药物组合物的制作方法
专利名称：药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物，其防止在造粒期间颗粒粘附在造粒设备上，防止颗粒结块。
背景技术：
关于具有持续药效的药物制剂(持续释放的药物制剂)和掩蔽令人不快的药物味道的药物制剂，已知的颗粒状药物制剂是这样制备的，将药物溶解或分散在熔化的蜡状物质中，利用喷雾干燥机或相似的装置将所得溶液或分散系喷雾造粒(例如特开平2-275817号公报和7-242568号公报)。
不过，存在这样的问题，在溶解或分散有药物的熔化的蜡状物质的喷雾造粒期间，造粒产物粘附在喷雾造粒设备的内壁或其他部位上，导致造粒产物收率显著降低。另外存在的问题是所得造粒产物之间聚集，也就是结块。
发明内容
本发明人已经对各种可能有效防止上述造粒产物粘附的物质进行了广泛研究，发现通过在喷雾造粒期间加入合成硅酸铝和/或含水二氧化硅，能够显著抑制造粒产物粘附在造粒设备上，提高造粒产物的收率，所得药物产品具有优异的特性。发明人还发现，能够防止所得造粒产物的结块，即使发生结块，造粒产物也能容易解聚。在这些发现的基础上完成了本发明。
因此，本发明提供药物组合物，包含药物(A)、蜡状物质(B)和合成硅酸铝和/或含水二氧化硅(C)，以及含有该组合物的口服药物制剂。
本发明还提供用于在喷雾造粒期间防止造粒产物粘附在造粒设备内壁的试剂，该试剂将合成硅酸铝和/或含水二氧化硅作为有效成分。
具体实施例方式
用在本发明中的药物(A)，只要该药物被用作药物试剂，没有特别的限制。由于本发明的药物组合物发挥掩蔽令人不快的药物味道的效果，优选具有令人不快味道的药物。
本发明中，“令人不快的味道”表示这样一种味道，在将药物放入口中后，患者接受到一种感觉，包括苦味、涩感、辣味、刺激性和臭味。产生令人不快的味道的药物例如包括盐酸西曲酸酯、ecapapide、奈非西坦、盐酸酞氨西林、盐酸茚诺洛尔、盐酸肼屈嗪、盐酸氯丙嗪、盐酸噻拉米特、氯化小檗碱、洋地黄毒苷、安乃近、盐酸氮斯汀、盐酸依替福林、盐酸地尔硫、盐酸普萘洛尔、氯霉素、氨茶碱、红霉素、克莱霉素、苯巴比妥、泛酸钙、盐酸茚洛秦、盐酸氨基胍、盐酸二苯美仑、7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚胺基乙酰胺基]-3-N，N-二甲基氨甲酰氧基甲基-3-头孢-羧酸1-(异丙氧基碳酰氧基)乙基酯盐酸盐、(E)-3-(2-甲氧基-3，6-二甲基-1，4-苯醌-5-基)-2-[5-(3-吡啶基)戊基]-2-丙烯酸、氨茶碱、茶碱、苯海拉明、甲氧氯普胺、保泰松、苯巴比妥、氨苄西林、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙酰氨基酚、依匹唑、吡嗪酰胺、咖啡因、乙硫异烟胺、carbezirol、盐酸雷尼替丁、盐酸罗沙替丁乙酸酯、盐酸丙咪嗪、盐酸麻黄碱、盐酸苯海拉明、盐酸donepezil、盐酸四环素、盐酸多西环素、盐酸萘甲唑啉、盐酸那可丁、盐酸罂粟碱、氢溴酸右美沙芬、噻哌溴铵、马来酸氯苯铵、酒石酸阿利马嗪、盐酸吡西卡尼、N-甲基东莨菪铵甲基硫酸盐、马来酸桂哌齐特、盐酸精氨酸、盐酸组氨酸、盐酸赖氨酸、乙酸赖氨酸；罂粟科(Papaveraceae)、芸香科(Rutaceae)、毛茛科(Ranunculaceae)、马钱子(Nux vomica)、麻黄科(Ephedraceae)、茜草科(Rubiaceae)、茄科(Solanaceae)、颠茄或Reguminsae等生药或这些生药的提取物，由通式(1)至(4)代表的吡啶酮羧酸化合物及其盐 (其中R1a、R1b和R1c各自独立地代表可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷基、可以具有取代基的C3-C6环烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基；R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地代表氢原子、可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷基或氨基；R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地代表氢原子或卤原子；R4a或R4c代表氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷基或可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷氧基；R5d代表氢原子或可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷基；Ya、Yb、Yc和Yd各自独立地代表含氮基团)，和由通式(5)表示的4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其盐R1-CH(R2)-R3(5)(其中R1代表可以具有1至3个取代基的苯基，取代基选自C1-C4烷基、卤原子、氟取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟取代的C1-C4烷氧基、氰基和硝基；R2代表氢原子、羧基、C1-C6烷氧羰基或可以具有取代基的C1-C7脂肪族酰基，取代基选自卤原子、羟基、C1-C6烷氧基和氰基；R3代表可以具有取代基的4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基，取代基选自羟基、C1-C4烷氧基、被C1-C4烷氧基或C1-C6烷酰氧基取代的C1-C4烷氧基、C7-C14芳烷氧基、C1-C18烷酰氧基、C3-C7环烷基碳酰氧基、C6-C10芳基碳酰氧基、C1-C4烷氧基碳酰氧基和C7-C14芳烷氧基碳酰氧基)。
上述由通式(1)、(2)、(3)或(4)代表的吡啶酮羧酸化合物及其盐描述在下列参考文献中日本专利申请未审公报(公开)No.53-141286、55-31042、57-46986、57-77683、60-36482、60-64979、60-228479、62-252772、62-252790、62-277362、1-230558、1-258666、1-294680、2-28178、2-124873、2-231475、5-271229、7-309864、8-41050和WO91/02526、WO94/14794、WO94/15933、WO95/5373、WO96/37475、WO96/39407、WO97/29102、WO97/19072、WO97/40037、WO98/02431、WO98/13370、WO98/18783、WO98/24781、WO98/52939、WO98/54169、WO98/58923。这些文献还公开了化合物和盐的制备方法。
由式(5)代表的化合物及其盐可以通过日本专利申请未审公报(公开)No.50-46688、58-10583、59-27895和6-41139所述方法制备。
由上述式(1)、(2)、(3)、(4)或(5)代表的化合物都可以具有不对称的碳原子，可以存在光学异构体或非对映异构体。这类异构体本身、其任意混合物、外消旋物等都涵盖在本发明的范围内。上述由式(1)至(5)代表的化合物或其盐可以以它们的盐、它们的水合物或它们的溶剂化物存在，它们也都包括在本发明的范围内。
鉴于掩蔽令人不快的味道的效果，本发明的药物(A)优选难溶于蜡状物质(B)，更优选可溶于水而难溶于蜡状物质(B)。
在上述由式(1)至(4)代表的化合物及其盐中，优选化合物的实例可以举出如下 ofloxacinNorfloxacin氧氟沙星 诺氟沙星 Levofloxacin Sparfloxacin左氧氟沙星 司氟沙星 Ciprofloxacin hydrochloride Tosufloxacin tosilate盐酸环丙沙星 甲苯磺酸托氟沙星 Sitafloxacin Moxifloxacin hydrochloride EnoxacinCS-940依诺沙星 Fleroxacin Gatifloxacin氟罗沙星 Lomefloxacin hydrochloride Grepafloxacin hydrochloride盐酸洛美沙星盐酸格帕沙星 HSR-903 Pazufloxacin Prulifloxacin Pazufloxacin mesilate Trovafloxacin mesilate A-99058.L Clinafloxacin hydrochlorideEcenofloxacin盐酸克林沙星 Alatrofloxacin mesilate Fandofloxacin hydrochloride Irloxacin伊洛沙星 KRQ-10018LB-20304a SS-732 SS-734 T-3811 WQ-2743 在由式(5)代表的化合物及其盐中，优选化合物的实例可以举出如下2-羟基-5-(α-环丙基羰基-2-氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-羟基-5-(α-丙酰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-羟基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-丙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-丁酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-新戊酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-戊酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-己酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-叔丁氧基碳酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-新戊酰氧基甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-环丙基羰基-2-氯苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-丙酰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-羟基-5-(α-2-氟环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-2-氟环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-2-氟环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-甲氧羰基-2-氯苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-甲氧羰基-2-氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-甲氧羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-甲氧羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(2-氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(普通名噻氯匹定；可得到的是盐酸噻氯匹定)，5-(α-甲氧羰基-2-氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(普通名氯吡格雷；可得到的是硫酸氯吡格雷)，5-(α-甲氧羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-环丙基羰基-2-氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-丙酰基-2-氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，和5-(α-丙酰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶以及它们的盐。
本发明中，药物(A)优选地是氧氟沙星、左氧氟沙星、cytafloxacin水合物、盐酸西曲酸酯、奈非西坦、盐酸噻氯匹定或硫酸氯吡格雷。
用于本发明的蜡状物质(B)(具体为熔点40-150℃的蜡状物质)的实例可以举出油脂，例如固化油(例如固化蓖麻油、固化大豆油、固化菜籽油、固化棉籽油等)和植物或动物来源的脂肪和油(例如巴西棕榈蜡、白蜂蜡、牛脂)；醇和多元醇，例如高级醇(例如硬脂醇、鲸蜡醇)和聚乙二醇(例如Macrogol 4000、Macrogol 6000等)；脂肪酸及其衍生物，例如高级脂肪酸(例如硬脂酸、棕榈酸)和脂肪酸甘油酯(例如脂肪酸甘油单酯、脂肪酸甘油三酯)和脂肪酸蔗糖酯；和两种或多种这些物质的混合物。其中，优选固化油、脂肪酸和脂肪酸的衍生物；更优选固化油、高级脂肪酸和脂肪酸酯；特别优选固化油、脂肪酸甘油单酯、脂肪酸甘油三酯和硬脂酸。从掩蔽药物(A)令人不快的味道的效果观点来看，优选蜡状物质具有低于药物的熔点。
本发明中，合成硅酸铝和/或含水二氧化硅(C)用作为在喷雾造粒期间防止造粒产物粘附在造粒设备内壁上的试剂。当使用合成硅酸铝或含水二氧化硅时，与使用任意其他可用作药物制剂添加剂的成分时的情况相比，能够显著抑制造粒产物粘附在造粒设备内壁上。因而，通过组分(C)的加入飞跃性地提高了造粒产物的生产效率。相比之下，没有向组合物加入组分(C)所得造粒产物严重结块，在生产过程期间需要另外的操作使已形成的块状物解聚。由于配合有组分(C)的组合物所得造粒产物不导致结块，或者即使发生结块，造粒产物也能够容易分离，在生产过程期间不需要另外的操作使块状物解聚，从而提高了操作效率。
另外，本发明加入组分(C)的药物组合物表现优异的溶出性以及优异的掩蔽令人不快的药物(A)味道的效果。
本发明中，从掩蔽令人不快的味道的效果与药物溶出性之间的平衡观点来看，药物(A)与蜡状物质(B)的重量比优选为1∶1至1∶5。可以联合使用合成硅酸铝和含水二氧化硅(C)。鉴于上述粘附防止效果和结块防止效果，向本发明药物组合物掺入组分(C)的量优选为0.1-5wt％，特别优选为0.5-4wt％，更优选为1-4wt％。
本发明药物组合物掩蔽令人不快的味道的效果和口服给药后的感觉通过进一步向组合物加入糖醇得以提高。优选具有低溶解热的糖醇；例如，赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、或者两种或多种这些化合物的混合物。从口服给药后的感觉观点来看，具有-30卡/g或更低的溶解热的糖醇是优选的，赤藓糖醇和木糖醇是特别优选的。从掩蔽令人不快味道效果、药物溶出性和口服给药后的感觉观点来看，糖醇在本发明药物组合物中的百分比优选为10wt％或更高，较优选为10-99.9wt％，更优选为20-80wt％，特别优选为30-70wt％。
本发明的药物组合物可以如下制备。加热熔化蜡状物质(B)，将药物(A)、合成硅酸铝和/或含水二氧化硅(C)和根据需要添加的组分分散或溶解其中后，对所得分散液或溶液进行喷雾造粒。
在喷雾造粒的优选方式中，优选的方法是将上述分散液或溶液滴加到在通用喷雾造粒设备中旋转着的旋转盘上。旋转圆盘优选进行高速旋转；一般为200-30,000r/min，优选为500-25,000r/min。向旋转盘加入分散液或溶液(进料)的速度在考虑圆盘的旋转速度或其他因素之后加以适当确定。加入的速度通常为2g/min至300g/min，优选为5g/min至200g/min。
旋转盘的形状可以是针型、叶型或Kestner型。其中针型是优选的。
所得含有药物(A)、蜡状物质(B)和合成硅酸铝和/或含水二氧化硅(C)的造粒产物可以直接用作药物制剂，无需进行任何进一步处理，也可以对产物进行二次造粒。
二次造粒可以通过湿法流化床造粒来完成，其中使用粘合剂溶液，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或山梨糖醇等的溶液。还可以通过熔化造粒法来完成，其中使用低熔点物质作为粘合剂，例如聚乙二醇或单硬脂酸甘油酯等。
在进行上述二次造粒的情况下，上述糖醇优选在二次造粒阶段加入。即，用在二次造粒中的糖醇在口中大约十秒钟左右溶解在唾液中，仅留下一次造粒所得分散系形式的含有药物的蜡状物质粒子。由于粒径50-200μm的蜡状物质粒子是微细的球体，所以没有不快的异物感。此外，因为药物均匀分散在蜡状物质中，形成粒子，在口中的溶解极少，从而成功地掩蔽药物的令人不快的味道。糖醇尤其是赤藓糖醇和木糖醇味甜，向口腔传达清淡和凉爽的感觉，产生掩蔽药物的令人不快的味道的效果。吞咽后，药物在消化道释放，释放的药物吸收进入体内。
本发明的药物组合物可以直接或根据需要加入其他添加剂，制成用于口服给药的药物产品，例如散剂、微颗粒剂、颗粒剂、干糖浆剂、片剂和胶囊剂等。其中优选，粉剂、微颗粒剂、颗粒剂和干糖浆剂。
所用的其它添加剂的实例包括粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯和山梨糖醇；甜味剂，例如阿司巴甜、糖精钠、糖精、祝马丁和甜菊素(stevia)等；芳香成分，例如dl-薄荷醇、1-薄荷醇和微米级薄荷醇等；流化剂，例如轻质二氧化硅、正硅酸铝酸镁、滑石和乙基纤维素等；崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠、淀粉葡萄糖酸钠和低取代的羟丙基纤维素等；pH调节剂，例如柠檬酸钠和碳酸氢钠等。
实施例下面将借助实施例更加详细地描述本发明，实施例不应被解释为对发明的限制。
实施例1在约90℃下熔化单硬脂酸甘油酯(209.87g)，向熔化物中加入任意合成硅酸铝、含水二氧化硅、轻质二氧化硅、橄榄油、丙二醇、硅酮树脂、滑石或三乙酰甘油(3.13g)。在所得混合物中，均匀分散盐酸噻氯匹定(100g)。利用喷雾干燥机对分散液进行喷雾造粒，得到颗粒。
喷雾造粒是在下列条件下进行的。
(喷雾造粒条件)设备喷雾干燥机(L-8型，直径80cm，大川原化工机(株)产品)旋转盘MC-50(大川原化工机(株)产品)旋转盘的直径50mm旋转盘的旋转数12,400-12,600rpm进料(加入)速度28-31g/min吸气温度49.6-50.3℃(约50℃)测量粘附在造粒设备内壁上的颗粒量，与其中除单硬脂酸甘油酯和盐酸噻氯匹定以外没有加入其他添加剂的情况相比，仅在其中加入合成硅酸铝或含水二氧化硅的情况下才观察到粘附颗粒量减少。当加入其他添加剂时，与没有添加剂的情况相比，粘附颗粒的量没有减少。
实施例2在实施例1加入合成硅酸铝或含水二氧化硅所得颗粒样本中，进行粒度分布测量、溶出试验和苦味掩蔽试验。
(1)粒度分布是用激光衍射型粒度分布测量设备(HELOS & RODOS产品)测量的。所形成的颗粒的粒径50％为100μm。
(2)溶出试验是通过桨式搅拌法进行的(50r/min，纯净水900ml，37℃)。所形成的颗粒表现优异溶出性(也就是说在30分钟内基本上完全溶出)，说明适用于作为药物制剂使用。
(3)苦味掩蔽试验是通过桨式搅拌法在30秒溶出试验进行的(100r/min，纯净水300ml，37℃)。结果所形成的颗粒在30秒仅溶出4.4-5.2％，说明在口腔中具有令人满意的掩蔽苦味的效果。
实施例3在约90℃下熔化单硬脂酸甘油酯(203.61重量份)，将合成硅酸铝(9.39重量份)与熔化物混合。在所得混合物中，均匀分散盐酸噻氯匹定(100重量份)。利用喷雾干燥机对分散系进行喷雾造粒，从而得到颗粒。
在造粒过程中，粘附颗粒的量少。所形成的颗粒表现优异的粒度分布、溶出性和苦味掩蔽性质。
实施例4在约90℃下熔化单硬脂酸甘油酯(203.7重量份)，将合成硅酸铝(9.3重量份)与熔化物混合。在所得混合物中，均匀分散盐酸噻氯匹定(100重量份)。利用喷雾干燥机对分散液进行喷雾造粒，从而得到微小的颗粒。向颗粒(313重量份)中加入赤藓糖醇(526重量份)，利用流化床造粒机混合该混合物，随后，向混合物上喷淋相当于100重量份D-山梨糖醇的水溶液(68％w/w)，进行流化床造粒。喷淋后，在流化床造粒机中干燥颗粒，得到颗粒。将颗粒(939重量份)与轻质二氧化硅(45重量份)、滑石(15重量份)和微米级薄荷醇(1重量份)混合，从而得到散剂。
实施例5在90-100℃下加热含有单硬脂酸甘油酯(203.7重量份)、合成硅酸铝(9.3重量份)和左氧氟沙星(100重量份)的粉末混合物，从而熔化单硬脂酸甘油酯。混合所得液体，利用喷雾干燥机(具有空的圆柱形顶部和圆锥形底部)进行喷雾造粒，从而得到颗粒。
喷雾造粒是在下列条件下进行的。
(喷雾造粒条件)设备喷雾干燥机(L-8型，直径80cm，大川原化工机(株)产品)旋转盘MC-50(大川原化工机(株)产品)旋转盘的直径50mm旋转盘的旋转数约20,000rpm进料(加入)速度约50g/min进气温度约50℃对照例1在90-100℃下加热含有单硬脂酸甘油酯(213重量份)和左氧氟沙星(100重量份)的粉末混合物，从而熔化单硬脂酸甘油酯。利用喷雾干燥机将混合所得液体进行喷雾造粒，从而得到颗粒。
所采用的喷雾条件与实施例5相同。
评价(1)在实施例5和对照例1中，分别观察在造粒完成后颗粒粘附在造粒机罐内壁上的程度。
表1显示结果。
表1罐内壁的观察结果(造粒后)
从表1清楚看到，实施例5颗粒的粘附量比对照例1少。因而，确认了通过合成硅酸铝的加入防止颗粒粘附在造粒机罐内壁上的效果。
评价(2)由下式计算造粒期间颗粒粘附在罐内壁上的百分率。
粘附率(％)＝[(粘附在罐内壁上的颗粒量)(g)/(所回收的颗粒总量(g)]×100表2显示粘附率结果。
表2颗粒粘附在罐内壁上的评价结果
实施例5所得粘附率小于对照例1。因而，确认了通过合成硅酸铝的加入防止颗粒粘附在造粒机罐内壁上的效果。
评价(3)将各约80g的实施例5和对照例1的颗粒样本置于玻璃瓶内，在室温下贮存一天。贮存结束后，检查是否结块，结果在两份样本中都观察到结块。将结块的颗粒转移至筛子(12号筛；孔径1400μm)，利用金属药刀轻打筛子边缘。测量使全部结块颗粒因解聚而通过筛子所需的轻打次数。该数字作为结块强度的指标。
表3显示颗粒样本结块强度的结果。
表3颗粒样本结块强度的评价结果
实施例5所需轻打的次数小于对照例1。因而，确认了通过合成硅酸铝的加入改善颗粒流动性的效果。
实施例6在90-100℃下熔化单硬脂酸甘油酯(203.6重量份)。使单硬脂酸甘油酯熔化后，确认熔化后，向所得液体加入合成硅酸铝(9.4重量份)和盐酸噻氯匹定(100重量份)，混合。利用喷雾干燥机对所得混合液进行喷雾造粒，从而得到颗粒。
喷雾造粒是在下列条件下进行的。
(喷雾造粒条件)设备喷雾干燥机(OC-16型，直径160cm，大川原化工机(株)产品)旋转盘MC-65(大川原化工机(株)产品)旋转盘的直径65mm旋转盘的旋转数约12,000rpm进料(加入)速度约8kg/小时入口空气温度约50℃对照例2在90-100℃下熔化单硬脂酸甘油酯(213重量份)。确认甘油单硬脂酸酯熔化后，向所得液体加入盐酸噻氯匹定(100重量份)，混合。利用喷雾干燥机对所得混合液进行喷雾造粒，从而得到颗粒。
所采用的喷雾条件与实施例6相同。
评价将实施例6和对照例2的颗粒样本置于聚合物袋子内，贮存一天。评价颗粒样本在贮存后的流动性。
表4显示结果。
表4
按照本发明，可以生产造粒期间其颗粒粘附在造粒设备上的颗粒物少，抑制颗粒结块并且用于医药中的良好的颗粒状药物组合物。
权利要求
1.药物组合物，包含药物(A)、蜡状物质(B)和合成硅酸铝和/或含水二氧化硅(C)。
2.根据权利要求1记载的药物组合物，其为颗粒状药物组合物。
3.根据权利要求1或2记载的药物组合物，其中药物(A)为具有令人不快的味道的药物。
4.根据权利要求1至3任意一项记载的药物组合物，其中药物(A)为难溶于蜡状物质的药物。
5.根据权利要求1至3任意一项记载的药物组合物，其中药物(A)为可溶于水，难溶于蜡状物质的药物。
6.根据权利要求1至5任意一项记载的药物组合物，其中蜡状物质(B)为具有40-150℃的熔点的蜡状物质。
7.根据权利要求1至6任意一项记载的药物组合物，其中蜡状物质(B)是选自固化油、植物或动物来源的油脂、高级醇、聚乙二醇、高级脂肪酸、脂肪酸甘油酯和脂肪酸蔗糖酯的1种或2种以上。
8.根据权利要求1至7任意一项记载的药物组合物，其中药物(A)选自盐酸西曲酸酯、ecapapide、奈非西坦、盐酸酞氨西林、盐酸茚诺洛尔、盐酸肼屈嗪、盐酸氯丙嗪、盐酸噻拉米特、氯化小檗碱、洋地黄毒苷、安乃近、盐酸氮斯汀、盐酸依替福林、盐酸地尔硫、盐酸普萘洛尔、氯霉素、氨茶碱、红霉素、克莱霉素、苯巴比妥、泛酸钙、盐酸茚洛秦、盐酸氨基胍、盐酸二苯美仑、7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚胺基乙酰胺基]-3-N，N-二甲基氨甲酰氧基甲基-3-头孢-羧酸1-(异丙氧基碳酰氧基)乙基酯盐酸盐、(E)-3-(2-甲氧基-3，6-二甲基-1，4-苯醌-5-基)-2-[5-(3-吡啶基)戊基]-2-丙烯酸、氨茶碱、茶碱、苯海拉明、甲氧氯普胺、保泰松、苯巴比妥、氨苄西林、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙酰氨基酚、依匹唑、吡嗪酰胺、咖啡因、乙硫异烟胺、carbezirol、盐酸雷尼替丁、盐酸罗沙替丁乙酸酯、盐酸丙咪嗪、盐酸麻黄碱、盐酸苯海拉明、盐酸donepezil、盐酸四环素、盐酸多西环素、盐酸萘甲唑啉、盐酸那可丁、盐酸罂粟碱、氢溴酸右美沙芬、噻哌溴铵、马来酸氯苯铵、酒石酸阿利马嗪、盐酸吡西卡尼、N-甲基东莨菪铵甲基硫酸盐、马来酸桂哌齐特、盐酸精氨酸、盐酸组氨酸、盐酸赖氨酸、乙酸赖氨酸，生药或生药提取物及由通式(1)至(4)代表的吡啶酮羧酸化合物及其盐， 其中R1a、R1b和R1c各自独立地代表可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷基、可以具有取代基的C3-C6环烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基，R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地代表氢原子、可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷基或氨基，R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地代表氢原子或卤原子，R4a或R4c代表氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷基或可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷氧基，R5d代表氢原子或可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷基，Ya、Yb、Yc和Yd各自独立地代表含氮基团，和由通式(5)表示的4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶类或其盐R1-CH(R2)-R3(5)其中R1代表可以具有1至3个取代基的苯基，取代基选自C1-C4烷基、卤原子、氟取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟取代的C1-C4烷氧基、氰基和硝基，R2代表氢原子、羧基、C1-C6烷氧羰基或可以具有取代基的C1-C7脂肪族酰基，取代基选自卤原子、羟基、C1-C6烷氧基和氰基，R3代表可以具有取代基的4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基，取代基选自羟基、C1-C4烷氧基、被C1-C4烷氧基或C1-C6烷酰氧基取代的C1-C4烷氧基、C7-C14芳烷氧基、C1-C18烷酰氧基、C3-C7环烷基碳酰氧基、C6-C10芳基碳酰氧基、C1-C4烷氧基碳酰氧基和C7-C14芳烷氧基碳酰氧基。
9.根据权利要求1至8任意一项记载的药物组合物，其中药物(A)是氧氟沙星、左氧氟沙星、盐酸噻氯匹定或硫酸氯吡格雷。
10.根据权利要求1至9任意一项记载的药物组合物，其是通过加热熔化蜡状物质，分散或溶解药物，合成硅酸铝和/或含水二氧化硅后，对所得该分散液或溶液进行喷雾造粒而得的物质。
11.根据权利要求10记载的药物组合物，其是通过利用糖醇进行造粒而制得的物质。
12.用于口服的药物制剂，其特征在于含有如权利要求1至11任意一项所述的药物组合物。
13.根据权利要求12记载的用于口服的药物制剂，其药物剂型是散剂、细颗粒剂或颗粒剂。
14.用于在喷雾造粒期间防止造粒产物粘附在造粒设备内壁上的防粘附剂，其将合成硅酸铝或含水二氧化硅作为有效成分。
全文摘要
药物组合物，包含(A)药物、(B)蜡状物质和(C)合成硅酸铝和/或含水二氧化硅。药物组合物可以是适合用作药物的颗粒形状。在造粒期间，减少了设备中的颗粒粘附，抑制了结块。
文档编号A61K9/16GK1455665SQ01815528
公开日2003年11月12日 申请日期2001年9月19日 优先权日2000年9月19日
发明者菊池宽, 池谷美智子, 小林英夫 申请人:第一制药株式会社
技术领域：
本发明涉及药物组合物，其防止在造粒期间颗粒粘附在造粒设备上，防止颗粒结块。
背景技术：
关于具有持续药效的药物制剂(持续释放的药物制剂)和掩蔽令人不快的药物味道的药物制剂，已知的颗粒状药物制剂是这样制备的，将药物溶解或分散在熔化的蜡状物质中，利用喷雾干燥机或相似的装置将所得溶液或分散系喷雾造粒(例如特开平2-275817号公报和7-242568号公报)。
不过，存在这样的问题，在溶解或分散有药物的熔化的蜡状物质的喷雾造粒期间，造粒产物粘附在喷雾造粒设备的内壁或其他部位上，导致造粒产物收率显著降低。另外存在的问题是所得造粒产物之间聚集，也就是结块。
发明内容
本发明人已经对各种可能有效防止上述造粒产物粘附的物质进行了广泛研究，发现通过在喷雾造粒期间加入合成硅酸铝和/或含水二氧化硅，能够显著抑制造粒产物粘附在造粒设备上，提高造粒产物的收率，所得药物产品具有优异的特性。发明人还发现，能够防止所得造粒产物的结块，即使发生结块，造粒产物也能容易解聚。在这些发现的基础上完成了本发明。
因此，本发明提供药物组合物，包含药物(A)、蜡状物质(B)和合成硅酸铝和/或含水二氧化硅(C)，以及含有该组合物的口服药物制剂。
本发明还提供用于在喷雾造粒期间防止造粒产物粘附在造粒设备内壁的试剂，该试剂将合成硅酸铝和/或含水二氧化硅作为有效成分。
具体实施例方式
用在本发明中的药物(A)，只要该药物被用作药物试剂，没有特别的限制。由于本发明的药物组合物发挥掩蔽令人不快的药物味道的效果，优选具有令人不快味道的药物。
本发明中，“令人不快的味道”表示这样一种味道，在将药物放入口中后，患者接受到一种感觉，包括苦味、涩感、辣味、刺激性和臭味。产生令人不快的味道的药物例如包括盐酸西曲酸酯、ecapapide、奈非西坦、盐酸酞氨西林、盐酸茚诺洛尔、盐酸肼屈嗪、盐酸氯丙嗪、盐酸噻拉米特、氯化小檗碱、洋地黄毒苷、安乃近、盐酸氮斯汀、盐酸依替福林、盐酸地尔硫、盐酸普萘洛尔、氯霉素、氨茶碱、红霉素、克莱霉素、苯巴比妥、泛酸钙、盐酸茚洛秦、盐酸氨基胍、盐酸二苯美仑、7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚胺基乙酰胺基]-3-N，N-二甲基氨甲酰氧基甲基-3-头孢-羧酸1-(异丙氧基碳酰氧基)乙基酯盐酸盐、(E)-3-(2-甲氧基-3，6-二甲基-1，4-苯醌-5-基)-2-[5-(3-吡啶基)戊基]-2-丙烯酸、氨茶碱、茶碱、苯海拉明、甲氧氯普胺、保泰松、苯巴比妥、氨苄西林、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙酰氨基酚、依匹唑、吡嗪酰胺、咖啡因、乙硫异烟胺、carbezirol、盐酸雷尼替丁、盐酸罗沙替丁乙酸酯、盐酸丙咪嗪、盐酸麻黄碱、盐酸苯海拉明、盐酸donepezil、盐酸四环素、盐酸多西环素、盐酸萘甲唑啉、盐酸那可丁、盐酸罂粟碱、氢溴酸右美沙芬、噻哌溴铵、马来酸氯苯铵、酒石酸阿利马嗪、盐酸吡西卡尼、N-甲基东莨菪铵甲基硫酸盐、马来酸桂哌齐特、盐酸精氨酸、盐酸组氨酸、盐酸赖氨酸、乙酸赖氨酸；罂粟科(Papaveraceae)、芸香科(Rutaceae)、毛茛科(Ranunculaceae)、马钱子(Nux vomica)、麻黄科(Ephedraceae)、茜草科(Rubiaceae)、茄科(Solanaceae)、颠茄或Reguminsae等生药或这些生药的提取物，由通式(1)至(4)代表的吡啶酮羧酸化合物及其盐 (其中R1a、R1b和R1c各自独立地代表可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷基、可以具有取代基的C3-C6环烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基；R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地代表氢原子、可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷基或氨基；R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地代表氢原子或卤原子；R4a或R4c代表氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷基或可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷氧基；R5d代表氢原子或可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷基；Ya、Yb、Yc和Yd各自独立地代表含氮基团)，和由通式(5)表示的4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其盐R1-CH(R2)-R3(5)(其中R1代表可以具有1至3个取代基的苯基，取代基选自C1-C4烷基、卤原子、氟取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟取代的C1-C4烷氧基、氰基和硝基；R2代表氢原子、羧基、C1-C6烷氧羰基或可以具有取代基的C1-C7脂肪族酰基，取代基选自卤原子、羟基、C1-C6烷氧基和氰基；R3代表可以具有取代基的4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基，取代基选自羟基、C1-C4烷氧基、被C1-C4烷氧基或C1-C6烷酰氧基取代的C1-C4烷氧基、C7-C14芳烷氧基、C1-C18烷酰氧基、C3-C7环烷基碳酰氧基、C6-C10芳基碳酰氧基、C1-C4烷氧基碳酰氧基和C7-C14芳烷氧基碳酰氧基)。
上述由通式(1)、(2)、(3)或(4)代表的吡啶酮羧酸化合物及其盐描述在下列参考文献中日本专利申请未审公报(公开)No.53-141286、55-31042、57-46986、57-77683、60-36482、60-64979、60-228479、62-252772、62-252790、62-277362、1-230558、1-258666、1-294680、2-28178、2-124873、2-231475、5-271229、7-309864、8-41050和WO91/02526、WO94/14794、WO94/15933、WO95/5373、WO96/37475、WO96/39407、WO97/29102、WO97/19072、WO97/40037、WO98/02431、WO98/13370、WO98/18783、WO98/24781、WO98/52939、WO98/54169、WO98/58923。这些文献还公开了化合物和盐的制备方法。
由式(5)代表的化合物及其盐可以通过日本专利申请未审公报(公开)No.50-46688、58-10583、59-27895和6-41139所述方法制备。
由上述式(1)、(2)、(3)、(4)或(5)代表的化合物都可以具有不对称的碳原子，可以存在光学异构体或非对映异构体。这类异构体本身、其任意混合物、外消旋物等都涵盖在本发明的范围内。上述由式(1)至(5)代表的化合物或其盐可以以它们的盐、它们的水合物或它们的溶剂化物存在，它们也都包括在本发明的范围内。
鉴于掩蔽令人不快的味道的效果，本发明的药物(A)优选难溶于蜡状物质(B)，更优选可溶于水而难溶于蜡状物质(B)。
在上述由式(1)至(4)代表的化合物及其盐中，优选化合物的实例可以举出如下 ofloxacinNorfloxacin氧氟沙星 诺氟沙星 Levofloxacin Sparfloxacin左氧氟沙星 司氟沙星 Ciprofloxacin hydrochloride Tosufloxacin tosilate盐酸环丙沙星 甲苯磺酸托氟沙星 Sitafloxacin Moxifloxacin hydrochloride EnoxacinCS-940依诺沙星 Fleroxacin Gatifloxacin氟罗沙星 Lomefloxacin hydrochloride Grepafloxacin hydrochloride盐酸洛美沙星盐酸格帕沙星 HSR-903 Pazufloxacin Prulifloxacin Pazufloxacin mesilate Trovafloxacin mesilate A-99058.L Clinafloxacin hydrochlorideEcenofloxacin盐酸克林沙星 Alatrofloxacin mesilate Fandofloxacin hydrochloride Irloxacin伊洛沙星 KRQ-10018LB-20304a SS-732 SS-734 T-3811 WQ-2743 在由式(5)代表的化合物及其盐中，优选化合物的实例可以举出如下2-羟基-5-(α-环丙基羰基-2-氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-羟基-5-(α-丙酰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-羟基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-丙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-丁酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-新戊酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-戊酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-己酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-叔丁氧基碳酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-新戊酰氧基甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-环丙基羰基-2-氯苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-丙酰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-羟基-5-(α-2-氟环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-2-氟环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-2-氟环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-甲氧羰基-2-氯苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-甲氧羰基-2-氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-甲氧羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-甲氧羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(2-氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(普通名噻氯匹定；可得到的是盐酸噻氯匹定)，5-(α-甲氧羰基-2-氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(普通名氯吡格雷；可得到的是硫酸氯吡格雷)，5-(α-甲氧羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-环丙基羰基-2-氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-丙酰基-2-氯苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，和5-(α-丙酰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶以及它们的盐。
本发明中，药物(A)优选地是氧氟沙星、左氧氟沙星、cytafloxacin水合物、盐酸西曲酸酯、奈非西坦、盐酸噻氯匹定或硫酸氯吡格雷。
用于本发明的蜡状物质(B)(具体为熔点40-150℃的蜡状物质)的实例可以举出油脂，例如固化油(例如固化蓖麻油、固化大豆油、固化菜籽油、固化棉籽油等)和植物或动物来源的脂肪和油(例如巴西棕榈蜡、白蜂蜡、牛脂)；醇和多元醇，例如高级醇(例如硬脂醇、鲸蜡醇)和聚乙二醇(例如Macrogol 4000、Macrogol 6000等)；脂肪酸及其衍生物，例如高级脂肪酸(例如硬脂酸、棕榈酸)和脂肪酸甘油酯(例如脂肪酸甘油单酯、脂肪酸甘油三酯)和脂肪酸蔗糖酯；和两种或多种这些物质的混合物。其中，优选固化油、脂肪酸和脂肪酸的衍生物；更优选固化油、高级脂肪酸和脂肪酸酯；特别优选固化油、脂肪酸甘油单酯、脂肪酸甘油三酯和硬脂酸。从掩蔽药物(A)令人不快的味道的效果观点来看，优选蜡状物质具有低于药物的熔点。
本发明中，合成硅酸铝和/或含水二氧化硅(C)用作为在喷雾造粒期间防止造粒产物粘附在造粒设备内壁上的试剂。当使用合成硅酸铝或含水二氧化硅时，与使用任意其他可用作药物制剂添加剂的成分时的情况相比，能够显著抑制造粒产物粘附在造粒设备内壁上。因而，通过组分(C)的加入飞跃性地提高了造粒产物的生产效率。相比之下，没有向组合物加入组分(C)所得造粒产物严重结块，在生产过程期间需要另外的操作使已形成的块状物解聚。由于配合有组分(C)的组合物所得造粒产物不导致结块，或者即使发生结块，造粒产物也能够容易分离，在生产过程期间不需要另外的操作使块状物解聚，从而提高了操作效率。
另外，本发明加入组分(C)的药物组合物表现优异的溶出性以及优异的掩蔽令人不快的药物(A)味道的效果。
本发明中，从掩蔽令人不快的味道的效果与药物溶出性之间的平衡观点来看，药物(A)与蜡状物质(B)的重量比优选为1∶1至1∶5。可以联合使用合成硅酸铝和含水二氧化硅(C)。鉴于上述粘附防止效果和结块防止效果，向本发明药物组合物掺入组分(C)的量优选为0.1-5wt％，特别优选为0.5-4wt％，更优选为1-4wt％。
本发明药物组合物掩蔽令人不快的味道的效果和口服给药后的感觉通过进一步向组合物加入糖醇得以提高。优选具有低溶解热的糖醇；例如，赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、或者两种或多种这些化合物的混合物。从口服给药后的感觉观点来看，具有-30卡/g或更低的溶解热的糖醇是优选的，赤藓糖醇和木糖醇是特别优选的。从掩蔽令人不快味道效果、药物溶出性和口服给药后的感觉观点来看，糖醇在本发明药物组合物中的百分比优选为10wt％或更高，较优选为10-99.9wt％，更优选为20-80wt％，特别优选为30-70wt％。
本发明的药物组合物可以如下制备。加热熔化蜡状物质(B)，将药物(A)、合成硅酸铝和/或含水二氧化硅(C)和根据需要添加的组分分散或溶解其中后，对所得分散液或溶液进行喷雾造粒。
在喷雾造粒的优选方式中，优选的方法是将上述分散液或溶液滴加到在通用喷雾造粒设备中旋转着的旋转盘上。旋转圆盘优选进行高速旋转；一般为200-30,000r/min，优选为500-25,000r/min。向旋转盘加入分散液或溶液(进料)的速度在考虑圆盘的旋转速度或其他因素之后加以适当确定。加入的速度通常为2g/min至300g/min，优选为5g/min至200g/min。
旋转盘的形状可以是针型、叶型或Kestner型。其中针型是优选的。
所得含有药物(A)、蜡状物质(B)和合成硅酸铝和/或含水二氧化硅(C)的造粒产物可以直接用作药物制剂，无需进行任何进一步处理，也可以对产物进行二次造粒。
二次造粒可以通过湿法流化床造粒来完成，其中使用粘合剂溶液，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或山梨糖醇等的溶液。还可以通过熔化造粒法来完成，其中使用低熔点物质作为粘合剂，例如聚乙二醇或单硬脂酸甘油酯等。
在进行上述二次造粒的情况下，上述糖醇优选在二次造粒阶段加入。即，用在二次造粒中的糖醇在口中大约十秒钟左右溶解在唾液中，仅留下一次造粒所得分散系形式的含有药物的蜡状物质粒子。由于粒径50-200μm的蜡状物质粒子是微细的球体，所以没有不快的异物感。此外，因为药物均匀分散在蜡状物质中，形成粒子，在口中的溶解极少，从而成功地掩蔽药物的令人不快的味道。糖醇尤其是赤藓糖醇和木糖醇味甜，向口腔传达清淡和凉爽的感觉，产生掩蔽药物的令人不快的味道的效果。吞咽后，药物在消化道释放，释放的药物吸收进入体内。
本发明的药物组合物可以直接或根据需要加入其他添加剂，制成用于口服给药的药物产品，例如散剂、微颗粒剂、颗粒剂、干糖浆剂、片剂和胶囊剂等。其中优选，粉剂、微颗粒剂、颗粒剂和干糖浆剂。
所用的其它添加剂的实例包括粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯和山梨糖醇；甜味剂，例如阿司巴甜、糖精钠、糖精、祝马丁和甜菊素(stevia)等；芳香成分，例如dl-薄荷醇、1-薄荷醇和微米级薄荷醇等；流化剂，例如轻质二氧化硅、正硅酸铝酸镁、滑石和乙基纤维素等；崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠、淀粉葡萄糖酸钠和低取代的羟丙基纤维素等；pH调节剂，例如柠檬酸钠和碳酸氢钠等。
实施例下面将借助实施例更加详细地描述本发明，实施例不应被解释为对发明的限制。
实施例1在约90℃下熔化单硬脂酸甘油酯(209.87g)，向熔化物中加入任意合成硅酸铝、含水二氧化硅、轻质二氧化硅、橄榄油、丙二醇、硅酮树脂、滑石或三乙酰甘油(3.13g)。在所得混合物中，均匀分散盐酸噻氯匹定(100g)。利用喷雾干燥机对分散液进行喷雾造粒，得到颗粒。
喷雾造粒是在下列条件下进行的。
(喷雾造粒条件)设备喷雾干燥机(L-8型，直径80cm，大川原化工机(株)产品)旋转盘MC-50(大川原化工机(株)产品)旋转盘的直径50mm旋转盘的旋转数12,400-12,600rpm进料(加入)速度28-31g/min吸气温度49.6-50.3℃(约50℃)测量粘附在造粒设备内壁上的颗粒量，与其中除单硬脂酸甘油酯和盐酸噻氯匹定以外没有加入其他添加剂的情况相比，仅在其中加入合成硅酸铝或含水二氧化硅的情况下才观察到粘附颗粒量减少。当加入其他添加剂时，与没有添加剂的情况相比，粘附颗粒的量没有减少。
实施例2在实施例1加入合成硅酸铝或含水二氧化硅所得颗粒样本中，进行粒度分布测量、溶出试验和苦味掩蔽试验。
(1)粒度分布是用激光衍射型粒度分布测量设备(HELOS & RODOS产品)测量的。所形成的颗粒的粒径50％为100μm。
(2)溶出试验是通过桨式搅拌法进行的(50r/min，纯净水900ml，37℃)。所形成的颗粒表现优异溶出性(也就是说在30分钟内基本上完全溶出)，说明适用于作为药物制剂使用。
(3)苦味掩蔽试验是通过桨式搅拌法在30秒溶出试验进行的(100r/min，纯净水300ml，37℃)。结果所形成的颗粒在30秒仅溶出4.4-5.2％，说明在口腔中具有令人满意的掩蔽苦味的效果。
实施例3在约90℃下熔化单硬脂酸甘油酯(203.61重量份)，将合成硅酸铝(9.39重量份)与熔化物混合。在所得混合物中，均匀分散盐酸噻氯匹定(100重量份)。利用喷雾干燥机对分散系进行喷雾造粒，从而得到颗粒。
在造粒过程中，粘附颗粒的量少。所形成的颗粒表现优异的粒度分布、溶出性和苦味掩蔽性质。
实施例4在约90℃下熔化单硬脂酸甘油酯(203.7重量份)，将合成硅酸铝(9.3重量份)与熔化物混合。在所得混合物中，均匀分散盐酸噻氯匹定(100重量份)。利用喷雾干燥机对分散液进行喷雾造粒，从而得到微小的颗粒。向颗粒(313重量份)中加入赤藓糖醇(526重量份)，利用流化床造粒机混合该混合物，随后，向混合物上喷淋相当于100重量份D-山梨糖醇的水溶液(68％w/w)，进行流化床造粒。喷淋后，在流化床造粒机中干燥颗粒，得到颗粒。将颗粒(939重量份)与轻质二氧化硅(45重量份)、滑石(15重量份)和微米级薄荷醇(1重量份)混合，从而得到散剂。
实施例5在90-100℃下加热含有单硬脂酸甘油酯(203.7重量份)、合成硅酸铝(9.3重量份)和左氧氟沙星(100重量份)的粉末混合物，从而熔化单硬脂酸甘油酯。混合所得液体，利用喷雾干燥机(具有空的圆柱形顶部和圆锥形底部)进行喷雾造粒，从而得到颗粒。
喷雾造粒是在下列条件下进行的。
(喷雾造粒条件)设备喷雾干燥机(L-8型，直径80cm，大川原化工机(株)产品)旋转盘MC-50(大川原化工机(株)产品)旋转盘的直径50mm旋转盘的旋转数约20,000rpm进料(加入)速度约50g/min进气温度约50℃对照例1在90-100℃下加热含有单硬脂酸甘油酯(213重量份)和左氧氟沙星(100重量份)的粉末混合物，从而熔化单硬脂酸甘油酯。利用喷雾干燥机将混合所得液体进行喷雾造粒，从而得到颗粒。
所采用的喷雾条件与实施例5相同。
评价(1)在实施例5和对照例1中，分别观察在造粒完成后颗粒粘附在造粒机罐内壁上的程度。
表1显示结果。
表1罐内壁的观察结果(造粒后)
从表1清楚看到，实施例5颗粒的粘附量比对照例1少。因而，确认了通过合成硅酸铝的加入防止颗粒粘附在造粒机罐内壁上的效果。
评价(2)由下式计算造粒期间颗粒粘附在罐内壁上的百分率。
粘附率(％)＝[(粘附在罐内壁上的颗粒量)(g)/(所回收的颗粒总量(g)]×100表2显示粘附率结果。
表2颗粒粘附在罐内壁上的评价结果
实施例5所得粘附率小于对照例1。因而，确认了通过合成硅酸铝的加入防止颗粒粘附在造粒机罐内壁上的效果。
评价(3)将各约80g的实施例5和对照例1的颗粒样本置于玻璃瓶内，在室温下贮存一天。贮存结束后，检查是否结块，结果在两份样本中都观察到结块。将结块的颗粒转移至筛子(12号筛；孔径1400μm)，利用金属药刀轻打筛子边缘。测量使全部结块颗粒因解聚而通过筛子所需的轻打次数。该数字作为结块强度的指标。
表3显示颗粒样本结块强度的结果。
表3颗粒样本结块强度的评价结果
实施例5所需轻打的次数小于对照例1。因而，确认了通过合成硅酸铝的加入改善颗粒流动性的效果。
实施例6在90-100℃下熔化单硬脂酸甘油酯(203.6重量份)。使单硬脂酸甘油酯熔化后，确认熔化后，向所得液体加入合成硅酸铝(9.4重量份)和盐酸噻氯匹定(100重量份)，混合。利用喷雾干燥机对所得混合液进行喷雾造粒，从而得到颗粒。
喷雾造粒是在下列条件下进行的。
(喷雾造粒条件)设备喷雾干燥机(OC-16型，直径160cm，大川原化工机(株)产品)旋转盘MC-65(大川原化工机(株)产品)旋转盘的直径65mm旋转盘的旋转数约12,000rpm进料(加入)速度约8kg/小时入口空气温度约50℃对照例2在90-100℃下熔化单硬脂酸甘油酯(213重量份)。确认甘油单硬脂酸酯熔化后，向所得液体加入盐酸噻氯匹定(100重量份)，混合。利用喷雾干燥机对所得混合液进行喷雾造粒，从而得到颗粒。
所采用的喷雾条件与实施例6相同。
评价将实施例6和对照例2的颗粒样本置于聚合物袋子内，贮存一天。评价颗粒样本在贮存后的流动性。
表4显示结果。
表4
按照本发明，可以生产造粒期间其颗粒粘附在造粒设备上的颗粒物少，抑制颗粒结块并且用于医药中的良好的颗粒状药物组合物。
权利要求
1.药物组合物，包含药物(A)、蜡状物质(B)和合成硅酸铝和/或含水二氧化硅(C)。
2.根据权利要求1记载的药物组合物，其为颗粒状药物组合物。
3.根据权利要求1或2记载的药物组合物，其中药物(A)为具有令人不快的味道的药物。
4.根据权利要求1至3任意一项记载的药物组合物，其中药物(A)为难溶于蜡状物质的药物。
5.根据权利要求1至3任意一项记载的药物组合物，其中药物(A)为可溶于水，难溶于蜡状物质的药物。
6.根据权利要求1至5任意一项记载的药物组合物，其中蜡状物质(B)为具有40-150℃的熔点的蜡状物质。
7.根据权利要求1至6任意一项记载的药物组合物，其中蜡状物质(B)是选自固化油、植物或动物来源的油脂、高级醇、聚乙二醇、高级脂肪酸、脂肪酸甘油酯和脂肪酸蔗糖酯的1种或2种以上。
8.根据权利要求1至7任意一项记载的药物组合物，其中药物(A)选自盐酸西曲酸酯、ecapapide、奈非西坦、盐酸酞氨西林、盐酸茚诺洛尔、盐酸肼屈嗪、盐酸氯丙嗪、盐酸噻拉米特、氯化小檗碱、洋地黄毒苷、安乃近、盐酸氮斯汀、盐酸依替福林、盐酸地尔硫、盐酸普萘洛尔、氯霉素、氨茶碱、红霉素、克莱霉素、苯巴比妥、泛酸钙、盐酸茚洛秦、盐酸氨基胍、盐酸二苯美仑、7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羟亚胺基乙酰胺基]-3-N，N-二甲基氨甲酰氧基甲基-3-头孢-羧酸1-(异丙氧基碳酰氧基)乙基酯盐酸盐、(E)-3-(2-甲氧基-3，6-二甲基-1，4-苯醌-5-基)-2-[5-(3-吡啶基)戊基]-2-丙烯酸、氨茶碱、茶碱、苯海拉明、甲氧氯普胺、保泰松、苯巴比妥、氨苄西林、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙酰氨基酚、依匹唑、吡嗪酰胺、咖啡因、乙硫异烟胺、carbezirol、盐酸雷尼替丁、盐酸罗沙替丁乙酸酯、盐酸丙咪嗪、盐酸麻黄碱、盐酸苯海拉明、盐酸donepezil、盐酸四环素、盐酸多西环素、盐酸萘甲唑啉、盐酸那可丁、盐酸罂粟碱、氢溴酸右美沙芬、噻哌溴铵、马来酸氯苯铵、酒石酸阿利马嗪、盐酸吡西卡尼、N-甲基东莨菪铵甲基硫酸盐、马来酸桂哌齐特、盐酸精氨酸、盐酸组氨酸、盐酸赖氨酸、乙酸赖氨酸，生药或生药提取物及由通式(1)至(4)代表的吡啶酮羧酸化合物及其盐， 其中R1a、R1b和R1c各自独立地代表可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷基、可以具有取代基的C3-C6环烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基，R2a、R2b、R2c和R2d各自独立地代表氢原子、可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷基或氨基，R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地代表氢原子或卤原子，R4a或R4c代表氢原子、卤原子、可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷基或可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷氧基，R5d代表氢原子或可以具有取代基的C1-C6直链或支链烷基，Ya、Yb、Yc和Yd各自独立地代表含氮基团，和由通式(5)表示的4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶类或其盐R1-CH(R2)-R3(5)其中R1代表可以具有1至3个取代基的苯基，取代基选自C1-C4烷基、卤原子、氟取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟取代的C1-C4烷氧基、氰基和硝基，R2代表氢原子、羧基、C1-C6烷氧羰基或可以具有取代基的C1-C7脂肪族酰基，取代基选自卤原子、羟基、C1-C6烷氧基和氰基，R3代表可以具有取代基的4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基，取代基选自羟基、C1-C4烷氧基、被C1-C4烷氧基或C1-C6烷酰氧基取代的C1-C4烷氧基、C7-C14芳烷氧基、C1-C18烷酰氧基、C3-C7环烷基碳酰氧基、C6-C10芳基碳酰氧基、C1-C4烷氧基碳酰氧基和C7-C14芳烷氧基碳酰氧基。
9.根据权利要求1至8任意一项记载的药物组合物，其中药物(A)是氧氟沙星、左氧氟沙星、盐酸噻氯匹定或硫酸氯吡格雷。
10.根据权利要求1至9任意一项记载的药物组合物，其是通过加热熔化蜡状物质，分散或溶解药物，合成硅酸铝和/或含水二氧化硅后，对所得该分散液或溶液进行喷雾造粒而得的物质。
11.根据权利要求10记载的药物组合物，其是通过利用糖醇进行造粒而制得的物质。
12.用于口服的药物制剂，其特征在于含有如权利要求1至11任意一项所述的药物组合物。
13.根据权利要求12记载的用于口服的药物制剂，其药物剂型是散剂、细颗粒剂或颗粒剂。
14.用于在喷雾造粒期间防止造粒产物粘附在造粒设备内壁上的防粘附剂，其将合成硅酸铝或含水二氧化硅作为有效成分。
全文摘要
药物组合物，包含(A)药物、(B)蜡状物质和(C)合成硅酸铝和/或含水二氧化硅。药物组合物可以是适合用作药物的颗粒形状。在造粒期间，减少了设备中的颗粒粘附，抑制了结块。
文档编号A61K9/16GK1455665SQ01815528
公开日2003年11月12日 申请日期2001年9月19日 优先权日2000年9月19日
发明者菊池宽, 池谷美智子, 小林英夫 申请人:第一制药株式会社
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