用于延迟疱疹病毒症状复发的方法
专利名称：用于延迟疱疹病毒症状复发的方法
技术领域：
本发明涉及一种用于瑞西喹莫特(resiquimod)给药的新型给药方案。在一些实施方案中，本发明可特别有利的用于延迟与被双链DNA病毒如1型(HSV-1)和2型(HSV-2)单纯疱疹病毒感染有关的症状的复发。
单纯疱疹病毒是由一种由二十面体蛋白衣壳所环绕着的双链DNA核蛋白核心所组成的，所述蛋白衣壳又被包封于脂质和糖蛋白的外层包膜中。它是已知有关的八个人类疱疹病毒的家族中的一员，这八个病毒包括1型单纯疱疹病毒1(HSV-1)和2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、人疱疹病毒6(HHV-6)、人疱疹病毒7(HHV-7)和人疱疹病毒8(HHV-8)。许多疱疹病毒在某些细胞类型中能够形成潜伏，从而导致持续感染。
单纯疱疹损害一般是由于原发(最初的)感染或由于在同一部位复发(再活化)而发生的。在急性的原发感染期间，单纯疱疹病毒可以在与接种的皮肤或粘膜部位相对应的神经根神经节中形成潜伏感染。单纯疱疹皮肤感染通常位于口唇、生殖器或肛门直肠区域中。口唇HSV感染一般是HSV-1感染，而生殖器感染一般是HSV-2感染；但是，各部位都可以被其它类型的HSV所感染。在口唇感染后，HSV在三叉神经神经节中潜伏，在生殖器或肛门直肠感染后，HSV在骶骨神经节中潜伏。各种刺激可以再活化潜伏的HSV，其中所说的各种刺激如紫外线、发烧、月经、紧张状态、局部皮肤创伤、或感觉神经的创伤。
大多数HSV感染的情况都可以通过临床症状的形态学特征来进行诊断，包括在红斑基础上的小的、成群的泡，然后其生脓疱、溃烂并且随后形成痂。可能会产生全身性的症状(例如发烧、头痛、肌痛、以及不适)，更常见与原发感染有关，尤其是生殖器疱疹。
瑞西喹莫特(4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇)是一种咪唑并喹啉族的免疫反应调节剂。这一族中的一员，被称为咪喹莫特，其可商购的局部制剂AldaraTM，用于与人乳头瘤病毒有关的肛生殖疣的治疗，可得自3M Company，St.Paul，MN。瑞西喹莫特在动物模型中已经表现出有效的抗病毒活性。这种活性似乎主要通过细胞因子的诱导来介异，其中所说的细胞因子包括干扰素-α(IFN-α)和白介素12(IL-12)。已经表明瑞西喹莫特可用作疫苗佐剂。在抑制T辅助2型细胞因子产生的同时，其还已经表现出增强T辅助1型细胞因子释放的作用。
虽然瑞西喹莫特的一些有益效果是已知的，但是通过新型给药方案正探索这种化合物的另外的治疗或预防益处。本发明所公开的正是这样一类探索。
应当注意到，在整篇说明书中的几个地方中，通过所列出的实施例而提供了指导。在各例子中，所列举的名单仅仅是作为有代表性的组。但是，这并不意味着该名单是排它性的。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于延迟由疱疹病毒感染所引起的症状复发的方法。该方法包括对疱疹病毒损害使用一种药物制剂的步骤，其中所说的药物制剂包含占制剂总重的约0.001％至约0.05％重量的瑞西喹莫特。该制剂可用于该损害并且可以一直使用到该损害消退，或在该损害消退后再给药一段时间。该制剂可至少每周给药一次，一般至少每周给药两次或每周给药三次，并且在一些实施方案中，每天或每隔一天进行给药。本发明尤其可有利的用于延迟与HSV-1或HSV-2有关的症状的复发。在一些实施方案中，在该药物组合物的第一次给药后，临床症状的复发可被延迟至少120天，典型地是在完成一个治疗周期后，临床症状的复发可被延迟至少120天。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种延迟疱疹病毒感染复发的方法，该方法包括用一种药物制剂对一种疱疹病毒损害以至少每周一次的频率进行至少一周局部给药的给药步骤，其中所说的药物制剂包含占该制剂总重量的0.01％的瑞西喹莫特。详细描述本发明涉及在由人疱疹病毒所造成的最初临床症状消退后用于延迟与该病毒感染有关的临床症状复发的新型给药方案。这里所用的“疱疹病毒”指的是疱疹病毒科的成员，包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)和2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、人疱疹病毒6(HHV-6)、人疱疹病毒7(HHV-7)和人疱疹病毒8(HHV-8)。本发明特别有利的用于延迟与HSV-1和HSV-2有关的症状的复发。
用于制备瑞西喹莫特的方法是已知的，并且在例如美国专利5,389,640(Gerster)中进行了公开。包含瑞西喹莫特的药物组合物和制备它们的方法在美国专利5,939,090(Beaurline)中进行了公开。其它的适宜制剂是已知的并且可用于本发明，例如包括在美国专利6,245,776(Skwierczynski)中所公开的制剂。这些专利分别公开的全部内容在这里都被引入作为参考。
与疱疹病毒有关的临床症状是已知的。口唇疱疹的典型损害包括在唇、舌或口腔粘膜上出现的带有明显水疱的疼痛的泡状疹。该水疱可迅速融合并破裂从而形成覆盖有黄白色坏死物的浅层溃疡。生殖器疱疹的临床症状包括在红斑基础上的小的、成群的水疱。该水疱可自动去顶破裂或通过直接的擦伤而去顶破裂从而形成溃疡。该溃疡一般形成一种痂，并且随后会经历上皮重新形成的过程。
根据本发明，包含瑞西喹莫特的药物制剂可以在损害第一次出现时进行给药。该制剂还可以在该损害消退后被应用于可见的损害部位。该药物制剂可被局部应用于损害或损害部位。以该制剂的总重量为基础，该药物制剂包含约0.001至0.05％重量的瑞西喹莫特，优选约0.01％重量。
该制剂可以至少每周一次地对这些损害给药(1X/星期)。该制剂的给药一般多于每周一次(1X/星期)，更典型地为至少每周两次(2X/星期)或每周三次(3X/星期)，并且在一些实施方案中可以每天或每隔一天进行给药。因为本发明的治疗是最容易对损害给药的，所以一旦损害是可见的就可以开始进行治疗。本发明的治疗可以进行约1至18个星期的时间，一般为约1至6个星期，更优选约3至4个星期。使用量一般为每10cm2的治疗面积约125mg±10％的凝胶，或每15cm2的治疗面积约150mg±10％的凝胶，或每20cm2的治疗面积约225mg±10％的凝胶。该药物制剂可在该损害处保留约6至12小时，一般为约8至10小时。
在一些实施方案中，当将一种包含瑞西喹莫特的制剂给药于患有疱疹性损害的患者群时，在停止治疗后，临床症状在至少120天的时间中值内不会复发，一般为至少150天，在一些实施方案中在至少172天的时间中不复发，在一些实施方案中该时间为至少190天。
与其它的当被药时抑制疱疹病毒复发的抗疱疹化合物不同，这里所公开的方案在瑞西喹莫特的给药停止后提供了抑制疱疹病毒症状复发的作用。虽然不希望被单一的理论所束缚，但是相信本发明的有利特性可能是由于由瑞西喹莫特所诱导的免疫增强细胞因子与在复发期间出现的内源性抗原偶联而增强了细胞所介导的免疫性。
用如上所述的方法，通过将7.0g的瑞西喹莫特、700.0g的丙二醇、11963.0g的甘油三乙酸酯和1,330.0g的胶态二氧化硅进行混合来制备第二种制剂。所得的凝胶包含0.05％瑞西喹莫特、5.0％丙二醇、9.5％胶态二氧化硅、以及85.45％甘油三乙酸酯。瑞西喹莫特制剂应用于疱疹患者的临床研究用一种随机、双盲的以赋形剂(安慰剂)作为对照的研究来对局部施用于外生殖器皮肤上疱疹损害的用如上方法所制瑞西喹莫特制剂的单和多星期剂量进行评估。
52名具有生殖器疱疹复发史(每年≥6次)而其他方面健康的志愿者(包括20至60岁)参与了该研究。在参加是否能进入该研究的筛选前两星期或筛选时，所有的患者都具有临床上不活跃的生殖器疱疹。在通过筛选后，患者进入12星期的应选期以使之具有由于经历疱疹复发而需要进行治疗的资格。在应选期内，在复发后的24小时内，通过对研究部位进行第一次治疗视察来确定患者具有进入治疗期的资格。在这次视察时，通过性别对患者进行分组并依次将其登记编入活性治疗方案组和赋形剂治疗方案组。
所述治疗期间从第一次治疗视察时开始至最后一次治疗视察时结束。治疗组为包含0.05％瑞西喹莫特的制剂或仅仅使用制剂(赋形剂)，1X/星期，进行四星期；包含0.05％瑞西喹莫特的制剂或仅仅使用制剂，2X/星期，进行三星期；0.01％瑞西喹莫特制剂或仅仅使用制剂，2X/星期，进行3星期；或0.01％瑞西喹莫特制剂或仅仅使用制剂，3X/星期，进行3星期。
效力评估包括对在6个月的观察期内复发时间的评估；对在观测期内复发的总数的评估；以及对在观测期内复发期间的损害的尺寸、数目和持续时间的评估。
在第一次视察后，所有的患者在随后一天中返回，并随后根据其给药方案按照其预定的视察计划进行视察，并且在其最后一次使用研究制剂后的5至7天进行视察。在治疗期后立即开始6个月的观测期，在第1、3和6个月患者回到诊所。在观测期内，在每次复发后72小时内患者也要回到诊所，临床工作人员检查并记录所有的疱疹损害。该研究的结果被列在表I中。
表I
*根据四个治疗组的赋形剂对照的概括通过这种研究，发现用较低浓度的瑞西喹莫特制剂时，疱疹损害复发的延迟长于使用高浓度的制剂时所得的结果。并且增加给药频率比增加浓度对该复发延迟的影响更大。实施例2IRM制剂用于口唇疱疹损害的局部应用以制剂的总重量为基础，一种包含0.001％或0.01％重量瑞西喹莫特的药物制剂可被用于由疱疹病毒所引起的口唇损害。该药物制剂可用这里所描述的方案和应用方法以至少每周一次的频率被局部应用于该损害或损害部位至少一周。
从前面的详细描述和实施例中，可以清楚的看出对本发明的产品和方法可以进行修改和变化而不会脱离本发明的主旨或范围。因此，所有未脱离本发明主旨的修改和变化都将落在本发明的权利要求以及其等同物的范围内。
权利要求
1.4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇用于制造一种在给药于患者后可延迟疱疹病毒感染复发的药物制剂的应用，其中，以所述制剂的总重量为基础，所述药物制剂包括0.001％至0.05％重量的4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇，并且所述制剂被至少每周一次地对疱疹病毒损害给药至少一周。
2.如权利要求1所述的应用，其中以所述制剂的总重量为基础，所述4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇的存在量为0.01％至0.05％重量。
3.如权利要求1所述的应用，其中以所述制剂的总重量为基础，所述4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇的存在量为0.01％重量。
4.如权利要求1所述的应用，其中所述疱疹病毒损害是肛生殖器损害。
5.如权利要求1所述的应用，其中所述疱疹病毒损害是口唇损害。
6.如权利要求1所述的应用，其中所述药物制剂至少每周被给药一次并至少被给药2周。
7.如权利要求1所述的应用，其中所述药物制剂至少每周被给药一次并至少被给药3周。
8.如权利要求1所述的应用，其中所述疱疹病毒感染是由HSV-2造成的。
9.如权利要求1所述的应用，其中所述疱疹病毒感染是由HSV-1造成的。
10.如权利要求1所述的应用，其中所述药物制剂每周被给药至少两次。
11.如权利要求10所述的应用，其中所述药物制剂被给药至少2周。
12.如权利要求10所述的应用，其中所述药物制剂被给药至少3周。
13.如权利要求1所述的应用，其中所述药物制剂每周至少被给药三次。
14.如权利要求13所述的应用，其中所述药物制剂被给药至少两周。
15.如权利要求13所述的应用，其中所述药物制剂被给药至少三周。
16.如权利要求1所述的应用，其中所述药物制剂每隔一天进行给药。
17.如权利要求16所述的应用，其中所述药物制剂被给药至少两周。
18.如权利要求16所述的应用，其中所述药物制剂被给药至少三周。
19.如权利要求1所述的应用，其中所述药物制剂被每天给药。
20.如权利要求19所述的应用，其中所述药物制剂被给药至少两周。
21.如权利要求19所述的应用，其中所述药物制剂被给药至少三周。
22.4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇用于制造一种在给药于患者后可延迟疱疹病毒感染复发的药物制剂的应用，其中，以所述制剂的总重量为基础，所述药物制剂包括0.01％重量的4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇，并且所述制剂对疱疹病毒损害给药至少直至所述损害消退。
23.如权利要求22所述的应用，其中所述药物制剂在所述损害消退后被给药约1至4星期。
24.如权利要求22所述的应用，其中所述药物制剂被至少每周一次地对所述损害给药。
25.如权利要求22所述的应用，其中所述药物制剂被至少每周两次地对所述损害给药。
26.如权利要求22所述的应用，其中所述药物制剂被至少每周三次地对所述损害给药。
27.如权利要求22所述的应用，其中所述疱疹病毒损害是肛生殖器损害。
28.如权利要求22所述的应用，其中所述疱疹病毒损害是口唇损害。
29.如权利要求22所述的应用，其中所述药物制剂对所述损害局部给药。
30.如权利要求22所述的应用，其中所述疱疹病毒是HSV-2。
31.如权利要求22所述的应用，其中所述疱疹病毒是HSV-1。
32.如权利要求22所述的应用，其中在将所述药物制剂第一次对所述损害给药后，临床症状的复发被延迟至少120天。
全文摘要
本发明公开了延迟受疱疹病毒感染影响的患者中疱疹损害复发的新型瑞西喹莫特制剂给药方案。优选地，给药方案包括将包含瑞西喹莫特的药物制剂一周一次地对疱疹损害给药至少一周。
文档编号A61P31/00GK1455671SQ01815557
公开日2003年11月12日 申请日期2001年9月11日 优先权日2000年9月15日
发明者迈克尔·H·史密斯 申请人:3M创新有限公司
技术领域：
本发明涉及一种用于瑞西喹莫特(resiquimod)给药的新型给药方案。在一些实施方案中，本发明可特别有利的用于延迟与被双链DNA病毒如1型(HSV-1)和2型(HSV-2)单纯疱疹病毒感染有关的症状的复发。
单纯疱疹病毒是由一种由二十面体蛋白衣壳所环绕着的双链DNA核蛋白核心所组成的，所述蛋白衣壳又被包封于脂质和糖蛋白的外层包膜中。它是已知有关的八个人类疱疹病毒的家族中的一员，这八个病毒包括1型单纯疱疹病毒1(HSV-1)和2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、人疱疹病毒6(HHV-6)、人疱疹病毒7(HHV-7)和人疱疹病毒8(HHV-8)。许多疱疹病毒在某些细胞类型中能够形成潜伏，从而导致持续感染。
单纯疱疹损害一般是由于原发(最初的)感染或由于在同一部位复发(再活化)而发生的。在急性的原发感染期间，单纯疱疹病毒可以在与接种的皮肤或粘膜部位相对应的神经根神经节中形成潜伏感染。单纯疱疹皮肤感染通常位于口唇、生殖器或肛门直肠区域中。口唇HSV感染一般是HSV-1感染，而生殖器感染一般是HSV-2感染；但是，各部位都可以被其它类型的HSV所感染。在口唇感染后，HSV在三叉神经神经节中潜伏，在生殖器或肛门直肠感染后，HSV在骶骨神经节中潜伏。各种刺激可以再活化潜伏的HSV，其中所说的各种刺激如紫外线、发烧、月经、紧张状态、局部皮肤创伤、或感觉神经的创伤。
大多数HSV感染的情况都可以通过临床症状的形态学特征来进行诊断，包括在红斑基础上的小的、成群的泡，然后其生脓疱、溃烂并且随后形成痂。可能会产生全身性的症状(例如发烧、头痛、肌痛、以及不适)，更常见与原发感染有关，尤其是生殖器疱疹。
瑞西喹莫特(4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇)是一种咪唑并喹啉族的免疫反应调节剂。这一族中的一员，被称为咪喹莫特，其可商购的局部制剂AldaraTM，用于与人乳头瘤病毒有关的肛生殖疣的治疗，可得自3M Company，St.Paul，MN。瑞西喹莫特在动物模型中已经表现出有效的抗病毒活性。这种活性似乎主要通过细胞因子的诱导来介异，其中所说的细胞因子包括干扰素-α(IFN-α)和白介素12(IL-12)。已经表明瑞西喹莫特可用作疫苗佐剂。在抑制T辅助2型细胞因子产生的同时，其还已经表现出增强T辅助1型细胞因子释放的作用。
虽然瑞西喹莫特的一些有益效果是已知的，但是通过新型给药方案正探索这种化合物的另外的治疗或预防益处。本发明所公开的正是这样一类探索。
应当注意到，在整篇说明书中的几个地方中，通过所列出的实施例而提供了指导。在各例子中，所列举的名单仅仅是作为有代表性的组。但是，这并不意味着该名单是排它性的。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于延迟由疱疹病毒感染所引起的症状复发的方法。该方法包括对疱疹病毒损害使用一种药物制剂的步骤，其中所说的药物制剂包含占制剂总重的约0.001％至约0.05％重量的瑞西喹莫特。该制剂可用于该损害并且可以一直使用到该损害消退，或在该损害消退后再给药一段时间。该制剂可至少每周给药一次，一般至少每周给药两次或每周给药三次，并且在一些实施方案中，每天或每隔一天进行给药。本发明尤其可有利的用于延迟与HSV-1或HSV-2有关的症状的复发。在一些实施方案中，在该药物组合物的第一次给药后，临床症状的复发可被延迟至少120天，典型地是在完成一个治疗周期后，临床症状的复发可被延迟至少120天。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种延迟疱疹病毒感染复发的方法，该方法包括用一种药物制剂对一种疱疹病毒损害以至少每周一次的频率进行至少一周局部给药的给药步骤，其中所说的药物制剂包含占该制剂总重量的0.01％的瑞西喹莫特。详细描述本发明涉及在由人疱疹病毒所造成的最初临床症状消退后用于延迟与该病毒感染有关的临床症状复发的新型给药方案。这里所用的“疱疹病毒”指的是疱疹病毒科的成员，包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)和2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、人疱疹病毒6(HHV-6)、人疱疹病毒7(HHV-7)和人疱疹病毒8(HHV-8)。本发明特别有利的用于延迟与HSV-1和HSV-2有关的症状的复发。
用于制备瑞西喹莫特的方法是已知的，并且在例如美国专利5,389,640(Gerster)中进行了公开。包含瑞西喹莫特的药物组合物和制备它们的方法在美国专利5,939,090(Beaurline)中进行了公开。其它的适宜制剂是已知的并且可用于本发明，例如包括在美国专利6,245,776(Skwierczynski)中所公开的制剂。这些专利分别公开的全部内容在这里都被引入作为参考。
与疱疹病毒有关的临床症状是已知的。口唇疱疹的典型损害包括在唇、舌或口腔粘膜上出现的带有明显水疱的疼痛的泡状疹。该水疱可迅速融合并破裂从而形成覆盖有黄白色坏死物的浅层溃疡。生殖器疱疹的临床症状包括在红斑基础上的小的、成群的水疱。该水疱可自动去顶破裂或通过直接的擦伤而去顶破裂从而形成溃疡。该溃疡一般形成一种痂，并且随后会经历上皮重新形成的过程。
根据本发明，包含瑞西喹莫特的药物制剂可以在损害第一次出现时进行给药。该制剂还可以在该损害消退后被应用于可见的损害部位。该药物制剂可被局部应用于损害或损害部位。以该制剂的总重量为基础，该药物制剂包含约0.001至0.05％重量的瑞西喹莫特，优选约0.01％重量。
该制剂可以至少每周一次地对这些损害给药(1X/星期)。该制剂的给药一般多于每周一次(1X/星期)，更典型地为至少每周两次(2X/星期)或每周三次(3X/星期)，并且在一些实施方案中可以每天或每隔一天进行给药。因为本发明的治疗是最容易对损害给药的，所以一旦损害是可见的就可以开始进行治疗。本发明的治疗可以进行约1至18个星期的时间，一般为约1至6个星期，更优选约3至4个星期。使用量一般为每10cm2的治疗面积约125mg±10％的凝胶，或每15cm2的治疗面积约150mg±10％的凝胶，或每20cm2的治疗面积约225mg±10％的凝胶。该药物制剂可在该损害处保留约6至12小时，一般为约8至10小时。
在一些实施方案中，当将一种包含瑞西喹莫特的制剂给药于患有疱疹性损害的患者群时，在停止治疗后，临床症状在至少120天的时间中值内不会复发，一般为至少150天，在一些实施方案中在至少172天的时间中不复发，在一些实施方案中该时间为至少190天。
与其它的当被药时抑制疱疹病毒复发的抗疱疹化合物不同，这里所公开的方案在瑞西喹莫特的给药停止后提供了抑制疱疹病毒症状复发的作用。虽然不希望被单一的理论所束缚，但是相信本发明的有利特性可能是由于由瑞西喹莫特所诱导的免疫增强细胞因子与在复发期间出现的内源性抗原偶联而增强了细胞所介导的免疫性。
用如上所述的方法，通过将7.0g的瑞西喹莫特、700.0g的丙二醇、11963.0g的甘油三乙酸酯和1,330.0g的胶态二氧化硅进行混合来制备第二种制剂。所得的凝胶包含0.05％瑞西喹莫特、5.0％丙二醇、9.5％胶态二氧化硅、以及85.45％甘油三乙酸酯。瑞西喹莫特制剂应用于疱疹患者的临床研究用一种随机、双盲的以赋形剂(安慰剂)作为对照的研究来对局部施用于外生殖器皮肤上疱疹损害的用如上方法所制瑞西喹莫特制剂的单和多星期剂量进行评估。
52名具有生殖器疱疹复发史(每年≥6次)而其他方面健康的志愿者(包括20至60岁)参与了该研究。在参加是否能进入该研究的筛选前两星期或筛选时，所有的患者都具有临床上不活跃的生殖器疱疹。在通过筛选后，患者进入12星期的应选期以使之具有由于经历疱疹复发而需要进行治疗的资格。在应选期内，在复发后的24小时内，通过对研究部位进行第一次治疗视察来确定患者具有进入治疗期的资格。在这次视察时，通过性别对患者进行分组并依次将其登记编入活性治疗方案组和赋形剂治疗方案组。
所述治疗期间从第一次治疗视察时开始至最后一次治疗视察时结束。治疗组为包含0.05％瑞西喹莫特的制剂或仅仅使用制剂(赋形剂)，1X/星期，进行四星期；包含0.05％瑞西喹莫特的制剂或仅仅使用制剂，2X/星期，进行三星期；0.01％瑞西喹莫特制剂或仅仅使用制剂，2X/星期，进行3星期；或0.01％瑞西喹莫特制剂或仅仅使用制剂，3X/星期，进行3星期。
效力评估包括对在6个月的观察期内复发时间的评估；对在观测期内复发的总数的评估；以及对在观测期内复发期间的损害的尺寸、数目和持续时间的评估。
在第一次视察后，所有的患者在随后一天中返回，并随后根据其给药方案按照其预定的视察计划进行视察，并且在其最后一次使用研究制剂后的5至7天进行视察。在治疗期后立即开始6个月的观测期，在第1、3和6个月患者回到诊所。在观测期内，在每次复发后72小时内患者也要回到诊所，临床工作人员检查并记录所有的疱疹损害。该研究的结果被列在表I中。
表I
*根据四个治疗组的赋形剂对照的概括通过这种研究，发现用较低浓度的瑞西喹莫特制剂时，疱疹损害复发的延迟长于使用高浓度的制剂时所得的结果。并且增加给药频率比增加浓度对该复发延迟的影响更大。实施例2IRM制剂用于口唇疱疹损害的局部应用以制剂的总重量为基础，一种包含0.001％或0.01％重量瑞西喹莫特的药物制剂可被用于由疱疹病毒所引起的口唇损害。该药物制剂可用这里所描述的方案和应用方法以至少每周一次的频率被局部应用于该损害或损害部位至少一周。
从前面的详细描述和实施例中，可以清楚的看出对本发明的产品和方法可以进行修改和变化而不会脱离本发明的主旨或范围。因此，所有未脱离本发明主旨的修改和变化都将落在本发明的权利要求以及其等同物的范围内。
权利要求
1.4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇用于制造一种在给药于患者后可延迟疱疹病毒感染复发的药物制剂的应用，其中，以所述制剂的总重量为基础，所述药物制剂包括0.001％至0.05％重量的4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇，并且所述制剂被至少每周一次地对疱疹病毒损害给药至少一周。
2.如权利要求1所述的应用，其中以所述制剂的总重量为基础，所述4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇的存在量为0.01％至0.05％重量。
3.如权利要求1所述的应用，其中以所述制剂的总重量为基础，所述4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇的存在量为0.01％重量。
4.如权利要求1所述的应用，其中所述疱疹病毒损害是肛生殖器损害。
5.如权利要求1所述的应用，其中所述疱疹病毒损害是口唇损害。
6.如权利要求1所述的应用，其中所述药物制剂至少每周被给药一次并至少被给药2周。
7.如权利要求1所述的应用，其中所述药物制剂至少每周被给药一次并至少被给药3周。
8.如权利要求1所述的应用，其中所述疱疹病毒感染是由HSV-2造成的。
9.如权利要求1所述的应用，其中所述疱疹病毒感染是由HSV-1造成的。
10.如权利要求1所述的应用，其中所述药物制剂每周被给药至少两次。
11.如权利要求10所述的应用，其中所述药物制剂被给药至少2周。
12.如权利要求10所述的应用，其中所述药物制剂被给药至少3周。
13.如权利要求1所述的应用，其中所述药物制剂每周至少被给药三次。
14.如权利要求13所述的应用，其中所述药物制剂被给药至少两周。
15.如权利要求13所述的应用，其中所述药物制剂被给药至少三周。
16.如权利要求1所述的应用，其中所述药物制剂每隔一天进行给药。
17.如权利要求16所述的应用，其中所述药物制剂被给药至少两周。
18.如权利要求16所述的应用，其中所述药物制剂被给药至少三周。
19.如权利要求1所述的应用，其中所述药物制剂被每天给药。
20.如权利要求19所述的应用，其中所述药物制剂被给药至少两周。
21.如权利要求19所述的应用，其中所述药物制剂被给药至少三周。
22.4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇用于制造一种在给药于患者后可延迟疱疹病毒感染复发的药物制剂的应用，其中，以所述制剂的总重量为基础，所述药物制剂包括0.01％重量的4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇，并且所述制剂对疱疹病毒损害给药至少直至所述损害消退。
23.如权利要求22所述的应用，其中所述药物制剂在所述损害消退后被给药约1至4星期。
24.如权利要求22所述的应用，其中所述药物制剂被至少每周一次地对所述损害给药。
25.如权利要求22所述的应用，其中所述药物制剂被至少每周两次地对所述损害给药。
26.如权利要求22所述的应用，其中所述药物制剂被至少每周三次地对所述损害给药。
27.如权利要求22所述的应用，其中所述疱疹病毒损害是肛生殖器损害。
28.如权利要求22所述的应用，其中所述疱疹病毒损害是口唇损害。
29.如权利要求22所述的应用，其中所述药物制剂对所述损害局部给药。
30.如权利要求22所述的应用，其中所述疱疹病毒是HSV-2。
31.如权利要求22所述的应用，其中所述疱疹病毒是HSV-1。
32.如权利要求22所述的应用，其中在将所述药物制剂第一次对所述损害给药后，临床症状的复发被延迟至少120天。
全文摘要
本发明公开了延迟受疱疹病毒感染影响的患者中疱疹损害复发的新型瑞西喹莫特制剂给药方案。优选地，给药方案包括将包含瑞西喹莫特的药物制剂一周一次地对疱疹损害给药至少一周。
文档编号A61P31/00GK1455671SQ01815557
公开日2003年11月12日 申请日期2001年9月11日 优先权日2000年9月15日
发明者迈克尔·H·史密斯 申请人:3M创新有限公司
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