。在某些实施方案中，细胞色素P450 —氧合酶为利托那韦。
本发明的另外的实施方案包括通过使生物样品与本发明的化合物接触来处理生 物样品的方法。 本发明的又一方面是采用本文描述的任何合成方法制备本文描述的任何化合物
的方法。
定义 下列为用于描述本发明的各种术语的定义。当术语或者单独或者作为较大基团的 部分用于本说明书和权利要求书全文时，这些定义适用于所述术语，除非在特别的情况下
另外限定。在烃基取代基中的碳原子数可通过前缀"c;-Cy"指明，其中x为取代基中碳原子
数的最小值，而y为取代基中碳原子数的最大值。 前缀"卤代"表示该前缀所附接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。 例如，"卤代烷基"意指其中至少一个氢基团被卤素基团替代的烷基取代基。
如果在所描绘的结构中连接元素为"不存在"，则在所描绘的结构中左边的元素直 接连接于所描绘的结构中的右边的元素。例如，如果一个化学结构被描述为X-L-Y，其中L 不存在时，则该化学结构为X-Y。 术语"烷基"用于本文时，指通常含有1-20个碳原子的饱和的、直链或支链烃基。
例如，"C「Ce烷基"或"C「C8烷基"分别含有l-6个，或l-8个碳原子。烷基的实例包括，但
不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丙基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基等。 术语"烯基"用于本文时，指含有一个或多个双键和通常含有2-20个碳原子的直
链或支链烃基。例如，"CfCe烯基"或"CfC8烯基"分别含有2-6个，或2-8个碳原子。烯
基包括，但不限于，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、l-甲基-2-丁烯-l-基、庚烯基、辛烯基等。 术语"炔基"用于本文时，指含有一个或多个三键和通常含有2-20个碳原子的直
链或支链烃基。例如，"C厂Ce炔基"或"C厂C8炔基"分别含有2-6个，或2-8个碳原子。代
表性炔基包括，但不限于，例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。 术语"亚烷基"指衍生自典型含有1-20个碳原子、更典型含有1-8个碳原子、且甚
至更典型含有l-6个碳原子的直链或支链饱和烃基(hydrocarbyl)链的二价基团。亚烷基
的代表性实例包括，但不限于_CH2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、 _CH2CH2CH2CH2-和_CH2CH(CH3)CH2_。 术语"亚烯基"指可以为直链或支链且含有至少一个碳-碳双键的二价不饱和烃基。亚烯基典型地含有2-20个碳原子、更典型含有2-8个碳原子、且甚至更典型含有
2- 6个碳原子。亚烯基的非限制性实例包括-C(H) =C(H)-、-C(H) =C(H)-CH2-、-C(H)=C(H)-CH2-CH2-、-CH2-C(H) = C (H) _CH2-、 _C (H) = C (H)-CH (CH3)-禾P _CH2_C(H)=C(H) -CH(CH2CH3)-。 术语"亚炔基"指可以为直链或支链且含有至少一个碳-碳三键的二价不饱和烃基。代表性亚炔基的实例包括-C三C-、-C三C-CH2-、-C三C-CH2-CH2-、-CH2-C三C_CH2-、-C三C_CH (CH3)-和-CH2-C三C-CH (CH2CH3)-。 术语"环烷基"表示衍生自单环或多环饱和碳环化合物的一价基团。环烷基的实
例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2. 2. 1]庚基和二环[2. 2. 2]辛基等。 术语"碳环"或"碳环的"或"碳环基"指饱和的(如"环烷基")、部分饱和的(如"环烯基"或"环炔基")或完全不饱和的(如芳基)环系统，这些环含有O个杂原子环原子和典型地含有3-18个碳环原子。碳环基可以是(不限于)单环或两个或更多个稠合的环，或桥环或螺环。碳环基可以含有，例如3-14个环成员(即CfCM碳环基，如CfCM环烷基)，
3- 10个环成员(即C3-C1Q碳环基，如C3-C1Q环烷基)，3-8个环成员(即C3-C8碳环基，如C3-C8环烷基)，或3-6个环成员(即C3-C6碳环基，如C3-C6环烷基)。饱和的碳环可具有顺式或反式几何学。碳环基的代表性实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环戊二烯基、环己二烯基、金刚烷基、十氢萘基、八氢茚基、环己烯基、苯基、萘基、荷基、茚满基、1，2，3，4_四氢-萘基、茚基、异茚基、联环癸基(bicyclodecanyl)、蒽基、菲基、苯并萘基(也称为"phenalenyl")、十氢萘基和降蔽烷基等。碳环基可通过该基团的任何可取代的碳原子连接于母体分子部分。 术语"芳基"指含有6-14个碳环原子的芳族碳环基。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基和茚基等。芳基可通过该基团的任何可取代的碳原子连接于母体分子部分。
术语"芳烷基"或"芳基烷基"指连接于芳环的烷基残基。芳烷基的实例包括，但不限于苄基、苯乙基等。 术语"杂芳基"指典型地含有5-18个环原子的芳族杂环基。杂芳基可以是单环，或两个或更多个稠合的环。5元杂环的非限制性实例包括咪唑基；呋喃基；噻吩基(或噻吩基(thienyl)或噻吩基(thiofuranyl));妣唑基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基;l，2，3-、1，2，
4- 、l，2，5-和1，3，4-噁二唑基；和异噻唑基。六元杂芳基的非限制性实例包括吡啶基；妣嗪基；嘧啶基；哒嗪基；和1 ， 3， 5_、 1 ， 2， 4_和1，2，3_三嗪基。6/5元稠环杂芳基的非限制性实例包括苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和anthranilyl。6/6元稠环杂芳基的非限制性实例包括喹啉基；异喹啉基；和苯并噁嗪基(包括噌啉基和喹唑啉基)。 术语"杂芳烷基"或"杂芳基烷基"指连接于杂芳环的烷基残基。实例包括，但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。 术语"杂环烷基"指非芳族3-、4-、5-、6_或7_元环或双环或三环基团稠合系统，其中(i)各环含有独立选自氧、硫和氮的l-3个杂原子，(ii)各个5元环具有0-1个双键
28和各个6元环具有0-2个双键，(iii)氮和硫杂原子可任选被氧化，(iv)氮杂原子可任选被季铵化，和(v)任何上述环可稠合至苯环。代表性杂环烷基包括，但不限于[1，3] 二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基等。 术语"杂环的"或"杂环"或"杂环基"指饱和的(如"杂环烷基")、部分不饱和的(如"杂环烯基"或"杂环炔基")或完全不饱和的(如杂芳基)环系统，其典型地含有3-18个碳环原子，其中至少一个环原子为杂原子(如氮、氧和硫)，而剩余的环原子独立选自碳、氮、氧和硫。杂环基可通过该基团中的任何可取代的碳或氮原子连接于母体分子部分。杂环基可以是(不限于)单环，其典型地含有3-14个环原子、3-8个环原子、3-6个环原子，或5-6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括呋喃基、二氢呋喃基、吡咯基、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫杂环戊二烯基、氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、氧硫杂环戊基(oxathiazolyl)、噁二唑基、妣喃基、二氢妣喃基、妣啶基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、妣嗪基、哌嗪基、三嗪基、异噁嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、oxathiazinyl、噁二嗪基、吗啉基、氮杂草基、氧杂草基、硫杂草基或二氮杂草基。杂环基也可包括(不限于)稠合在一起的两个或更多个环，例如，萘啶基、噻唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基或吡啶并嘧啶基。杂环基可包含一个或多个硫原子作为环成员；并且在某些情况下，硫原子被氧化为S0或S02。在杂环基中的氮杂原子可被或可不被季胺化，且可被或可不被氧化为N-氧化物。此外，氮杂原子可以是或可以不是N-保护的。 术语"任选取代的"、"任选取代的烷基"、"任选取代的烯基"、"任选取代的炔基""任选取代的碳环基"、"任选取代的芳基"、"任选取代的杂芳基"、"任选取代的杂环基"以及本文所用的任何其它任选取代的基团，指被取代基独立置换其上的一个、二个，或三个或更多个氢原子取代的或未取代的基团，所述取代基包括，但不限于
-F、-Cl、-Br、-I， -OH、保护的羟基、烷氧基、氧代、硫代，
-N02、-CN、CF3、N3， -NH2、保护的氨基、-NH烷基、-NH烯基、-NH炔基、-NH环烷基、_NH_芳基、_NH_杂芳基、-NH-杂环基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、_ 二杂芳基氨基， -0-烷基、-0-烯基、-0-炔基、-0-环烷基、-0-芳基、-0-杂芳基、-0-杂环基，
-C (0) _烷基、-C (0) _烯基、-C (0) _炔基、-C (0) _环烷基、-C (0)-芳基、-C (0)-杂
芳基、-c(o)-杂环烷基， -C0NH2-、 -C0NH-烷基、-C0NH-烯基、-C0NH-炔基、-C0NH-环烷基、-C0NH-芳基、-C0NH-杂芳基、-C0NH-杂环烷基， -0C02_烷基、_0C02-烯基、_0C02-炔基、_0C02_环烷基、_0C02_芳基、_0C02_杂芳基、-0C02-杂环烷基、-0C0NH2-、 -0C0NH-烷基、-0C0NH-烯基、-0C0NH-炔基、-0C0NH-环烷基、-0C0NH-芳基、-0C0NH-杂芳基、-0C0NH-杂环烷基， -NHC (0)-烷基、-NHC (0)-烯基、-NHC (0)-炔基、-NHC (0)-环烷基、-NHC (0)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHC02-烷基、_NHC02-烯基、_NHC02-炔基、-朋(1)2-环烷基、-朋(1)2-芳基、-朋(1)2-杂芳基、-朋0)2-杂环烷基、-NHC (0) NH2-、_NHC (0) NH-烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-炔基、-NHC(O)NH-环烷基、-NHC(O)NH-芳 基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、_NHC(S)NH2-、 -NHC(S)NH-烷基、-NHC(S) NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳 基、-NHC (S) NH-杂环烷基、-NHC (NH) NH2-、 -NHC (NH) NH-烷基、-NHC (NH) NH-烯基、-NHC (NH) NH-炔基、-NHC (NH) NH-环烷基、-NHC (NH) NH-芳基、-NHC (NH) NH-杂芳基、-NHC (NH) NH-杂环 烷基、-NHC (NH)-烷基、-NHC (NH)-烯基、-NHC (NH)-炔基、-NHC (NH)-环烷基、-NHC (NH)-芳 基、-NHC (NH)-杂芳基、-NHC (NH)-杂环烷基， -C (NH) NH-烷基、-C (NH) NH-烯基、-C (NH) NH-炔基、-C (NH) NH-环烷基、-C (NH) NH-芳基、-C (NH) NH-杂芳基、-C (NH) NH-杂环烷基， -S (0) _烷基、-S (0) _烯基、-S (0) _炔基、-S (0) _环烷基、-S (0)-芳基、-S (0)-杂 芳基、-S (0)-杂环烷基，-S02NH2-、 -S02NH-烷基、_S02NH_烯基、_S02NH_炔基、_S02NH_环烷 基、-S02NH-芳基、-S02NH-杂芳基、-S02NH-杂环烷基， -NHS02-烷基、-NHS02-烯基、-NHS02-炔基、_NHS02-环烷基、_NHS02-芳 基、-NHS02-杂芳基、-NHS02-杂环烷基， -CH2NH2_、 -CH2S02CH3、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、_杂芳基、_杂芳 基烷基、_杂环烷基、_环烷基、_碳环基、_杂环基、_聚烷氧基烷基、聚烷氧基、_甲氧基甲 氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、 -S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳 基、-S-杂环烷基或甲基硫基甲基。 应该理解，芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、烷基等可被进一步取代。 术语"卤代"和"卤素"，用于本文时，指选自氟、氯。溴和碘的原子。 如本文所用的术语"患者"指哺乳动物。因此，患者指例如犬、猫、马、牛、猪、豚鼠
等。优选患者为人。当患者为人时，所述患者可以是病人或健康人。 术语"羟基活性基团"，用于本文时，指本领域已知的激活羟基的不稳定的化学部 分，以便它在合成步骤如在取代或消去反应期间离去。羟基活性基团的实例包括，但不限于
甲磺酸酯、甲苯磺酸s旨、三氟甲磺酸s旨、对-硝基苯甲酸s旨、膦酸酯等。 术语"离去基团"或"LC"，用于本文时，指该基团参与的化学反应过程中离去的 任何基团，包括但不限于例如卤素、对溴苯磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、 对-硝基苯甲酸酯、膦酸酯基团。 术语"保护的羟基"，用于本文时，指用如上定义的羟基保护基团，包括例如苯甲酰
基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基保护的羟基基团。 术语"羟基保护基团"，用于本文时，指本领域已知的保护羟基避免在合成步骤期
间的不需要的反应的不稳定化学部分。在所述合成步骤后，如本文定义的羟基保护基团可
被选择性地除去。本领域已知的羟基保护基团通常描述于T. H， Greene和P. G. M. Wuts，有
机合成的保护基团，第3版，John Wiley&Sons，New York(1999)。羟基保护基团的实例包括
苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴代苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、
叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲
硅烷基)乙氧基羰基、2_糠基氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯代乙酰基、三氟
乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲
30基甲硅烷基乙基、l，l-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、节基、对甲氧基节基 二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、节氧基甲 基、2，2，2-三氯(triehloro)乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、对 甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。用于本发明的优选 的羟基保护基团为乙酰基(Ac或-C(0)CH》、苯甲酰基(Bz或-C(0)CeH》和三甲基甲硅烷基 (TMS或-Si (CH3) 3)。 术语"氨基保护基团"，用于本文时，指本领域已知的保护氨基避免在合成步骤期 间的不需要的反应的不稳定化学部分。在所述合成步骤后，如本文描述的氨基保护基团可 被选择性地除去。本领域已知的氨基保护基团通常描述于T. H，Greene和P. G. M. Wuts，有机 合成的保护基团，第3版，John Wiley&Sons，New York(1999)。氨基保护基团的实例包括， 但不限于叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄氧基羰基等。 术语"保护的氨基"，用于本文时，指用如上定义的氨基保护基团保护的氨基基团。
术语"烷基氨基"指具有结构_N(RaRb)的基团，其中&和Rb独立为H或烷基。
术语"酰基"包括衍生自酸的残基，所述酸包括，但不限于羧酸、氨基甲酸、碳酸、磺 酸和磷酸。实例包括脂族羰基、芳族羰基、脂族磺酰基、芳族亚磺酰基、脂族亚磺酰基、芳族 磷酸基和脂族磷酸基。脂族羰基的实例包括，但不限于乙酰基、丙酰基、2-氟代乙酰基、丁酰 基、2-羟基乙酰基等。 如本文所用的，术语"药学上可接受的盐"指通过本发明方法形成的化合物的那些 盐，所述盐在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低级动物的组织接触而无过度的毒 性、剌激性、过敏性反应等，且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟 知的。例如，S.M.Berge，等在J. Pharmaceutical Sciences, 66 :1—19 (1977)中详细描述了 药学上可接受的盐。所述盐可在本发明化合物的最终离析和纯化过程中原位制备，或者通 过用合适的有机酸与游离碱官能团反应而分离。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于 与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、 琥珀酸或丙二酸或通过本领域所用的其它方法如离子交换形成的非毒性酸加成盐或氨基 的盐。其它的药学上可接受的盐包括，但不限于，己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸 盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、拧檬酸盐、环戊 烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡 庚糖酸盐(glucoh印tonate)、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸 盐、2-羟基-乙磺酸盐、lactobionate、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸 盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2_萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、 果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀 酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或 碱土金属盐包括钠、锂、钾、*丐或镁盐等。其它的药学上可接受的盐包括适宜的非毒性铵盐、 季胺盐，和使用相反离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、具有1-6个 碳原子的烷基、磺酸盐和芳基磺酸盐形成的氨阳离子。 如本文所用的，术语"药学上可接受的酯"指体内水解的通过本发明方法形成的化 合物的那些酯，且包括在人体内很容易分解而留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基包 括，例如衍生自药学上可接受的脂族羧酸，特别是烷酸(alkanoic)、烯酸(alkenoic)、环烷酸和烷二酸(alkanedioic acid)的那些酯，其中各烷基或烯基部分有利地具有不超过6个 碳原子。具体的酯的实例包括，但不限于甲酸酯、乙酸酯、、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基 琥珀酸酯。 本文所用的术语"药学上可接受的前药"指通过本发明方法形成的化合物的那些 前药，所述前药在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低级动物的组织接触而无过度 的毒性、剌激性、过敏性反应等，且与合理的利益/风险比相称，有效用于其预期用途，以及 在可能时的本发明化合物的两性离子形式。"前药"在此使用时意指通过代谢方式可在体 内转化以提供本发明的结构式所示的任何化合物的化合物。各种形式的前药是本领域已知 的。例如，在B皿dgaard， (ed. ) ， Design ofProdrugs， Elsevier(1985) ;Widder，等(ed.)， Methods in Enzymology(酶学方法)，vol. 4，Academic Press(1985) ;Krogsgaard-Larsen， 等 (ed). "Designand Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development (前药的设计和应用药物设计和开发教科书)"，第5章，113-191 (1991); B皿dgaard， 等，Journal of Drug Deliver Reviews, 8 :1-38 (1992) ;B皿dgaard， J of Pjharmaceutical Sciences, 77 :285 et seq. (1988) ;Higuchi禾口 Stella(eds. )Prodrugs as Novel Drug Delivery System(作为新药传递系统的前药)，American Chemical Society (美国化学协会)(1975);禾口Berna:rd Testa&Joachim Mayer，"Hyd:rolysis In Drug And ProdrugMetabolism :Chemistry， Biochemistry And Enzymology (药物禾口前药代话个的 水解化学、生物化学和酶学)"，John Wiley and Sons, Ltd. (2002)中所讨论的。
本发明也包括含有本发明化合物的药学上可接受的前药的药用组合物，以及通 过给予本发明化合物的药学上可接受的前药治疗病毒性感染的方法。例如，具有游离氨 基、酰氨基、羟基或羧基的本发明化合物可转化为前药。前药包括其中氨基酸残基，或两 个或更多个(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接于本发 明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。所述氨基酸残基包括但不限于20个 通常由3个字母符号表示的天然存在的氨基酸并还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、 demosine、 isodemosine、3-甲基组胺酸、正结複酸(norvalin)、 P-丙氨酸、Y-氨基丁 酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。也包括另外的类型的前药。例 如，游离羧基可以被衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基可以用基团包括但不限于半琥珀酸 酯(hemisuccinates)、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基，如在Advanced Drug Delivery Reviews (当代药物传递综述)，1996， 19， 115所概述的进行衍生化。羟基和 氨基的氨基甲酸酯前药也被包括在内，羟基的碳酸酯前药、磺酸酯前药和硫酸酯前药也是 如此。羟基衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基酯(其中酰基可以是烷基酯，任选被 基团包括但不限于醚、胺和羧酸官能团取代，或其中酰基是如上所述的氨基酸酯)也被包 括在内。这种类型的前药被描述于J. Med. Chem. 1996， 39， 10中。游离胺也可衍生为酰胺， 磺酰胺或膦酰胺(phosphonamides)。所有这些前药部分可以与基团包括但不限于醚、胺和 羧酸官能团结合。 本发明设计的取代基和变量的组合仅仅是导致稳定的化合物形成的那些组合。术 语"稳定的"，当在此使用时，指具有足以经受制备的稳定性和维持该化合物用于本文所述 目的(如对患者治疗或预防性给药)的足够长的时间段的完整性的化合物。
药用组合物
本发明的药用组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体配制在一起的治疗 有效量的本发明化合物。如本文所用的，术语"药学上可接受的载体"意指非毒性的惰性固 体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包囊材料或任何类型的配方辅助剂。本发明的药用组合 物可经口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(作为粉末剂、软膏剂或滴剂)、颊 下，或作为口腔或鼻腔喷雾剂给予人和其它动物。 液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活 性化合物之外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水、醇或其它溶剂、增溶剂 和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、l，3-丁二醇、聚 山梨醇酯、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝 麻油)、一或二甘油酯、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除 了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括辅助剂如湿润剂、乳化剂和助悬剂、抗氧化剂、甜 味剂、矫味剂和芳香剂。液体剂型也可包封在明胶胶囊中，其中本发明的化合物可溶解于含 有例如一种或多种增溶剂(聚山梨醇酯80和一或二甘油酯)和其它合适的赋形剂(如抗 氧化剂如抗坏血酸棕榈酸酯，或甜味剂或矫味剂)的药学上可接受的载体中。
可注制剂，例如，无菌可注射水性或油性混悬剂可根据本领域已知的方法，采用合 适的分散剂或湿润剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂也可以是在非毒性胃肠外可接受的稀 释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液、混悬液或乳液(如在l，3-丁二醇中的溶液)。在可使 用的可接受的溶媒和溶剂中有水、Ringer' s溶液，U. S. P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌 的固定油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的一或 二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸用于注射剂的制备。 为了延长药物的效果，通常需要减慢对来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这可 通过用水溶性低的晶体或非晶体物质的液体混悬液实现。药物的吸收率可取决于其溶解 率，所述溶解率又可取决于晶粒大小和晶形。或者，可通过使药物溶解或悬浮于油性溶媒中 实现胃肠外给药形式的延长吸收。本发明也设计了即释形式。 用于直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，其可通过使本发明化合物与合适的无剌 激性的赋形剂或载体如可可豆油、聚乙二醇或者栓剂蜡混合制备，所述赋形剂或载体在环 境温度为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内融化，并释放活性化合物。
还可用这样的赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙 二醇等将相似类型的固体组合物用作软和硬填充胶囊的填充剂。 活性化合物也可以与如上所述的一种或多种赋形剂一起存在于微-包囊的形式 中。 片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳如肠衣包衣、控 制包衣和药物制剂领域熟知的其它包衣制备。在这样的固体剂型中，可使活性化合物与至 少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在正常的实践中，这样的剂型也可包含非惰性 稀释剂的其它物质，如片剂润滑剂和其它制片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片 剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。 本发明化合物的局部或经皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉 剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下使活性化合物与药学上可接受的载体以及 可能需要的任何必需防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳液、眼膏、粉剂和溶液也包括在本发明范围之内。 除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可包含赋形剂如动物 和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石 和氧化锌或其混合物。 除了本发明化合物之外，粉剂和喷雾剂可包含赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化 铝、硅酸钙和聚酰胺粉，或者这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常规抛射剂如氯氟烃。
透皮贴剂具有提供将化合物控制传递给身体的额外优点。这样的剂型可通过将所 述化合物溶解于或分散于合适的介质中制备。吸收增强剂也可用于增加所述化合物透过皮 肤的通量。透过速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来 控制。 根据本发明的治疗方法，通过给予所述患者治疗有效量的本发明化合物(或其药 学上可接受的盐、酯或前药)治疗或预防患者的病毒性感染，给予这样的量和持续这样的 时间必需达到所需效果。如本文所用的，术语本发明化合物的"治疗有效量"意指该化合物 降低患者的病毒量和/或减少患者的HCV症状的足够量。如在医药领域中充分理解的，治 疗有效量的本发明化合物将以合理的利益/风险比应用于任何医学治疗。
抗病毒活性 本发明化合物的抑制量或剂量可在约0. lmg/Kg-约500mg/Kg，或者约l-50mg/Kg 范围内。抑制量或剂量也将根据给药途径，以及共同使用的其它药物的可能性而变化。
根据本发明的治疗方法，通过给予所述患者抗丙型肝炎有效量或抑制量的本发明 化合物治疗或预防患者如人或低级动物的病毒性感染，给予这样的量和持续这样的时间必 需达到所需效果。本发明的其它方法为用抑制量的本发明化合物或组合物处理生物样品， 给予这样的量和持续这样的时间必需达到所需效果。 如本文所用的，术语本发明化合物的"抗丙型肝炎病毒有效量"意指该化合物降低 生物样品或患者的病毒量的足够量。如在医药领域中充分理解的，抗丙型肝炎病毒有效量 的本发明化合物将以合理的利益/风险比应用于任何医学治疗。 术语本发明化合物的"抑制量"意指降低生物样品或患者的丙型肝炎病毒量的足 够量。应该理解，当给予患者所述抑制量的本发明化合物时，将由临床医师确定以合理的利 益/风险比应用于任何医学治疗。术语"生物样品"，用于本文时，指意欲给予患者的生物来 源的物质。生物样品的实例包括，但不限于血液及其成分如血浆、血小板、血细胞亚群等；器 官如肾、肝、心、肺等；精子和卵子；骨髓及其成分；或干细胞。因此，本发明的另一个实施方 案为通过使所述生物样品与抑制量的本发明化合物或药用组合物接触来处理生物样品的 方法。 当患者的病情改善时，如果必要，可给予维持剂量的本发明化合物、组合物或组合 药物。随后，作为症状的函数，给药的剂量或频率或两者均可减少至保持改善的病情的水 平，当症状被缓解至所需水平时，治疗应该停止。然而，在疾病症状出现任何复发时，可需要 对患者进行长期基础的间歇治疗。 然而，应该理解，本发明化合物和组合物的总日剂量将由主治医师在合理的医学 判断范围内确定。任何具体患者的特定抑制剂量将取决于各种因素，包括待治疗的疾病和 疾病的严重程度；所用的特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食习惯；给药的次数、给药途径、所用特定化合物的排泄速率；疗程；与 所用特定化合物组合或联合使用的药物；及医药领域中熟知的类似的因素。
以单次剂量或分剂量给予患者的本发明化合物的总的每日抑制剂量可总计为例 如0. 01-50mg/kg体重，或更常见为0. l-25mg/kg体重。单剂量组合物可含有这样的量或其 约数以组成日剂量。在一个实施方案中，根据本发明的治疗方案包括每日以单次剂量或多 个剂量给予需要此种治疗的患者约10mg-约1000mg的本发明的一个或多个化合物。在另 一个实施方案中，所述治疗方案包括每日以单次剂量或多个剂量给予需要此种治疗的患者 约25mg-约6000mg的本发明的一个或多个化合物，或者伴有或不伴有细胞色素P450 —氧 合酶抑制剂如利托那韦。用于共同给予的细胞色素P450—氧合酶抑制剂(如利托那韦)的 合适日剂量可在(不限于)10-200mg范围内。优选地，本发明化合物，或本发明化合物与利 托那韦的组合，按每日l次或每日两次给药，以达到所需日剂量的量。例如，当不与利托那 韦一起使用时，可一天两次给予患者本发明化合物，其总日剂量为4000、4200、4400、4600、 4800或5000mg。对于另一个例子，当与利托那韦联合用药时，可一天一次或两次给予患者 本发明化合物，其总日剂量为200、400、600或800mg，其中每次给予的利托那韦的量可以为 25、50或100mg。
合成方法 结合以下合成流程将能更好地理解本发明的化合物和方法，这些流程举例说明了 可制备本发明化合物的方法。 在本文流程的结构中变量的定义与本文描述的结构式中的相应位置的那些定义 相当。 流程1
<formula>formula see original document page 35</formula>
流程1描述本发明各种化合物的合成。起始原料通过与亲核试剂反应在离去基团 (leaving groups)上被替代，通过亲核试剂取代的大环化合物。酯转化为酸的碱水解之后 接着是磺酰胺衍生物的偶合。然后使保护的氮去保护并用另一个基团取代。
在一方面，本发明提供制备式I化合物的方法，该方法包括使式II化合物
<formula>formula see original document page 36</formula>
(II); 其中， J为不存在，为任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、-C(O)-、
-0-C (0) -、 -N (R3) -C (0) -、 -C (S) _、 -C ( = NR4) -、 _S (0) -、 _S (02)-或_N (R3)-; A为任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，各自含有0、1、2或3个
选自0、S或N的杂原子；任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的烷氧基、任选取
代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的碳环基； G为_E-R5 ; 其中E为不存在，为任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚 炔基，各自含有0、1、2或3个选自0、 S或N的杂原子；或-0-、 -S-、 _N(R3)-、 _N(R3) S (0P) -、 -N (R3) -C (0) -、 -N (R3) C (0) S (0P) -、 -OS (0P) -、 _C (0) S (0P)-或_C (0) N (R3) S (0P)-;
P是0、l或2; R5为H ;任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，各自含有0、 1、2或3 个选自0、 S或N的杂原子；任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选 取代的杂芳基； 各R3和R4在每次出现时独立选自以下基团任选取代的烷基、任选取代的烯基或 任选取代的炔基，各自含有0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；任选取代的芳基；任选取 代的杂芳基；任选取代的杂环基；任选取代的碳环基；或氢； L为不存在或选自任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基或任选取代的亚炔基，各 自含有0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；j = 0U、2、3或4 ;k = 0、1、2或3 ;m = 0、1或2 ;n = 0、1、2、3或4 ;禾口—表示碳_碳单键或双键，和LG为离去基团；与式III化合物反应的步骤
其中 各RJ虫立选自 (i)卣素、羟基、氨基、-CN、 -CF3、 -N3、 -N02、 _0R4、 _SR4、 _S0R4、 _S02R4、 _N(R3) S (02) -R4、 -N (R3) (S02) NR3R4、 _NR3R4、 _C (0) 0R4、 _C (0) R4、 _C (0) NR3R4或_N (R3) C (0) R4 ;
(ii)任选取代的芳基；
(iii)任选取代的杂芳基；
(iv)任选取代的杂环基；
(v)任选取代的碳环基；或 (vi)任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，各自含有0、l、2或3个 选自0、 S或N的杂原子； R3和R4在每次出现时各自独立选自以下基团任选取代的烷基、任选取代的烯基 或任选取代的炔基，各自含有0、1、2或3个选自0、 S或N的杂原子；任选取代的芳基、任选 取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基；或氢；
Y为N或C(R"); 其中如果Y为N，则R'为任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基
或任选取代的碳环基，并包含两个或更多个稠合的环，且其中R'不是/"A M 进一步的前提是所述化合物不是(2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _2_ (3_ (苯并[d]噻 唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二氧代_1，2，3， 5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂 环十五因_6-基氨基甲酸叔丁基酯； 其中如果Y为-C(R")-，则R'和R"与它们连接的碳原子结合在一起形成芳基或
杂芳基环，每个所述的环任选被取代； 其中A、 R'和/或R"可结合在一起形成环； 由此得到式I或I'化合物。 式I化合物也可根据流程2中描述的方法制备，其中A、 J、 L、 G、 Y、 R' 、 &、 R3、 n、 m、 j和k如上定义，且f;:^g乂为V^;^g、/ ，且其中Q为卤素或离去基团，PG和PGN各自独
立为氨基保护基团，和PGc为羧酸保护基团，化合物(b)可通过使"A-t 1丄与卤化剂
如P0Cl3反应来制备。氨基保护基团的非限制性实例包括C「Ce烷氧基羰基(如叔丁氧基 羰基或Boch羧基节基J寸-甲氧基节基羰基、9-荷基甲氧基羰基、节基、对_甲氧基节基、 3，4-二甲氧基苄基、对-甲氧基苯基、苯甲酰基，或甲苯磺酰基或其它合适的磺酰胺。羧酸(n) 在步骤1中，化合物(a)与化合物(b)反应，形成化合物(c)，其中所述反应作为 非限制性实例，可在叔丁醇钠或叔丁醇钾的存在下进行。优选地，该反应在氯化镧的不存在 下进行。还优选该反应的得率为至少50%。更优选地，该反应的得率为至少60%、70%或 80% 。高度优选地，该反应的得率为至少90%或95% 。优选的PG为C「Ce烷氧基羰基如叔 丁氧基羰基或Boc。 然后使化合物(c)与化合物(d)或其盐如TsOH盐反应，形成化合物(e)(步骤2)， 接着使氨基去保护，生成化合物(f)或其盐(如HC1盐)(步骤3)。优选的PGe包括，但不 限于C「Ce烷基如乙基。然后使化合物(f)与化合物(g)反应，形成化合物(h)(步骤4)， 其随后经氨基-保护，形成化合物(i)(步骤5)，然后经历闭环易位(metathesis)形成混合 物(j)(步骤6)。优选的PGN包括，但不限于C「Ce烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基或Boc。闭 环易位(RCM)的通用方法是本领域熟知的。优选的方法涉及过渡金属催化剂的使用，如在
38
保护基团的非限制性实例包括C「Ce烷基(如叔丁基、甲基或乙基)、节基或甲硅烷基，所有
这些保护基团将羧酸部分保护为酯的形式。 流程2
<formula>formula see original document page 38</formula>美国专利号6， 921， 753和美国专利申请公布号20070043180中描述的那些催化剂。合适的
Mes—N^^N—Mes
催化剂的非限制性实例包括Zhan催化剂-lB( Gl 其中Mes为2，4，6-三甲
NMe2
基苯基；也称为Zhan-B)和Zhan催化剂_1C( 。 其中Cy为环己基)，两者均
可从Zannan Pharma， Ltd.(上海，中国)经市售获得。化合物(j)中的氨基部分去保护得 到化合物(k)(或其游离碱)(步骤7)。在某些情况下，化合物(h)可直接经历闭环易位反 应以制备化合物(k)(或其游离碱)，而无须氨基保护和去保护步骤。 然后，可将化合物(k)中的羧酸部分去保护，形成化合物(1)(步骤8)，使其与化合 物(m)反应，形成化合物(n)(步骤9)。化合物(m)中的G被定义为_E_R5，其中E和R5如 上定义。 如上定义的式I'化合物可根据流程2类似地制备。 在此描述的化合物含有一个或多个不对称中心，因而产生对映体、非对映体和 其它立体异构形式，其可根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-，或对于氨基酸定义为 (D)-或(L)-。本发明意欲包括所有这样的可能的异构体，及其外消旋和光学纯形式。光学 异构体可从其各自的光学活性前体，通过上述方法，或通过拆分外消旋混合物制备。拆分可 在拆分剂的存在下，通过层析或通过反复结晶或通过本领域技术人员已知的这些技术的某 些组合来进行。有关拆分的进一步的细节可在Jacques,等，E薩tiomers， Racemates， and Resolutions (对映体、外消旋体，及拆分)(John wiley&Sons， 1981)中发现。当本文描述的 化合物含有烯属双键，或其它几何不对称性中心时，除非另外指明，则所述化合物意欲包括 E和Z几何异构体两者。同样，所有的互变异构形式也打算包括在内。为方便起见，选择在 此出现的任何碳-碳双键的构型，但不打算指定具体的构型，除非在文中如此描述；因此， 本文任意描述为反式(trans)的碳-碳双键可以是顺式(cis)、反式(trans)，或是这两者 的任何比例的混合物。 合成的化合物可以从反应混合物分离和通过诸如柱层析、高压液相层析或重结 晶的方法进一步纯化。如可由技术人员所理解的，合成本文结构式的化合物的其它方法 对本领域普通技术人员而言将是显而易见的。此外，各种合成步骤可以改变的顺序或次 序进行，以得到所需化合物。此外，在此描述的溶剂、温度、反应时间等仅仅是为了说明 的目的，本领域普通技术人员应认识到，各种反应条件可产生所需的本发明的桥接大环 产物。用于合成本文描述的化合物的合成化学转化和保护基团方法学(保护和去保护) 为本令页域已知的并包括，例如在R. Larock， Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ;T. W， Greene禾卩P. G.M. Wuts，有机合成的保护基团，第2版， JohnWiley&Sons，New York(1991) :L.Fieser禾卩M. Fieser，Fieser and Fieser'sReagents for Organic Synthesis, John Wiley&Sons (1994) ;and LPaquette， ed. ， Encyclopediaof Reagents for Organic Synthesis (有机合成的试剂大全)，John Wiley&Sons (1995); 及其后来的版本中所述的那些。 本发明的化合物可以通过在此描述的任何合成方式，经添加各种官能团进行修 饰，以增强选择性的生物学特性。这样的修饰是本领域已知的且包括增加生物渗透进入给 定的生物学系统(如血液、淋巴系统、中枢神经系统)，增加口服利用度、增加溶解度以便通 过注射给药、改变代谢和改变排泄率的那些修饰。 在本文变量的任何定义中，化学基团列表的描述包括该变量作为任何单一基团或 所列基团的组合的定义。对于本文变量的实施方案的描述包括作为任何单一实施方案或与 任何其它实施方案或其部分的组合的实施方案。
实施例 结合以下实施例将能更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例仅仅是作为 举例说明，并不限制本发明的范围。以下实施例可根据如上所述的流程1或流程2制备。对 公开的实施方案的各自改变和修饰对本领域技术人员而言将是显而易见的，并且这样的改 变和修饰(包括，但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法有关的那 些改变和修饰)可在不背离本发明的精神和所附权利要求书的范围下进行。
实施例1. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑_2_基)喹喔 啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9， 10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-6_基氨基甲酸叔丁基酯 实施例la. (2S， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _2_ (4-溴代苯基磺酰基氧基)_6_ (叔丁氧 基羰基氨基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢环 丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因-1紐-羧酸乙基酯 将2S，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)_6_(叔丁氧基羰基氨基)_2_羟基_5， 16-二氧 代-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因-1紐-羧酸乙基酯和DABCO在甲苯中的溶液于室温下搅拌。向该溶 液中加入4-溴苯-l-磺酰氯的甲苯溶液。加入完成后，用10%碳酸钠水溶液猝灭反应混合 物，将该混合物搅拌15分钟。加入四氢呋喃，用0. 5M HC1、水，然后用饱和氯化钠水溶液顺 序洗涤该混合物。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并减压蒸发和干燥，得到标题化合物。
实施例lb. 2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _6_ (叔丁氧基羰基氨基)_2_ (3-氯代喹喔啉_2_基氧 基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢环丙并[e] 吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-羧酸乙基酯(lb) 向化合物la(15. 0g，21. Ommol)的NMP(55ml)溶液中加入3_氯代喹喔啉_2_醇 (4. 56g，25. 3mmo1)，接着加入Cs2C03(17. lg，52. 6mmo1)。将生成的混合物加热至7(TC达18 小时。使该反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(300ml)和IN HC1 (100ml)之间分配。 分离有机层，用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓縮，得到为固体的粗产物。 经硅胶柱层析(EtOAc-己烷梯度液)纯化该固体，得到为固体的标题化合物(6. 2g，45X得 率)；MS(ESI) :m/z = 656. 3[M+H]。
实施例lc.
2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _6_ (叔丁氧基羰基氨基)_5， 16- 二氧代_2_ (3-苯基 喹喔啉-2-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢环丙并[e] 吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-羧酸乙基酯(lc) 向微波容器中加入得自lb的产物(700mg， 1. 07mmole) 、2_(叔丁基甲锡烷基)苯 并[d]噻唑(905mg，2. 13mmole)、四(三苯膦)钯(113mg， llmmole)和二氧六环(5ml)。 排空容器并引入氮气，重复该过程两次。使该混合物在ll(TC的微波反应器中反应1小时。 用MeCN稀释反应物并用己烷洗涤3次。蒸发MeCN层，经硅胶柱层析(CHCl3_EtOAc梯度液) 纯化，得到标题化合物(692mg，86X得率)；MS(ESI) :m/z = 755.2[M+H]。
实施例ld. (2R， 6S， 13aR， 14aR， 16aS， Z) _2_ (3-(苯并[d]噻唑_2_基)喹喔啉_2_基氧 基)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-5， 16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a_羧酸(Id) [O353] 向实施例lc的产物(692mg， 0. 95mmol)的四氢呋喃(5ml) /乙醇(2. 5ml) /水 (2. 5ml)溶液中加入氢氧化锂 一 水合物(154mg， 3. 7mmole)。将得到的混合物加热至 50°C l小时，然后冷却至室温。减压除去大部分有机溶剂，加入EtOAc(100ml.)，然后用 lNHCl(30ml)洗涤。分离有机层，用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓縮，得到 666mg产物ld。
实施例lf. 向实施例ld的产物(666mg，0.92,1)的1，2_二氯乙烷(9ml)溶液中加入1， 1'-羰基二咪唑(246mg， 1. 52mmo1)。将反应混合物于4(TC搅拌2小时。然后向上述溶液 中加入环丙烷磺酰胺(184mg， 1. 52mmo1)，接着加入DBU(O. 23ml， 1. 52mmo1)。将得到的混合 物于4(TC搅拌1小时。用EtOAc(100ml)稀释反应混合物，并用IN HC1 (20ml)洗涤，然后用 饱和氯化钠(20ml)洗涤。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓縮。残留物经硅 胶柱层析(CHCl3/EtOAc梯度液)纯化，得到标题化合物(322mg，38X得率)；MS(ESI) :m/z =830. 0[M+H]。 实施例1提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的 25-50nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的0. 5_2. 5nM的EC5。值； 在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的0. 5-2. 5nM的EC5。。值；在lb-N背景下，在 使用D168V突变的短暂复制子测定中的< lnM的EC5。；在lb-N背景下，在使用A156T突变的 短暂复制子测定中的10-25nM的ECs。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定 中的l-10nM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的20_50nM 的EC5。；以及在la-H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的25_50nM的EC5。。 实施例1也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时低于100ul/min/mg的稳定 性。 实施例2. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2_(3_(苯并[d]噻唑_2_基)喹喔 啉-2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6-(异烟酰胺基)-5，16-二氧代-l，2，3，5，6，7，8， 9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-14a-甲酰胺
实施例2a.
41
(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-氨基-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基 氧基)-N-(环丙基磺酰基)-5， 16- 二氧代_1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺
向实施例1的产物(320mg，0. 39mmol)在Et0Ac(3ml)中的悬浮液中加入4M HC1的 二氧六环溶液(1. 9mL，7. 7mmo1)。于室温下搅拌反应混合物20小时。减压蒸发溶剂，真空下 干燥生成的固体，得到(2R，6S，13aR，14aR，16aS，Z)-6-氨基-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基) 喹喔啉-2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 13a， 14， 14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺，盐 酸(295mg，定量得率)。
实施例2b. 向实施例2a(28mg，0. 037,1)的二氯甲烷(0. 5mL)溶液中加入异烟酸(5. Omg， 0. 040mmo1) 、HATU(16. 7mg，0. 044mmo1)和二异丙基乙胺(0. 021mL，0. 12mmol)。将反应混合 物于25t:搅拌2小时并蒸发。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题 化合物。MS(ESI) :m/z = 835.0[M+H]。 实施例2提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的 25-50nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的2. 5-5. OnM的EC5。值； 在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的5_10nM的EC5。。值。 实施例3. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑_2_基)喹喔 啉_2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (2-氟代苯甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1 ， 2， 3， 5， 6， 7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环 十五因-14a-甲酰胺 根据用于制备实施例2的方法，用2-氟代苯甲酸替代异烟酸，制备实施例3。 粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS(ESI) :m/z = 851. 9[M+H]。 实施例3提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的 25-50nM的IC5。值；在lb_N背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的25_50nM的 EC5。；和在la-H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的250-lOOOnM的EC5。。 实施例29也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时低于lOOul/min/mg的稳定性。 实施例4. N-((2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑_2_基)喹喔 啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-l，2，3，5，6，7，8，9， 10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 根据用于制备实施例2的方法，用5-甲基异噁唑-3-羧酸替代异烟酸，制备实施 例4。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS (ESI) :m/z = 838. 9[M+H]。 实施例4提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的 25-50nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的0. 5_2. 5nM的EC5。值； 在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的0. 5_2. 5nM的ECs。值；在lb-N背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的l-10nM的EC5。；在lb_N背景下，在使用A156T突变 的短暂复制子测定中的l-10nM的ECs。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测 定中的1-lOnM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的3_20nM 的ECs。；在la-H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的< 25nM的ECs。，以及在 la-H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的1-lOnM的EC5。。实施例4也显示 当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时低于100ul/min/mg的稳定性。
实施例5. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑_2_基)喹喔 啉_2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1 ， 2， 3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮 杂环十五因_14a-甲酰胺 根据用于制备实施例2的方法，用5-甲基吡嗪-2-羧酸替代异烟酸，制备实施例 5。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS(ESI) :m/z = 849. 9[M+H]。 实施例5提供在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的2. 5_5. OnM的IC5。 值；在5% FBS的存在下，在lb-Con 1复制子测定中的2. 5_5. OnM的ECs。值;在lb-N背景下， 在使用D168V突变的短暂复制子测定中的25-50nM的EC5。；在lb-N背景下，在使用A156T 突变的短暂复制子测定中的25-50nM的EC5。；和在la_H77背景下，在使用D168v突变的短 暂复制子测定中的250-1000nM的EC5。。实施例5也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性 测定法测试时低于100ul/min/mg的稳定性。 实施例6. N-((2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑_2_基)喹喔 啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-l，2，3，5，6，7，8，9， 10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-6-基)异噁唑-5-甲酰胺 根据用于制备实施例2的方法，用异噁唑-5-羧酸替代异烟酸，制备实施例6。 粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS(ESI) :m/z = 824. 9 [M+H]。 实施例6提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的 25-50nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的2. 5-5. OnM的EC5。值； 在5% FBS的存在下，在lb-Con 1复制子测定中的0. 5_2. 5nM的ECs。值；在lb-N背景下，在 使用D168V突变的短暂复制子测定中的1-lOnM的EC5。；在lb_N背景下，在使用R155K突变 的短暂复制子测定中的25-50nM的EC5。；和在la_H77背景下，在使用D168V突变的短暂复 制子测定中的50-250nM的EC5。。实施例6也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法 测试时低于lOOul/min/mg的稳定性。 实施例7. N-((2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑_2_基)喹喔 啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-l，2，3，5，6，7，8，9， 10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-6-基)噻唑-4-甲酰胺 根据用于制备实施例2的方法，用噻唑-4-羧酸替代异烟酸，制备实施例7。粗品物 质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS (ESI) :m/z = 840. 9 [M+H]。
43
实施例7提供在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的0. 5_2. 5nM的IC5。 值；在5XFBS的存在下，在lb-Con 1复制子测定中的O. 5_2. 5nM的ECs。值;在lb-N背景下， 在使用D168V突变的短暂复制子测定中的l-10nM的EC5。；在lb_N背景下，在使用A156T突 变的短暂复制子测定中的25-50nM的EC5。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制 子测定中的25-50nM的EC5。；和在la_H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中 的50-250nM的EC5。。实施例7也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时，稳定 性为100-150ul/min/mg。 实施例8. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2_(3_(苯并[d]噻唑_2_基)喹喔 啉_2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5， 16-二氧代-1 ， 2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二 氮杂环十五因_14a-甲酰胺 根据用于制备实施例2的方法，用1-甲基-lH-吡唑-3-羧酸替代异烟酸，制备实 施例8。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS (ESI) :m/z =838. 0[M+H]。 实施例8提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的 50-100nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的2. 5-5. 0nM的EC5。值； 在5% FBS的存在下，在lb-Con 1复制子测定中的0. 5_2. 5nM的ECs。值；在lb-N背景下，在 使用D168V突变的短暂复制子测定中的25-50nM的EC5。；和在la_H77背景下，在使用D168V 突变的短暂复制子测定中的250-lOOOnM的EC5。。实施例8也显示当使用人肝微粒体(HLM) 稳定性测定法测试时低于100ul/min/mg的稳定性。 实施例9. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2_(3_(苯并[d]噻唑_2_基)喹喔 啉_2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-5， 16- 二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰氨基)-1， 2， 3， 5， 6， 7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环 十五因-14a-甲酰胺 根据用于制备实施例2的方法，用嘧啶-4-羧酸替代异烟酸，制备实施例9。粗品物 质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS (ESI) :m/z = 835. 9 [M+H]。
实施例9提供在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的5-lOnM的EC5。值； 在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的0. 5_2. 5nM的EC5。值。实施例9也显示 当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时的低于100ul/min/mg的稳定性。
实施例10. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑_2_基)喹喔
啉_2_基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-e-(1， 3_ 二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)_5， ie- 二 氧代-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺 根据用于制备实施例2的方法，用1 ， 3- 二甲基-1H-吡唑-4-羧酸替代异烟酸，制 备实施例10。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS (ESI): m/z = 852. 0[M+H]。 实施例11. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑_2_基)喹喔 啉_2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (3-氟代苯甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1 ， 2， 3， 5， 6， 7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺 根据用于制备实施例2的方法，用3-氟代苯甲酰氯替代异烟酸，制备实施例 11。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS(ESI) :m/z = 838. 0[M+H]。 实施例11提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的 10-25nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的0. 5-2. 5nM的EC5。值； 在5% FBS的存在下，在lb-Con 1复制子测定中的0. 5_2. 5nM的ECs。值；在lb-N背景下，在 使用D168V突变的短暂复制子测定中的l-10nM的ECs。；在lb_N背景下，在使用A156T突 变的短暂复制子测定中的10-25nM的ECs。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制 子测定中的25-50nM的EC5。；在la_H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的 25-50nM的E(^。，在la_H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的50_250nM的 EC5。，以及在la-H77背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中的25_50nM的EC5。。实 施例11也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时的150-200ul/min/mg的稳定 性。 实施例12. (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _2_ (3_ (苯并呋喃_2_基)喹喔啉_2_基 氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸 叔丁基酯 实施例12a. (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_2_羟 基-5， 16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣 咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因-6-基氨基甲酸叔丁基酯 于40。C、搅拌下，向(2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-2-(9H-荷-9-亚基氨基氧 基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-l，2，3，5，6，7，8，9，10，ll，13a，14， 14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基甲酰胺 (20. 0g，26. 8,1)的乙酸(80ml)溶液中加入锌粉(10. 52g， 166mmo1)。加入完成后，将该反 应混合物于4(TC搅拌1小时。然后使该混合物冷却至室温，用甲苯稀释，并经硅藻土过滤。 用水、1N HC1和饱和氯化钠溶液洗涤母液，经无水硫酸镁干燥并过滤。然后减压蒸发滤液， 得到标题化合物12a(14. 8g，97X得率)。 实施例12b. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-氯代喹喔啉_2_基氧 基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-l，2，3，5，6，7，8，9，10，ll，13a，14， 14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸 叔丁基酯 将化合物12a(10. Og， 17. 6mmo1)、碳酸铯(17.2,52.8,1)和2，3-二氯喹喔啉 (3. 50g， 17. 6mmo1)在二甲基甲酰胺(175ml)中的溶液加热至7(TC 18小时。加入2，3-二 氯喹喔啉的额外的部分(0. 70g，3. 5mmo1)并将反应混合物于7(TC搅拌18小时。使反应混 合物冷却至室温，然后分配于乙酸乙酯(300ml)和1N HCl(100ml)之间。分离有机层，用 盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥并减压浓縮，得到为固体的粗产物。经硅胶柱层析 (EtOAc-己烷梯度液)纯化该固体，得到为固体的标题化合物(4.7g，37X得率)；MS(ESI): m/z = 731. 1[M+H]。
实施例12c. 向微波容器中加入得自12b的产物(0.40g，0. 547mmole)、苯并呋喃-2-基三丁基锡烷(0. 245g，0. 602mmole)、三(二亚节基丙酮)二钯(0) (50mg，0. 055mmol) 、 1， 3， 5，7_四甲基-2，4，8-三氧杂-6-苯基-6-磷杂-金刚烷(32mg，0. 11mmol)、碳酸氢钠(46mg，0.547mmol)和二氧六环(3ml)。排空容器并引入氮气。使该混合物在ll(TC的微波反应器中反应1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用IN HC1洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥。该混合物经硅藻土过滤并减压蒸发。使残留物溶于乙腈并用己烷洗涤(5次)，然后减压蒸发。残留物经硅胶柱层析(CHCl3-EtOAc梯度液)纯化，得到标题化合物(386mg，87X得率);MS(ESI) :m/z = 813.0[M+H]。 实施例12提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的10-25nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的< 0. 5nM的EC5。值；在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的< 0. 5nM的EC5。值；在lb_N背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的l-10nM的EC5。；在lb_N背景下，在使用A156T突变的短暂复制子测定中的l-10nM的ECs。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中的1-lOnM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的20_50nM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的< 25nM的EC5。，以及在la-H77背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中的1-lOnM的EC5。。实施例12也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时的150-200ul/min/mg的稳定性。
实施例13. N- ((2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _2_ (3_ (苯并呋喃_2_基)喹喔啉_2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 实施例13a. (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _6_氨基_2_ (3_ (苯并呋喃_2_基)喹喔啉-2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-5，16-二氧代-l，2，3，5，6，7，8，9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺盐酸盐
使实施例12的产物(0. 386g，0. 475,1)溶于乙酸乙酉旨(2. 4mL)和4N HC1在二氧六环(2.4ml)的混合物中并于室温下搅拌l小时。然后减压蒸发该混合物，得到标题化合物(0. 338mg， 100 %得率)。
实施例13b. 将实施例13a的产物(30mg，0. 040mmol) 、5-甲基异噁唑-3-羧酸(5. lg，0. 040,1) 、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(15. 6mg， 0. 12,1)和HATU (18. 3mg， 0. 048,1)在二氯甲烷(0.5ml)中的混合物于室温下搅拌l小时。然后蒸发。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物(14mg，42X得率)。MS(ESI) :m/z = 822. 0[M+H]。
实施例13提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的< 10nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的< 0. 5nM的EC5。值；在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的0. 5_2. 5nM的EC5。值；在lb_N背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的< InM的EC5。；在lb_N背景下，在使用A156T突变的短暂复制子测定中的< InM的EC5。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中的1-lOnM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的< 3nM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的< 25nM的EC5。，以及在la_H77背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中的1-lOnM的EC5。。
实施例14. (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _2_ (3_ (苯并呋喃_2_基)喹喔啉_2_基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5， 6， 7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺 根据用于制备实施例13的方法，用5-甲基吡嗪_2-羧酸替代5-甲基异噁唑_3-羧酸，制备实施例14。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS (ESI) :m/z = 833.0[M+H]。 实施例14提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的50-100nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的0. 5-2. 5nM的EC5。值；在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的0. 5_2. 5nM的EC5。值。实施例14也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时低于100ul/min/mg的稳定性。
实施例15. (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _2_ (3-(苯并呋喃_2_基)喹喔啉_2_基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺 根据用于制备实施例13的方法，用1-甲基-lH-吡唑-3-羧酸替代5-甲基异噁唑_3-羧酸，制备实施例15。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS(ESI) :m/z = 821. 1 [M+H]。 实施例15提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的10-25nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的0. 5-2. 5nM的EC5。值；在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的< 0. 5nM的E(^。值；在lb-N背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的l-10nM的EC5。；在lb-N背景下，在使用A156T突变的短暂复制子测定中的10-25nM的EC5。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中的l-10nM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的3_20nM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的25_50nM的EC5。，以及在la-H77背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中的25_50nM的EC5。。实施例15也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时低于100ul/min/mg的稳定性。
实施例16. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _2_ (3_ (苯并呋喃_2_基)喹喔啉_2_基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (1 ， 5- 二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1 ， 2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺 根据用于制备实施例13的方法，用1，5-二甲基_111-吡唑-3-羧酸替代5-甲基异噁唑_3-羧酸，制备实施例16。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS (ESI) :m/z = 835.0[M+H]。 实施例16提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCVNS3蛋白酶的抑制活性的25-50nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的0. 5_2. 5nM的EC5。值；在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的< 0. 5nM的E(^。值；在lb-N背景下，在使
47用D168V突变的短暂复制子测定中的l-10nM的EC5。；在lb_N背景下，在使用A156T突变的短暂复制子测定中的10-25nM的EC5。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中的1-lOnM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的3_20nM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的25_50nM的EC5。，以及在la-H77背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中的10_25nM的EC5。。实施例16也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时的150-200ul/min/mg的稳定性。
实施例17. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS，Z)-2-(3-(苯并呋喃-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-5，16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰氨基)-l，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺 根据用于制备实施例13的方法，用嘧啶_4-羧酸替代5-甲基异噁唑-3-羧酸，制备实施例17。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS (ESI):m/z = 818. 9[M+H]。 实施例17提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的25-50nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的0. 5_2. 5nM的EC5。值；和在5% FBS的存在下，在lb-Con 1复制子测定中的0. 5_2. 5nM的EC5。值。
实施例18. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并[b]噻吩_2_基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-6_基氨基甲酸叔丁基酯 根据用于制备实施例12的方法，用苯并[b]噻吩-2-基三丁基锡烷替代苯并呋喃-2-基三丁基锡烷，制备实施例18。粗品物质经硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(1 : 2)洗脱，得到标题化合物。MS(ESI) :m/z = 829. 1[M+H]。 实施例18提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCVNS3蛋白酶的抑制活性的50-100nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的5-10nM的EC5。值；禾口在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的2. 5_5. OnM的EC5。值。
实施例19. N-((2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并[b]噻吩_2_基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-l，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
实施例19a. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS，Z)-6-氨基-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-5， 16- 二氧代_1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺盐酸盐
使实施例18的产物(0. 296g，0. 357mmol)溶于乙酸乙酯(1. 7mL)和4N HC1在二氧六环(1.7ml)的混合物中并于室温下搅拌l小时。然后减压蒸发该混合物，得到标题化合物(0. 262mg，96X得率)。
实施例19b. 将实施例19a的产物(30mg， 0. 039mmol) 、5-甲基异噁唑_3_羧酸(5. Omg，0. 039,1) 、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(15. 2mg，0. 118,1)和HATU(17. 9mg，0. 047,1)在二氯甲烷(0.5ml)中的混合物于室温下搅拌l小时。然后蒸发。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物(18mg，53X得率)。MS(ESI) :m/z = 837. 9[M+H]。
实施例19提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的< 10nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的0. 5-2. 5nM的EC5。值；在5% FBS的存在下，在lb-Con 1复制子测定中的0. 5_2. 5nM的ECs。值；在lb-N背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的l-10nM的EC5。；在lb-N背景下，在使用A156T突变的短暂复制子测定中的l-10nM的ECs。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中的l-10nM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的3_20nM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的50_250nM的EC5。，以及在la-H77背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中的10_25nM的EC5。。
实施例20. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2_(3_(苯并[b]噻吩_2_基)喹喔啉_2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1 ， 2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺 根据用于制备实施例19的方法，用5-甲基吡嗪-2-羧酸替代5-甲基异噁唑_3-羧酸，制备实施例20。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS (ESI) :m/z = 848. 7[M+H]。 实施例20提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCVNS3蛋白酶的抑制活性的50-100nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的5-10nM的EC5。值；在5%FBS的存在下，在lb-Con 1复制子测定中的2. 5_5. OnM的ECs。值；在lb-N背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的25-50nM的EC5。；在lb_N背景下，在使用A156T突变的短暂复制子测定中的10-25nM的ECs。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中的25-50nM的EC5。；在la_H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的250-1000nM的EC5。，以及在la-H77背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中的25_50nM的EC5。。
实施例21. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2_(3_(苯并[b]噻吩_2_基)喹喔啉_2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5 ， 16- 二氧代-1 ，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺 根据用于制备实施例19的方法，用1-甲基_111-吡唑-3-羧酸替代5-甲基异噁唑_3-羧酸，制备实施例21 。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS (ESI) :m/z = 836. 9[M+H]。 实施例21提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCVNS3蛋白酶的抑制活性的10-25nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的0. 5_2. 5nM的EC5。值；在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的< 0. 5nM的EC5。值；在lb-N背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的10-25nM的ECs。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中的10-25nM的EC5。；在la_H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的3-20nM的EC5。；在la_H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的250-lOOOnM的EC5。，以及在la_H77背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定
49中的25-50nM的EC5。。实施例21也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时的100-150ul/min/mg的稳定性。 实施例22. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2_(3_(苯并[b]噻吩_2_基)喹喔
啉_2_基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-e-(i， 5_ 二甲基-iH-吡唑_3_甲酰氨基)_5， ie- 二
氧代-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][1，4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺 根据用于制备实施例19的方法，用1，5-二甲基_111-吡唑-3-羧酸替代5-甲基异噁唑_3-羧酸，制备实施例22。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS(ESI) :m/z = 851. 0[M+H]。 实施例22提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCVNS3蛋白酶的抑制活性的25-50nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的0. 5_2. 5nM的EC5。值；在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的< 0. 5nM的ECs。值；在lb-N背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的10-25nM的EC5。；在lb_N背景下，在使用A156T突变的短暂复制子测定中的25-50nM的EC5。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中的10-25nM的EC5。；在la_H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的20-50nM的EC5。；在la_H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的50_250nM的EC5。，以及在la-H77背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中的25_50nM的EC5。。实施例22也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时的150-200ul/min/mg的稳定性。 实施例23. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2_(3_(苯并[b]噻吩_2_基)喹喔啉_2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-5， 16- 二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰氨基)-1， 2， 3， 5， 6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺 根据用于制备实施例19的方法，用嘧啶_4-羧酸替代5-甲基异噁唑-3-羧酸，制备实施例23。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS (ESI):m/z = 835. 1[M+H]。 实施例23提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCVNS3蛋白酶的抑制活性的50-100nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的5-10nM的EC5。值；在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的0. 5_2. 5nM的EC5。值。实施例23也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时的100-150ul/min/mg的稳定性。
实施例24. (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5，16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸叔丁基酯
实施例24a. (2S， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _2_ (4_溴代苯基磺酰基氧基)_6_ (叔丁氧基羰基氨基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-羧酸乙基酯 将(2S，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _6_(叔丁氧基羰基氨基)_2_羟基-5， 16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][1，4] 二氮杂环十五因-14a-羧酸乙基酯(22. lg，44. 8,1)和DABC0(8. 5g，76. 7,1) 在甲苯(88ml)中的溶液于室温下搅拌。向该溶液中加入4-溴代苯-l-磺酰氯(17.2g， 67.2mmol)的甲苯(44ml)溶液。加入完成后，用10%碳酸钠水溶液(llOmL)猝灭反应混 合物，将该混合物搅拌15分钟。加入四氢呋喃，用0. 5M HC1、水，然后用饱和氯化钠水溶液 顺序洗涤该混合物。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并减压蒸发和干燥，得到标题化合物 (27. 7g， 87 %得率)，其无须进一步纯化而使用。
实施例24b. 2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _6_ (叔丁氧基羰基氨基)_5，16_ 二氧代_2_(菲 啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯 并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-羧酸乙基酯 向化合物24a(ll. 0g， 15. 4mmo1)的NMP(100ml)溶液中加入菲啶_6 (5H)-酮 (3. 15g， 16. 2mmo1)，接着加入Cs2C03(7. 53g，23. lmmol)。将生成的混合物加热至55°C 1小 时。使该反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(250ml)和5%碳酸氢钠水溶液(200ml) 之间分配。分离有机层，用5%碳酸氢钠水溶液(200ml)和盐水(150ml)顺序洗涤，经无水 硫酸钠干燥，并减压浓縮，得到为固体的粗产物。然后使该固体溶于甲基叔丁基醚(200ml) 中，于室温下搅拌得到的悬浮液1小时并过滤。减压浓縮含有所需产物的滤液，得到为固体 的7. 95g产物24b ;MS-DCI/NH3 :m/z = 671 (M+H)+。
实施例24c. 2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _6_ (叔丁氧基羰基氨基)_5，16_ 二氧代_2_(菲 啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯 并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a-羧酸(24c) 向实施例24b的产物(7. 8g， 11. 6,1)的四氢呋喃(40ml)/乙醇(40ml)溶液中 加入氢氧化锂水溶液(0. 84g氢氧化锂在40ml H20中)。将得到的混合物加热至50°C 2小 时，然后冷却至室温。减压除去大部分有机溶剂，得到的残留物用10%柠檬酸水溶液酸化并 用乙酸乙酯(200ml)酸化。分离有机层，用盐水(200ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并 减压浓縮，得到淡黄色固体，于45t:真空炉中进一步干燥18小时，得到7. 5g淡黄色固体产 物24c ;MS-DCI/NH3 :643(M+H)+。
实施例24d. (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5， 16- 二氧 代-2-(菲啶-6-基氧基)-l，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢环丙 并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_6-基氨基甲酸叔丁基酯
向实施例24c的产物(7. 46g， 11. 6翻1)的DMF(80ml)溶液中加入1， 1， _羰基二 咪唑(5. 64g，34. 8mmo1)。将反应混合物于室温下搅拌6小时。然后向上述溶液中加入环丙 烷磺酰胺(4. 21g，34. 8mmo1)，接着加入DBU(5. 73ml，36. Ommol)。将得到的混合物于室温下 搅拌14小时。将EtOAc (200ml) 、 10%拧檬酸水溶液(200ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml) 加入反应混合物中。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥， 过滤并减压浓縮。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/庚烷梯度液)纯化，得到为白色固体 的标题化合物(6.40g，74X得率)；MS(ESI) :m/z = 746. 1 [M+H]。 实施例24提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCVNS3蛋白酶的抑制活性的< 10nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的< 0. 5nM的EC5。值；在 5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的< 0. 5nM的EC5。值；在lb_N背景下，在使用 D168V突变的短暂复制子测定中的1-lOnM的EC5。；在lb_N背景下，在使用A156T突变的短 暂复制子测定中的l-10nM的ECs。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中 的1-lOnM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的< 3nM的 EC5。；和在la-H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的50_250nM的EC5。。
实施例25. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-N-(环丙基磺酰基)_5， 16- 二氧 代-2-(菲啶-6-基氧基)-6-(妣嗪-2-甲酰氨基)-l， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺
实施例25a (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _6_氨基_N_ (环丙基磺酰基)-5， 16- 二氧代_2_ (菲 啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯 并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺盐酸盐 向实施例24的产物(0. 35g，0. 47,1)在乙月青(5ml)中的悬浮液中加入4M HC1 的二氧六环(0.6ml，2.4mmo1)。于室温下搅拌反应混合物4小时。减压蒸发溶剂，得到的固 体在真空下干燥，得到标题化合物(0. 32g，定量得率)。
实施例25b. (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _N_ (环丙基磺酰基)-5， 16- 二氧代_2_ (菲啶_6_基 氧基)-6-(妣嗪-2-甲酰氨基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢 环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺 向实施例25a的产物(320mg， 0. 47mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中 加入吡嗪羧酸(0. 065g，0. 52mmol) 、 HATU(214mg，0. 56mmol)和二异丙基乙胺(0. 2mg， 1. ISmmol)。将反应混合物于25t:搅拌2小时，然后分配于5%碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯 之间。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经从乙酸乙酯/己烷中结晶来纯化， 得到为灰白色固体的所需产物(155mg，44% )。 MS(ESI) :m/z = 752.0[M+H]。
实施例25提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCVNS3蛋白酶的抑制活性的 10-25nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的0. 5-2. 5nM的EC5。值； 在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的< 0. 5nM的EC5。值。实施例25也显示当 使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时的150-200ul/min/mg的稳定性。
实施例26. (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5， 16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六 氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸环戊基酯
实施例26a (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _6_(环戊基氧基羰基氨基)_5， 16- 二氧代_2_(菲 啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯 并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-羧酸乙基酯 根据用于制备实施例24b的方法，用化合物(2S， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _2_ (4-溴 代苯基磺酰基氧基)-6-(环戊基氧基羰基氨基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_羧酸乙基酯替代实施例24a化合物，制备实施例26a，得到标题化合物。MS(DCI/NH3) :m/z =
683. 0 [M+H]。 实施例26b (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _6_(环戊基氧基羰基氨基)_5， 16- 二氧代_2_(菲 啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯 并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a-羧酸 根据用于制备实施例24c的方法，用化合物26a替代化合物24b，制备实施例26b， 得到标题化合物。MS(DCI/NH3) :m/z = 655. 0[M+H]。
实施例26c (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z) _14a_ (环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5， 16- 二氧 代_2-(菲啶-6-基氧基)-l，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢环丙 并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸环戊基酯
根据用于制备实施例24的方法，用化合物26b替代化合物24c，制备实施例26的 标题化合物，得到标题化合物。MS(DCI/NH3) :m/z = 758. 0[M+H]。 实施例26提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的 < 10nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的0. 5-2. 5nM的EC5。值； 在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的< 0. 5nM的E(^。值；在lb-N背景下，在使 用D168V突变的短暂复制子测定中的l-10nM的EC5。；在lb-N背景下，在使用A156T突变的 短暂复制子测定中的l-10nM的ECs。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定 中的l-10nM的EC5。；和在la-H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的< 3nM 的EC50。 实施例27. (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z) _N_ (环丙基磺酰基)_6_ (5-甲基_1H_妣 唑-3-甲酰氨基)-5，16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-l，2，3，5，6，7，8，9，10，ll，13a，14， 14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺
根据用于制备实施例25的方法，用5-甲基-lH-吡唑-3-羧酸替代2-吡嗪羧 酸，制备实施例27。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。 MS(ESI) :m/z = 754. 2[M+H]。 实施例27提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCVNS3蛋白酶的抑制活性的 10-25nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的2. 5_5. OnM的EC5。值； 在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的< 0. 5nM的E(^。值；在lb-N背景下，在使 用D168V突变的短暂复制子测定中的10-25nM的ECs。；在lb-N背景下，在使用A156T突变的 短暂复制子测定中的10-25nM的ECs。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定 中的25-50nM的EC5。；在la_H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的3_20nM 的EC5。；和在la-H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的250-1000nM的EC5。。 实施例27也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时的100-150ul/min/mg的稳 定性。 实施例28. N- ((2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六 氢环丙并[e]吡咯并[l，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_6-基)-5_甲基异噁唑_3_甲酰胺
53
根据用于制备实施例25的方法，用5-甲基异噁唑-3-羧酸替代2_吡嗪羧酸，制备 实施例28。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS (ESI): m/z = 755. 1[M+H]。 实施例28提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的
< 10nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的< 0. 5nM的EC5。值；在 5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的< 0. 5nM的EC5。值；在lb-N背景下，在使用 D168V突变的短暂复制子测定中的l-10nM的EC5。；在lb-N背景下，在使用A156T突变的短 暂复制子测定中的< lnM的EC5。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中 的l-10nM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的< 3nM的 EC5。；在la-H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的50_250nM的EC5。，以及在 la-H77背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中的1-lOnM的EC5。。实施例28也显 示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时的200-300ul/min/mg的稳定性。 实施例29. (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-N-(环丙基磺酰基)_6-(5_甲基吡 嗪-2-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-l， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 13a， 14， 14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺
根据用于制备实施例25的方法，用5-甲基吡嗪-2-羧酸替代2_吡嗪羧酸，制备 实施例29。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS (ESI): m/z = 766. 1[M+H]。 实施例29提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的 10-25nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的0. 5-2. 5nM的EC5。值； 在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的< 0. 5nM的E(^。值；在lb-N背景下，在使 用D168V突变的短暂复制子测定中的10-25nM的ECs。；在lb-N背景下，在使用A156T突变的 短暂复制子测定中的l-10nM的ECs。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定 中的10-25nM的EC5。；在la_H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的20_50nM 的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的50_250nM的EC5。，以及 在la-H77背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中的1-lOnM的EC5。。实施例29也 显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时低于100ul/min/mg的稳定性。
实施例30. N- ((2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六 氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_6_基)噻唑_5_甲酰胺
根据用于制备实施例25的方法，用噻唑-5-羧酸替代2-吡嗪羧酸，制备实施例 30。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS(ESI) :m/z = 757. 1 [M+H]。 实施例30提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的
< 10nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的0. 5-2. 5nM的EC5。值； 在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的< 0. 5nM的E(^。值；在lb-N背景下，在使 用D168V突变的短暂复制子测定中的l-10nM的EC5。；在lb-N背景下，在使用A156T突变的 短暂复制子测定中的< lnM的EC5。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定 中的< lnM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的< 3nM的EC5。。实施例30也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时的200-300ul/min/ mg的稳定性。 实施例31. (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _N_ (环丙基磺酰基)_6_ (2_氟代苯甲酰氨 基)-5， 16- 二氧代_2-(菲啶-6-基氧基)-l，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺
根据用于制备实施例25的方法，用2-氟代苯甲酸替代2-吡嗪羧酸，制备实施例
31。 粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS(ESI) :m/z = 768. 1[M+H]。 实施例31提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCVNS3蛋白酶的抑制活性的 < 10nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的0. 5-2. 5nM的EC5。值； 在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的< 0. 5nM的E(^。值；在lb-N背景下，在使 用D168V突变的短暂复制子测定中的l-10nM的EC5。；在lb-N背景下，在使用A156T突变的 短暂复制子测定中的< lnM的EC5。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定 中的< 3nM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的< 3nM的 EC5。。实施例31也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时的150-200ul/min/ mg的稳定性。 实施例32. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-N-(环丙基磺酰基)_5， 16- 二氧 代-2-(菲啶-6-基氧基)-6-(魅嗪-4-甲酰氨基)-l，2，3，5，6，7，8，9，10，ll，13a，14，14a， 15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺
根据用于制备实施例25的方法，用哒嗪-4-羧酸替代2-吡嗪羧酸，制备实施例
32。 粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS(ESI) :m/z = 752. 1 [M+H]。 实施例32提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的 10-25nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的5_10nM的EC5。值；在 5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的5_10nM的E(^值。实施例32也显示当使用 人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时的100-150ul/min/mg的稳定性。
实施例33. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _N_ (环丙基磺酰基)_5， 16- 二氧 代-2-(菲啶-6-基氧基)-6-(嘧啶-4-甲酰氨基)-l， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺
根据用于制备实施例25的方法，用嘧啶-4-羧酸替代2-吡嗪羧酸，制备实施例
33。 粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS(ESI) :m/z = 752. 1 [M+H]。 实施例33提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的 10-25nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的0. 5-2. 5nM的EC5。值； 在5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的< 0. 5nM的E(^。值；在lb-N背景下，在使 用D168V突变的短暂复制子测定中的l-10nM的EC5。；在lb-N背景下，在使用A156T突变的 短暂复制子测定中的〈lnM的ECs。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中 的l-10nM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的3_20nM的 EC5。。实施例33也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时的200-300ul/min/
55mg的稳定性。 实施例34. (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _N_ (环丙基磺酰基)_6_ (1-甲基_1H_吡 唑-3-甲酰氨基)-5，16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-l，2，3，5，6，7，8，9，10，ll，13a，14， 14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺
根据用于制备实施例25的方法，用1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸替代2_吡嗪羧 酸，制备实施例34。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。 MS(ESI) :m/z = 754. 2[M+H]。 实施例34提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCVNS3蛋白酶的抑制活性的 10-25nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的< 0. 5nM的EC5。值；在 5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的< 0. 5nM的EC5。值；在lb-N背景下，在使用 D168V突变的短暂复制子测定中的10-25nM的EC5。；在lb-N背景下，在使用A156T突变的 短暂复制子测定中的< lnM的EC5。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定 中的l-10nM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的< 3nM的 EC5。；和在la-H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的50-250nM的EC5。。实 施例34也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时的100-150ul/min/mg的稳定 性。 实施例35. (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _N_ (环丙基磺酰基)_6_ (2-羟基_2_甲基 丙酰氨基)_5， 16- 二氧代_2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺
根据用于制备实施例25的方法，用2-羟基-2-甲基丙酸替代2_吡嗪羧酸，制备 实施例35。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。MS(ESI): m/z = 732. 2[M+H]。 实施例35提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性 的25-50nM的IC5。值。实施例35也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时的 100-150ul/min/mg的稳定性。 实施例36. (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _N_ (环丙基磺酰基)_6_ (1 ， 5_ 二甲 基-lH-吡唑-3-甲酰氨基)-5，16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-14a-甲酰胺 根据用于制备实施例25的方法，用1，5_ 二甲基-1H-吡唑_3_羧酸替代2_吡嗪 羧酸，制备实施例36。粗品物质经反相层析纯化，用乙腈/水/TFA洗脱，得到标题化合物。 MS(ESI) :m/z = 768. 1 [M+H]。 实施例36提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的 25-50nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的< 0. 5nM的EC5。值；在 5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的< 0. 5nM的EC5。值；在lb-N背景下，在使用 D168V突变的短暂复制子测定中的25-50nM的EC5。；在lb_N背景下，在使用A156T突变的 短暂复制子测定中的l-10nM的ECs。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定 中的1-lOnM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的< 3nM的 EC5。；在la-H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的50_250nM的EC5。。实施例36也显示当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时低于100ul/min/mg的稳定性。
实施例37. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-14a_(环丙基磺酰基氨基甲酰 基)-2-(2-氟代菲啶-6-基氧基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸环戊 基酯 实施例37a. 5'-氟-2'-硝基联苯基-2-羧酸酯 向微波容器中加入2-(甲氧基羰基)苯基硼酸(63. 4mg，0. 352mmol)、 2-溴-4-氟-l-硝基苯(77mg，0. 35mmol) 、二乙酰氧基钯(0. 93mg， 4. 1 y mol)和二环己基 (2， ，6， -二甲氧基联苯-2-基)膦(3.47mg，8.45iimo1)。加入乙醇(1760 yl)和碳酸钠 (176iil，0. 352mmol)，使该混合物在IO(TC的微波反应器中反应30分钟。用二氯甲烷稀 释反应混合物，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓縮。残留物经制备型薄层层析(洗脱剂 9 : 1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到5'-氟-2'-硝基联苯基-2-羧酸甲酯(37a，54.8mg， 0. 199,1,56. 6%得率)。
实施例37b.
2-氟-5-羟基菲啶-6(5H)-酮 向实施例37a的产物(5'-氟-2'-硝基联苯基-2_羧酸甲酯，56. 79mg，0. 206mmo1)
的甲醇(9ml)溶液中加入10%披钯碳(15.6mg，0.015mmo1)。在烧瓶上安装氢气囊并用氢
气脱气3次。搅拌反应混合物，用二甲基甲酰胺稀释，并过滤。浓縮滤液得到2-氟-5-羟
基菲啶_6(5H)-酮(37b，46. 36mg，0. 202mmol， 98%得率)。 实施例37c. 2-氟菲啶-6(5H)-酮 将实施例37b产物(2-氟-5-羟基菲啶-6(5H)-酮，46. 4mg，0. 202mmol)、乙酸 (3ml)和锌(99mg，1. 517mmo1)的混合物于130。C回流加热1小时。用二甲基甲酰胺稀释 该混合物并过滤。浓縮滤液得到褐色固体(100mg)。使该固体分配于二氯甲烷/二甲基甲 酰胺(2/1，50ml)和碳酸钠(10ml)之间。用水(2X10ml)洗涤有机层并浓縮，得到2-氟菲 啶-6(5H)-酮(37c，38. 2mg，88X得率)。
实施例37d. (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z) _6_ (环戊基氧基羰基氨基)_2_ (2-氟代菲啶_6_基 氧基)-5， 16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢环丙并[e] 吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-羧酸乙基酯 根据用于制备实施例37b的方法，用(2S， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _2_ (4-溴代苯基 磺酰基氧基)-6-(环戊基氧基羰基氨基)-5， 16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a_羧酸乙基 酯替代la，并用2-氟菲啶-6(5H)-酮(80c)替代菲啶_6 (5H)-酮，制备实施例37d，以48%
得率得到标题化合物。
实施例37e. (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z) _6_ (环戊基氧基羰基氨基)_2_ (2-氟代菲啶_6_基 氧基)-5， 16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-羧酸 根据用于制备实施例67c的方法，用实施例37d的产物替代实施例24b的产物，制
备实施例37e。 实施例37f. (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_2_(2-氟代菲
啶_6-基氧基)-5， 16-二氧代-1， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢
环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸环戊基酯 根据用于制备实施例24的方法，用实施例37e的产物替代实施例24c的产物，制
备实施例37的化合物(14. 6mg，78X得率)。MS(ESI) :m/z = 776. 1 [M+H]。 实施例37提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的
25-50nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的0. 5_2. 5nM的EC5。值；
在5% FBS的存在下，在lb-Con 1复制子测定中的< 0. 5nM的EC5。值。 实施例38. (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_2_ (2，
9_ 二氟菲啶-6-基氧基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5，6， 7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16，
16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸叔丁基酯 实施例38a. 5，5' -二氟_2'-硝基联苯基_2-羧酸甲酯 向2-溴-4-氟-1-石肖基苯(185. 16mg，0. 842,1)中力口入Pd2dba3(23. 12mg， 0.025,1)和铜粉(271mg，4. 26mmo1)。加入二甲亚砜(2. 3ml)和2-溴-4-氟苯甲酸甲酯 (0. 122ml， 0. 842mmo1)，将该混合物在IO(TC剧烈搅拌2小时。使该混合物冷却至室温，用 乙酸乙酯(20ml)稀释并过滤。用水洗涤滤液，干燥(无水硫酸钠)并浓縮得到黄色油状物 (279. 8mg)。该油无须纯化而用于制备实施例38b。
实施例38b. 2，9-二氟-5-羟基菲啶-6(5H)-酮 向实施例38a的产物(279. 8mg)中加入甲醇(7. 5ml)和10 %披钯碳(76mg， 0.071mmo1)。在烧瓶上安装氢气囊并用氢气使该混合物脱气和回填充3次。在氢气下搅拌 反应混合物16小时，用二甲基甲酰胺稀释，并过滤。浓縮滤液得到红色固体。用二氯甲烷 /己烷(9/1)研磨该物质并过滤，得到标题化合物(实施例38b，43. 15mg，0. 175mmol，定量
得率)。 实施例38c. 2，9-二氟菲啶-6(5H)-酮 根据用于制备实施例37c的方法，用实施例38b的产物替代实施例80b的产物，制 备实施例38c。
实施例38d. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _6_ (叔丁氧基羰基氨基)_2_ (2， 9_ 二氟菲啶_6_基 氧基)-5， 16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e] 吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-羧酸乙基酯 根据用于制备实施例24c的方法，用实施例38c的产物替代菲啶-6(5H)-酮，制备 实施例38d。
实施例38e. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _6_ (叔丁氧基羰基氨基)_2_ (2， 9_ 二氟菲啶_6_基 氧基)-5， 16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e] 吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-羧酸 根据用于制备实施例24c的方法，用实施例38d的产物替代实施例24b的产物，制 备实施例38e。
实施例38f. (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_2_ (2， 9_ 二氟菲 啶_6-基氧基)-5， 16- 二氧代_1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢 环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_6-基氨基甲酸叔丁基酯
根据用于制备实施例24的方法，用实施例38e的产物替代实施例24c的产物，制 备实施例38。 MS(ESI) :m/z = 782. 1 [M+H]。 实施例38提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的
25-50nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的2. 5-5. 0nM的EC5。值；
在5% FBS的存在下，在lb-Con 1复制子测定中的0. 5_2. 5nM的EC5。值。实施例38也显示
当使用人肝微粒体(HLM)稳定性测定法测试时的200-300ul/min/mg的稳定性。 实施例39. (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS) -14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二
氧代-2-(菲啶-6-基氧基)十八氢环丙并[e]吡咯并[l，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因-6-基
氨基甲酸叔丁基酯 将氩气脱气的乙醇(0. 8ml)加入到在4ml压力瓶中的实施例24的产物(79. lmg， 0. 106,1)和Crabtree，s催化剂(3. 45mg， 4. 24 ii mol) (4mole% )中。用氩气吹洗容器3 次，然后用氢气加压(50psi)。在氢气下将该混合物加热至5(TC并于5(TC搅拌4.5小时。 浓縮反应混合物，经反相层析纯化，用乙腈(1% TFA)/水梯度液洗脱，得到为白色固体的标 题化合物(70. 41mg，0. 094mmol，89X得率)。MS (ESI) :m/z = 748. 2 [M+H]。
实施例39提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的
< 10nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的< 0. 5nM的EC5。值；在 5% FBS的存在下，在lb-Con 1复制子测定中的0. 5_2. 5nM的EC5。值；在lb_N背景下，在使 用D168V突变的短暂复制子测定中的10-25nM的EC5。；在lb_N背景下，在使用A156T突变 的短暂复制子测定中的l-10nM的ECs。；在lb-N背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测 定中的< InM的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168E突变的短暂复制子测定中的3_20nM 的EC5。；在la-H77背景下，在使用D168V突变的短暂复制子测定中的50_250nM的EC5。，以 及在la-H77背景下，在使用R155K突变的短暂复制子测定中的1-lOnM的EC5。。 实施例40. (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS) -14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二 氧代-2-(菲啶-6-基氧基)十八氢环丙并[e]吡咯并[l，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因-6-基 氨基甲酸环戊基酯 根据用于制备实施例39的方法，用实施例26的产物替代实施例24的产物，制备 实施例40。 MS (ESI) :m/z = 760. 2 [M+H]。 实施例40提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的
< 10nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的< 0. 5nM的EC5。值；在
595% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的0. 5_2. 5nM的EC5。值。 实施例41. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS)_5， 16- 二氧代_2_(菲啶_6_基氧 基)-14a-(噻吩-2-基磺酰基氨基甲酰基)十八氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮 杂环十五因_6-基氨基甲酸叔丁基酯 根据用于制备实施例24的方法，用噻吩-2-磺酰胺替代环丙烷磺酰胺，制备实施 例41。 MS(ESI) :m/z = 788.0[M+H]。 实施例41提供其对抗衍生自HCV基因型3a的重组HCV NS3蛋白酶的抑制活性的 10-25nM的IC5。值；在5% FBS的存在下，在la_H77复制子测定中的5_10nM的EC5。值；在 5% FBS的存在下，在lb-Conl复制子测定中的0. 5_2. 5nM的EC5。值。 实施例42. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-N-(环丙基磺酰基)_6_(2-甲基吡 啶-5-甲酰氨基)-5，16-二氧代-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-1，2， 3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮 杂环十五因_14a-甲酰胺
实施例42a. (S) -2- (2-甲基嘧啶-5-甲酰氨基)壬_8_烯酸. 使Boc-2 (S) _氨基_壬_8_烯酸二环己胺盐悬浮于乙酸异丙基酯中，用柠檬酸水 溶液洗涤数次，然后用水洗涤1次。浓縮的且随后用乙酸异丙基酯再稀释的经洗涤的产物 可与HC1反应，得到2 (S)-氨基-壬-8-烯酸HC1盐。2-甲基嘧啶-5-羧酸、N， N' - 二琥 珀酰亚氨基(disuccinimidyl)碳酸酯和N， N_ 二甲基氨基吡啶溶于N_甲基_2_吡咯烷酮 (NMP)并搅拌。随后加入2(S)-氨基-壬-8-烯酸HCl盐，接着加入三乙胺，并搅拌得到实 施例42a的标题化合物，其可通过先后加入HC1和水而结晶出来。
实施例42b. (1R， 2S) -1- ((2S， 4R) _N_ (叔丁氧基羰基)_1_ ((S) _2_ (2_甲基嘧啶_5_甲酰氨 基)壬-8-烯酰基-4- (3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)吡咯烷-2-甲酰氨 基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙基酯 在叔丁醇钠的存在下，(2S， 4R) -N-Boc-4-羟基脯氨酸可与2_氯_3_ (噻吩_2_基) 喹喔啉在NMP中反应，得到(2S，4R)-l-(叔丁氧基羰基)-4-(3-(苯并[d]噻唑-2-基) 喹喔啉-2-基氧基吡咯烷-2-羧酸。然后可加入甲基叔丁基醚(MTBE)和水。分离含水 层，洗涤，然后加入HC1，接着用MTBE提取。提取的产物可与二异丙基乙胺(DIPEA)和 HATU(CAS#148893-10-1)混合，然后与(IR， 2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙基酯甲苯 磺酸盐在二甲基甲酰胺(DMF)和甲苯中反应。该反应得到(2S，4R)-2-((lR，2S)-l-(乙氧 基羰基)_2- (2-甲基嘧啶-5-甲酰氨基)壬-8-烯酰基-4- (3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹 喔啉-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基) 吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯，其可用MTBE提取并用HC1洗涤，进一步提取、洗涤、干燥并溶于 2-丙醇中。 可将HC1加入到2-丙醇溶液中，得到(lR，2S)-l-((2S，4R)-4-(3-(苯并[d]噻 唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)吡咯烷_2-甲酰氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙基酯，其可 通过用NaOH中和而结晶出来。 可将(lR，2S)-l-((2S，4R)-4-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)吡咯烷-2_甲酰氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙基酯，实施例42a的标题化合物，N-羟 基_5-降冰片烯_2， 3- 二甲酰胺和N- (3- 二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐在 DMF中混合并搅拌数小时，接着加入N， N-二甲基乙二胺。该反应得到(1R，2S)-1-((2S， 4R) -1- ((S) -2- (2-甲基嘧啶-5-甲酰氨基)壬-8-烯酰基)-4- (3-(苯并[d]噻唑-2-基) 喹喔啉-2-基氧基)吡咯烷_2-甲酰氨基)_2-乙烯基环丙烷羧酸乙基酯，其可溶于乙酸异 丙基酯中并用磷酸水溶液提取，然后用磷酸氢二钾水溶液提取。使该产物与二碳酸二叔丁 基酯在二甲基氨基吡啶的存在下反应，接着用柠檬酸溶液和氯化钠溶液的混合物提取，得 到实施例42b的标题化合物。
实施例42c. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)_6_(2-甲基嘧啶_5_甲酰氨基)_5， 16- 二氧 代-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-l，2，3，5，6，7，8，9，10，ll，13a，14， 14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a_羧酸乙基 酯盐酸盐 在Zhan-B催化剂的存在下，使实施例42b的产物在甲苯中经历闭环易位，得到 (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)_6_(2-甲基嘧啶-5-甲酰氨基)_5， 16- 二氧代-2_(3_(苯并 [d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-2， 3， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 16， 16a_十四氢 环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a， 15 (1H) - 二羧酸15-叔丁基酯14a 乙基酯。反应后可用咪唑猝灭催化剂。 在甲苯中的闭环产物可将溶剂转换为乙腈，接着加入在二氧六环中的氯化氢并加 热，得到实施例42c的标题化合物。
实施例42d. (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-N-(环丙基磺酰基)-6_(2_甲基妣啶_5_甲酰氨 基)-5，16-二氧代-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8， 9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-14a-甲酰胺 实施例42c的分离产物可与四氢呋喃、水和LiOH H20混合，然后加热并搅拌。随 后冷却反应混合物，加入磷酸水溶液、NaCl水溶液和2-甲基四氢呋喃，分离有机层，洗涤并 过滤。将MeCN加入到浓縮的有机层中，加热并冷却，然后加入二乙胺。加热该浆状物并冷却 形成(2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -6- (2-甲基嘧啶-5-甲酰氨基)_5， 16- 二氧代-2- (3-(苯 并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_羧酸酯二乙胺盐，可对 进其一步洗涤并干燥。 将该二乙胺盐与2-甲基四氢呋喃和磷酸水溶液混合。分离有机层，用NaCl水溶 液洗涤，然后浓縮和/或纯化。产物随后可与NMP混合，接着加入羰基二咪唑(CDI)，然后加 入l，8-二氮杂双环[5. 4. 0]十一碳-7-烯(DBU)。随后可加入环丙基磺酰胺。搅拌反应 混合物数小时。然后可加入乙酸异丙基酯，接着顺序加入磷酸二氢钾水溶液和磷酸水溶液。 可过滤有机层，洗涤并纯化，得到实施例42d的标题化合物。 实施例43. N- ((2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _2_ (3-(苯并[b]噻吩_2_基)喹 喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-l，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-6-基)-3-甲基异噁唑-5-甲酰胺 可根据用于制备实施例42所述的方法，用实施例43a的3-甲基异噁唑-5-羧酸替 代实施例42a的2-甲基嘧啶-5-羧酸，得到(S)-2-(3-甲基异噁唑-5-甲酰氨基)壬_8_烯 酸，制备实施例43。所有的后续步骤将以与实施例42的类似方式进行，得到实施例43。
实施例44. N- ((2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _2_ (3-(苯并[b]噻吩_2_基)喹 喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-l，2，3，5，6，7，8，9， 10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺 可根据用于制备实施例42所述的方法，用实施例44a的5-甲基异噁唑-3-羧酸替 代实施例42a的2-甲基嘧啶-5-羧酸，得到(S)-2-(5-甲基异噁唑-3-甲酰氨基)壬_8_烯 酸，制备实施例44。所有的后续步骤将以与实施例42的类似方式进行，得到实施例44。
实施例45. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑_2_基)喹喔 啉_2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (3-氟代苯甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1 ， 2， 3， 5， 6， 7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环 十五因-14a-甲酰胺 根据用于制备实施例42所述的方法，用实施例45a的3_氟代苯甲酸替代实施例 42a的2-甲基嘧啶-5-羧酸，得到(S)-2-(3-氟代苯甲酰氨基)壬-8-烯酸，制备实施例
45。 所有的后续步骤将以与实施例42的类似方式进行，得到实施例45。 实施例46. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑_2_基)喹喔 啉_2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-5， 16- 二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰氨基)-1， 2， 3， 5， 6， 7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环 十五因-14a-甲酰胺 根据用于制备实施例42所述的方法，用实施例46a的嘧啶_4_羧酸替代实施例 42a的2-甲基嘧啶-5-羧酸，得到(S)-2-(嘧啶-4-甲酰氨基)壬-8-烯酸，制备实施例
46。 所有的后续步骤将以与实施例42的类似方式进行，得到实施例46。 实施例47. N- ((2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _2_ (3-(苯并[d]噻唑_2_基)喹 喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-l，2，3，5，6，7，8，9， 10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-6-基)异噁唑_5-甲酰胺 根据用于制备实施例42所述的方法，用实施例47a的异噁唑_5_羧酸替代实施例 42a的2-甲基嘧啶-5-羧酸，得到(S)-2-(异噁唑-5-甲酰氨基)壬-8-烯酸，制备实施例
47。 所有的后续步骤将以与实施例42的类似方式进行，得到实施例47。 实施例48. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑_2_基)喹喔 啉_2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1 ， 2， 3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮 杂环十五因_14a-甲酰胺 根据用于制备实施例42所述的方法，用实施例48a的5_甲基吡嗪_2-羧酸替代实 施例42a的2-甲基嘧啶-5-羧酸，得到(S)-2-(5-甲基妣嗪_2_甲酰氨基)壬_8_烯酸，
62制备实施例48。所有的后续步骤将以与实施例42的类似方式进行，得到实施例48。
实施例49. (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z) _N_ (环丙基磺酰基)_6_ (5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-l， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 13a， 14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺
实施例49a. (S)-2_(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)壬-8-烯酸 可使Boc-2(S)-氨基-壬_8_烯酸二环己胺盐悬浮于乙酸异丙基酯中，用柠檬酸水溶液洗涤数次，然后用水洗涤1次。浓縮的且随后用乙酸异丙基酯再稀释的经洗涤的产物可与HC1反应，得到2 (S)-氨基-壬-8-烯酸HC1盐。可使5-甲基-2-吡嗪羧酸、N，N' -二琥珀酰亚氨基碳酸酯(disuccinimidyl carbonate)和N， N-二甲基氨基吡啶溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)并搅拌。随后加入2 (S)-氨基-壬-8-烯酸HC1盐，接着加入三乙胺，并搅拌得到实施例49a的标题化合物，其可通过先后加入HC1和水而结晶出来。
实施例49b. (lR，2S)-l-((2S，4R)-N-(叔丁氧基羰基)-l-((S)-2-(5-甲基吡嗪_2-甲酰氨基)壬-8-烯酰基-4-(菲啶-6-基氧基)吡咯烷_2-甲酰氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙
基酯 在叔丁醇钠的存在下，(2S，4R)-N-Boc-4-羟基脯氨酸可与6_氯菲啶在NMP中反应，得到(2S，4R)-l-(叔丁氧基羰基)-4-(菲啶-6-基氧基)吡咯烷-2-羧酸。然后可加入甲基叔丁基醚(MTBE)和水。分离含水层，洗涤，然后加入HC1，接着用MTBE提取。提取的产物可与二异丙基乙胺(DIPEA)和HATU(CASftl48893-10-l)混合，然后与(lR，2S)-l-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙基酯甲苯磺酸盐在二甲基甲酰胺(DMF)和甲苯中反应。该反应得到(2S，4R)-2-((lR，2S)-l-(乙氧基羰基)_2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)_4_(菲啶_6-基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，其可用MTBE提取并用HC1洗涤，进一步提取、洗涤、干燥并溶于2-丙醇中。 可将HC1加入到2-丙醇溶液中，得到(1R， 2S) _1_ ((2S， 4R) _4_ (菲啶_6_基氧基)吡咯烷_2-甲酰氨基)_2-乙烯基环丙烷羧酸乙基酯，其可通过用NaOH中和而结晶出来。
可将(1R， 2S) -1- ((2S， 4R) _4_ (菲啶_6_基氧基)吡咯烷_2_甲酰氨基)_2_乙烯基环丙烷羧酸乙基酯，实施例49a的标题化合物，N-羟基-5-降冰片烯-2， 3- 二甲酰胺和N-(3- 二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐在DMF中混合并搅拌，接着加入N，N- 二甲基乙二胺。该反应得到(lR，2S)-l-((2S，4R)-l-((S)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)壬_8-烯酰基)-4-(菲啶-6-基氧基)吡咯烷-2-甲酰氨基)_2-乙烯基环丙烷羧酸乙基酯，其可溶于乙酸异丙基酯中并用磷酸水溶液提取，然后用磷酸氢二钾水溶液提取。使该产物与二碳酸二叔丁基酯在二甲基氨基吡啶的存在下反应，接着用柠檬酸溶液和氯化钠溶液的混合物提取，得到实施例49b的标题化合物。
实施例49c. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)_6-(5_甲基妣嗪_2_甲酰氨基)_5， 16- 二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a-羧酸乙基酯盐酸盐
在Zhan-B催化剂的存在下，使实施例49b的产物在甲苯中经历闭环易位，得到(2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -6-(5-甲基妣嗪-2-甲酰氨基)_5， 16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-2，3，5，6，7，8，9，10，ll，13a，14，14a，16，16a-十四氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因-1紐，15(111)-二羧酸15-叔丁基酯14a乙基酯。反应后可用咪唑猝灭催化剂。 在甲苯中的闭环产物可将溶剂转换为乙腈，接着加入在二氧六环中的氯化氢并加热，得到实施例49c的标题化合物。
实施例49d. (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-N-(环丙基磺酰基)-6_(5_甲基妣嗪_2_甲酰氨基)-5， 16- 二氧代_2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺
实施例49c的分离产物可与四氢呋喃、水和LiOH H20混合，然后加热并搅拌。随后冷却反应混合物，加入磷酸水溶液、NaCl水溶液和2-甲基四氢呋喃，分离有机层，洗涤并过滤。将MeCN加入到浓縮的有机层中，加热并冷却，然后加入二乙胺。加热该浆状物并冷却形成(2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -6- (5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)_5， 16- 二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-羧酸酯二乙胺盐，可对进其一步洗涤并干燥。
将该二乙胺盐与四氢呋喃、2_甲基四氢呋喃和磷酸水溶液混合。分离有机层，用NaCl水溶液洗涤，然后浓縮和/或纯化。产物随后可与NMP混合，接着加入羰基二咪唑(CDI)，然后加入1，8-二氮杂双环[5.4.0] i^—碳-7-烯(DBU)。随后可加入环丙基磺酰胺。搅拌反应混合物数小时。然后可加入乙酸异丙基酯，接着顺序加入磷酸二氢钾水溶液和磷酸水溶液。可分离有机层，洗涤并纯化，得到实施例49d的标题化合物。可使分离的产物进一步溶于乙酸异丙基酯中，然后用乙醇稀释该溶液。将水以分批的方式加入到生成的溶液中，在每次加入时留有足够的时间以确保低于超饱和(de-super-saturation)。当由于乙酸异丙基酯、乙醇、水溶剂系统的部分不溶混性而使三元溶剂系统恰好变为两相时，停止加入水。搅拌该浆状物数小时，然后通过过滤分离固体，并干燥得到标题化合物的结晶水合物。 实施例50. (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _N_ (环丙基磺酰基)_6_ (1 ， 5_ 二甲基-lH-吡唑-3-甲酰氨基)-5，16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺 根据用于制备实施例49所述的方法，用实施例50a的_(1，5_ 二甲基_1H_吡唑_3-羧酸替代实施例49a的5-甲基吡嗪-2-羧酸，得到(S)-2-(1， 5- 二甲基-IH-吡唑-3-甲酰氨基)壬-8-烯酸，制备实施例50。所有的后续步骤将以与实施例49的类似方式进行，得到实施例50。 实施例51. (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z) _N_ (环丙基磺酰基)_6_ (5-甲基_1H_卩比唑-3-甲酰氨基)-5，16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-l，2，3，5，6，7，8，9，10，ll，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺
根据用于制备实施例49所述的方法，用实施例513的5_甲基_1H_吡唑_3_羧酸替代实施例49a的5-甲基吡嗪_2-羧酸，得到(S)-2-(5-甲基-IH-吡唑-3-甲酰氨基)壬_8-烯酸，制备实施例51。所有的后续步骤将以与实施例49的类似方式进行，得到实施 例51。 实施例52. (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _N_ (环丙基磺酰基)_6_ (2-氟代苯甲酰氨 基)-5， 16- 二氧代_2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺
根据用于制备实施例49所述的方法，用实施例52a的2_氟代苯甲酸替代实施例 49a的5-甲基吡嗪-2-羧酸，得到(S)-2-(2-氟代苯甲酰氨基)壬_8_烯酸，制备实施例 52。所有的后续步骤将以与实施例49的类似方式进行，得到实施例52。
实施例53. (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-N-(环丙基磺酰基)_5， 16- 二氧 代-2-(菲啶-6-基氧基)-6-(妣嗪-2-甲酰氨基)-l， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺
根据用于制备实施例49所述的方法，用实施例53a的吡嗪羧酸替代实施例49a的 5-甲基吡嗪-2-羧酸，得到(S)-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)壬-8-烯酸，制备实施例53。所 有的后续步骤将以与实施例49的类似方式进行，得到实施例53。 实施例54. (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5， 16-二氧代-2-(噻唑并[4，5-c]喹啉-4-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸叔丁 基酯将5-溴代噻唑-4-羧酸甲酯(0. 521g，2. 35mmol) 、2-(4， 4， 5， 5_四甲基-1， 3， 2_二
氧杂硼杂戊环-2-基)苯胺(0.514g，2. 35mmol)、l，l'-双(二叔丁基膦基)二茂铁氯化
钯(0.060g，0.094mmo1)和碳酸钠(1. 17ml的2M水溶液)在四氢呋喃(12ml)中的混合物
于室温、氮气下搅拌48小时。然后将该反应混合物于5(TC加热另外16小时。然后使反应
混合物冷却至室温，用二氯甲烷(120mL)和二甲基甲酰胺(40ml)稀释并用水(20ml)洗涤。
通过真空过滤分离生成的固体，得到标题化合物(0. 251mg，53X得率，噻唑并[4，5_c]喹
啉-4(5H)-酮)。 实施例55 环状肽前体的合成
65<formula>formula see original document page 66</formula>
对-二氧六环 r.t.， 3 h
Hoveyda's Cat DCM
回流，4-12h
Et +
HATU
DIEA
DMF
HCI
Boc.
Boc. 向Boc-L-2-氨基_8_壬烯酸42a (1. 36g，5mo1)和可市售获得的顺式_L_ 氨酸甲酯42b(l. 09g，6mmo1)的15ml DMF溶液中加入DIEA (4ml 4eq.)和HATU (4g， 2eq)。 于0t:进行偶合历时1小时。用100ml EtOAc稀释反应混合物，接着分别用5%柠檬酸 (2X20ml)、水(2X20ml)、lM NaHC03(4 X 20ml)和盐水(2X 10ml)洗涤。经无水硫酸钠 干燥有机相，然后蒸发，得到二肽42c (1. 91g，95. 8% )，其经HPLC(保留时间=8. 9分钟， 30-70 %， 90 %B)和MS(实测值421. 37， M+Na+)鉴定。 使二肽42c(1. 91g)溶于15mL二氧六环和15mL IN Li0N水溶液中，于室温下进行 水解反应4小时。用5%柠檬酸酸化反应混合物，用lOOmL Et0Ac提取，接着用水(2X20ml) 和盐水(2X20ml)分别洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，然后真空除去，得到游离羧酸化合 物42d(l. 79g，97% )，其无须进一步纯化而用于下一合成步骤。 向上面获得的游离酸(1.77,4. 64mmol)的5ml DMF溶液中加入D_P -乙烯基 环丙烷氨基酸乙基酯(0. 95g，5mmo1)、 DIEA (4ml ，4eq.)和HATU (4g， 2eq)。于(TC进行 偶合历时5小时。用80ml EtOAc稀释反应混合物，接着分别用5%柠檬酸(2X20ml)、 水(2 X 20ml) 、 lMNaHC03 (4 X 20ml)和盐水(2 X 10ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机 相，然后蒸发。残留物经硅胶快速层析纯化，用不同比例的己烷EtOAc作为洗脱相
(5:i — 3:i — i:i — i:2 — i:5)。除去洗脱溶剂后，分离为油状物的线性三
肽42e (1. 59g， 65. 4% )，经HPLC (保留时间=11. 43分钟，30-70 % ， 90 % B)和MS (实测值 544. 84， M+Na+)鉴定。将线性三肽42e(1. 51g，2. 89mmol)在200ml无水DCM中的溶液通过鼓泡通入N2去
66氧。然后加入为固体的Hoveyda' s第一代催化剂(5mol% eq.)。在氮气气氛下回流该反应物12小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶快速层析纯化，用不同比例的己烷EtOAc作为洗
脱相(9 : i —5 : i —3 : i —i : i —i : 2 —i : 5)。除去洗脱溶剂后，分离为白
色粉末的环状肽前体(1.24g，87% )，经HPLC(保留时间二 7. 84分钟，30-70% ， 90 % B)和MS(实测值516. 28， M+Na+)鉴定。 (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)_2_(4-溴代苯基磺酰基氧基)_6_ (叔丁氧基羰基氨基)-5， 16- 二氧代_1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺
<formula>formula see original document page 67</formula> 将(2S，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _6_(叔丁氧基羰基氨基)_2_羟基-5， 16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][1，4] 二氮杂环十五因-14a-羧酸乙基酯(22. lg，44. 8,1)和DABC0(8. 5g，76. 7,1)在甲苯(88ml)中的溶液于室温下搅拌。向该溶液中加入4-溴苯-l-磺酰氯(17.2g，76.2mmol)的甲苯(44ml)溶液。完成加入后，用10%碳酸钠水溶液(110ml)猝灭反应混合物，将该混合物搅拌15分钟。加入四氢呋喃(44ml)，用0. 5M HC1、水，然后用饱和氯化钠水溶液顺序洗涤该混合物。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并减压蒸发和干燥，得到标题化合物(27. 7g，87X得率)，其无须进一步纯化而使用。
实施例56 使用纯化的NS3蛋白酶的抑制作用的效力的测量 衍生自分离的表达基因型1、2、3或4的重组HCV NS3蛋白酶的活性通过下列肽底
物的裂解来测量
<formula>formula see original document page 67</formula>
用氟石和荧光猝灭剂标记底物。裂解导致猝灭剂的释放和荧光的增加。将NS3蛋白酶与抑制剂的系列稀释液一起在150mMNaCl、10X甘油、5mM DTT中(有或无0.01%十二烷基麦芽糖苷)温育30分钟或300分钟。以5 ii M的浓度加入底物以启动该反应，以2分钟的间隔测量荧光30分钟。在无去垢剂或在低IO倍的去垢剂的存在下，酶浓度范围在10-100nM。用EDANS和DABCYL (激发波长355nm，发射波长485nm)或TAMRA和QSY (激发波长544nm，发射波长590nm)标记底物肽。对于常规IC50测定，采用起始浓度100 y M、200 y M或2mM的3倍系列稀释液。对于具有&值接近或低于酶浓度的化合物，采用覆盖0-100nM范围抑制剂的24种抑制剂稀释液的紧束缚计算格式(tight binding calculation format)。根据下列方程式，采用紧束缚计算格式，计算&值 V = A{[(K+I-E)2+4KE])1/2-(K+I_E)}，其中I =总抑制剂浓度，E =活性酶浓度，K=表观&值和A = [kcat) S/2] [Km = (S)]。
复制子细胞系 两种亚基因组复制子细胞系可用于细胞培养中的化合物特征鉴定一种衍生自基因型la和一种衍生自基因型lb。两种复制子构件为双顺反子亚基因组复制子，其基本类似于Bartenschlager及其同事(Lohmann et al. ， Science (1999) 285 (5424) :110-113)描述的那些双顺反子亚基因组复制子。基因型la复制子构件包含衍生自HCV(la-H77)的H77株的NS3-NS5B编码区(Blight et al.，J Virol (2003) 77 (5) :3181-3190)。所述构件的第一顺反子由融合于萤火虫荧光素酶报道基因和新霉素磷酸转移酶(Neo)可选择的标记物的HCV la-H77核心基因的前36个核苷酸组成。荧光素酶和Neo编码区被FMDV 2a蛋白酶分开。第二顺反子含有衍生自加入了 NS3中的E1202G、NS4A中的K1691R和NS5A中的K2040R和S2204I的适应性突变的la-H77的NS3-NS5B编码区。lb-Con-l复制子构件与la_H77复制子相同，不同的是5'和3'NTRs和NS3-NS5B编码区可衍生自lb-Con-l株(Blight etal. ， Science (2000) 290 (5498) : 1972-1974)，且适应性突变为NS3中的E1202G和T1280I和NS5A中的S2204工。
复制子化合物测试 复制子细胞系可维持于含有100IU/ml青霉素、100mg/ml链霉素(Invitrogen)、200mg/ml G418 (Invitrogen)和10% (v/v)胎牛血清(FBS)的Dulbecco， s改良Eagles培养基(DMEM)中。含复制子的细胞可以每孔5000个细胞的密度接种于96孔平板中的含5%FBS的DMEM中。第二天，开始将化合物在二甲亚砜(DMSO)中稀释，以生成一系列8个半-log稀释的抑制剂的200x储备液。然后可将稀释液系列在含5% FBS的培养基中稀释100倍。将100微升的含抑制剂的培养基加入到已经含有包含5% FBS的100 ii 1 DMEM的过夜细胞培养板的各孔中。在评价蛋白结合对抑制剂效能的影响的测定中，来自过夜细胞培养板的培养基可被含40%人血桨(Innovative Research)加5% FBS及化合物的200 ii 1 DMEM替换。所述细胞可在组织培养孵化箱中生长4天。化合物对抗复制子的抑制作用可通过测量或者荧光素酶的水平或HCV RNA的水平来确定。荧光素酶测定可采用荧光素酶分析系统试剂盒(Promega)，按照生产商的使用说明书进行。简言之，除去细胞培养基并用200 磷酸缓冲盐水洗涤各孔。将被动溶胞缓冲液(Passive Lysis buffer) (Promega， WI)加入到各孔中。震摇下将培养板培养30分钟以溶解细胞。加入荧光素溶液(50 iU，Promega)，用载体II光度计(Perkin-Elmer)测定荧光素酶活性。为测定HCV RNA水平，RNA提取可采用CellsDirect试剂盒(Invitrogen)进行，而HCV RNA拷贝数可用Superscript III钼一步(One-St印)qRT-PCR系统(Invitrogen)和对HCV 5'非转译区特异性的引物进行测量。细胞毒性可通过3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎗溴化物(MTT)比色测定。将复制子细胞平铺于96-孔板(每板4000个细胞)上，次日，在活性测定中，加入化合物的稀释液。并在抑制剂的存在下使细胞生长4天。将MTT溶液在含5XFBS的DMEM中稀释，并将60iU该溶液加入细胞中。4小时后，通过加入30iU SDS(20X在0. 02N HC1中)溶解细胞。将板温育过夜，可于570nm处测量光密度。为测定化合物的EC5。和TD5。，可使用GraphPad Prism 4软件分析荧光素酶、RNA抑制作用和MTT数据(方程式S性曲线的剂量_反应_变量斜率)。
短暂复制子的突变体 在持续选择研究中检测的突变可被导入基于la_H77和lb_N的野生型短暂复制子
构件。两种复制子为含有类似于以上描述的那些萤火虫荧光素酶报道基因双顺反子亚基因组构件，但不含有Neo可选择的标记物，因而仅适合于短暂复制子测定。用于短暂分析的la-H77复制子与稳定的细胞系中的复制子的不同之处还在于，它在第二顺反子中还含有NS2至NS5B。 lb-N株复制子在第二顺反子中含有NS3至NS5B，并伴有在NS3中的E1202G和在NS5A中的S2204I适应性突变。使用Stratagene QuikChange XL II定向位点突变形成试剂盒可进行突变形成。可证实突变体的序列，用Xba I限切酶可使质粒线性化并用作体外转录反应的模板，以制备用于短暂转染的突变体复制子RNA。用T7Megascript试剂盒(Ambion)可进行体外转录。 短暂复制子转染可基本如Mo等(Antimicrob Agents Chemother (2005) 49 (10):4305-4314)所述进行，但稍作修改。可使用15微克的模板RNA在0. 2cm比色皿中对200iU体积的3Xl(f个细胞进行电传孔。用于短暂转染的细胞可以是通过用IFN处理含复制子的细胞获得的Huh7细胞(Mo等，同上)。电传孔也可用Gene Pulser II (Bio-Rad， CA)以480V和25 ii F，使用两种手动脉冲进行。可将转染细胞稀释至7. 5 X 104个细胞/ml并以每孔7. 5X 103个细胞平铺于96孔板中的DMEM(含5% FBS和100IU/ml青霉素、100mg/ml链霉素)(Invitrogen)中。转染4小时后，收获一块板用于荧光素酶测定；该板可提供可转译的输入RNA的量的测量，并由此测定转染效率。为保留该板，可加入在匿SO中的试验化合物的系列稀释液(0. 5%匿SO最终浓度)，将板温育4天。 对本发明的示例性化合物的抗-HCV活性进行了测试。被测试的许多化合物显示出意想不到的抗-HCV活性，包括在抑制HCV蛋白酶表示的各种HCV基因型的生物化学测定中的优越活性，在标准HCV复制子测定中的优越活性，包括在40%人血浆的存在或不存在下抑制la-H77和lb-conlHCV株的活性，和/或在抑制许多不同的HCV遗传背景中的耐药突变体的短暂复制子测定中的优越活性。 在本申请全文引用的所有文献(包括参考文献、授权的专利、公布的专利申请和同时待审的专利申请)的内容通过引用，其全文特别地结合到本文中。除非另外限定，本文所用的所有的技术和科学术语符合本领域普通技术人员公知的含义。 本领域技术人员将认识到，或采用不超过常规的实验就能确定在此描述的本发明的具体实施方案的许多等同物。这样的等同物意欲包括在以下权利要求书的范围内。
权利要求
式I或I’化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中J为不存在，为任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R3)-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NR4)-、-S(O)-、-S(O2)-或-N(R3)-；A为任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的碳环基；各R1独立选自(i)卤素、羟基、氨基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-N(R3)S(O2)-R4、-N(R3)(SO2)NR3R4、-NR3R4、-C(O)-OR4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4或-N(R3)C(O)R4；(ii)任选取代的芳基；(iii)任选取代的杂芳基；(iv)任选取代的杂环基；(v)任选取代的碳环基；或(vi)任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；G为-E-R5；其中E为不存在，为任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基，各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；或-O-、-S-、-N(R3)-、-N(R3)S(Op)-、-N(R3)-C(O)-、-N(R3)C(O)S(Op)-、-OS(Op)-、-C(O)S(Op)-或-C(O)N(R3)S(Op)-；P是0、1或2；R5为H；任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R3和R4在每次出现时各自独立选自以下基团任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基；或氢；L为不存在或选自任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基或任选取代的亚炔基，各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；Y为N或-C(R”)-；其中A、R1、R’和/或R”可结合在一起形成环；j＝0、1、2、3或4；k＝0、1、2或3；m＝0、1或2；n是0、1、2、3或4；和表示碳-碳单键或双键，其中如果Y为N，则R’为任选取代的杂环基或任选取代的碳环基，并包含两个或更多个稠合的环，且其中R’不是其中如果Y为-C(R”)-，则R’和R”与它们连接的碳原子结合在一起形成芳基或杂芳基环，每个所述的环任选被取代；前提是所述化合物不是(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五因-6-基氨基甲酸叔丁基酯。F2009101759494C00011.tif,F2009101759494C00021.tif,F2009101759494C00022.tif
2. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中R'为H， Y为N，且其 中k二 3， j = 1和L为不存在。
3. 权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中&为氢或卤素，E 为-NHS(0)-或-NHS(0》-，及R5为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、妣啶基、嘧啶基、 呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基，其各自被任 选取代。
4. 权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中J为-C (0)-和A为任 选取代的-Q-Cs烷基，含有0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；任选 取代的芳基、任选取 代的-Q-Cs烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的-c3-c12环烷基或任选取代的-c3-c12杂 环烷基。
5. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中Y为-C(R")-，及R' 和R"与它们连接的碳原子结合在一起形成芳基或杂芳基环，每个所述的环任选被取代；且 其中k二3， j = 1和L为不存在。
6. 权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中&为氢或卤素，E 为-NHS(0)-或-NHS(0》-，及R5为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、妣啶基、嘧啶基、 呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基，其各自被任 选取代。
7. 权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中J为-C (0)-和A为任 选取代的-Q-Cs烷基，含有0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；任选取代的芳基、任选取代的-Q-Cs烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的-c3-c12环烷基或任选取代的-c3-c12杂 环烷基。
8. 权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中R'和R"—起形成任 选取代的芳基。
9. 权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中R'和R"与各自连接的碳原子一起形成被ogx取代的芳基，其中各RJ虫立选自(1) 卤素、羟基、氨基、-CN、-CF3、-N3、-N02、-0R4、-SR4、-S0R4、-S02R4、-NHS(02)-R4、_NHS(0 2) NR3R4、 -NR3R4、 -C (0) 0R4、 _C (0) R4、 _C (0) NR3R4或_N (R3) C (0) R4 ;(ii) 任选取代的芳基；(iii) 任选取代的杂芳基；(iv) 任选取代的杂环基；(v) 任选取代的碳环基；或(vi) 任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，各自含有0、l、2或3个选自 0、 S或N的杂原子；和x是0、1、2、3或4。
10. 权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中&为氢或卤素，E 为-NHS(0)-或-NHS(0》-，及R5为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、妣啶基、嘧啶基、 呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基，其各自被任 选取代。
11. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其选自以下的化合物(2) (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑_2_基)喹喔啉-2-基氧 基)-N-(环丙基磺酰基)-6-(异烟酰胺基-5， 16- 二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰 胺；(3) (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧 基)-N-(环丙基磺酰基)-6-(2-氟代苯甲酰氨基)-5，16-二氧代-l，2，3，5，6，7，8，9， 10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-14a-甲酰胺;(4) N- (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -2- (3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧 基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二氧代_1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_6_基)_5_甲基 异噁唑-3-甲酰胺；(5) (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑_2_基)喹喔啉-2-基氧 基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-14a-甲酰胺;(6) N- (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -2- (3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧 基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二氧代_1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-6-基)异噁 唑-5-甲酰胺；(7) N- (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -2- (3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧 基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二氧代-`1， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 13a， 14， 14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_6_基)噻 唑-4-甲酰胺；(8) (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧 基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (1-甲基-1H-吡唑-2-甲酰氨基)-`5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5， 6， 7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环 十五因-14a-甲酰胺；(9) (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧 基)-N-(环丙基磺酰基)-5，16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰氨基)-l，2，3，5，6，7，8，9，10，11， 13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲 酰胺；(10) (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -2- (3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧 基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (1， 3- 二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂 环十五因_14a-甲酰胺；(11) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉_2_基氧 基)-N-(环丙基磺酰基)-6-(3-氟代苯甲酰氨基)-5，16-二氧代-`l，2，3，5，6，7，8，9， 10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-14a-甲酰胺;(12) (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-2-(3-(苯并呋喃-2-基)喹喔啉-2-基氧 基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二氧代_1，2，`3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸 叔丁基酯；(13) N- (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -2- (3-(苯并呋喃-2-基)喹喔啉-2-基氧 基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二氧代_`1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_6_基)_5_甲基 异噁唑-3-甲酰胺；(14) (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -2- (3-(苯并呋喃_2_基)喹喔啉-2-基氧基)-N-(环 丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪_2-甲酰氨基)-5，`16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11， 13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因-14a-甲 酰胺；(15) (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -2- (3-(苯并呋喃_2_基)喹喔啉-2-基氧基)-N-(环 丙基磺酰基)-6-(1_甲基-lH-吡唑-3-甲酰氨基)-`5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9， 10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-14a-甲酰胺；(16) (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -2- (3-(苯并呋喃_2_基)喹喔啉-2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)_6- (1， 5- 二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-14a-甲酰胺；禾口(17) (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -2- (3-(苯并呋喃_2_基)喹喔啉_2_基氧基)_N_ (环 丙基磺酰基)-5，16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰氨基)-l，2，3，5，6，7，8，9，10，ll，13a，14， 14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺。
12.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其选自以下的化合物(24) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z) _14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二氧 代-2-(菲啶-6-基氧基)-l，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢环丙 并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_6-基氨基甲酸叔丁基酯；(25) (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -N-(环丙基磺酰基)_5， 16- 二氧代-2-(菲啶-6-基 氧基)-6-(妣嗪-2-甲酰氨基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢 环丙并[e]吡咯并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺；(26) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z) _14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二氧 代_2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢环丙 并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_6-基氨基甲酸环戊基酯；(27) (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -N-(环丙基磺酰基)-6- (5-甲基-1H-妣唑-3-甲酰 氨基)-5， 16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺；(28) N- ((2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5， 16- 二氧 代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢环丙 并[e]吡咯并[l，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_6-基)-5_甲基异噁唑_3_甲酰胺；(29) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-N-(环丙基磺酰基)-6_(5_甲基妣嗪_2_甲酰氨 基)-5， 16- 二氧代_2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺；(30) N- ((2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5， 16- 二氧 代_2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢环丙 并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-6-基)噻唑_5_甲酰胺；(31) (2R，6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(2-氟代苯甲酰氨基)-5， 16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六 氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺；(32) (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -N-(环丙基磺酰基)_5， 16- 二氧代-2-(菲啶-6-基 氧基)-6-(魅嗪-4-甲酰氨基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢 环丙并[e]吡咯并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺；(33) (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -N-(环丙基磺酰基)_5， 16- 二氧代-2-(菲啶-6-基 氧基)-6-(嘧啶-4-甲酰氨基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢 环丙并[e]吡咯并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺；(34) (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) -N-(环丙基磺酰基)-6- (1-甲基-1H-妣唑-3-甲酰 氨基)-5， 16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺；(35) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-N-(环丙基磺酰基)_6_(2-羟基-2-甲基丙酰氨 基)-5， 16- 二氧代_2-(菲啶-6-基氧基)-l，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺；(36) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-N-(环丙基磺酰基)_6-(1，5_ 二甲基_1H_妣 唑-3-甲酰氨基)-5，16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-l，2，3，5，6，7，8，9，10，ll，13a，14， 14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_14a-甲酰胺；(37) (2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2_(2_氟代菲 啶-6-基氧基)-5， 16- 二氧代_1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢 环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_6-基氨基甲酸环戊基酯；(38) (2R， 6S， 13aS， 14aR， 16aS， Z) _14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_2_(2， 9- 二氟菲 啶-6-基氧基)-5， 16- 二氧代_1，2，3，5，6，7，8，9， 10， 11， 13a， 14， 14a， 15， 16， 16a_十六氢 环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1，4] 二氮杂环十五因_6-基氨基甲酸叔丁基酯；(39) (2R，6S，13aS，14aR，16aS)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5， 16- 二氧 代-2-(菲啶-6-基氧基)十八氢环丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4] 二氮杂环十五因-6-基 氨基甲酸叔丁基酯；(40) (2R，6S，13aR，14aR，16aS)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5， 16- 二氧 代-2-(菲啶-6-基氧基)十八氢环丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4] 二氮杂环十五因-6-基 氨基甲酸环戊基酯；禾口(41) (2R，6S， 13aR， 14aR， 16aS)-5， 16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-14a-(噻吩-2-基 磺酰基氨基甲酰基)十八氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a] [1，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基 甲酸叔丁基酯。
13. 药用组合物，其包含与药学上可接受的载体或赋形剂组合的治疗有效量的权利要 求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药。
14. 一种治疗患者的病毒性感染的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的权利 要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
15. —种制备式I化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药的方法，该方法包括使式 II化合物<formula>formula see original document page 7</formula>(II);其中，为不存在，为任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、_(:(0)-、-0-C (0) -、 -N (R3) -C (0) -、 -C (S) _、 -C ( = NR4) -、 _S (0) -、 _S (02)-或_N (R3)-;A为任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，各自含有0、1、2或3个选自 0、S或N的杂原子；任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的 杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的碳环基；G为_E-R5 ;其中E为不存在，为任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔 基，各自含有0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；或-0-、 -S-、 _N(R3)-、 _N(R3) S (0P) -、 -N (R3) -C (0) -、 -N (R3) C (0) S (0P) -、 -OS (0P) -、 _C (0) S (0P)-或_C (0) N (R3) S (0P)-;P是0、1或2 ;R5为H ;任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，各自含有0、1、2或3个 选自0、S或N的杂原子；任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取 代的杂芳基；各R3在每次出现时独立选自以下基团任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代 的炔基，各自含有0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；任选取代的芳基；任选取代的杂芳 基；任选取代的杂环基；任选取代的碳环基；或氢；L为不存在或选自任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基或任选取代的亚炔基，各自含 有0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；j = 0U、2、3或4 ;k = 0、1、2或3 ;m = 0、1或2 ;禾口rrm表示碳_碳单键或双键，和 LG为离去基团； 与式III化合物反应的步骤<formula>formula see original document page 8</formula>其中各RJ虫立选自(i) 卤素、羟基、氨基、_CN、-CF3、-N3、-N02、-0R4、-SR4、-S0R4、-S02R4、-N(R3) S (02) -R4、 -N (R3) (S02) NR3R4、 _NR3R4、 _C (0) 0R4、 _C (0) R4、 _C (0) NR3R4或_N (R3) C (0) R4 ;(ii) 任选取代的芳基；(iii) 任选取代的杂芳基；(iv) 任选取代的杂环基；(v) 任选取代的碳环基；或(vi) 任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，各自含有0、 1 、2或3个选自 0、 S或N的杂原子；R3和R4在每次出现时各自独立选自以下基团任选取代的烷基、任选取代的烯基或任 选取代的炔基，各自含有0、1、2或3个选自0、 S或N的杂原子；任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基；或氢； n = 0、1、2、3或4 ; Y为N或CR";其中A、&、R'和/或R"可结合在一起形成环；其中如果Y为N，则R'为任选取代的杂环基或任选取代的碳环基，并包含两个或更多个稠合的环，且其中R’不是<formula>formula see original document page 9</formula>其中如果Y为-C(R")-，则R'和R"与它们连接的碳原子结合在一起形成芳基或杂芳 基环，每个所述的环任选被取代；前提是所述化合物不是(2R，6S，13aS，14aR，16aS， Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基) 喹喔啉_2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5， 16- 二氧代-1， 2， 3， 5， 6， 7， 8， 9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]妣咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五 因-6_基氨基甲酸叔丁基酯；由此得到式I化合物。
16.根据权利要求l的制备式I化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药的方法，该方 法包括使<formula>formula see original document page 9</formula>去保护，形成然而使后一化合物与H-G反应，形成所述化合物，其中PGN为氨基保护基团和PGe为羧 酸保护基团。
全文摘要
本发明涉及大环化合物的丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂。本发明涉及新的大环化合物和使用所述大环化合物在需要此种疗法的患者中治疗丙型肝炎感染的方法。本发明还涉及包含与药学上可接受的载体或赋形剂组合的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药的药用组合物。
文档编号A61K31/497GK101775017SQ200910175949
公开日2010年7月14日 申请日期2009年9月11日 优先权日2008年9月11日
发明者A·谢克, D·J·格拉姆波夫尼克, D·J·肯普夫, D·刘, H·-J·陈, J·P·尚利, J·梅, K·F·麦丹尼尔, K·恩斯特伦, S·H·沃高, T·格里姆, Y·S·区, Y·孙, Y·库, Y·盖 申请人:艾博特公司;益安药业