(2－氮杂二环[2.2.1]庚烷－7－基)甲醇衍生物作为烟碱类乙酰胆碱受体激动剂的制作方法
专利名称：(2－氮杂二环[2.2.1]庚烷－7－基)甲醇衍生物作为烟碱类乙酰胆碱受体激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗疾病的物质，其激活烟碱类乙酰胆碱受体导致病变方面的改善。根据本发明的物质包含一个与氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯或尿素单元相连且视需要经取代的(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基-甲基)单元。
从具有显明特性的乙酰胆碱受体分类中，其一些成员被认为对中枢神经系统的某种病变负有责任。能够与这类乙酰胆碱受体相互作用的已知活性物质是，例如毛果芸香碱、烟碱、山梗碱和epibatidine。
但是仍然存在着对一种用于治疗由烟碱类乙酰胆碱受体引起的病变的化合物的需求。
本发明的目的是提供一种化合物，其可以治疗这种病变。采用通式(I)的物质可以达到该目的。 其中虚线代表任选存在的双键，X选自NH、NR4、O和S，R1选自氢、直链和分支的经取代和未经取代的C1-C10-烷基、经取代和未经取代的C5-C10-芳基、取代和未经取代的C4-C10-杂芳基、酰基、硫代酰基、羰基羧基、N-经有机基取代的氨基甲酰基和有机基磺酰基。
R2、R3和R4彼此独立地选自C1-C10-烷基、C5-C12-芳基和C4-C12-杂芳基，这些基团可以是未经取代的或者是具有一个或者多个取代基的，其取代基彼此独立地选自卤素、烷氧基、芳氧基、硝基、C1-C5-烷氧基羰基、视需要经氟取代的烷基或酰基和氰基。
已经发现式(I)的物质可以特别用于治疗疾病，其对烟碱类乙酰胆碱受体的激活导致病变方面的改善。对于本领域技术人员来说其实施例是已知的，包括精神分裂症、痴呆，在这方面特别涉及阿尔茨海默氏病(Morbus Alzheimer)、神经退化性疾病、帕金森病和图雷特(Tourette)综合症。该物质同样具有保护神经的活性，应当可以用于中风和中毒。
根据本发明的一个实施方案，优先式(I)的物质中X是NH、NR4或O，特别是O，R1选自氢、直链和分支的未经取代的或可以具有(以一个或多个卤素原子、视需要经烷基取代的C6-C10-芳基和/或C1-C5-烷氧基羰基为)取代基的C1-C5-烷基、未经取代的或可以分别具有以一个或多个卤素原子和/或烷基为取代基的C6-C12-芳基和C5-C10-杂芳基、经脂族的C1-C5-酰基和硫代酰基、芳香族C6-C9-芳酰基和硫代芳酰基、类型为R5-N(H)-C(O)-的氨甲酰基和类型为R5-SO2-的磺酰基。
R2、R3和R4彼此独立地选自C1-C4-烷基、未经取代的或者是具有一个或者多个取代基的C5-C9-芳基和C5-C8-杂芳基，该取代基选自C1-C4-烷氧基、C6-C9的芳氧基、硝基、C1-C2的烷氧基羰基、氰基、氟化物、氯化物、氟代甲基和乙酰基。
R5选自C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基和未经取代的或可以是经一个或多个甲基或三氟甲基取代的苯基。
根据本发明另一个实施方案，优选式(I)的化合物不含双键。
通常采用本身已知的方法制备式(I)的化合物，如其在文献中所描述的(例如J.March，高级有机化学(Advanced Organic Chemisty)，3rd版本，John Wiley & Sons，New York或Houben-Weyl，有机化学方法(Methoden der Organischem Chemie)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，而且是在已知的并且适用于所述反应的反应条件下。在此还可以采用本身已知的在下文中不作进一步叙述的变更方式。
依据本发明，优选通过由氢原子代替基团R1的源于式(I)的式(II)物质与源于基团R1并且具有适当平衡离子的阳离子R1+的反应来制备式(I)物质。以下列反应式(1)表示 在反应式(1)中，取代基R1和R2具有如式(I)所述的定义。式(II)的化合物是由式(III)的化合物制备的，其中A是氨基官能团的合适保护基。 优选使用苄基作为保护基。本发明的物质可以由化合物(III)通过消除保护基来制备，优选用氢化作用进行，例如在活性碳上使用钯。
依次可以由相应的式(IV)化合物得到式(III)的物质，特别是通过与相应的具有所需基R2的异氰酸酯R2NCO反应。 当X＝O时化合物(IV)是已知的，参见例如WO92/05172和其中所引用的文献。化合物(IV)，其中X是S，其可以通过文献中的已知方法由相应的X＝O的化合物(IV)来制备。
当化合物(IV)具有X＝NH或NR4时，采用各种方法由相应的醇(X＝O)可以得到。例如，用磺酰氯与相应的醇反应，例如甲苯磺酰氯，然后所得的磺酸酯与叠氮化物反应。如此可以得到与各自氮杂二环[2.2.1]庚烷相应的叠氮化合物。用常规的还原剂可以还原该叠氮化物，例如LiAlH4，转化成相应的伯胺，得到X＝NH的化合物(IV)。
这类伯胺也能直接由所述醇通过一种复杂反应获取。其中将醇与叠氮酸HN3和偶氮二羧酸盐在适当膦类例如三苯膦的存在下进行反应。
伯胺也可以转化为具有取代基R4的仲胺，例如通过酰化作用和羰基官能团的还原，得到所需的X＝NR4的化合物(IV)。
式(I)的化合物含有至少一个可以具有不同构型的不对称碳原子。所以它们以各种光学活性形式或还以消旋物或消旋物的混合物的形式存在。
用酸可以将式(I)的碱转化为相关酸的加成盐。优选适用于这种反应的酸，并且其提供生理上无害的盐。所以，可以使用无机酸，例如硫酸、氢卤酸例如氢氯酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸、氨基磺酸。有机酸同样适用，例如脂族的、脂环族的、芳代脂族的、芳族的或杂环的、一碱价或多碱价羧基的、磺酸或硫酸例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷-和乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘单磺酸和萘二磺酸、十二烷基磺酸。不是生理上无害的酸加成盐(苦味酸盐(pikarate))可以适用于分离和提纯式(I)的碱。
某些化合物可以用强碱如氢氧化钠或钾、碳酸钠或碳酸钾从它们的盐中释放出式(I)的碱(例如X＝NH的情况)。
上述化合物(1)可以用于生产成药，这种药对烟碱类乙酰胆碱受体的激活有益于病情的改变。
原则上这些烟碱乙酰胆碱受体可以依据其存在的部位分为两个主要的类别。
一种是神经肌肉受体，其更进一步分为(α1α1βεδ)-和(α1α1βγδ)-受体。另一种是存在于神经中枢的神经元烟碱类乙酰胆碱受体，(β2-β5)-受体和(α2-α9)-受体，在这方面也可以参见Ed.其区分为Siegel等人的“基础神经化学(Basic Neurochemistry)”，Raven Press，New York 1993。
依赖于各自所用分子的结构，式(I)的物质能与每种此类受体或多或少地相互作用。式(I)的物质，特别是那些在文中优选提到的物质，与烟碱α7-受体有特别好的相互作用。
活体外验证与烟碱α7-受体的相互作用可例如采用近似J.M.Ward等人，FEBS 1990，270，45-48页或D.R.E.Macallan，FEB 1998，226，357-363页的方法进行。在F.E.D′Amour等人的《哺乳动物生理学实验室工作手册》(Manual for Laboratory Work in Mammalianphysiology)，第3版，芝加哥大学出版社(The University of ChicagoPress)(1965年)，W.Sihver等人的《神经科学》(Neuroscience)1998，85，1121-1133页或B.Latli等人的J.Med.Chem.1999，42，2227-2234页中记载了其它的体外烟碱受体试验。
用式(I)的物质可以治疗的疾病包括精神分裂症、痴呆，特别是阿尔茨海默氏病、神经退化性疾病、帕金森病和图雷特综合症，与年龄有关的记忆力衰退、停药症状的缓和，还通过保护神经的作用应用于中风和由于有毒化合物对脑的损伤。
本发明的进一步任务涉及药物制剂，其包含一种或多种式(I)的化合物和/或其生理活性盐。为达到此目的，可以将它们与至少一种载体或辅剂和视需要与一种或多种其它的活性物质结合一起制成适当的剂量形式。这些制剂可以作为人体医学和兽医学的用药。作为载体物质考虑的是有机或无机物质，其适用于肠道内施用(例如口服)、肠道外用药或局部施用，并且不与新化合物反应。实例包括水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、白明胶、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和凡士林。片剂、糖衣片剂、胶囊、糖浆、汁剂、滴剂或栓剂特别用于肠道内施用；溶液，优选含油的或含水的溶液，还有悬浮剂、乳剂或植入剂适用于注射施用；软膏剂、膏状物、膏药或粉剂适用于局部施用。新化合物也可以是冻干的并且所得的冷冻干产物可以用于例如生产针剂产品。
所述的制剂可以是消毒的和/或含有辅剂例如滑润剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂物质、着色剂、调味剂和/或香味剂。视需要它们也可以含有一种或多种与式(I)无关的其它活性物质，例如一种或多种维生素。
根据本发明物质通常与已知的商购获得的制剂(例如四氢氨基吖啶(Tacrin))的给药相似，优选剂量为约5mg-100mg，特别是每单位剂量10-40mg。每日的剂量优选约0.5-1mg/kg体重。
每个病人的特定剂量取决于各种因素，例如所用特定化合物的疗效、年龄、体重、健康状况、性别、膳食、施用的时间和途径、排泄速度、药物的结合和各自病症的严重程度。
优选口服使用。
在下面的实施例中举例说明本发明
然后将150.00mg(0.367mmol)的该化合物用2ml的甲醇提取，使添加10.00mg活性碳上的钯之后，在氢气保护下搅拌18小时。通过过滤除去催化剂并且除去溶剂，得到含有的3-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯的无色残余物(103.00mg，0.324mmol)。
将15.919mg(0.050mmol)的该化合物溶解在0.5ml的THF中，然后使加入10.119mg(0.10mmol)的三乙胺，随后滴加6.125mg(0.060mmol)的乙酸酐。在室温下搅拌溶液18小时，用水淬冷并在添加乙酸乙酯(2ml)之后分离出有机相。除去溶剂并干燥得到18.00mg的无色油状的粗制3-(2-乙酰基-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯，可以进一步采用常规方法提纯。M+(El)361类似地可获取(2，6-二氯苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)406(4-苯氧基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)430(2-硝基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)3823-(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基-甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)409(3，4-二氯苯基)氨基甲酸2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)316(3，5-双-三氟甲基苯基)氨基甲酸2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)383(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲酸2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)3073-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)319(4-氟代-3-硝基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)400(3，5-双-三氟甲基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)473(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)428(3，4-二氯苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)4063-[2-(4-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)5063-[2-(甲苯-4-磺酰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)4743-(2-乙氧基羰基甲基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)405(3-氰基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)362(2，6-二氯吡啶-4-基)-氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)407(3-乙酰基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)3791-(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素；M+(El)4271-(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-3-(2-硝基苯基)尿素；M+(El)381实施例21)在0℃下，将在2ml无水吡啶中的0.5g(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)甲醇添加到搅拌良好的在5ml无水吡啶中的0.6g甲苯磺酰基氯化物溶液中。在0℃下搅拌混合物12小时，倒入冰中，再搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取所得的油，用水清洗有机相两遍，然后干燥并浓缩成干燥物。所得的(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲基)甲苯-4-磺酸酯没有经过更进一步纯化使用于步骤2)中。产率理论值的99.3％，ESl-MS3722)在3ml二甲基甲酰胺中溶解由步骤1)得到的(0.583g)的产物在室温下将产物添加到NaN3(0.715g)的10ml二甲基甲酰胺悬浊液中。添加完成之后，在85℃下搅拌混合物18小时以上，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。在减压条件下干燥和浓缩有机相得到含有纯7-叠氮基甲基-2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷的无色油。产率理论值的84.1％，ESl-MS2433)将由步骤2)得到的(0.320g)产物的5ml THF溶液滴加到0.114gLiAlH4的10ml THF悬浊液中。添加完成之后，在室温下过夜搅拌混合物。添加2N的NaOH溶液，过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤，分离出有机相，用乙酸乙酯再次萃取水相。干燥合一的有机相，除去溶剂。所得的部分(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)甲基胺转化成相应的二氢氯化物。产率理论值的80.5％，ESl-MS217实施例34)将0.4M 0.108g叠氮酸的6.25ml甲苯溶液添加到(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)甲醇(217mg)的1ml无水THF溶液中。然后使加入0.461g二异丙基偶氮二羧酸盐的1.5ml THF溶液和1.31g三苯膦的2ml THF溶液。溶液温度在按剂量添加最后所述的溶液时保持在25℃。在25-50℃的温度下搅拌溶液总共19小时以上，然后添加0.5ml的水，在50℃下再搅拌混合物6小时，在真空中除去溶剂，用10ml的亚甲基氯和10ml的1N HCl混合所得的残余物。除去水相，用亚甲基氯重复清洗。在减压下除去水得到无色油状(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)甲胺。产率理论值的52％实施例45)将实施例2和3中得到的胺(30mg)溶解在1ml的THF中，在室温下滴加28.131mg的三乙胺和17.355mg的乙酸酐。在室温下搅拌溶液18小时，用水淬冷，添加乙酸乙酯之后分离有机相。干燥和除去溶剂得到(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰胺。产率理论值的89％ ESl-MS259实施例56)将3.795mg LiAlH4加入到1ml的THF中，滴加溶解在1ml的THF中的20mg由实施例4得到的酰胺。在0℃下搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌。然后添加水到混合物中，使加入NH3水溶液，过滤并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相并蒸发溶剂。用这种方法得到18mg的(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰胺。产率理论值的96％ ESl-MS245同样地制备(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)甲烷二醇，ES1-MS234。
下面的实施例涉及含有式(I)的物质或一种其酸的加成盐的药物制备
类似地可以得到含有式(I)的另一种化合物和/或一种或多种生理上无害的式(I)化合物的酸加成盐的片剂、糖衣片剂、胶囊和安瓿剂。
权利要求
1.通式I的物质 其中虚线代表任选存在的双键，X选自NH、NR4、O和S，R1选自氢、直链和分支的经取代和未经取代的C1-C10-烷基、经取代和未经取代的C5-C10-芳基、取代和未经取代的C4-C10-杂芳基、酰基、硫代酰基、羰基羧基、N-经有机基取代的氨基甲酰基和有机基磺酰基。R2、R3和R4彼此独立地选自C1-C10-烷基，C5-C12-芳基和C4-C12-杂芳基，这些基团可以是未经取代的或者是具有一个或者多个取代基的，其取代基彼此独立地选自卤素、烷氧基、芳氧基、硝基、C1-C5-烷氧基羰基、视需要经氟取代的烷基或酰基和氰基。或其生理上耐受的盐。
2.如权利要求1所述的物质，其中X是NH，NR4或O，特别是O，R1选自氢、直链和分支的未经取代的或可以具有(以一个或多个卤素原子、视需要经烷基取代的C6-C10-芳基和/或C1-C5-烷氧基羰基为)取代基的C1-C5-烷基、未经取代的或可以分别具有以一个或多个卤素原子和/或烷基为取代基的C6-C12-芳基和C5-C10-杂芳基、经脂族的C1-C5-酰基和硫代酰基、芳香族C6-C9-芳酰基和硫代芳酰基、类型为R5-N(H)-C(O)-的氨甲酰基和类型为R5-SO2-的磺酰基。R2、R3和R4彼此独立地选自C1-C4-烷基、未经取代的或者是具有一个或者多个取代基的C5-C9-芳基和C5-C8-杂芳基，该取代基选自C1-C4-烷氧基、C6-C9的芳氧基、硝基、C1-C2的烷氧基羰基、氰基、氟化物、氯化物、氟代甲基和乙酰基。R5选自C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基和未经取代的或可以是经一个或多个甲基或三氟甲基取代的苯基，或其生理上耐受的盐。
3.(2，6-二氯苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(4-苯氧基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(2-硝基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、3-(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基-甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、(3，4-二氯苯基)氨基甲酸2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3，5-双-三氟甲基苯基)氨基甲酸2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲酸2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、3-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、(4-氟代-3-硝基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3，5-双-三氟甲基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3，4-二氯苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、3-[2-(4-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、3-[2-(甲苯-4-磺酰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、3-(2-乙氧基羰基甲基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、(3-氰基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(2，6-二氯吡啶-4-基)-氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3-乙酰基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、1-(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素、1-(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-3-(2-硝基苯基)尿素，或其生理上耐受的盐。
4.如权利要求1-3任意项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括了通式(II)的化合物， 其中X、R2和R3具有在权利要求1或2中表示的意义，与一个源于基团R1的阳离子R1+的反应，R1具有在权利要求1或2中表示的意义并具有一适当的平衡离子。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，包括了通式(IV)的化合物， 其中X具有在权利要求1或2中表示的意义且A是适宜的保护基团，优选表示苄基，与式R2-N＝C＝O的异氰酸酯反应，其中R2具有在权利要求1或2中表示的意义，以及视需要优选通过氢化去除A基团。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，具有X＝NH或NR4的通式(IV)的化合物由X＝O的通式(IV)的化合物制备，通过将此化合物转化为适宜的磺酸酯，其与叠氮化物反应并且将如此得到的叠氮化物以已知的方式还原成伯胺，或将所述醇与叠氮酸和偶氮二羧酸盐在适当膦类优选三苯膦的存在下反应生成伯胺，或将伯胺任选地以本身已知的方式转化为所需的仲胺，其R4具有如权利要求1中给出的意义，优选通过酰化和随后的还原。
7.通式III的物质 其中X选自NH、NR4、O和S，R2、R3和R4彼此独立地选自C1-C10-烷基、C5-C12-芳基和C4-C12-杂芳基，这些基团可以是未经取代的或者是具有一个或者多个取代基的，其取代基彼此独立地选自卤素、烷氧基、芳氧基、硝基、C1-C5-烷氧基羰基、视需要经氟取代的烷基或酰基和氰基。及A是氢或合适的保护基，优选苄基。
8.通式(IV)的物质 其中A是合适的保护基，优选苄基，X是NH或NR4，其中R4选自C1-C10-烷基、C5-C12-芳基和C4-C12-杂芳基，这些基团可以是未经取代的或者是具有一个或者多个取代基的，其取代基彼此独立地选自卤素、烷氧基、芳氧基、硝基、C1-C5-烷氧基羰基、视需要经氟取代的烷基或酰基和氰基。及A是氢或合适的保护基，优选苄基。
9.在常规的附加物质和辅剂之外，含有如权利要求1-3任意项所述化合物或其生理上耐受的盐的药物。
10.如权利要求1-3任意项所述化合物或其生理上耐受的盐在生产治疗疾病的药物方面的用途，其对于烟碱类乙酰胆碱受体的激活导致病变方面的改善。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述病症属于精神分裂症、痴呆，其中特别是阿尔茨海默氏病、神经退化性疾病、帕金森病和图雷特综合症，与年龄有关的记忆力衰退、停药症状的缓和、中风和由于有毒化合物对脑的损伤。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的物质，其中X选自NH，NR
文档编号A61P43/00GK1455770SQ01815520
公开日2003年11月12日 申请日期2001年9月11日 优先权日2000年9月12日
发明者K·施尔曼, J·雷布洛克 申请人:默克专利股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗疾病的物质，其激活烟碱类乙酰胆碱受体导致病变方面的改善。根据本发明的物质包含一个与氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯或尿素单元相连且视需要经取代的(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基-甲基)单元。
从具有显明特性的乙酰胆碱受体分类中，其一些成员被认为对中枢神经系统的某种病变负有责任。能够与这类乙酰胆碱受体相互作用的已知活性物质是，例如毛果芸香碱、烟碱、山梗碱和epibatidine。
但是仍然存在着对一种用于治疗由烟碱类乙酰胆碱受体引起的病变的化合物的需求。
本发明的目的是提供一种化合物，其可以治疗这种病变。采用通式(I)的物质可以达到该目的。 其中虚线代表任选存在的双键，X选自NH、NR4、O和S，R1选自氢、直链和分支的经取代和未经取代的C1-C10-烷基、经取代和未经取代的C5-C10-芳基、取代和未经取代的C4-C10-杂芳基、酰基、硫代酰基、羰基羧基、N-经有机基取代的氨基甲酰基和有机基磺酰基。
R2、R3和R4彼此独立地选自C1-C10-烷基、C5-C12-芳基和C4-C12-杂芳基，这些基团可以是未经取代的或者是具有一个或者多个取代基的，其取代基彼此独立地选自卤素、烷氧基、芳氧基、硝基、C1-C5-烷氧基羰基、视需要经氟取代的烷基或酰基和氰基。
已经发现式(I)的物质可以特别用于治疗疾病，其对烟碱类乙酰胆碱受体的激活导致病变方面的改善。对于本领域技术人员来说其实施例是已知的，包括精神分裂症、痴呆，在这方面特别涉及阿尔茨海默氏病(Morbus Alzheimer)、神经退化性疾病、帕金森病和图雷特(Tourette)综合症。该物质同样具有保护神经的活性，应当可以用于中风和中毒。
根据本发明的一个实施方案，优先式(I)的物质中X是NH、NR4或O，特别是O，R1选自氢、直链和分支的未经取代的或可以具有(以一个或多个卤素原子、视需要经烷基取代的C6-C10-芳基和/或C1-C5-烷氧基羰基为)取代基的C1-C5-烷基、未经取代的或可以分别具有以一个或多个卤素原子和/或烷基为取代基的C6-C12-芳基和C5-C10-杂芳基、经脂族的C1-C5-酰基和硫代酰基、芳香族C6-C9-芳酰基和硫代芳酰基、类型为R5-N(H)-C(O)-的氨甲酰基和类型为R5-SO2-的磺酰基。
R2、R3和R4彼此独立地选自C1-C4-烷基、未经取代的或者是具有一个或者多个取代基的C5-C9-芳基和C5-C8-杂芳基，该取代基选自C1-C4-烷氧基、C6-C9的芳氧基、硝基、C1-C2的烷氧基羰基、氰基、氟化物、氯化物、氟代甲基和乙酰基。
R5选自C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基和未经取代的或可以是经一个或多个甲基或三氟甲基取代的苯基。
根据本发明另一个实施方案，优选式(I)的化合物不含双键。
通常采用本身已知的方法制备式(I)的化合物，如其在文献中所描述的(例如J.March，高级有机化学(Advanced Organic Chemisty)，3rd版本，John Wiley & Sons，New York或Houben-Weyl，有机化学方法(Methoden der Organischem Chemie)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，而且是在已知的并且适用于所述反应的反应条件下。在此还可以采用本身已知的在下文中不作进一步叙述的变更方式。
依据本发明，优选通过由氢原子代替基团R1的源于式(I)的式(II)物质与源于基团R1并且具有适当平衡离子的阳离子R1+的反应来制备式(I)物质。以下列反应式(1)表示 在反应式(1)中，取代基R1和R2具有如式(I)所述的定义。式(II)的化合物是由式(III)的化合物制备的，其中A是氨基官能团的合适保护基。 优选使用苄基作为保护基。本发明的物质可以由化合物(III)通过消除保护基来制备，优选用氢化作用进行，例如在活性碳上使用钯。
依次可以由相应的式(IV)化合物得到式(III)的物质，特别是通过与相应的具有所需基R2的异氰酸酯R2NCO反应。 当X＝O时化合物(IV)是已知的，参见例如WO92/05172和其中所引用的文献。化合物(IV)，其中X是S，其可以通过文献中的已知方法由相应的X＝O的化合物(IV)来制备。
当化合物(IV)具有X＝NH或NR4时，采用各种方法由相应的醇(X＝O)可以得到。例如，用磺酰氯与相应的醇反应，例如甲苯磺酰氯，然后所得的磺酸酯与叠氮化物反应。如此可以得到与各自氮杂二环[2.2.1]庚烷相应的叠氮化合物。用常规的还原剂可以还原该叠氮化物，例如LiAlH4，转化成相应的伯胺，得到X＝NH的化合物(IV)。
这类伯胺也能直接由所述醇通过一种复杂反应获取。其中将醇与叠氮酸HN3和偶氮二羧酸盐在适当膦类例如三苯膦的存在下进行反应。
伯胺也可以转化为具有取代基R4的仲胺，例如通过酰化作用和羰基官能团的还原，得到所需的X＝NR4的化合物(IV)。
式(I)的化合物含有至少一个可以具有不同构型的不对称碳原子。所以它们以各种光学活性形式或还以消旋物或消旋物的混合物的形式存在。
用酸可以将式(I)的碱转化为相关酸的加成盐。优选适用于这种反应的酸，并且其提供生理上无害的盐。所以，可以使用无机酸，例如硫酸、氢卤酸例如氢氯酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸、氨基磺酸。有机酸同样适用，例如脂族的、脂环族的、芳代脂族的、芳族的或杂环的、一碱价或多碱价羧基的、磺酸或硫酸例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷-和乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘单磺酸和萘二磺酸、十二烷基磺酸。不是生理上无害的酸加成盐(苦味酸盐(pikarate))可以适用于分离和提纯式(I)的碱。
某些化合物可以用强碱如氢氧化钠或钾、碳酸钠或碳酸钾从它们的盐中释放出式(I)的碱(例如X＝NH的情况)。
上述化合物(1)可以用于生产成药，这种药对烟碱类乙酰胆碱受体的激活有益于病情的改变。
原则上这些烟碱乙酰胆碱受体可以依据其存在的部位分为两个主要的类别。
一种是神经肌肉受体，其更进一步分为(α1α1βεδ)-和(α1α1βγδ)-受体。另一种是存在于神经中枢的神经元烟碱类乙酰胆碱受体，(β2-β5)-受体和(α2-α9)-受体，在这方面也可以参见Ed.其区分为Siegel等人的“基础神经化学(Basic Neurochemistry)”，Raven Press，New York 1993。
依赖于各自所用分子的结构，式(I)的物质能与每种此类受体或多或少地相互作用。式(I)的物质，特别是那些在文中优选提到的物质，与烟碱α7-受体有特别好的相互作用。
活体外验证与烟碱α7-受体的相互作用可例如采用近似J.M.Ward等人，FEBS 1990，270，45-48页或D.R.E.Macallan，FEB 1998，226，357-363页的方法进行。在F.E.D′Amour等人的《哺乳动物生理学实验室工作手册》(Manual for Laboratory Work in Mammalianphysiology)，第3版，芝加哥大学出版社(The University of ChicagoPress)(1965年)，W.Sihver等人的《神经科学》(Neuroscience)1998，85，1121-1133页或B.Latli等人的J.Med.Chem.1999，42，2227-2234页中记载了其它的体外烟碱受体试验。
用式(I)的物质可以治疗的疾病包括精神分裂症、痴呆，特别是阿尔茨海默氏病、神经退化性疾病、帕金森病和图雷特综合症，与年龄有关的记忆力衰退、停药症状的缓和，还通过保护神经的作用应用于中风和由于有毒化合物对脑的损伤。
本发明的进一步任务涉及药物制剂，其包含一种或多种式(I)的化合物和/或其生理活性盐。为达到此目的，可以将它们与至少一种载体或辅剂和视需要与一种或多种其它的活性物质结合一起制成适当的剂量形式。这些制剂可以作为人体医学和兽医学的用药。作为载体物质考虑的是有机或无机物质，其适用于肠道内施用(例如口服)、肠道外用药或局部施用，并且不与新化合物反应。实例包括水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、白明胶、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和凡士林。片剂、糖衣片剂、胶囊、糖浆、汁剂、滴剂或栓剂特别用于肠道内施用；溶液，优选含油的或含水的溶液，还有悬浮剂、乳剂或植入剂适用于注射施用；软膏剂、膏状物、膏药或粉剂适用于局部施用。新化合物也可以是冻干的并且所得的冷冻干产物可以用于例如生产针剂产品。
所述的制剂可以是消毒的和/或含有辅剂例如滑润剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂物质、着色剂、调味剂和/或香味剂。视需要它们也可以含有一种或多种与式(I)无关的其它活性物质，例如一种或多种维生素。
根据本发明物质通常与已知的商购获得的制剂(例如四氢氨基吖啶(Tacrin))的给药相似，优选剂量为约5mg-100mg，特别是每单位剂量10-40mg。每日的剂量优选约0.5-1mg/kg体重。
每个病人的特定剂量取决于各种因素，例如所用特定化合物的疗效、年龄、体重、健康状况、性别、膳食、施用的时间和途径、排泄速度、药物的结合和各自病症的严重程度。
优选口服使用。
在下面的实施例中举例说明本发明
然后将150.00mg(0.367mmol)的该化合物用2ml的甲醇提取，使添加10.00mg活性碳上的钯之后，在氢气保护下搅拌18小时。通过过滤除去催化剂并且除去溶剂，得到含有的3-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯的无色残余物(103.00mg，0.324mmol)。
将15.919mg(0.050mmol)的该化合物溶解在0.5ml的THF中，然后使加入10.119mg(0.10mmol)的三乙胺，随后滴加6.125mg(0.060mmol)的乙酸酐。在室温下搅拌溶液18小时，用水淬冷并在添加乙酸乙酯(2ml)之后分离出有机相。除去溶剂并干燥得到18.00mg的无色油状的粗制3-(2-乙酰基-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯，可以进一步采用常规方法提纯。M+(El)361类似地可获取(2，6-二氯苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)406(4-苯氧基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)430(2-硝基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)3823-(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基-甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)409(3，4-二氯苯基)氨基甲酸2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)316(3，5-双-三氟甲基苯基)氨基甲酸2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)383(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲酸2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)3073-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)319(4-氟代-3-硝基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)400(3，5-双-三氟甲基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)473(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)428(3，4-二氯苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)4063-[2-(4-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)5063-[2-(甲苯-4-磺酰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)4743-(2-乙氧基羰基甲基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯；M+(El)405(3-氰基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)362(2，6-二氯吡啶-4-基)-氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)407(3-乙酰基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯；M+(El)3791-(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素；M+(El)4271-(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-3-(2-硝基苯基)尿素；M+(El)381实施例21)在0℃下，将在2ml无水吡啶中的0.5g(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)甲醇添加到搅拌良好的在5ml无水吡啶中的0.6g甲苯磺酰基氯化物溶液中。在0℃下搅拌混合物12小时，倒入冰中，再搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取所得的油，用水清洗有机相两遍，然后干燥并浓缩成干燥物。所得的(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲基)甲苯-4-磺酸酯没有经过更进一步纯化使用于步骤2)中。产率理论值的99.3％，ESl-MS3722)在3ml二甲基甲酰胺中溶解由步骤1)得到的(0.583g)的产物在室温下将产物添加到NaN3(0.715g)的10ml二甲基甲酰胺悬浊液中。添加完成之后，在85℃下搅拌混合物18小时以上，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。在减压条件下干燥和浓缩有机相得到含有纯7-叠氮基甲基-2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷的无色油。产率理论值的84.1％，ESl-MS2433)将由步骤2)得到的(0.320g)产物的5ml THF溶液滴加到0.114gLiAlH4的10ml THF悬浊液中。添加完成之后，在室温下过夜搅拌混合物。添加2N的NaOH溶液，过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤，分离出有机相，用乙酸乙酯再次萃取水相。干燥合一的有机相，除去溶剂。所得的部分(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)甲基胺转化成相应的二氢氯化物。产率理论值的80.5％，ESl-MS217实施例34)将0.4M 0.108g叠氮酸的6.25ml甲苯溶液添加到(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)甲醇(217mg)的1ml无水THF溶液中。然后使加入0.461g二异丙基偶氮二羧酸盐的1.5ml THF溶液和1.31g三苯膦的2ml THF溶液。溶液温度在按剂量添加最后所述的溶液时保持在25℃。在25-50℃的温度下搅拌溶液总共19小时以上，然后添加0.5ml的水，在50℃下再搅拌混合物6小时，在真空中除去溶剂，用10ml的亚甲基氯和10ml的1N HCl混合所得的残余物。除去水相，用亚甲基氯重复清洗。在减压下除去水得到无色油状(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)甲胺。产率理论值的52％实施例45)将实施例2和3中得到的胺(30mg)溶解在1ml的THF中，在室温下滴加28.131mg的三乙胺和17.355mg的乙酸酐。在室温下搅拌溶液18小时，用水淬冷，添加乙酸乙酯之后分离有机相。干燥和除去溶剂得到(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰胺。产率理论值的89％ ESl-MS259实施例56)将3.795mg LiAlH4加入到1ml的THF中，滴加溶解在1ml的THF中的20mg由实施例4得到的酰胺。在0℃下搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌。然后添加水到混合物中，使加入NH3水溶液，过滤并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相并蒸发溶剂。用这种方法得到18mg的(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)乙酰胺。产率理论值的96％ ESl-MS245同样地制备(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)甲烷二醇，ES1-MS234。
下面的实施例涉及含有式(I)的物质或一种其酸的加成盐的药物制备
类似地可以得到含有式(I)的另一种化合物和/或一种或多种生理上无害的式(I)化合物的酸加成盐的片剂、糖衣片剂、胶囊和安瓿剂。
权利要求
1.通式I的物质 其中虚线代表任选存在的双键，X选自NH、NR4、O和S，R1选自氢、直链和分支的经取代和未经取代的C1-C10-烷基、经取代和未经取代的C5-C10-芳基、取代和未经取代的C4-C10-杂芳基、酰基、硫代酰基、羰基羧基、N-经有机基取代的氨基甲酰基和有机基磺酰基。R2、R3和R4彼此独立地选自C1-C10-烷基，C5-C12-芳基和C4-C12-杂芳基，这些基团可以是未经取代的或者是具有一个或者多个取代基的，其取代基彼此独立地选自卤素、烷氧基、芳氧基、硝基、C1-C5-烷氧基羰基、视需要经氟取代的烷基或酰基和氰基。或其生理上耐受的盐。
2.如权利要求1所述的物质，其中X是NH，NR4或O，特别是O，R1选自氢、直链和分支的未经取代的或可以具有(以一个或多个卤素原子、视需要经烷基取代的C6-C10-芳基和/或C1-C5-烷氧基羰基为)取代基的C1-C5-烷基、未经取代的或可以分别具有以一个或多个卤素原子和/或烷基为取代基的C6-C12-芳基和C5-C10-杂芳基、经脂族的C1-C5-酰基和硫代酰基、芳香族C6-C9-芳酰基和硫代芳酰基、类型为R5-N(H)-C(O)-的氨甲酰基和类型为R5-SO2-的磺酰基。R2、R3和R4彼此独立地选自C1-C4-烷基、未经取代的或者是具有一个或者多个取代基的C5-C9-芳基和C5-C8-杂芳基，该取代基选自C1-C4-烷氧基、C6-C9的芳氧基、硝基、C1-C2的烷氧基羰基、氰基、氟化物、氯化物、氟代甲基和乙酰基。R5选自C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷基和未经取代的或可以是经一个或多个甲基或三氟甲基取代的苯基，或其生理上耐受的盐。
3.(2，6-二氯苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(4-苯氧基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(2-硝基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、3-(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基-甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、(3，4-二氯苯基)氨基甲酸2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3，5-双-三氟甲基苯基)氨基甲酸2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲酸2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、3-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、(4-氟代-3-硝基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3，5-双-三氟甲基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3，4-二氯苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、3-[2-(4-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、3-[2-(甲苯-4-磺酰基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、3-(2-乙氧基羰基甲基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯、(3-氰基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(2，6-二氯吡啶-4-基)-氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、(3-乙酰基苯基)氨基甲酸2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲酯、1-(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素、1-(2-苄基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基甲基)-3-(2-硝基苯基)尿素，或其生理上耐受的盐。
4.如权利要求1-3任意项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括了通式(II)的化合物， 其中X、R2和R3具有在权利要求1或2中表示的意义，与一个源于基团R1的阳离子R1+的反应，R1具有在权利要求1或2中表示的意义并具有一适当的平衡离子。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，包括了通式(IV)的化合物， 其中X具有在权利要求1或2中表示的意义且A是适宜的保护基团，优选表示苄基，与式R2-N＝C＝O的异氰酸酯反应，其中R2具有在权利要求1或2中表示的意义，以及视需要优选通过氢化去除A基团。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，具有X＝NH或NR4的通式(IV)的化合物由X＝O的通式(IV)的化合物制备，通过将此化合物转化为适宜的磺酸酯，其与叠氮化物反应并且将如此得到的叠氮化物以已知的方式还原成伯胺，或将所述醇与叠氮酸和偶氮二羧酸盐在适当膦类优选三苯膦的存在下反应生成伯胺，或将伯胺任选地以本身已知的方式转化为所需的仲胺，其R4具有如权利要求1中给出的意义，优选通过酰化和随后的还原。
7.通式III的物质 其中X选自NH、NR4、O和S，R2、R3和R4彼此独立地选自C1-C10-烷基、C5-C12-芳基和C4-C12-杂芳基，这些基团可以是未经取代的或者是具有一个或者多个取代基的，其取代基彼此独立地选自卤素、烷氧基、芳氧基、硝基、C1-C5-烷氧基羰基、视需要经氟取代的烷基或酰基和氰基。及A是氢或合适的保护基，优选苄基。
8.通式(IV)的物质 其中A是合适的保护基，优选苄基，X是NH或NR4，其中R4选自C1-C10-烷基、C5-C12-芳基和C4-C12-杂芳基，这些基团可以是未经取代的或者是具有一个或者多个取代基的，其取代基彼此独立地选自卤素、烷氧基、芳氧基、硝基、C1-C5-烷氧基羰基、视需要经氟取代的烷基或酰基和氰基。及A是氢或合适的保护基，优选苄基。
9.在常规的附加物质和辅剂之外，含有如权利要求1-3任意项所述化合物或其生理上耐受的盐的药物。
10.如权利要求1-3任意项所述化合物或其生理上耐受的盐在生产治疗疾病的药物方面的用途，其对于烟碱类乙酰胆碱受体的激活导致病变方面的改善。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述病症属于精神分裂症、痴呆，其中特别是阿尔茨海默氏病、神经退化性疾病、帕金森病和图雷特综合症，与年龄有关的记忆力衰退、停药症状的缓和、中风和由于有毒化合物对脑的损伤。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的物质，其中X选自NH，NR
文档编号A61P43/00GK1455770SQ01815520
公开日2003年11月12日 申请日期2001年9月11日 优先权日2000年9月12日
发明者K·施尔曼, J·雷布洛克 申请人:默克专利股份有限公司
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