氮杂稠环取代的头孢菌素衍生物的制作方法

专利名称：：氮杂稠环取代的头孢菌素衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及氮杂稠环取代的头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。2
背景技术：
：头孢菌素类(Cephalosporins)是由冠头孢菌培养液中分离的头孢菌素C，经改造侧链而得到的一系列半合成抗生素。其优点是抗菌谱广，对酸及各种细菌产生的13-内酰胺酶较稳定。二十世纪70年代以来，多种头孢菌素的新品种纷纷进入临床，为治疗细菌感染，特别对青霉素类等耐药的菌株所致感染、院内感染和青霉素过敏者感染提供了良好的抗菌品种。头孢菌素之所以成为临床常用的抗生素，主要原因在于其不仅具有类似青霉素的优良药理特点，而且有更适合临床需要的优点。例如，其作用靶位在细菌的细胞壁，故毒性低微，可安全地用于小儿、老人、妊娠妇女和哺乳妇女；药物的组织分布好，能顺利透过血脑屏障的品种较多，适用于各种部位的细菌感染；引起过敏反应特别是过敏性休克的发生率明显低于青霉素类，可慎用于青霉素过敏者。这些优点均使头孢菌素类抗生素具有较高的临床实用价值，是当前开发较快的一类抗生素。头孢菌素类抗生素目前已发展到第四代，已经上市的第四代头孢菌素类抗生素有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢噻利。第四代头孢菌素，抗菌谱广、抗菌作用强，对铜绿假单胞菌也有良好的抗菌活性。但由于临床上长期应用，致使细菌对头孢菌素类抗生素产生了耐药性，极大地影响了头孢菌素类抗生素的抗菌疗效，影响了其在临床上的应用，迫切需要寻找新的具有较好抗菌活性的抗生素。3
发明内容本发明的目的是提供一类具有较好的抗菌活性的氮杂稠环取代的头孢菌素衍生物。本发明的另一目的是提供一种包含本发明氮杂稠环取代的头孢菌素衍生物的药物组合物和制剂。本发明的另一目的是提供本发明氮杂稠环取代的头孢菌素衍生物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明提供了新的头孢菌素化合物，技术方案如下本发明提供了通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1和R2分别独立的为氢原子或氨基保护基；R3为氢原子，C卜6烷基，C2—6烯基或C2—6炔基，所述(V6烷基、(:2—6烯基或C2—6炔基可以进一步被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、羧基或氨基；R4、R5、R6分别独立的为氢原子，(V6烷基，卤代C卜6烷基，C卜6烷氧基，卤代Q基，卤素原子，氨基，氨基甲酰基，(V6烷基胺基甲酰基，二(cv6烷基)胺基甲酰基，Q羰基胺基，氨基磺酰基或C卜6烷基胺基磺酰基；X为N或CR7，R7为氢原子或卤素原子；n为l或2。优选的化合物为其中R1和R2分别独立的为氢原子或氨基保护基；R3为氢原子或(V6烷基，所述(V6烷基可以进一步被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、羧基或氨基；R4、R5、R6分别独立的为氢原子，(V6烷基，卤代C卜6烷基，C卜6烷氧基，卤代Q基，卤素原子，氨基，氨基甲酰基，(V6烷基胺基甲酰基，二(cv6烷基)胺基甲酰基，Q羰基胺基，氨基磺酰基或C卜6烷基胺基磺酰基；X为N或CR7，R7为氢原子或卤素原子；n为l或2。进一步优选的化合物为其中R1和R2分别独立的为氢原子；R3为氢原子或C卜4烷基，所述C卜4烷基可以进一步被羧基取代；R4、R5、R6分别独立的为氢原子，(V4烷基，卤代C卜4烷基，C卜4烷氧基，卤代Q^基，卤素原子，氨基甲酰基，C卜4烷基胺基甲酰基或C卜4烷基羰基胺基；X为N或CR7，R7为氢原子或卤素原子；n为l或2。更进一步优选化合物为其中R1和R2分别独立的为氢原子；R3为氢原子，甲基，乙基，羧甲基或2_羧基_异丙基；R4、R5、R6分别独立的为氢原子，甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，氟原子，氨基甲酰基或乙酰胺基；X为N或CH;n为1。继续优选化合物为其中R1和R2分别独立的为氢原子；R3为氢原子，甲基或2_羧基_异丙基；R4、R5、R6分别独立的为氢原子，甲基，氨基甲酰基或乙酰胺基；X为N或CH;n为1。特别优选的化合物包括化合物结构式化学名称1H2NCOO-(6i,7i)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基乙酰胺基]-3-(4,5,6，7-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内2CH3乂HHH《vV甘、《N》H2Ncoo.(6i,7i)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑_3-基)-2-甲氧亚胺基乙酰胺基]-3-(4,5，6,7-四氢吡咯并[1,2-c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内±卜3,OH/=^^vN^_^S、N、H2NOL(6J,7i)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰胺基]-3-(4,5,6,7-四氢吡咯并[l,2-c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐4,OH5HHHH2Ncoo-(6i，7i)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑_3-基)-2-肟基乙酰胺基]-3-(4，5,6,7-四氢吡咯并[l，2-c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-卜氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本发明所述"C卜6烷基、卤代C卜6烷基、(V6烷氧基、卤代C卜6烷氧基、C卜6烷基胺基甲酰基、二(C卜6烷基)胺基甲酰基、C卜6烷基羰基胺基、C卜6烷基胺基磺酰基"中的"C卜6烷基"表示直链、支链或环状的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2_甲基丁基、新戊基、1_乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基U-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、l，l-二甲基丁基、l，2-二甲基丁基、l，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基等。本发明所述"C^6烯基"是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基U-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、己烯基、环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基等。本发明所述"C^6炔基"是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的炔基，如乙炔基U-丙炔基U-丁炔基、2_丁炔基、戊炔基、己炔基、环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基、环己炔基等。本发明所述"卤素原子"是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本发明所述"卤代C卜6烷基、卤代C卜6烷氧基"中的"卤代"是指(V6烷基、C卜6烷氧基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。本发明所述"氨基保护基"指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括重氮基、甲基、环丙甲基、1-甲基环丙甲基、二异丙甲基、9-荷甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、三氯甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2_甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎗基乙基、l，l-二甲基-3-(N，N-二甲氨基)丙基、l，l-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、1-甲基-l-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-l-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1_甲基-l-(4-联苯基)乙基、l-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1_甲基环丁基、环戊基、环己基、1_甲基环己基、l-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基J-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、节基、2，4，6-三甲基节基，对甲氧基节基、3，5-二甲氧基节基、对癸氧基节基、对硝基节基、邻硝基节基、3，4-二甲氧基-6-硝基节基、对溴节基、氯节基、2，4-二氯节基、对氰基节基、邻(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)节基、对(对甲氧基苯偶氮基)节基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、l-甲基-l-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N'-哌啶基羰基、N'-对甲苯磺酰基氨基羰基或N'-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎗、(N'_二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N'-乙酰甲硫氨酰基、N，N'-苯甲酰氨基-苯基氨基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基或对甲酰胺苯甲酰胺基；邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基或二硫代琥珀酰基的环亚酰胺基；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、节氧基甲基、新戊酰基甲基、[l-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2-三氟乙基、[l-三氟甲基对氯苯氧基甲氧基)_2，2，2-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基节基、邻硝基节基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-妣啶基甲基、2-妣啶甲基-N'-氧化物、2-丙基-5-苯基丙环庚烷基、N，N'-二甲氨基亚甲基.N，N'-异亚丙基氨基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5，6-二甲基-3-氧代-l-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基膦酰基、二节基膦酰基、二苯基膦酰基、膦酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。本发明还提供了上述化合物的制备方法反应方程式原料l原料2化合物A10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化合物B反应步骤步骤l化合物A的制备在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷，于氮气保护下，加入原料1、六甲基二硅氮甲烷(HMDS)，加热回流，氮气保护下冷却，氮气保护下，滴入三甲基碘硅烷(TMSI)，室温下剧烈搅拌反应，冰水浴冷却，搅拌，减压抽滤，滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中，于氮气保护下，向该溶液中滴加含原料2的三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，继续反应，然后缓慢滴加甲醇，搅拌，反应液脱色，抽滤，滤液减压浓縮至干，甲醇重结晶，抽滤，干燥，得化合物A。步骤2化合物B的制备于反应瓶中，加入化合物A，加入氯仿，滴加三乙胺调pH，搅拌至全部溶解，然后加入原料3，搅拌反应，反应过程不断滴加三乙胺维持反应液pH，反应完毕后过滤，加入水，分出水层，有机层用活性炭脱色，抽滤，滤液减压浓縮得固体，即化合物物B粗品。将粗品溶解在少量去离子水中，用碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节PH，然后加入丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得化合物B的精制品。以上反应方程式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和n如前文所定义。本发明上述任一化合物药学上可接受的盐，包括与无机酸形成的盐，如与盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸等形成的盐；与有机酸形成的盐，如与乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，草酸，丁二酸，苯甲酸，酒石酸，富马酸，扁桃酸，抗坏血酸，苹果酸，甲磺酸或甲苯磺酸等形成的盐；这些酸加成盐可以根据任何通用方法制备。另外，化合物(I)也可以与碱形成无毒盐，包括由金属衍生的盐、由胺衍生的盐、由有机碱衍生的季铵盐和氨基酸盐。优选的金属盐的实例有由碱金属衍生的盐，例如锂(Li+)、钠(Na+)、钾(K+);由碱土金属衍生的盐，例如牵丐(Ca2+)、镁(Mg2+);其它金属阳离子盐如铁(Fe2+或Fe"、铝(Al3+)和锌(Zn2+)离子也包括在本发明的范围内；由胺衍生的盐包括与吡啶、吗啉、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N，N'-二苄基-1，2-亚乙基二胺、烷基胺或二烷基胺形成的盐；由有机碱衍生的季铵盐的实例包括葡甲胺盐、氨基葡萄糖盐、三甲基胺盐、三乙基胺盐、四甲基铵盐、四乙基铵盐、苯甲基三甲基铵盐、苯基三乙基铵盐等；氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、赖氨酸盐等。本发明包括上面所述的任一化合物或其药学上可接受的盐与其它药用活性成分的药物组合物，所述的其它药用活性成分选自舒巴坦或其钠盐、舒巴坦匹酯、他唑巴坦或其钠盐、克拉维酸或其钾盐等中的任意一种或多种。本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。所述组合物可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂、注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.Olg10g，优选0.55g，可以为0.5g、0.75g、lg、1.25g、l.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。本发明式(I)所述的化合物及其药学上可接受的盐可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有lmL、2mL、5mL、10mL、20mL、50mL、100mL、200mL、250mL、500mL等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100mL)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的PH值调节剂包括醋酸_醋酸钠、乳酸、枸橼酸_枸橼酸钠、碳酸氢钠_碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片齐U、胶囊齐IJ、丸齐IJ、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。本发明还提供了氮杂稠环取代的头孢菌素衍生物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明的氮杂稠环取代的头孢菌素衍生物具有较好的抗菌活性，对苛养菌均有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防由致病菌引起的呼吸系统感染等疾病。本发明化合物对e-内酰胺酶有更好的稳定性。以下通过抗菌活性实验进一步阐述本发明的氮杂稠环取代的头孢菌素衍生物的有益效果，但不应将此理解为本发明的氮杂稠环取代的头孢菌素衍生物仅具有下列有益效果。实验例本发明化合物的体外抗菌活件供试菌种肺炎链球菌，耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)，|3_溶血链球菌。供试品本发明部分化合物，其化学名称和制备方法见实施例；头孢唑兰注射用头孢唑兰，市购；头孢他啶注射用头孢他啶，市购。实验方法琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。实验结果和结论表l本发明化合物的抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由表1实验结果可见，本发明化合物对以上供试菌株都有很好的抗菌活性，总体来看比头孢唑兰、头孢他啶的抗菌活性强或相当。4具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例1(6R，7R)_7_「(Z)_2_(2-氨基噻唑_4_基)_2_甲氧亚胺基乙酰胺基1-3-(4，5，6，7-四氢吡咯并「1，2-d咪唑-4-基)亚甲基_8_氧代-5-硫杂-1-氮杂双环「4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物1)的制备步骤l(6R，7R)-7-氨基-3-(4，5，6，7-四氢妣咯并[1，2-c]咪唑-4-基)亚甲基_8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷100mL，于氮气保护下，加入(6R，7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)13.6g(50mmo1)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)11.5mL(55mmo1)，加热回流8h，氮气保护下冷却至l(TC，氮气保护下，滴入三甲基碘硅烷(TMSI)8mL(56mmo1)，室温下剧烈搅拌反应6h，冰水浴冷却至0t:，搅拌30min，减压抽滤，滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中，0°C下于氮气保护下，向该溶液中滴加含5.4g(50mmo1)4，5，6，7-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑的50mL三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，于05t:反应2h，然后缓慢滴加甲醇25mL，05t:搅拌30min，反应液脱色，抽滤，滤液减压浓縮至干，甲醇重结晶，抽滤，干燥，得产物9.lg，收率56.5%。步骤2化合物l的制备于反应瓶中，加入(6R，7R)-7-氨基-3-(4，5，6，7-四氢吡咯并[l，2_c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐8.0g(25mmol)，加入氯仿150mL，_20°C以下滴加三乙胺至pH7.37.8，搅拌至全部溶解，然后加入(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯10.5g(30mmol)，搅拌反应12h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.2左右，反应完毕后过滤，加入50mL水，分出水层，有机层用活性炭脱色30min，抽滤，滤液减压浓縮得淡黄色固体，即化合物1粗品。将化合物1粗品溶解在少量去离子水中，用5%的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节PH7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得化合物1的精制品7.5g，收率61.0%。分子式C2。H21N705S2分子量503.55质谱(m/e):504(M+l)元素分析实测值C:47.56%，H:4.35%，N:19.32%，S:12.81%理论值:C:47.70%，H:4.20%，N:19.47%，S:12.74%氢谱'H-NMR(300MHz，DMSO)S(ppm):9.62(d，1H，J=7.8Hz)，9.06(s，1H)，7.42(s，1H)，6.73(s，1H)，5.84(dd，1H，J!=8.1HzJ2=5.1Hz)，5.225.13(m，3H)，5.014.98(m，2H)，4.27(brs，2H)，3.84(s，3H)，3.60(d，1H，ABq，J=18.3Hz)，3.38(d，1H，ABq，J=18.3Hz)，2.962.92(m，2H)实施例2(6R，7R)_7_「(Z)_2_(5-氨基_1，2，4_噻二唑_3_基)_2_甲氧亚胺基乙酰胺基V3-(4，5，6，7-四氢吡咯并「l，2-d咪唑-4-基)亚甲基_8_氧代-5-硫杂-1-氮杂双环「4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物2)的制备制备方法参考实施例l，投(6R，7R)-7-氨基-3-(4，5，6，7-四氢吡咯并[l，2_c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐8.0g(25mmol)，(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-5-基)-2-甲氧亚胺基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯10.5g(30翻l)。得产物7.3g，收率57.5%。分子式C19H2。N805S2分子量504.54质谱(m/e):505(M+l)元素分析实测值:C:45.15%，H:4.19%，N:22.06%，S:12.83%理论值:C:45.23%，H:4.00%，N:22.21%，S:12.71%氢谱'H-NMR(300MHz，DMSO)S(ppm):9.63(d，lH，J=7.8Hz)，9.06(s，1H)，7.44(s，1H)，5.85(dd，1H，J丄=8.1HzJ2=5.lHz)，5.295.11(m，3H)，5.024.96(m，2H)，4.23(brs，2H)，3.81(s，3H)，3.58(d，1H，ABq，J=18.3Hz)，3.34(d，1H，ABq，J=18.3Hz)，2.942.89(m，2H)实施例3(6R，7R)_7_「(Z)_2_(2-氨基噻唑_4_基)_2_肟基乙酰胺基]_3_(4，5，6，7-四氢吡咯并「1，2-d咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环「4.2.g]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物3)的制备制备方法参考实施例l，投(6R，7R)-7-氨基-3-(4，5，6，7-四氢吡咯并[l，2_c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐8.Og(25mmo1)，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯10.lg(30mmo1)。得产物6.5g，收率52.8%。分子式C19H19N705S2分子量489.53质谱(m/e):490(M+l)元素分析实测值:C:46.49%，H:4.11%，N:19.92%，S:13.18%理论值:C:46.62%，H:3.91%，N:20.03%，S:13.10%氢谱'H-NMR(300MHz，DMSO)S(ppm):9.49(d，lH，J=7.8Hz)，9.04(s，1H)，7.28(s，1H)，6.65(s，1H)，5.72(dd，1H，J丄=8.1HzJ2=5.1Hz)，5.175.08(m，3H)，5.024.98(m，2H)，4.17(brs，2H)，3.53(d，1H，ABq，J=18.3Hz)，3.31(d，1H，ABq，J=18.3Hz)，2.872.83(m，2H)实施例4(6R，7R)_7_「(Z)-2_(5_氨基_1，2，4_噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰胺基1-3-(4，5，6，7-四氢吡咯并「1，2-d咪唑-4-基)亚甲基_8_氧代-5-硫杂-1-氮杂双环「4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物4)的制备制备方法参考实施例l，投(6R，7R)-7-氨基-3-(4，5，6，7-四氢吡咯并[l，2_c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐8.Og(25,1)，(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-月亏基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯10.lg(30mmo1)。得产物6.2g，收率50.3%。分子式C18H18N805S2分子量490.52质谱(m/e):491(M+l)元素分析实测值:C:43.94%，H:3.89%，N:22.72%，S:13.15%理论值:C:44.07%，H:3.70%，N:22.84%，S:13.07%氢谱'H-NMR(300MHz，DMSO)S(ppm):9.37(d，1H，J=7.8Hz)，8.89(s，1H)，7.25(s，1H)，5.67(dd，1H，J丄=8.1HzJ2=5.1Hz)，5.085.01(m，3H)，4.984.83(m，2H)，4.13(brs，2H)，3.35(d，1H，ABq，J=18.3Hz)，3.23(d，1H，ABq，J=18.3Hz)，2.742.68(m，2H)实施例5(6R，7R)-7-「(Z)_2_(2-氨基噻唑-4-基)_Z_2-(异丙氧亚胺基_2_羧酸)乙酰胺基V3-(4，5，6，7-四氢吡咯并「l，2-d咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环「4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物5)的制备制备方法参考实施例l，投(6R，7R)-7-氨基-3-(4，5，6，7-四氢吡咯并[l，2_c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐8.0g(25mmo1)，(Z)-2-(2-氨基噻唑_4_基)_2_(异丙氧亚胺基_2_羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯13.8g(30mmo1)。得化合物5的粗品。将粗品投入100mL干燥的反应瓶中，加入50mL的乙腈，降温至(TC，9mL的无水甲酸，在(TC搅拌反应2h，然后滴加3mL的98%的浓硫酸，反应3h，过滤，滤饼用乙腈洗涤，将滤饼溶解在少量去离子水中，用5X的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得产物7.0g，收率48.6%。分子式C23H25N707S2分子量575.62质谱(m/e):576(M+l)元素分析实测值:C:47.86%，H:4.51%，N:16.89%，S:11.26%理论值:C:47.99%，H:4.38%，N:17.03%，S:11.14%氢谱'H-NMR(300MHz，DMSO)S(ppm):9.54(d，lH，J=7.8Hz)，9.07(s，1H)，7.48(s，1H)，6.93(s，1H)，5.94(dd，1H，J!=8.1HzJ2=5.1Hz)，5.285.19(m，3H)，5.074.98(m，2H)，4.35(brs，2H)，3.68(d，1H，ABq，J=18.3Hz)，3.45(d，1H，ABq，J=18.3Hz)，2.952.91(m，2H)，1.72(s，础实施例6(6R，7R)_7_「(Z)_2_(5-氨基_1，2，4_噻二唑_3_基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)乙酰胺基]3-(4，5，6，7-四氢吡咯并「1，2-d咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环「4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物6)的制备制备方法参考实施例5，投(6R，7R)-7-氨基-3-(4，5，6，7-四氢吡咯并[l，2_c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐8.0g(25mmo1)，(Z)-2-(5-氨基_1，2，4-噻二唑-3-基)_2_(异丙氧亚胺基_2_羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯13.9g(30mmo1)。得产物6.9g，收率48.0%。分子式C22H24N807S2分子量576.61质谱(m/e):577(M+l)元素分析实测值:C:45.75%，H:4.36%，N:19.31%，S:11.20%理论值C:45.83%，H:4.20%，N:19.43%，S:11.12%氢谱'H-NMR(300MHz，DMSO)S(ppm):9.62(d，1H，J=7.8Hz)，9.11(s，1H)，7.28(s，1H)，5.93(dd，1H，J丄=8.1HzJ2=5.lHz)，5.215.16(m，3H)，5.024.98(m，2H)，4.24(brs，2H)，3.53(d，1H，ABq，J=18.3Hz)，3.34(d，1H，ABq，J=18.3Hz)，2.912.85(m，2H)，1.58(s，6H)实施例7(6R，7R)-7-「(Z)_2_(2-氨基噻唑-4-基)_2_甲氧亚胺基乙酰胺基V3-(6-乙酰胺基-4，5，6，7-四氢吡咯并「1，2-d咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环「4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物7)的制备16步骤l(6R，7R)-7-氨基-3-(6-乙酰胺基-4，5，6，7_四氢吡咯并[l，2-c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷100mL，于氮气保护下，加入(6R，7尺)_7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)13.6g(50mmo1)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)11.5mL(55mmo1)，加热回流8h，氮气保护下冷却至l(TC，氮气保护下，滴入三甲基碘硅烷(TMSI)8mL(56mmo1)，室温下剧烈搅拌反应6h，冰水浴冷却至0t:，搅拌30min，减压抽滤，滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中，(TC下于氮气保护下，向该溶液中滴加含8.3g(50mmol)6-乙酰胺基_4，5，6，7-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑的50mL三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，于05t:反应2h，然后缓慢滴加甲醇25mL，05t:搅拌30min，反应液脱色，抽滤，滤液减压浓縮至干，甲醇重结晶，抽滤，干燥，得产物9.4g，收率49.9%。步骤2化合物7的制备于反应瓶中，加入(6R，7R)-7-氨基-3-(6-乙酰胺基-4，5，6，7-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐8.0g(21mmol)，加入氯仿150mL，_20°C以下滴加三乙胺至pH7.37.8，搅拌至全部溶解，然后加入(2)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯10.5g(30mmol)，搅拌反应12h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.2左右，反应完毕后过滤，加入50mL水，分出水层，有机层用活性炭脱色30min，抽滤，滤液减压浓縮得淡黄色固体，即化合物7粗品。将化合物7粗品溶解在少量去离子水中，用5%的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节PH7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得化合物7的精制品8.5g，收率72.2%。分子式C22H24N806S2分子量560.61质谱(m/e):561(M+l)元素分析实测值C:47.26%，H:4.25%，N:19.42%，S:11.91%理论值:C:47.13%，H:4.32%，N:19.99%，S:11.44%氢谱'H-NMR(300MHz，DMSO)S(ppm):9.65(d，1H，J=7.8Hz)，9.16(s，1H)，7.40(s，1H)，6.53(s，1H)，5.86(dd，1H，1=8.1HzJ2=5.1Hz)，5.205.13(m，3H)，5.014.90(m，2H)，4.42(m，1H)，4.26(brs，2H)，3.74(s，3H)，3.50(d，1H，ABq，J=18.3Hz)，3.28(d，1H，ABq，J=18.3Hz)，2.12(s，3H)实施例8(6R，7R)-7-「(Z)-2_(5_氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰胺基1-3-(7-氨基甲酰基-4，5，6，7-四氧吡咯并「1，2-d咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环「4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物9)的制备步骤l(6尺，71)-7-氨基-3-(7-氨基甲酰基-4，5，6，7-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷100mL，于氮气保护下，加入(6R，7尺)_7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)13.6g(50mmo1)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)11.5mL(55mmo1)，加热回流8h，氮气保护下冷却至l(TC，氮气保护下，滴入三甲基碘硅烷(TMSI)8mL(56mmo1)，室温下剧烈搅拌反应6h，冰水浴冷却至Ot:，搅拌30min，减压抽滤，滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预17冷的烧瓶中，(TC下于氮气保护下，向该溶液中滴加含7.5g(50mmol)7-氨基甲酰基_4，5，6，7-四氢吡咯并[l，2-c]咪唑的50mL三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，于05t:反应2h，然后缓慢滴加甲醇25mL，05t:搅拌30min，反应液脱色，抽滤，滤液减压浓縮至干，甲醇重结晶，抽滤，干燥，得产物9.6g，收率52.9%。步骤2化合物9的制备于反应瓶中，加入(6R，7R)-7-氨基-3-(7-氨基甲酰基-4，5，6，7-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐7.6g(21mmol)，加入氯仿150mL，_20°C以下滴加三乙胺至pH7.37.8，搅拌至全部溶解，然后加入(6R，7R)-7-(Z)-2-(5-氨基_1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯10.lg(30mmol)，搅拌反应12h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.2左右，反应完毕后过滤，加入50mL水，分出水层，有机层用活性炭脱色30min，抽滤，滤液减压浓縮得淡黄色固体，即化合物9粗品。将化合物9粗品溶解在少量去离子水中，用5%的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH7.0左右，然后加入IO倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得化合物9的精制品7.8g，收率69.6%。分子式C19H19N906S2分子量533.54质谱(m/e):534(M+l)元素分析实测值C:42.76%，H:3.85%，N:23.42%，S:12.01%理论值C:42.77%，H:3.59%，N:23.63%，S:12.02%氢谱'H-NMR(300MHz，DMSO)S(ppm):9.52(d，lH，J=7.8Hz)，9.16(s，1H)，7.32(s，1H)，5.64(dd，1H，^=8.1HzJ2=5.lHz)，5.014.90(m，2H)，4.17(brs，2H)，3.74(m，4H)，3.50(d，lH，ABq，J=18.3Hz)，3.28(d，1H，ABq，J=18.3Hz)，2.862.82(m，2H)实施例9(6R，7R)-7-「(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)_2_(异丙氧亚胺基-2-羧酸)乙酰胺基1_3-(1-甲基-4，5，6，7-四氢吡咯并「1，2-c1咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环「4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物12)的制备步骤l(6R，7R)-7-氨基-3-(1-甲基-4，5，6，7-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷100mL，于氮气保护下，加入(6R，7尺)_7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)13.6g(50mmo1)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)11.5mL(55mmo1)，加热回流8h，氮气保护下冷却至l(TC，氮气保护下，滴入三甲基碘硅烷(TMSI)8mL(56mmo1)，室温下剧烈搅拌反应6h，冰水浴冷却至Ot:，搅拌30min，减压抽滤，滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中，(TC下于氮气保护下，向该溶液中滴加含5.5g(50mmo1)1-甲基-4，5，6，7_四氢吡咯并[1，2-c]咪唑的50mL三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，于05t:反应2h，然后缓慢滴加甲醇25mL，05t:搅拌30min，反应液脱色，抽滤，滤液减压浓縮至干，甲醇重结晶，抽滤，干燥，得产物8.4g，收率50.5%。步骤2化合物12的制备于反应瓶中，加入(6R，7R)-7-氨基-3-(1-甲基-4，5，6，7-四氢吡咯并[l，2_c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐7.0g(21mmol)，加入氯仿150mL，_20°C以下滴加三乙胺至pH7.37.8，搅拌至全部溶解，然后加入(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-(2-羧酸)异丙氧亚胺基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯12.7g(30mmol)，搅拌反应12h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.2左右，反应完毕后过滤，加入50mL水，分出水层，有机层用活性炭脱色30min，抽滤，滤液减压浓縮得淡黄色固体，即化合物12粗品。将化合物12粗品溶解在少量去离子水中，用5%的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得化合物12的精制品7.5g，收率60.6%。分子式C24H27N707S2分子量589.64质谱(m/e):560(M+l)元素分析实测值:C:48.96%，H:4.55%，N:16.52%，S:10.81%理论值:C:48.89%，H:4.62%，N:16.63%，S:10.88%氢谱'H-NMR(300MHz，DMSO)S(ppm):9.52(d，lH，J=7.8Hz)，9.26(s，1H)，7.62(s，1H)，6.53(s，1H)，5.74(dd，1H，J!=8.1HzJ2=5.1Hz)，5.285.15(m，3H)，5.014.98(m，2H)，4.26(brs，2H)，3.74(s，3H)，3.50(d，1H，ABq，J=18.3Hz)，3.32(d，1H，ABq，J=18.3Hz)，2.982.92(s，3H)，2.86(d，6H)实施例10(6尺，7!0-7-「(2)-2-(2-氧基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基乙酰胺基1-3-(4，5，6，7-四氢吡咯并「1，2-d咪唑-4-基)亚甲基_8_氧代-5-硫杂-1-氮杂双环「4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(化合物1盐酸盐)的制备于反应瓶中，加入(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基乙酰胺基]-3-(4，5，6，7-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑-4-基)亚甲基_8_氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐504mg(lmrnol)，将其溶解在2mL水中，冰浴下用10X的氢氧化钠溶液调pH9IO，然后用10X盐酸调pH2.2至2.6，搅拌反应0.5h，滴加20mL丙酮后继续搅拌析晶，抽滤，洗涤，滤饼用甲醇重结晶，真空干燥，得到产物309mg，收率57.2%。制剂实施例1本发明化合物无菌分装制剂的制备1、处方处方1化合物1100g赖氨酸900g共制备1000支处方2化合物3500g精氨酸500g共制备1000支2、制备工艺:将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理料和辅料(无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备)，粉碎混匀，置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。制剂实施例2本发明化合物冻干粉针的制备191、处方处方1化合物4500g甘露醇1000g注射用水适量_共制备1000支处方2化合物6100g右旋糖酐500g注射用水适量_共制备1000支2、制备工艺取处方量的化合物，加入注射用水适量，加热，搅拌，使其溶解，加液量0.1%针用活性炭，搅拌15分钟，滤过，备用。取处方量的甘露醇(或右旋糖酐)，加入注射用水适量，加热，搅拌，使溶解，加溶液量O.1%针用活性炭，搅拌15分钟，滤过，备用。将上述两种液体混合，调适宜pH，补加注射用水至全量，于无菌条件下，用0.2ym微孔滤膜滤过除菌，测定含量后，分装于iooo支管制玻璃瓶中。灌装后的管制瓶置入已预冻干燥机中，冷冻至-45t:保温5小时，抽真空，约3°C/小时升温，当温度达0t:后，按3°C/小时升温至33t:，高温真空干燥两小时(真空度控制在O.lmm汞柱以下)。加胶塞，压盖，质检合格后，包装，即得。制剂实施例3本发明化合物片剂的制备1、处方化合物5125g淀粉200g羟丙基纤维素40g微晶纤维素45g1%HPMC的50%乙醇水溶液85g微粉硅胶3g硬脂酸镁2g_共制备1000片2、制备工艺按照处方称取原料和辅料，将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛；将原料、淀粉、羟丙基纤维素和微晶纤维素混合均匀，加入混合制粒机，加入1%HPMC的50%乙醇水溶液，搅拌15分钟，制成颗粒；颗粒在低于6(TC的条件下烘干；干燥好的颗粒加入微粉硅胶和硬脂酸镁，整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。权利要求通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐其中R1和R2分别独立的为氢原子或氨基保护基；R3为氢原子，C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可以进一步被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、羧基或氨基；R4、R5、R6分别独立的为氢原子，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，卤素原子，氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，C1-6烷基羰基胺基，氨基磺酰基或C1-6烷基胺基磺酰基；X为N或CR7，R7为氢原子或卤素原子；n为1或2。F2009101759691C0000011.tif2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐其中R1和R2分别独立的为氢原子或氨基保护基；R3为氢原子或C卜6烷基，所述C卜6烷基可以进一步被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、羧基或氨基；R4、R5、R6分别独立的为氢原子，C卜6烷基，卤代C卜6烷基，C卜6烷氧基，卤代C卜6烷氧基，卤素原子，氨基，氨基甲酰基，(Ve烷基胺基甲酰基，二(C卜6烷基)胺基甲酰基，C卜6烷基羰基胺基，氨基磺酰基或C卜6烷基胺基磺酰基；X为N或CR7，R7为氢原子或卤素原子；n为1或2。3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐其中R1和R2分别独立的为氢原子；R3为氢原子或(V4烷基，所述(V4烷基可以进一步被羧基取代；R4、R5、R6分别独立的为氢原子，C卜4烷基，卤代C卜4烷基，C卜4烷氧基，卤代C卜4烷氧基，卤素原子，氨基甲酰基，C卜4烷基胺基甲酰基或C卜4烷基羰基胺基；X为N或CR7，R7为氢原子或卤素原子；n为1或2。4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐其中R1和R2分别独立的为氢原子；R3为氢原子，甲基，乙基，羧甲基或2-羧基-异丙基；尺4、15、16分别独立的为氢原子，甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，氟原子，氨基甲酰基或乙酰胺基；X为N或CH;n为1。5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐其中R1和R2分别独立的为氢原子；R3为氢原子，甲基或2_羧基_异丙基；W、RS、RS分别独立的为氢原子，甲基，氨基甲酰基或乙酰胺基；X为N或CH;n为1。6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑_4_基)-2-甲氧亚胺基乙酰胺基]-3-(4，5，6，7_四氢吡咯并[l，2-c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚胺基乙酰胺基]-3-(4，5，6，7-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑+基)-2-月亏基乙酰胺基]-3-(4，5，6，7-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-月亏基乙酰胺基]_3_(4，5，6，7-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑_4_基)-Z-2-(异丙氧亚胺基_2_羧酸)乙酰胺基]-3-(4，5，6，7-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑-4-基)亚甲基_8_氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基_1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)乙酰胺基]-3-(4，5，6，7-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑-4-基)亚甲基_8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基乙酰胺基]-3-(6-乙酰胺基-4，5，6，7-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-月亏基乙酰胺基]-3-(7-氨基甲酰基-4，5，6，7-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑-4-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，禾口(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑_4_基)-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)乙酰胺基]-3-(1-甲基_4，5，6，7-四氢吡咯并[1，2-c]咪唑-4-基)亚甲基_8-氧代-5_硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。7.包括权利要求16任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐与其它药用活性成分的药物组合物，所述的其它药用活性成分选自舒巴坦或其钠盐、舒巴坦匹酯、他唑巴坦或其钠盐、克拉维酸或其钾盐中的任意一种或多种。8.包括权利要求16任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其特征在于权利要求16任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂制成药学上可接受的任一剂型。9.权利要求16任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用,全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及通式(I)所示的氮杂稠环取代的头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和n如说明书中定义，另外，还提供了这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。文档编号A61K31/43GK101712689SQ200910175969公开日2010年5月26日申请日期2009年9月14日优先权日2009年9月14日发明者张敏,袁强,黄振华申请人:山东轩竹医药科技有限公司