具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的三环化合物、其制备方法及应用的制作方法
专利名称：具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的三环化合物、其制备方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的三环化合物、其合成及在治疗与 组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病方面的临床应用。
背景技术：
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)蛋白在调控体内的基因表达方面起着关键作用， 它改变转录因子结合到染色体组DNA的可达性。尤其是HDAC能去除组蛋白中乙酰 化赖氨酸残基的乙酰基，从而导致核小体重构(Granstein，M.，1997，Nature, 389 349-352)。由于HDAC蛋白在基因表达中起着关键作用，所以它们与许多细胞功能密 切相关，包括细胞周期调控、细胞增殖、分化、基因程序化表达和癌症发生(Ruijter， A-J-M., 2003，Biochem.J., 370 737—749; Grignani, F., 1998，Nature, 391 815-818 ； Lin, R-J.，1998，391 811—814; Marks, P-A., 2001，NatureReviews Cancer, 1: 194)。由组蛋白去乙酰化酶误调所致的异常去乙酰化与许多临床疾病密切 相关，如鲁-泰(Rubinstdn-Taybi) 二氏综合征、脆性X染色体综合症、白血病和其它各 种癌症(Langley B et al.，2005, Current Drag Targets-CNS & Neurological Disorders, 4 41-50)。试验表明，HDAC抑制剂能够抑制人类及动物体内的肿瘤的生长，包括肺癌、 胃癌、乳腺癌、前列腺癌和淋巴瘤等(Dokmanovic，M.，2005，J.Cell Biochenm., 96: 293-304)。
组蛋白去乙酰化酶活性异常与各种神经系统疾病及神经退化疾病密切相关，包 括中风、亨廷顿舞蹈(Huntington)疾病、肌萎缩侧索硬化(AmyotrophicLateral Sclerosis) 和阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease)。抑制组蛋白去乙酰化酶能够诱导抗有丝分裂和 抗凋亡基因的表达，如p21和HSP-70，有利于正常细胞的存活。HDAC抑制剂也能够作 用于中枢神经系统的其他神经细胞，如反应性星形胶质细胞和小神经胶质细胞，降低在 神经损伤或疾病中的炎症和二次伤害。通过HDAC抑制剂增加乙酰化，可以诱导树突发 芽(突触数量增加)，重建学习行为，进入长期记忆。HDAC抑制剂可以逆转弗里德赖希 共济失调症(Friedreich’ s ataxia)的基因沉默。这些数据表明，HDAC抑制是一种极具希 望的治疗许多中枢神经系统疾病的方法(Langley B etal.，2005，Current Drag Targets-CNS & Neurological Disorders, 4 41-50; FischerA., et al, 2007, Nature 447 (10) 178-183 ； Herman D.，etal., 2006，Nature Chemical Biology 2 (10) 551-558)。
依据序列同源性，哺乳动物的HDACs可以分为三类。第一类由酵母Rpd3_类 蛋白组成(HDAC 1，2，3，8和11)。第二类由酵母HDAl-类蛋白组成(HDAC 4，5， 6，7，9和10)。第三类由酵母SIR2-类蛋白组成6IRT 1，2，3，4，5，6和7)。
HDACl的活性和细胞增殖(癌症的标志)相关。哺乳动物细胞通过SiRNA降 低 HDACl 表达，具有抗增殖性(Glaser，K-B., 2003，Biochem.Biophys.Res.Comm., 310 529-536) 0 HDACl基因敲除鼠是胚胎致死的，其余细胞表现出不一样的细胞生长(Lagger, G.，2002，EMBO J., 21:洸72_2681)。HDACl 过度表达的老鼠细胞显示 G2 和 M 期延长及生长速度降低(Bartl.S.，1997，Mol.Cell Biol.，17 5033-504 。因此， 试验数据表明，HDACl与细胞周期调控及细胞增殖密切相关。
HDAC2调控许多胎心肌蛋白异构体的表达。HDAC2缺乏或是通过化学方法 抑制组蛋白去乙酰化酶可以阻止胚胎基因的再表达，减少心室肥大。抗肥大和肌醇多 磷酸盐-5-磷酸酶f(Inpp5f)编码基因表达增加有关，这种增加导致胸腺瘤滤过性病毒 的原癌基因(Akt)和3-磷酸肌醇-依赖的蛋白激酶-1失活，激活了糖原合成酶激酶 3 β (Gsk3 β )。相反，HDAC2转基因鼠心室肥大增加，这与失活的Gsk3 β有关。通过 化学方法抑制活化的Gsk3i3使得HDAC2-缺乏的成人对心室肥大的刺激变得敏感。这些 结果表明，在心脏中HDAC2是HDAC抑制剂的一个重要的分子靶标。HDAC2和Gsk3 β 都是调控通路的组成部分，这为治疗心室肥大和心力衰竭提供了极具吸引力的治疗靶标 (Trivedi, C-M., 2007，Nat.Med，.13 324-331)。
HDAC3在正常小肠的增殖隐窝细胞中表达最多。在结肠癌细胞系中HDAC3表 达沉默导致细胞生长抑制、细胞存活降低和细胞凋亡增加。沉默HDAC2表达可以观察到 类似的效果，而对于HDAC1，效果则没有那么显著。HDAC3基因沉默也选择性的引起 碱性磷酸酯酶的表达(结肠细胞成熟的标志)。HDAC3的过度表达抑制基础转录及丁酸 酯诱导的P21转录，而沉默HDAC3则刺激P21基因启动子的活性和表达。这些发现表 明HDAC3是在人体结肠癌中进行下调的基因，是结肠细胞成熟和P21表达的一种新型的 调节剂(Wilson，A-J., 2006, J.Biol.Chem., 281 13548-13558)
HDAC6是HDAC家族的一个亚型，它脱去α -微管蛋白的乙酰基，增加细胞运 动性。在九组口腔鳞状细胞癌(OSCC)的细胞系和正常的口腔角化细胞(NOKs)上运用 定量实时逆转录聚合酶链反应和Western Blots技术分析，与NOICs相比，HDAC6 mRNA 和蛋白表达水平在所有的癌细胞中都升高了。通过免疫荧光法分析，在OSCC细胞系 的细胞质中检测到了 HDAC6蛋白。和OSCC细胞系相似，在早期的人体OSCC肿瘤中 HDAC6上调明显，mRNA达74%，蛋白达51%。通过对临床变量的分析，人们发现临 床肿瘤的发展阶段和HDAC6的表达状态相关。分析表明，HDAC6的表达水平在肿瘤早 期(I和II期)和晚期(III和IV期)存在显著差异(P = 0.014)。这些结果表明HDAC6 的表达可能和肿瘤的恶性程度有关，这也为设计新的治疗方法提供了线索Makuma，T.， 2006，Int.J.Oncol., 29: 117-124)。
IIa类HDAC包括HDAC4，5和7。在过去几年中，研究人员确定了 IIa类HDAC在活体中的一些重要生理功能。令人吃惊的是，这些看似没有联系的生理过程有着共同 的特征，它们都依赖于IIa类HDAC对MEF2转录活动的严密控制。诸如骨骼肌的形成、 心肥大、骨发育、T-细胞分化和神经元存活等关键生理过程都被IIa类HDAC所控制，这 一事实意味着许多人类病理学的干预疗法是有可能的，包括血管类疾病如动脉硬化、中 风和动脉瘤、肿瘤血管生成和转移、侏儒症、骨骼畸形、自身免疫和淋巴增生综合征、 神经退化性疾病和心肌肥大(Martin M.etal，2007, Oncogene 26 ^5O-M67)。
HDAC使功能染色体表观基因沉默是许多病理过程的主要机制之一。其中，功 能相关基因被HDAC抑制或重调，导致在终末分化、成熟和生长控制中表型缺失，并且 丧失组织功能。例如，肿瘤抑制基因经常在癌症的发展过程中被沉默，HDAC抑制剂能够诱导这些肿瘤抑制基因的表达，从而抑制肿瘤细胞生长和分化(Glaros S et al.，2007， Oncogene June 4 Epub aheadof print ； Mai, A, et al., 2007, Int J.Biochem Cell Bio.， April 4, Epub ahead of print ； Vincent A.et al.，2007, Oncogene, April 30, Epub ahead of print ； our unpublished results)。结构基因(如与 Friedreich，s 运动失调相关的 FXN 基
因和与脊柱肌肉萎缩相关的SMN基因)的抑制可以被HDAC逆转，使得FXN和SMN基 因重新表达，并恢复组织功能(Herman Det al.，2006，NatureChemical Biology, 2(10) 551-8 ； Avila AM et al.，2007，J Clinic Investigation, 117 (3) 659—71 ; deBore J，2006， Tissue Eng. 12 (10) 2927-37)。HDAC 抑制剂在染色体 6p21-22 重调 HDAC “热点”程 序，诱导了整个MHC II家族基因表达，进一步延伸了免疫识别和免疫响应的表观基因调 控(Gialitakis Metal.，2007，Nucleic Acids Res.，34(1) ； 765-72)。目前已经确定了几类HDAC抑制剂，包括1)短链脂肪酸，如丁酸和苯丁酸； 2)有机羟肟酸，如 suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)禾Π trichostatin A(TSA) ； 3)含 有2-胺基-8-氧-9，10-环氧癸酰基(AOE)的环四肽，如trapoxin和HC-toxin ； 4)不 含2-氨基-8-氧-9，10-环氧癸酰基的环四肽，如apicidin和FK228 ； 5)苯酰胺类，如 MS_275(欧洲专利 EP 0847992A1,美国专利 2002/0103192A1,世界专利 02/26696A1, 世界专利01/70675A2，世界专利01/18171A2)。尽管HDAC是一个极具前景的药物靶 标，但目前Merck公司研制的SAHA仅仅局限于对皮肤T细胞淋巴瘤的治疗，而对实体瘤 疗效并不明显。因此，有必要继续研制新的化合物，使其具有更强的HDAC抑制活性、 更强的抗癌活性、更好的HDAC亚型选择性和更低的毒性
发明内容
本发明目的之一在于公开一类具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的三环化合物；本发明目的之二在于公开这一类所述的化合物的制备方法；本发明目的之三在于公开这一类所述的化合物作为治疗与组蛋白去乙酰化酶活 性异常相关的疾病方面的临床应用。本发明所述的化合物，可以有选择性地抑制组蛋白去乙酰化酶，可用于治疗与 组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病，如鲁-泰(Rubinstein-Taybi) 二氏综合征、脆性 X染色体综合症、白血病、癌症、免疫学疾病、心肌肥大、骨骼疾病和各种神经系统疾 病和神经退化性疾病。本发明所说的化合物，其化学结构如通式⑴所示
权利要求
1. 一种具有通式⑴的三环化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物为 X为共价键； 环A和环B分别为苯环； R1 为-NHOH 或
4.通式⑴的化合物的制备方法，该方法包括如下步骤 (a)将化合物1与化合物2进行缩合反应得到化合物3 ；
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于反应步骤(a)和(d)均使用肽缩合剂 作催化剂。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述肽缩合剂选自1-乙基-3-(3-二 甲胺丙基)碳二亚胺(EDC)，N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)或N，N，-碳酰二 咪唑(CDI)。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于剂。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于应。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于 化钠或氢氧化钾。
10.一种用于治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病的药用制剂，其特征在 于，该制剂包括作为活性组分的权利要求1所述的通式⑴的化合物以及药用载体、辅料 或稀释剂。
11.如权利要求10所述的药用制剂，其特征在于所述药用制剂的规格为0.0001 200mg。
12.如权利要求10所述的药用制剂，其特征在于所述药用制剂为片剂、胶囊、粉 剂、糖浆、液剂、悬浮剂或针剂。
13.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗鲁_泰二氏综合征、脆性X染色体综 合症、白血病、癌症、免疫学疾病、心肌肥大、骨骼疾病、神经系统疾病和神经退化性 疾病的药物中的应用。反应步骤(c)使用ClCOOEt作缩合 反应步骤(b)使用水解试剂进行反 所述水解试剂选自氢氧化锂、氢氧
全文摘要
本发明公开了一种具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的三环化合物及其制备方法和应用，其结构如通式(I)所示，其中，X、环A、环B、R1和n的定义同说明书。该类化合物具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性，可以用于治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病，包括鲁-泰(Rubinstein-Taybi)二氏综合征、脆性X染色体综合症、白血病、癌症、免疫学疾病、心肌肥大、骨骼疾病、神经系统疾病和神经退化性疾病。
文档编号A61K31/382GK102020588SQ20091017647
公开日2011年4月20日 申请日期2009年9月16日 优先权日2009年9月16日
发明者余金迪, 吴仲闻, 宁志强, 山松, 李志斌, 王祥辉, 马保顺, 鲁先平 申请人:深圳微芯生物科技有限责任公司
技术领域：
本发明涉及具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的三环化合物、其合成及在治疗与 组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病方面的临床应用。
背景技术：
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)蛋白在调控体内的基因表达方面起着关键作用， 它改变转录因子结合到染色体组DNA的可达性。尤其是HDAC能去除组蛋白中乙酰 化赖氨酸残基的乙酰基，从而导致核小体重构(Granstein，M.，1997，Nature, 389 349-352)。由于HDAC蛋白在基因表达中起着关键作用，所以它们与许多细胞功能密 切相关，包括细胞周期调控、细胞增殖、分化、基因程序化表达和癌症发生(Ruijter， A-J-M., 2003，Biochem.J., 370 737—749; Grignani, F., 1998，Nature, 391 815-818 ； Lin, R-J.，1998，391 811—814; Marks, P-A., 2001，NatureReviews Cancer, 1: 194)。由组蛋白去乙酰化酶误调所致的异常去乙酰化与许多临床疾病密切 相关，如鲁-泰(Rubinstdn-Taybi) 二氏综合征、脆性X染色体综合症、白血病和其它各 种癌症(Langley B et al.，2005, Current Drag Targets-CNS & Neurological Disorders, 4 41-50)。试验表明，HDAC抑制剂能够抑制人类及动物体内的肿瘤的生长，包括肺癌、 胃癌、乳腺癌、前列腺癌和淋巴瘤等(Dokmanovic，M.，2005，J.Cell Biochenm., 96: 293-304)。
组蛋白去乙酰化酶活性异常与各种神经系统疾病及神经退化疾病密切相关，包 括中风、亨廷顿舞蹈(Huntington)疾病、肌萎缩侧索硬化(AmyotrophicLateral Sclerosis) 和阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease)。抑制组蛋白去乙酰化酶能够诱导抗有丝分裂和 抗凋亡基因的表达，如p21和HSP-70，有利于正常细胞的存活。HDAC抑制剂也能够作 用于中枢神经系统的其他神经细胞，如反应性星形胶质细胞和小神经胶质细胞，降低在 神经损伤或疾病中的炎症和二次伤害。通过HDAC抑制剂增加乙酰化，可以诱导树突发 芽(突触数量增加)，重建学习行为，进入长期记忆。HDAC抑制剂可以逆转弗里德赖希 共济失调症(Friedreich’ s ataxia)的基因沉默。这些数据表明，HDAC抑制是一种极具希 望的治疗许多中枢神经系统疾病的方法(Langley B etal.，2005，Current Drag Targets-CNS & Neurological Disorders, 4 41-50; FischerA., et al, 2007, Nature 447 (10) 178-183 ； Herman D.，etal., 2006，Nature Chemical Biology 2 (10) 551-558)。
依据序列同源性，哺乳动物的HDACs可以分为三类。第一类由酵母Rpd3_类 蛋白组成(HDAC 1，2，3，8和11)。第二类由酵母HDAl-类蛋白组成(HDAC 4，5， 6，7，9和10)。第三类由酵母SIR2-类蛋白组成6IRT 1，2，3，4，5，6和7)。
HDACl的活性和细胞增殖(癌症的标志)相关。哺乳动物细胞通过SiRNA降 低 HDACl 表达，具有抗增殖性(Glaser，K-B., 2003，Biochem.Biophys.Res.Comm., 310 529-536) 0 HDACl基因敲除鼠是胚胎致死的，其余细胞表现出不一样的细胞生长(Lagger, G.，2002，EMBO J., 21:洸72_2681)。HDACl 过度表达的老鼠细胞显示 G2 和 M 期延长及生长速度降低(Bartl.S.，1997，Mol.Cell Biol.，17 5033-504 。因此， 试验数据表明，HDACl与细胞周期调控及细胞增殖密切相关。
HDAC2调控许多胎心肌蛋白异构体的表达。HDAC2缺乏或是通过化学方法 抑制组蛋白去乙酰化酶可以阻止胚胎基因的再表达，减少心室肥大。抗肥大和肌醇多 磷酸盐-5-磷酸酶f(Inpp5f)编码基因表达增加有关，这种增加导致胸腺瘤滤过性病毒 的原癌基因(Akt)和3-磷酸肌醇-依赖的蛋白激酶-1失活，激活了糖原合成酶激酶 3 β (Gsk3 β )。相反，HDAC2转基因鼠心室肥大增加，这与失活的Gsk3 β有关。通过 化学方法抑制活化的Gsk3i3使得HDAC2-缺乏的成人对心室肥大的刺激变得敏感。这些 结果表明，在心脏中HDAC2是HDAC抑制剂的一个重要的分子靶标。HDAC2和Gsk3 β 都是调控通路的组成部分，这为治疗心室肥大和心力衰竭提供了极具吸引力的治疗靶标 (Trivedi, C-M., 2007，Nat.Med，.13 324-331)。
HDAC3在正常小肠的增殖隐窝细胞中表达最多。在结肠癌细胞系中HDAC3表 达沉默导致细胞生长抑制、细胞存活降低和细胞凋亡增加。沉默HDAC2表达可以观察到 类似的效果，而对于HDAC1，效果则没有那么显著。HDAC3基因沉默也选择性的引起 碱性磷酸酯酶的表达(结肠细胞成熟的标志)。HDAC3的过度表达抑制基础转录及丁酸 酯诱导的P21转录，而沉默HDAC3则刺激P21基因启动子的活性和表达。这些发现表 明HDAC3是在人体结肠癌中进行下调的基因，是结肠细胞成熟和P21表达的一种新型的 调节剂(Wilson，A-J., 2006, J.Biol.Chem., 281 13548-13558)
HDAC6是HDAC家族的一个亚型，它脱去α -微管蛋白的乙酰基，增加细胞运 动性。在九组口腔鳞状细胞癌(OSCC)的细胞系和正常的口腔角化细胞(NOKs)上运用 定量实时逆转录聚合酶链反应和Western Blots技术分析，与NOICs相比，HDAC6 mRNA 和蛋白表达水平在所有的癌细胞中都升高了。通过免疫荧光法分析，在OSCC细胞系 的细胞质中检测到了 HDAC6蛋白。和OSCC细胞系相似，在早期的人体OSCC肿瘤中 HDAC6上调明显，mRNA达74%，蛋白达51%。通过对临床变量的分析，人们发现临 床肿瘤的发展阶段和HDAC6的表达状态相关。分析表明，HDAC6的表达水平在肿瘤早 期(I和II期)和晚期(III和IV期)存在显著差异(P = 0.014)。这些结果表明HDAC6 的表达可能和肿瘤的恶性程度有关，这也为设计新的治疗方法提供了线索Makuma，T.， 2006，Int.J.Oncol., 29: 117-124)。
IIa类HDAC包括HDAC4，5和7。在过去几年中，研究人员确定了 IIa类HDAC在活体中的一些重要生理功能。令人吃惊的是，这些看似没有联系的生理过程有着共同 的特征，它们都依赖于IIa类HDAC对MEF2转录活动的严密控制。诸如骨骼肌的形成、 心肥大、骨发育、T-细胞分化和神经元存活等关键生理过程都被IIa类HDAC所控制，这 一事实意味着许多人类病理学的干预疗法是有可能的，包括血管类疾病如动脉硬化、中 风和动脉瘤、肿瘤血管生成和转移、侏儒症、骨骼畸形、自身免疫和淋巴增生综合征、 神经退化性疾病和心肌肥大(Martin M.etal，2007, Oncogene 26 ^5O-M67)。
HDAC使功能染色体表观基因沉默是许多病理过程的主要机制之一。其中，功 能相关基因被HDAC抑制或重调，导致在终末分化、成熟和生长控制中表型缺失，并且 丧失组织功能。例如，肿瘤抑制基因经常在癌症的发展过程中被沉默，HDAC抑制剂能够诱导这些肿瘤抑制基因的表达，从而抑制肿瘤细胞生长和分化(Glaros S et al.，2007， Oncogene June 4 Epub aheadof print ； Mai, A, et al., 2007, Int J.Biochem Cell Bio.， April 4, Epub ahead of print ； Vincent A.et al.，2007, Oncogene, April 30, Epub ahead of print ； our unpublished results)。结构基因(如与 Friedreich，s 运动失调相关的 FXN 基
因和与脊柱肌肉萎缩相关的SMN基因)的抑制可以被HDAC逆转，使得FXN和SMN基 因重新表达，并恢复组织功能(Herman Det al.，2006，NatureChemical Biology, 2(10) 551-8 ； Avila AM et al.，2007，J Clinic Investigation, 117 (3) 659—71 ; deBore J，2006， Tissue Eng. 12 (10) 2927-37)。HDAC 抑制剂在染色体 6p21-22 重调 HDAC “热点”程 序，诱导了整个MHC II家族基因表达，进一步延伸了免疫识别和免疫响应的表观基因调 控(Gialitakis Metal.，2007，Nucleic Acids Res.，34(1) ； 765-72)。目前已经确定了几类HDAC抑制剂，包括1)短链脂肪酸，如丁酸和苯丁酸； 2)有机羟肟酸，如 suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)禾Π trichostatin A(TSA) ； 3)含 有2-胺基-8-氧-9，10-环氧癸酰基(AOE)的环四肽，如trapoxin和HC-toxin ； 4)不 含2-氨基-8-氧-9，10-环氧癸酰基的环四肽，如apicidin和FK228 ； 5)苯酰胺类，如 MS_275(欧洲专利 EP 0847992A1,美国专利 2002/0103192A1,世界专利 02/26696A1, 世界专利01/70675A2，世界专利01/18171A2)。尽管HDAC是一个极具前景的药物靶 标，但目前Merck公司研制的SAHA仅仅局限于对皮肤T细胞淋巴瘤的治疗，而对实体瘤 疗效并不明显。因此，有必要继续研制新的化合物，使其具有更强的HDAC抑制活性、 更强的抗癌活性、更好的HDAC亚型选择性和更低的毒性
发明内容
本发明目的之一在于公开一类具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的三环化合物；本发明目的之二在于公开这一类所述的化合物的制备方法；本发明目的之三在于公开这一类所述的化合物作为治疗与组蛋白去乙酰化酶活 性异常相关的疾病方面的临床应用。本发明所述的化合物，可以有选择性地抑制组蛋白去乙酰化酶，可用于治疗与 组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病，如鲁-泰(Rubinstein-Taybi) 二氏综合征、脆性 X染色体综合症、白血病、癌症、免疫学疾病、心肌肥大、骨骼疾病和各种神经系统疾 病和神经退化性疾病。本发明所说的化合物，其化学结构如通式⑴所示
权利要求
1. 一种具有通式⑴的三环化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物为 X为共价键； 环A和环B分别为苯环； R1 为-NHOH 或
4.通式⑴的化合物的制备方法，该方法包括如下步骤 (a)将化合物1与化合物2进行缩合反应得到化合物3 ；
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于反应步骤(a)和(d)均使用肽缩合剂 作催化剂。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述肽缩合剂选自1-乙基-3-(3-二 甲胺丙基)碳二亚胺(EDC)，N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)或N，N，-碳酰二 咪唑(CDI)。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于剂。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于应。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于 化钠或氢氧化钾。
10.一种用于治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病的药用制剂，其特征在 于，该制剂包括作为活性组分的权利要求1所述的通式⑴的化合物以及药用载体、辅料 或稀释剂。
11.如权利要求10所述的药用制剂，其特征在于所述药用制剂的规格为0.0001 200mg。
12.如权利要求10所述的药用制剂，其特征在于所述药用制剂为片剂、胶囊、粉 剂、糖浆、液剂、悬浮剂或针剂。
13.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗鲁_泰二氏综合征、脆性X染色体综 合症、白血病、癌症、免疫学疾病、心肌肥大、骨骼疾病、神经系统疾病和神经退化性 疾病的药物中的应用。反应步骤(c)使用ClCOOEt作缩合 反应步骤(b)使用水解试剂进行反 所述水解试剂选自氢氧化锂、氢氧
全文摘要
本发明公开了一种具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的三环化合物及其制备方法和应用，其结构如通式(I)所示，其中，X、环A、环B、R1和n的定义同说明书。该类化合物具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性，可以用于治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病，包括鲁-泰(Rubinstein-Taybi)二氏综合征、脆性X染色体综合症、白血病、癌症、免疫学疾病、心肌肥大、骨骼疾病、神经系统疾病和神经退化性疾病。
文档编号A61K31/382GK102020588SQ20091017647
公开日2011年4月20日 申请日期2009年9月16日 优先权日2009年9月16日
发明者余金迪, 吴仲闻, 宁志强, 山松, 李志斌, 王祥辉, 马保顺, 鲁先平 申请人:深圳微芯生物科技有限责任公司
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