一种含有埃坡霉素b的药物制剂的制作方法
专利名称：一种含有埃坡霉素b的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种埃》皮霉素B制剂及其制备方法，更具体地涉及 作用于微管的埃坡霉素B制剂及其制备方法。
背景技术：
埃;皮霉素B是一种作用于纟效管的抗肿瘤药物，具有4艮强的抗肿 瘤活性，能在较低浓度杀死癌细胞。其作用机制与紫杉醇相似可 促进GTP依赖性微管蛋白聚合形成微管，且对微管具有稳定作用。 通过稳定微管组装过程抑制樣i管解聚，抑制有丝分裂，从而抑制肿 瘤细力包的生长，甚至i秀导肿瘤细力包的死亡。
中国专利99803672.2涉及一种包含埃坡霉素A或B的药物制 剂，该药剂中所用的溶剂为聚乙二醇或者聚乙二醇与水按70:30体 积比组成的混合物。申请人在研究中发现这种制剂存在一些缺陷。 由于采用纯聚乙二醇作为溶剂，在给药状态下，聚乙二醇的含量过 高，存在用药安全性的问题。例如，在一种以PEG300为溶剂，体 积为2ml，药物量为5mg的包装剂型中，临床4吏用时以生理盐水牙希 释至lmg/ml，静脉注射给药，在该给药浓度下，PEG300的浓度达 40%,超过了 30%的安全线，具有一定的安全性问题。
发明内容
为克服现有技术中所存在的安全性问题，本发明提供了 一种确
保安全性的含埃坡霉素B的药物制剂。
冲艮据本发明的药物制剂由埃坡霉素B和混合溶剂组成，所述混合溶剂由分子量200-600道尔顿的聚乙二醇和乙醇按1-3:1的体积比组成。
在一种具体实施方式
中，所述聚乙二醇的平均分子量为300至400道尔顿。
在一种具体实施方式
中，所述聚乙二醇与和无水乙醇的体积比为3:1。
使用上述组成的药物制剂，既确保了药物临床应用的安全性，又很好解决了药物的溶解性，使得药物在储存和使用时皆不会出现析晶现象，以致影响药物吸收。
具体实施例方式
组合物的组成
在本发明药物组合物中，用于混合溶剂的聚乙二醇的平均分子量在600道尔顿以下，通常在200-600道尔顿之间。如果超过600道尔顿，则活性成分在溶剂中的溶解性能和稳定性将变差。优选使用300-400道尔顿之间的聚乙二醇。
在本发明中，聚乙二醇与乙醇的比例在1-3:1体积比的范围。如果聚乙二醇的比例过高，在临床使用时会将超量的聚乙二醇引入病人体内，存在安全隐患。如果乙醇含量过高，对于不耐受酒精的病人会出现用药限制，另外在以生理盐水稀释后会出现析晶现象。
在本发明中，优选2-3:l的体积比，其中最优选3:1。
在本发明的药物组合物中，可以为每10mg埃)皮霉素B 4吏用 3-5ml的上述混合溶剂。发明人发现，在此^f吏用范围内，所4寻到的 药物组合物既具有4艮好的溶解性，在加入生理盐水时也不会有析晶 现象。
使用上述组成的药物制剂，既确保了药物临床应用的安全性， 又很好解决了药物的溶解性，使得药物在储存和使用时皆不会出现 析晶现象，以致影响药物吸收。
另外，与单独^吏用聚乙二醇(例如PEG300)作为溶剂的方案 相比，本发明的技术方案还具有溶解迅速的优势。发明人发现，单 独使用聚乙二醇作溶剂，药物溶解速度较慢，需要经过静置过夜处 理。而按照本发明的技术方案，加入无水乙醇后，药物溶解速度大 大加快，可以在凄t分钟完全溶解。相比于聚乙二醇与水的混合溶剂， 本发明的制剂具有更加稳定的储存性。发明人在研究中发现，在采 用7K体积不超过30%的聚乙二醇一水混合溶剂的情况下，当药物制 剂被生理盐水稀释后，其存在不稳定的缺陷，在4。C的冰箱中储存 时会出现晶体析出现象，而根据本发明的制剂则没有这种现象。
制备方法
在上述药物组合物的制备中，需要将溶剂成分进行灭菌处理， 然后将埃坡霉素B溶解到溶剂中，最后进行灌装。可以将聚乙二醇 与乙醇分别经过灭菌处理，也可以将二者混合后进4于灭菌处理。
在一种优选方式中，采用终端滤力莫除菌方式进4亍药物成分的灭 菌，即，将完全溶解后的组合物产品通过0.20-0.25pm(例如C).22(am )的滤膜过滤入包装容器中，这种方式比热压灭菌具有优势，即避免
对活性成分的^c坏。
具体实施例制备例
取PEG300或PEG400,加入针用活性炭，用量为0.1%，50。C 90。C 4呆温2小时，以:R4圣为0.45的滤月莫过滤，然后，以0.22pm滤膜过滤，热压灭菌，备用。取无水乙醇，加入针用活性炭，用量为0.1%,室温;汷置1小时，以孑W圣为0.45pm的滤月莫过滤，然后，以0.22nm滤膜过滤，备用。
在无菌车间(满足100级，或制备分装粉针的车间)进行制备，耳又经除菌处理的无水乙醇300ml将药物溶解(5g)，添加1500ml经灭菌处理的PEG300或400，^卜加经除菌处理的无7jc乙醇至2000ml，
混合均匀，备用。在万级无菌局部百级条件下用孔径为0.22pm的《效孔四氟乙烯膜过滤至可见异物合才各，灌装于棕色西林瓶中，体积为2ml，压盖。
配方例
按照表l中示出的溶剂比例配制药物组合物，其中每个样品中皆含有10mg埃坡霉素B，它们被配成不同的体积，如表l中示出的2、 3、 4、 5ml。用生理盐7K稀释每个才羊品，偵^矣颇霉素B原剩-药的浓度为lmg/ml，室温放置6小时，目测结晶析出情况，结果见表1。表1.埃颇霉素B原料药药液加入生理盐水后的析晶现象*
2ml3ml4ml
PEG300结晶析出结晶析出无无
PEG-无7jc乙醇(3:1 )无无无无
PEG-无7jc乙醇(2:1 )无无无无
PEG-无水乙醇(1:1 )无无无无
PEG-无水乙醇(1:3 )结晶析出结晶析出无无
无水乙醇结晶析出结晶析出无无
*所用的聚乙二醇为PEG300或PEG400
表1显示，当混合溶剂为PEG-无水乙醇(1-3:1 )时，药物制
剂在用盐水稀释时具有很好的溶解性，而且该制剂对于人体是安全的。
权利要求
1.一种含有埃坡霉素B的药物制剂，其由埃坡霉素B和混合溶剂组成，所述混合溶剂由分子量200-600道尔顿的聚乙二醇和乙醇按1-3∶1的体积比组成。
2. 根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量为300至400道尔顿。
3. 根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙二醇与和无水乙醇的体积比为3:1。
4. 根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，为每10mg埃坡霉素B使用3-5ml的所述混合溶剂。
5. 用于制备纟又利要求1至4 4壬一项所述药物制剂的方法，其特4正在于，通过用0.20-0.25jim的滤膜将药物组合物滤入包装容器来时限灭菌。
全文摘要
根据本发明的药物制剂由埃坡霉素B和混合溶剂组成，所述混合溶剂由分子量200-600道尔顿的聚乙二醇和乙醇按1-3∶1的体积比组成。使用上述组成的药物制剂，既确保了药物临床应用的安全性，又很好解决了药物的溶解性，使得药物在储存和使用时皆不会出现析晶现象，以致影响药物吸收。
文档编号A61K31/427GK101642453SQ20091017643
公开日2010年2月10日 申请日期2009年9月15日 优先权日2009年9月15日
发明者烜 张, 张庆林, 张林春, 李学林, 王石齐 申请人:湖南迪诺制药有限公司
技术领域：
本发明涉及一种埃》皮霉素B制剂及其制备方法，更具体地涉及 作用于微管的埃坡霉素B制剂及其制备方法。
背景技术：
埃;皮霉素B是一种作用于纟效管的抗肿瘤药物，具有4艮强的抗肿 瘤活性，能在较低浓度杀死癌细胞。其作用机制与紫杉醇相似可 促进GTP依赖性微管蛋白聚合形成微管，且对微管具有稳定作用。 通过稳定微管组装过程抑制樣i管解聚，抑制有丝分裂，从而抑制肿 瘤细力包的生长，甚至i秀导肿瘤细力包的死亡。
中国专利99803672.2涉及一种包含埃坡霉素A或B的药物制 剂，该药剂中所用的溶剂为聚乙二醇或者聚乙二醇与水按70:30体 积比组成的混合物。申请人在研究中发现这种制剂存在一些缺陷。 由于采用纯聚乙二醇作为溶剂，在给药状态下，聚乙二醇的含量过 高，存在用药安全性的问题。例如，在一种以PEG300为溶剂，体 积为2ml，药物量为5mg的包装剂型中，临床4吏用时以生理盐水牙希 释至lmg/ml，静脉注射给药，在该给药浓度下，PEG300的浓度达 40%,超过了 30%的安全线，具有一定的安全性问题。
发明内容
为克服现有技术中所存在的安全性问题，本发明提供了 一种确
保安全性的含埃坡霉素B的药物制剂。
冲艮据本发明的药物制剂由埃坡霉素B和混合溶剂组成，所述混合溶剂由分子量200-600道尔顿的聚乙二醇和乙醇按1-3:1的体积比组成。
在一种具体实施方式
中，所述聚乙二醇的平均分子量为300至400道尔顿。
在一种具体实施方式
中，所述聚乙二醇与和无水乙醇的体积比为3:1。
使用上述组成的药物制剂，既确保了药物临床应用的安全性，又很好解决了药物的溶解性，使得药物在储存和使用时皆不会出现析晶现象，以致影响药物吸收。
具体实施例方式
组合物的组成
在本发明药物组合物中，用于混合溶剂的聚乙二醇的平均分子量在600道尔顿以下，通常在200-600道尔顿之间。如果超过600道尔顿，则活性成分在溶剂中的溶解性能和稳定性将变差。优选使用300-400道尔顿之间的聚乙二醇。
在本发明中，聚乙二醇与乙醇的比例在1-3:1体积比的范围。如果聚乙二醇的比例过高，在临床使用时会将超量的聚乙二醇引入病人体内，存在安全隐患。如果乙醇含量过高，对于不耐受酒精的病人会出现用药限制，另外在以生理盐水稀释后会出现析晶现象。
在本发明中，优选2-3:l的体积比，其中最优选3:1。
在本发明的药物组合物中，可以为每10mg埃)皮霉素B 4吏用 3-5ml的上述混合溶剂。发明人发现，在此^f吏用范围内，所4寻到的 药物组合物既具有4艮好的溶解性，在加入生理盐水时也不会有析晶 现象。
使用上述组成的药物制剂，既确保了药物临床应用的安全性， 又很好解决了药物的溶解性，使得药物在储存和使用时皆不会出现 析晶现象，以致影响药物吸收。
另外，与单独^吏用聚乙二醇(例如PEG300)作为溶剂的方案 相比，本发明的技术方案还具有溶解迅速的优势。发明人发现，单 独使用聚乙二醇作溶剂，药物溶解速度较慢，需要经过静置过夜处 理。而按照本发明的技术方案，加入无水乙醇后，药物溶解速度大 大加快，可以在凄t分钟完全溶解。相比于聚乙二醇与水的混合溶剂， 本发明的制剂具有更加稳定的储存性。发明人在研究中发现，在采 用7K体积不超过30%的聚乙二醇一水混合溶剂的情况下，当药物制 剂被生理盐水稀释后，其存在不稳定的缺陷，在4。C的冰箱中储存 时会出现晶体析出现象，而根据本发明的制剂则没有这种现象。
制备方法
在上述药物组合物的制备中，需要将溶剂成分进行灭菌处理， 然后将埃坡霉素B溶解到溶剂中，最后进行灌装。可以将聚乙二醇 与乙醇分别经过灭菌处理，也可以将二者混合后进4于灭菌处理。
在一种优选方式中，采用终端滤力莫除菌方式进4亍药物成分的灭 菌，即，将完全溶解后的组合物产品通过0.20-0.25pm(例如C).22(am )的滤膜过滤入包装容器中，这种方式比热压灭菌具有优势，即避免
对活性成分的^c坏。
具体实施例制备例
取PEG300或PEG400,加入针用活性炭，用量为0.1%，50。C 90。C 4呆温2小时，以:R4圣为0.45的滤月莫过滤，然后，以0.22pm滤膜过滤，热压灭菌，备用。取无水乙醇，加入针用活性炭，用量为0.1%,室温;汷置1小时，以孑W圣为0.45pm的滤月莫过滤，然后，以0.22nm滤膜过滤，备用。
在无菌车间(满足100级，或制备分装粉针的车间)进行制备，耳又经除菌处理的无水乙醇300ml将药物溶解(5g)，添加1500ml经灭菌处理的PEG300或400，^卜加经除菌处理的无7jc乙醇至2000ml，
混合均匀，备用。在万级无菌局部百级条件下用孔径为0.22pm的《效孔四氟乙烯膜过滤至可见异物合才各，灌装于棕色西林瓶中，体积为2ml，压盖。
配方例
按照表l中示出的溶剂比例配制药物组合物，其中每个样品中皆含有10mg埃坡霉素B，它们被配成不同的体积，如表l中示出的2、 3、 4、 5ml。用生理盐7K稀释每个才羊品，偵^矣颇霉素B原剩-药的浓度为lmg/ml，室温放置6小时，目测结晶析出情况，结果见表1。表1.埃颇霉素B原料药药液加入生理盐水后的析晶现象*
2ml3ml4ml
PEG300结晶析出结晶析出无无
PEG-无7jc乙醇(3:1 )无无无无
PEG-无7jc乙醇(2:1 )无无无无
PEG-无水乙醇(1:1 )无无无无
PEG-无水乙醇(1:3 )结晶析出结晶析出无无
无水乙醇结晶析出结晶析出无无
*所用的聚乙二醇为PEG300或PEG400
表1显示，当混合溶剂为PEG-无水乙醇(1-3:1 )时，药物制
剂在用盐水稀释时具有很好的溶解性，而且该制剂对于人体是安全的。
权利要求
1.一种含有埃坡霉素B的药物制剂，其由埃坡霉素B和混合溶剂组成，所述混合溶剂由分子量200-600道尔顿的聚乙二醇和乙醇按1-3∶1的体积比组成。
2. 根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量为300至400道尔顿。
3. 根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙二醇与和无水乙醇的体积比为3:1。
4. 根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，为每10mg埃坡霉素B使用3-5ml的所述混合溶剂。
5. 用于制备纟又利要求1至4 4壬一项所述药物制剂的方法，其特4正在于，通过用0.20-0.25jim的滤膜将药物组合物滤入包装容器来时限灭菌。
全文摘要
根据本发明的药物制剂由埃坡霉素B和混合溶剂组成，所述混合溶剂由分子量200-600道尔顿的聚乙二醇和乙醇按1-3∶1的体积比组成。使用上述组成的药物制剂，既确保了药物临床应用的安全性，又很好解决了药物的溶解性，使得药物在储存和使用时皆不会出现析晶现象，以致影响药物吸收。
文档编号A61K31/427GK101642453SQ20091017643
公开日2010年2月10日 申请日期2009年9月15日 优先权日2009年9月15日
发明者烜 张, 张庆林, 张林春, 李学林, 王石齐 申请人:湖南迪诺制药有限公司
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