多动腿综合征的新疗法的制作方法
专利名称：多动腿综合征的新疗法的制作方法
技术领域：
本发明涉及杂环胺类和取代的苯基氮杂环烷类及其可药用盐用于治疗多动腿综合征的用途。
背景技术：
多动腿综合征(RLS)是一种感觉运动神经疾病，伴有感觉异常、睡眠障碍，并在大部分情况下，伴有睡眠中周期性肢体运动(PLMS)。
似乎存在两种形式的RLS特发性和尿毒症性形式。在本文中这两种形式均称为RLS。RLS的特征是(1)活动腿的欲望，通常伴有感觉异常/感觉迟钝，(2)运动不宁，(3)症状在休息(即躺、坐)时恶化或仅在休息时存在，通过活动至少部分或暂时性缓解，和(4)夜间或晚上症状恶化。在美国专利6,001,861和6,114,326引述的参考文献中充分描述了RLS，本文引入作为参考。根据国际RLS研究小组，这4项最低标准已允许作出临床诊断。有些人认为RLS是一种睡眠疾病，其中患者经历被描述为爬行、麻刺感、牵拉或疼痛的腿部不适感觉。可能影响一条或两条腿都受影响。这些感觉发生在RLS患者长时间躺倒或坐时，如坐于桌边、驾驶汽车或看电影的时候。RLS症状在放松和活动减少时恶化。RLS患者在晚上和夜间趋于更加痛苦。
RLS的感觉和运动症状经常导致严重的睡眠障碍，睡眠潜伏期延长，总睡眠时间减少或慢波睡眠的减少或缺乏，并降低睡眠效率。RLS患者常在夜间快结束时或在清晨睡眠最好。由于晚上睡眠较少，RLS患者可能在白天偶尔或有规律地感觉困乏。几乎所有的RLS患者均表现出周期性腿部活动(PLM)，在睡眠期间(PLMS)，以及在清醒时也会发生。认为PLM的数量和相关参数是RLS严重程度的标记，因为PLM经常与夜间觉醒有关，而且如果它在醒时存在的话，可能阻止患者入睡。因此，通常需要进行多导睡眠图分析以评价药物治疗的效力。
睡眠和清醒时的问题导致RLS患者可能在工作、社会生活和娱乐活动中遇到困难。RLS相当普遍且总是令人烦恼。过去，有人曾称它为“疯腿”。RLS感觉被描述为牵拉、牵引、爬行、蠕动、钻孔、麻刺感、针刺感、刺痛感和有时的疼痛感，这些感觉通常伴有无法抵抗活动腿的冲动。可能发生突然的肌反射。
已使用多种药剂治疗RLS。虽然已有报道使用由德国RochePharmaceuticals制造的称为Restex的基于左旋多巴的产品，目前在美国仍没有批准用于此适应症的物质。
多年来，已提出多种用于RLS的治疗。通常治疗分成四类抗惊厥药、苯二氮类、类阿片和多巴胺能药剂。
抗惊厥药。几种抗惊厥药已试验用于治疗RLS。抗惊厥药似乎通过减少感觉障碍(不适的感觉)和运动的冲动而起作用。这些药物对某些但不是全部的具有显著的白天症状的患者，尤其是RLS伴有疼痛综合征的人特别有效。加巴喷丁(Neurontin)是表现出有希望治疗RLS症状的抗惊厥药。加巴喷丁可能的副作用包括头昏、嗜睡、疲劳、食欲增加和不稳定。加巴喷丁的镇静特性可能影响操作重型机械，包括机动车辆的能力。
苯二氮类。几种苯二氮，包括氯硝西泮(Klonopin)、硝西泮、劳拉西泮和替马西泮，已用于治疗RLS，且有时用于改善夜间睡眠的质量。苯二氮类是中枢神经系统抑制药，它不完全抑制RLS感觉和腿部活动，但使得病人尽管存在问题仍能获得更多的睡眠。该组的某些药物导致日间嗜睡。
类阿片是麻醉止痛药和松驰药，它可以抑制某些人特别是有RLS严重症状和不宁症状的患者的RLS和PLMS。此类药物的某些实例包括可待因、丙氧芬(Darvon或Darvocet)、羟考酮(Percocet，Tylox，Roxiprin)、喷他佐辛(Talwin)、氢可酮(Vicodin)和美沙酮。
Ekbom在对RLS的最初描述中提到了类阿片的治疗作用。最近，在开放式临床试验中进一步证实了此作用，参见Trzepacz PT，VioletteEJ，Sateia MJ(1984).Response to opioids in three patientswith restless legs syndrome(三名多动腿综合征患者对类阿片的反应).Am J.Psychiatry；141993-99，和Hening WA，和periodicmovements in sleep in restless legs syndrome；treatment withopioids(多动腿综合征睡眠中的周期性运动用类阿片治疗).Neurology；361363-1366(1986)。在这些研究中发现RLS可以被纳洛酮，一种类阿片受体拮抗剂逆转。类阿片是RLS和PLMS的有效抑制剂，但它们会带来滥用的风险和成瘾极限的危险。副作用和不良反应包括头昏、镇静、恶心、呕吐、便秘、幻觉和头痛。但是在严重的情况下，特别是在经受血液透析的情况下，阿片制剂可以是一种可供选择的治疗。
多巴胺能药物已产生某些令人感兴趣的结果。多巴胺能药剂是常用于治疗帕金森病的药物，且在某些情况下似乎可为某些RLS患者提供某些短期的缓解。RLS不是帕金森氏病的一种形式，而是一种不同的神经病。多项研究已表明与外周羧化酶抑制剂以10∶1的比例一起给药的L-多巴可有效地治疗RLS。例如参见以下文章Brodeur C，Montplaisir J，Marinier R，Godbout R.，″Treatment of RLS andPMS with L-dopaa double-blind controlled study(用L-多巴治疗RLS和PMS双盲对照研究)，″Neurology(神经病学)；351845-1848(1988).Montplaisir J，Godbout R，Poirier G，BédardM.A.，″Restless legs syndrome and periodic movements in sleepphysiopathology and treatment with L-dopa(多动腿综合征和睡眠中的周期性运动病理生理学和用L-多巴进行的治疗，″ClinicalNeuropharmacology(临床神经药理学)；9456-463(1986).VonScheele C，″Levodopa in restless legs(多动腿中的左旋多巴)，″Lancet(柳叶刀)；2426-427(1986).Akpinar S.，″Restless legssyndrome treatment with dopaminergic drugs(用多巴胺能药物治疗多动腿综合征)，″Clinical Neuropharmacology(临床神经药理学)；1069-79(1987)。
以双盲试验设计使用多导睡眠图分析(PSG)记录的设对照试验还显示在夜间两次给予L-多巴使就寝时发生的RLS和整晚的PLMS显著减少。Brodeur C，Montplaisir J，Marinier R，GodboutR.，″Treatment of RLS and PMS with L-dopaa double-blindcontrolled study(用L-多巴治疗RLS和PMS双盲对照研究)，″Neurology(神经病学)；351845-1848(1988)。在大部分情况下，与10mg脱羧酶抑制剂卡比多巴联合的100mgL-多巴完全抑制RLS，虽然常在夜晚最后阶段观察到PLMS反弹(强化作用)。Montplaisir J，Godbout R，Poirier G，Bédard M.A.，ClinicalNeuropharmacology(临床神经药理学)；9456-463(1986)。通常在用L-多巴治疗的患者中看到的两种主要的副作用是1)当患者仅在夜间接受治疗时，日间症状反弹；和2)就寝时单剂的L-多巴降低夜晚前三分之一的PLMS，但导致这些运动在夜晚后三分之一反弹，此时L-多巴不再有效。类似地，相同的研究表明当在午夜重复L-多巴治疗时，病情严重的患者可能在白天重新经历感觉异常和不宁。
D2受体激动剂溴隐亭也用于RLS治疗。Walters，AS；Hening，WA；Chokroverty，S；Gidro-Franck，S.A double blind randomizedcrossover trial of bromocriptine and placebo in restless legsyndrome.(在多动腿综合征中溴隐亭和安慰剂的双盲随机交叉试验)Ann Neurol；1988 24455-458。在睡眠之前1-3小时施用7.5mg的剂量之后，与安慰剂相比，6名患者中有5名报道不宁症和感觉异常的主观改善更好。报道的副作用为一名患者短暂的鼻子不通气和头晕。
多巴胺D1/D2激动剂培高利特(半衰期7-16小时)与低剂量的L-多巴联合可导致对单独施用L-多巴无反应的患者得到临床改善，但也可能造成几种重要的副作用，如直立性低血压和胃肠问题。
因特网RLS站点，http//www.rls.org，有以下关于多巴胺能药物治疗的内容。注意，因特网站点可能在任何时间更新，以下的引述复制于1999年3月。“多巴胺能药剂是RLS主要的和第一线的治疗，所述治疗通过提高多巴胺，一种机体天然产生并调节神经系统细胞之间信息传递的化学物质的水平而在中枢神经系统中发挥作用。”但接着该站点提出这种警告“最常用的多巴胺能药剂是卡比多巴-左旋多巴(Sinemet；DuPont-Merck)。使用Sinemet的优点是这种药物上市时间最长，且它是最价廉的多巴胺能药剂。但是，Sinemet确实具有一个非常重要的缺点多至85％服用此物药物治疗RLS的人出现称为强化作用的现象。”此站点提供另一关于强化作用的描述。“强化作用是这样的常规剂量的Sinemet使你获得症状缓解，从而使你能够在夜间睡觉，但在该日较早时(在下午或甚至在上午)会出现异常感觉、活动的需要和不宁症(通常强度增加)。如果发生这种情况，你可能会尝试增大你的Sinemet剂量以治疗这些日间症状，但那样将是错误的作法。如果强化作用确实发生，则增大Sinemet的剂量只会恶化而不是改善你的症状。大部分发生强化作用的RLS患者必须换用另一种药物治疗。”“虽然Sinemet确实对许多人奏效并具有最小的副作用(主要胃肠不适、恶心、呕吐和头痛)，但每位服用此药物治疗RLS的人需要清楚地了解产生强化作用的可能性。你应该理解的另一需要考虑的事项是，由于蛋白质干扰Sinemet的吸收，你应该避免在服用此药物即刻之前摄入高蛋白食物。”因特网站点继续讨论其它可能的治疗。
“一种更新的药物培高利特甲磺酸酯(Permax)表现出很大的治疗RLS的潜力。最近的研究已表明这种药物与Sinemet一样有效，并具有低得多的导致强化作用的可能性(Permax为10％，而Sinemet为80％)。Permax的缺点是它比Sinemet更为昂贵，且使用不如它长久，因而医师对开这种药不太熟悉。主要的副作用是头昏、恶心和鼻充血。”“溴隐亭甲磺酸酯(Parlodel)是另一种用于治疗RLS的多巴胺能药剂。关于溴隐亭的有效性的研究结果是混杂的，虽然个别患者报道过良好的结果。”“Permax和Parlodel均是多巴胺受体激动剂，这意味着它们于多巴胺结合位点起作用，而Sinemet增加机体正常多巴胺产生。其它研究提示用Permax(培高利特)治疗的患者将产生对药物的耐受性。
考虑上述所有可能治疗中存在的问题，公平地说，不存在对RLS的最佳的有效治疗。求助于因特网并看到以上注解的RLS患者将陷于众多可能的治疗，如铁补充剂、褪黑激素、Prozac、Sinement、Klonopin、氯硝西泮，上述所有的药物和药物种类，甚至就寝之前对腿或脚的电刺激。参见http//www.rls.org。在因特网上，人们可以发现不存在良好的RLS治疗方案，医学书籍列出15种以上不同的治疗或方案，但它们中没有一种是非常有效的。以下来自RLS患者的引述张贴在因特网RLS站点上“我感觉好象有虫在我的腿中蠕动和爬行。我需要扭动我的腿以使这些感觉消失。有时，在晚上，当我在驾驶或正坐着看电影或看电视时，我想要不停活动我的腿。我只想用锤敲腿。”http//www.rls.org。
目前医师可能尝试使用左旋多巴与多巴脱羧酶抑制剂(DDCI)如卡比多巴联合。对左旋多巴的设对照研究已证明其对主观RLS症状和睡眠质量的有益效果，这是通过多导睡眠图分析研究证实的。由于常规释放配方一般不保持覆盖整晚的治疗效果，因而尝试缓释配方。虽然许多RLS患者对左旋多巴表现出极好的反应，但越来越多的证据显示较短的作用持续时间和症状的强化可能是限制左旋多巴治疗的一个因素。
较近的专利文献已提出新的疗法是可以得到的和有用的，但它们仍未被广泛用于处方，参见美国专利6,114,326，此专利公开卡麦角林(Cabergoline)的用途，这是一种合成的麦角灵衍生物和多巴胺激动剂，通过其本身或与左旋多巴联合治疗RLS。在U.S.6,001,861中，公开了使用多巴胺D3/D2激动剂普拉克索(pramipexole)治疗RLS。
在上文中描述了强化作用，它包括与治疗之前相比在晚上更早就发生RLS症状，日间出现症状，累及身体其它部位(即手臂)或症状的严重程度增加。考虑到强化作用的问题，对于RLS的可替代的治疗选择非常令人关注，特别是对于患有严重RLS的患者而言。对于任何进行治疗的医师而言，选择何种可能的RLS治疗是一个问题，因为可能的已知疗法表现出严重的缺陷。这里我们提供可以用于治疗RLS的新化合物。
发明概述本发明提供使用杂环胺类、取代的苯基氮杂环烷类及其可药用盐治疗多动腿综合征(RLS)的方法。本发明还提供杂环胺类、取代的苯基氮杂环烷类及其可药用盐用于制备治疗RLS的药物的用途。
本发明一方面提供一种治疗患有RLS并需要治疗的患者的RLS的方法，所述方法包括施用结构式I的杂环胺或其可药用盐， 式I或结构式I的杂环胺或其可药用盐用于制备治疗RLS的药物的用途，其中R1、R2和R3独立地为a)氢，b)C1-6烷基、C3-5链烯基或C3-5炔基，c)C3-7环烷基，C4-10环烷基-或苯基-取代的C1-6烷基，或者d)R1和R2结合形成C3-7环胺，所述环胺可以包含另外的杂原子和/或不饱和；X为a)氢，b)C1-6烷基，c)卤素，d)羟基，e)烷氧基，或f)氰基，g)酰胺(carboxamide)，
h)羧基，或i)烷氧羰基；A为a)CH、CH2、CH-卤素、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3或C-NHCN，b)SO2，或c)N；B为a)CH2、CH、CH-卤素或C＝O，b)N，NH或N-CH3，或c)O；n为0或1；而D为a)CH、CH2、CH-卤素或C＝O，b)O，或c)N、NH或N-CH3。
用于本发明的优选的式I化合物包括(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮、(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮和任何所述化合物的可药用盐。
本发明另一方面提供一种治疗患有RLS并需要治疗的患者的RLS的方法，所述方法包括施用结构式II的取代的苯基氮杂环烷或其可药用盐 式II
或者结构式II的取代的苯基氮杂环烷或其可药用盐用于制备治疗RLS的药物的用途，其中n为0-3；R1和R2独立地为H(条件是同时仅一个基团为H)、-OH(条件是R4不为氢)、CN、CH2CN、2-或4-CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH＝CF2、(CH2)2CF3、乙烯基、2-丙烯基、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR4、COOR4、CON(R4)2、SOxCH3(其中x为0-2)、SOxCF3、O(CH2)xCF3、SO2N(R4)2、CH＝NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、C1-8烷基、C3-8环烷基、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2、卤素、2、3或4位的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯、噁唑、噻唑、N-吡咯啉、三唑、四唑或吡啶；R3为氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5(其中m为1-8)、CH2SCH3或与所述氮原子和其相邻碳原子之一结合一起形成环状结构的C4-C8烷基；R4独立地为氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5，其中m为1-8；R5为苯基、苯基(被CN、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基取代)、2-硫代苯基、3-硫代苯基、-NR6CONR6R7或-CONR6R7；R6和R7独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基甲基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基；而附带条件是当R1为2-CN或4-CN，R为H，R3为n-Pr而n为1或3时，该化合物为纯对映体。
用于本发明的优选的式II化合物包括其中的R1为CN的化合物；其中R2为H而R3为正丙基的化合物；其中R1为-OSO2CF3的化合物；其中R1为SO2CH3的化合物；其中R2为H而R3为C1-8烷基的化合物；其中n为2的化合物；其中R1为3-OH，R2为H，R3为正丙基，而R4为C1-8烷基的化合物；和其中n为0的化合物。
特别优选的式II化合物包括(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶盐酸盐、(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶氢溴酸盐和(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶(2E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
发明详述本发明提供两类具有多巴胺受体活性的化合物用于治疗RLS或用于制备治疗RLS的药物的用途。
一类在本发明中用于治疗RLS的化合物为那些一般或具体公开在美国专利No.5,273,975和5,436,240中的化合物或其可药用盐。这些化合物总称为杂环胺类并在结构上由式I代表，其中R1、R2和R3独立地为a)氢，b)C1-6烷基、C3-5链烯基或C3-5炔基，c)C3-7环烷基，C4-10环烷基-或苯基-取代的C1-6烷基，或者d)R1和R2结合形成C3-7环胺，所述环胺可以包含另外的杂原子和/或不饱和；X为a)氢，b)C1-6烷基，c)卤素，d)羟基，e)烷氧基，f)氰基，g)酰胺，h)羧基，或i)烷氧羰基；A为a)CH、CH2、CH-卤素、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3或C-NHCN，b)SO2，或
c)N；B为a)CH2、CH、CH-卤素或C＝O，或b)N，NH或N-CH3，c)O；n为0或1；而D为a)CH、CH2、CH-卤素或C＝O，b)O，或c)N、NH或N-CH3。
用于本发明的例示性优选的式I化合物包括其中的D为N或NH而n为0的化合物；其中的A为CH、CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3或C-NHCN的化合物；和其中的A为CH或C＝O的化合物。
本发明中特别适宜的式I化合物为式Ia的化合物， 式Ia式Ia化合物的名称为(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮(未转换的CAS名称)或(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(由ACD/Name软件产生)。
本发明中另一种特别适宜的式I化合物为式Ia化合物的马来酸盐，并由式Ib表示 式Ib
式Ib化合物的名称为(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)或(5R)-5-(甲基氨基)-5，6二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮马来酸盐。
以上所示的通式I范围内的另一组化合物是经选择的杂环胺化合物，其中A为C＝S；最优选(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮，即以下式Ic的化合物，本文还称为式VIII的化合物， 式Ic或式VIII及其可药用盐。优选(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(IX)作为可药用盐存在。可药用盐优于对应的游离胺，因为它们水溶性和结晶性更好。可药用盐包括无机酸和有机酸的盐。优选的可药用盐包括以下酸的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、甲磺酸、CH3-(CH2)n1-COOH(其中n1为0-4)、HOOC-(CH2)n1-COOH(其中n如以上定义)、HOOC-CH＝CH-COOH、φ-COOH。关于其它可接受的盐，参见Int.J.Pharm.，33，201-217(1986)。更优选(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮作为马来酸盐存在，即(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮马来酸盐。该马来酸盐在以下表示为式Id或式IX。
式Id或IX杂环胺类、它们的制备方法和由它们制备药物的方法公开在美国专利5,273,975和5,436,240，本文引用所述专利作为参考。虽然美国专利5,273,975一般性公开并要求保护(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮，但它既没有包含此化合物的实施例，也没有具体描述此化合物。(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)优选由对应的非硫代类似物(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)-酮(VII)制备。制备(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)-酮(VII)的优选方法在制备例1和实施例1-6中例示，并在图A中图示。实施例7阐述了将(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)-酮(VII)转化成(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)的优选方法。在实施例8中阐述了将(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)转化成(5R)-5-(甲基氨基)-5，6二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮马来酸盐(IX)的优选方法。
另一类用于本发明的化合物是那些在美国专利5,594,024和5,462,947中一般性或具体公开的化合物或其可药用盐，本文引用这两篇文献作为参考。这些化合物总地称为取代的苯基氮杂环烷类，且其结构由式II表示，其中n为0-3；R1和R2独立地为H(条件是同时仅一个基团为H)、-OH(条件是R4不为氢)、CN、CH2CN、2-或4-CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH＝CF2、(CH2)2CF3、乙烯基、2-丙烯基、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR4、COOR4、CON(R4)2、SOxCH3(其中x为0-2)、SOxCF3、O(CH2)xCF3、SO2N(R4)2、CH＝NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、C1-8烷基、C3-8环烷基、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2、卤素、2、3或4位的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯、噁唑、噻唑、N-吡咯啉、三唑、四唑或吡啶；R3为氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5(其中m为1-8)、CH2SCH3或与所述氮原子和其相邻碳原子之一结合一起形成环状结构的C4-C8烷基；
R4独立地为氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5，其中m为1-8；R5为苯基、苯基(被CN、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基取代)、2-硫代苯基、3-硫代苯基、-NR6CONR6R7或-CONR6R7；R6和R7独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基甲基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基；而附带条件是当R1为2-CN或4-CN，R2为H，R3为n-Pr，而n为1或3时，该化合物为纯对映体。
还可用于本发明的是以上式II化合物的可药用盐。
用于本发明的优选的式II化合物包括其中该R1为CN的化合物；其中的R2为H而R3为正丙基的化合物；其中该R1为-OSO2CF3的化合物；其中的R1为SO2CH3的化合物；其中的R2为H而R3为C1-8烷基的化合物；其中的n为2的化合物；其中的R1为3-OH，R为H，R3为正丙基而R4为C1-8烷基的化合物；和其中的n为0的化合物。
本发明中特别合适的式II化合物为(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶盐酸盐(未转换的CAS名称)或OSU 6162或(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶盐酸盐(由ACD/Name软件产生)，并由式IIa表示 式IIa本发明中另-种特别合适的式II化合物为(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶氢溴酸盐(未转换的CAS名称)或(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶氢溴酸盐(由ACD/Name软件产生)，并由式IIb表示 式IIb本发明中另一种特别适宜的式II化合物是(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶(2E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(未转换的CAS名称)或(S)-OSU6162，并由式IIc表示 式IIc所述取代的苯基氮杂环烷类、它们的制备方法和由它们制备药物的方法公开在美国专利5,462,947和5,594,024中，本文引用所述专利作为参考。
可以使用杂环胺类和取代的苯基氮杂环烷类的常规药物制剂，例如所述制剂基本上由惰性药物载体和有效剂量的活性物质组成；例如所述制剂为普通片剂或包衣片、胶囊、锭剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳液、糖浆、栓剂、透皮贴等。优选片剂。
式I化合物的有效剂量范围为大约0.1-50mg/天。更具体地说，其中的A为C＝O的式I化合物的有效剂量范围为1-50mg/天，通常每次和每天给患者施用超过1mg，优选4-10mg/天。对于其中A为C＝S的式I化合物，有效剂量范围为0.4-10mg/天，且通常每次和每天给患者施用超过0.4mg，优选1.6-10mg/天。
式II化合物的有效剂量范围为大约10-100mg/天，通常每次和每天给患者施用超过10mg，优选15-40mg/天，最优选20-30mg/天。
虽然以上关于杂环胺类化合物和取代的苯基氮杂环烷类的剂量水平表示为mg/天且它们一般每天给药一次或两次，但令人惊奇的是，它们可以在小于每日给药的基础上以这些剂量给药。虽然这些药物可以每日给药一次或每日给药两次，但对于某些患者它们可以仅仅每周给药三次，每周给药两次或者甚至每周给药一次。对于少于每日给药的情况，片剂的大小和给药量可以改变，且每名患者所施用药物的mg实际上可以是以上建议的mg/天剂量。当以每日或更低频率的方案给药时，本文所述的日剂量将仅用于给药当天。
患有较轻度形式所述疾病的患者预期需要较少的药物。患有更严重形式所述疾病的患者和已用其它多巴胺能药剂治疗过的患者可能预期需要更多的药物。如果患者没有经历不可忍受的副作用，则应该调整剂量以获得最大的治疗效果。应该逐渐地加大剂量。杂环胺类化合物和苯基氮杂环烷类的精确剂量由治疗医师通过评价诸如病症进展阶段、患者的体重和年龄、是否施用其它药物如L-多巴或左旋多巴及施用的程度以及其它因素来确定，这些因素通常由医师在确定将要给予患者的CNS药物的给药剂量之前进行评价。
定义和约定以下的定义和解释是关于本文全篇包括说明书和权利要求书所用的术语。
定义层析法(柱和急骤层析法)指化合物的纯化/分离，表示为(载体、洗脱剂)。可以理解收集适宜的馏分并浓缩以得到目标化合物。
CMR指C-13磁共振光谱，在TMS的低磁场中报道以ppm(δ)为单位的化学位移。
IR指红外光谱。
HPLC指高压液相色谱。
MS指质谱，表示为m/e，、m/z或质量/电荷单位。[M+H]+指带氢原子的母体化合物的阳离子。EI指电子碰撞。CI指化学电离。FAB指快原子轰击。
NMR指核(质子)磁共振光谱，在四甲基硅烷的低磁场中报道以ppm(δ)为单位的化学位移。
可药用指对于组合物、制剂配方、稳定性、患者接受和生物利用度，从药理学/毒理学观点来看对患者来说是可接受的，从物理/化学角度来看对制药化学工作者来说是可接受的性能和/或物质。
RLS意指多动腿综合征盐水指饱和氯化钠水溶液。
固体在溶剂中的溶解度，固体与溶剂之比为重量/体积(wt/v)。
成对溶剂，所用溶剂之比为体积/体积比(v/v)。
温度以摄氏度表示。
TLC指薄层层析。
-φ指苯基(C6H5)。D25指在25°下，使用钠D系(589A)平面偏振光的旋光角(特定的旋光性)。
实施例在不进行进一步详细阐述的情况下，本领域技术人员可以利用前面的描述，充分地实施本发明。以下详述的实施例和图A描述如何制备多种化合物和/或实施本发明的多种方法。这些实施例和图应理解为仅仅是例示性的，而不是以任何方式对前述的内容进行限定。本领域技术人员将很快认识到所述方法的关于反应物及反应条件和技术的适宜的改变。
制备例1 (R)-萘普生氯化物将R-萘普生(Can.J.Chem.，72(1)，142-5(1994)，260g)、二氯甲烷(3.33kg)和DMF(8.2ml)加入反应器。将草酰氯(191.8g)缓慢加入此混合物。在加入草酰氯后，在5-10°下搅拌该浆状物，然后缓慢加温至20-25°。将所得的混合物浓缩以除去二氯甲烷，将支链辛烷加入此浓缩物并将混合物再次浓缩。将更多支链辛烷加入此浓缩物，将混合物冷却至0°，并搅拌至结晶。过滤晶浆，用辛烷洗涤结晶块，并在20-25°下干燥得到标题化合物。
浓缩来自第一步的滤液，加入支链辛烷，将混合物冷却并搅拌得到第二轮产量的标题化合物。将晶浆过滤，用支链辛烷洗涤结晶块，并在20-25℃下干燥。
实施例1 1-苄基-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(II)将在DMF(10ml)中的4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(I，J.Heterocyclic Chem.，19，837-49(1982)，1.0g，5.8mmol)的混合物冷却至0°，并用在THF中的叔丁醇钾(1.98M，3.2ml，6.3mmol)处理，保持反应温度在0°。
0°下将所得的混合物搅拌10分钟。然后加入苄基溴(0.73ml，6.1mmol)，同时保持反应温度在0°。1小时后，用甲基叔丁基醚(MTBE)和水分配混合物，然后用水洗涤多次。
减压浓缩MTBE相。将浓缩物冷却至0°，过滤并用0°MTBE洗涤两次。在50℃和减压下，用氮气吹扫干燥产物以得到标题化合物，CMR(CDCl3，100MHz)153.78，136.44，128.69，127.67，127.60，126.73，125.86，122.90，122.78，121.28，116.92，116.17，108.36，44.95和42.37δ。
实施例2 (5R，6R)-1-苄基-5-溴-6-羟基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(III)将1-苄基-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(II，实施例1，240g)、乙腈(1.086kg)、水(227ml)和氟硼酸(48.5％，13.4g)混合并冷却至0-5°。在乙腈中将Dibromantin(163.5g)浆化，并将其加入反应混合物。反应在0-5°进行大约3小时。反应完成后，在大约45分钟内加入甲基叔丁基醚，保持罐中反应温度低于10°。将此浆冷却至-10至-15°，搅拌1小时，然后过滤。用预冷的甲基叔丁基醚洗涤产物，用40°氮气干燥以得到标题化合物，CMR(CDCl3)156.0，137.8，130.5，129.6，129.3，129.1，126.6，123.6，122.5，119.6，110.4，69.9，49.6，47.7，46.9和43.8δ。
实施例3 (5S，6S)-1-苄基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸盐(IVA)和(5R，6R)-1-苄基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸盐(IVB)将(5R，6R)-1-苄基-5-溴-6-羟基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(III，实施例2，143g)、二氯甲烷(3,136g)、N-甲基吗啉(100.2g)和4-二甲基氨基吡啶(497mg)加入反应器，并将混合物冷却至0-5°。大约1小时内将溶于二氯甲烷(694ml)的(R)-萘普生氯化物(制备例1，118.5g)加入此反应器，并在0-5°下搅拌混合物完成反应。如果需要的话，加入额外的萘普生氯化物以完成反应。将用水稀释的碳酸钾溶液加入此混合物。用二氯甲烷萃取含水相，并用水洗涤合并的二氯甲烷相。通过真空蒸馏浓缩经洗涤的混合物，并用乙酸乙酯交换溶剂。将浓缩物冷却至-10°并搅拌。将晶浆过滤并用预冷的甲基叔丁基醚洗涤结晶块，在50°下干燥得到固体形式的标题化合物，(5S，6S)-1-苄基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸盐(IVA)，CMR(CDCl3)δ173.2，157.8，153.4，136.1，134.6，133.7，129.2，128.8，127.8，127.8，127.6，127.2，125.9，125.9，125.6，121.5，121.4，119.1，113.2，109.0，105，105.6，69.2，55.3，45.4，45.2，42.5，41.7和18.3。
实施例4 (5R，6R)-1-苄基-5-羟基-6-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V)在乙腈(1,297g)中将(5S，6S)-1-苄基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸盐(IVA，实施例3，110g)浆化。加入甲胺水溶液(40wt％，327g)后，反应在大约30°下进行大约12小时。反应完成后，浓缩混合物并加入乙酸乙酯。加入稀盐酸以制备标题化合物的水溶性盐。副产物(R-萘普生甲酰胺杂质)不溶于水而留在乙酸乙酯相中。进行进一步的萃取和洗涤以更好地分离(萘普生乙酰胺)杂质，同时使目标产物损失最小。然后将氢氧化钠溶液加入含水相，并将标题化合物的盐酸盐转化成游离碱。该游离碱较难溶于水，萃取入乙酸乙酯。浓缩产物混合物并用乙酸乙酯交换溶剂以除去水。通过加入支链辛烷并冷却混合物而完成结晶。将所得的浆过滤，洗涤并在50°下干燥得到标题化合物，CMR(CDCl3)δ153.7，136.3，128.7，127.8，127.7，125.7，121.3，119.9，118.6，107.5，66.2，60.1，45.1，42.6和34.0。
实施例5 (7aS，8aR)-4-苄基-8-甲基-7，7a，8，8a-四氢环氮乙烷并(azireno)[2，3c]咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5(4H)-酮(VI)为了预防正丁基锂与水的反应，通过蒸馏将(5R，6R)-1-苄基-5-羟基-6-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V，实施例4，70g)和THF(1,389g)浓缩以除去任何水分。将混合物冷却至大约-10°，并加入正丁基锂以制备原料的锂盐，同时在放热反应中形成正丁烷副产物。缓慢加入苯磺酰氯以在放热反应中制备苯磺酸盐。将反应混合物加温至20-25°以完成反应。加入碳酸钾水溶液以清除苯磺酸，并搅拌混合物使其结晶。加入水以完成结晶，搅拌晶浆，冷却并过滤。用水洗涤结晶块，然后用支链辛烷洗涤，并在40-50°下干燥得到标题化合物，CMR(CDCl3)δ154.1，136.3，128.6，127.9，127.6，124.3，120.7，119.7，107.4，46.7，44.9，40.7，38.1和37.6。
实施例6 (5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)在-33°下用锂处理(7aS，8aR)-4-苄基-8-甲基-7，7a，8，8a四氢环氮乙烷并(azireno)[2，3-c]咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5(4H)-酮(VI，实施例5，40g)叔戊醇(42.4g)和无水氨(1,200g)的混合物。在锂加入完毕以后，反应混合物由黄色浆变成深蓝色混合物。将此深蓝色混合物搅拌30-60分钟，然后加入水终止反应。从冷凝器除去冷却水并使氨蒸发。将残余物溶于甲醇。然后将此混合物浓缩至干得到标题化合物，将此化合物不经分离直接转入下一步骤。
实施例7 (5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII) 在125°的油浴中，在氮气氛下加热(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII，实施例6，15.0g，73.8mmol)和十硫化四磷(36.1g，81.2mmol)在吡啶(300mL)中的混合物。将反应物搅拌5小时。将混合物冷却至20-25°并在减压下除去吡啶。加入氢氧化钠(2.2N，200mL)，接着发生剧烈反应。加入额外的氢氧化钠(1N)直至形成溶液。用氯化钠饱和该溶液并用二氯甲烷(2.5L，分批)萃取。将有机相吸收到二氧化硅(40g)并通过柱层析法(二氧化硅，225g；甲醇/二氯甲烷，3.5-5.0/96.5-95)纯化。收集合并适宜的馏分并浓缩。用甲醇/乙酸乙酯/己烷重结晶此物质得到标题化合物，mp＝210-213°；IR(漂移)2940，2907，2884，1483，1458，1391，1366，1354，1254，1239，1229，895，762，734和630cm-1；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12，7.03，7.00，4.30，3.96，3.30-3.50，3.15，2.88和2.57；MS(EI)m/z 219(M+)，190，189，187，186，164，163，155，145；对于C11H13N3S(MH+)，HRMS(FAB)计算值＝220.0908，实测值＝220.0904。
实施例8 (5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮马来酸盐(IX) 将在最少量的甲醇(～1mL)中的马来酸(0.317g，2.36mmol)溶液加入(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII，实施例7，0.493g，2.25mmol)在二氯甲烷中的混合物。过滤收集所得的固体得到标题化合物；mp＝195-196°；[α]25D＝-60°(c0.93，甲醇)；IR(漂移)3140，3112.3060，2969，1627，1619，1568，1481，1455，1398，1389，1361，1220，868和747cm-1；NMR(300MHz，CD3OD)δ7.20-7.30，7.10-7.20，6.26，4.49，4.31，4.05-4.20，3.28和2.83；CMR(100MHz，DMSO-d6+CD3OD)δ170.4，169.4，136.6，131.1，130.9，125.1，122.1，116.2，109.6，53.9，43.1，31.9和27.2；MS(ESI)m/z＝220.1(MH+)。
图A
图A-续 其中，RN1为苯基，而RX为溴，
图A-续
权利要求
1.一种用于治疗患有多动腿综合征(RLS)的患者的RLS的方法，所述方法包括施用有效量的选自杂环胺、取代的苯基氮杂环烷和任何所述化合物的可药用盐的化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述化合物为杂环胺。
3.权利要求1的方法，其中所述化合物为式I的杂环胺或其可药用盐， 式I其中R1、R2和R3独立地为a)氢，b)C1-6烷基、C3-5链烯基或C3-5炔基，c)C3-7环烷基，C4-10环烷基-或苯基-取代的C1-6烷基，或者d)R1和R2结合形成C3-7环胺，所述环胺可以包含另外的杂原子和/或不饱和；X为a)氢，b)C1-6烷基，c)卤素，d)羟基，e)烷氧基，f)氰基，g)酰胺，h)羧基，或i)烷氧羰基；A为a)CH、CH2、CH-卤素、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3或C-NHCN，b)SO2，或c)N；B为a)CH2、CH、CH-卤素或C＝O，或b)N，NH或N-CH3；c)O；n为0或1；而D为a)CH、CH2、CH-卤素或C＝O，b)O，c)N、NH或N-CH3。
4.权利要求3的方法，其中D为N或NH，而n为0。
5.权利要求3的方法，其中A为CH、CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3或C-NHCN。
6.权利要求3的方法，其中A为CH、C＝O或C＝S。
7.权利要求3的方法，其中化合物的剂量为大约0.1-50mg/天。
8.权利要求6的方法，其中A为C＝O，而所述化合物为(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮或其可药用盐。
9.权利要求8的方法，其中所述化合物为(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
10.权利要求9的方法，其中化合物的剂量为大约1-50mg/天。
11.权利要求9的方法，其中化合物的剂量为大约4-10mg/天。
12.权利要求6的方法，其中A为C＝S，而所述化合物为(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮或其可药用盐。
13.权利要求12的方法，其中所述化合物为(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮马来酸盐。
14.权利要求13的方法，其中化合物的剂量为0.1-50mg/天。
15.权利要求13的方法，其中化合物的剂量为0.4-10mg/天。
16.权利要求1的方法，其中所述化合物为取代的苯基氮杂环烷烃。
17.权利要求1的方法，其中所述化合物为式II的取代的苯基氮杂环烷或其可药用盐， 式II其中n为0-3；R1和R2独立地为H(条件是同时仅一个基团为H)、-OH(条件是R4不为氢)、CN、CH2CN、2-或4-CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH＝CF2、(CH2)2CF3、乙烯基、2-丙烯基、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR4、COOR4、CON(R4)2、SOxCH3(其中x为0-2)、SOxCF3、O(CH2)xCF3、SO2N(R4)2、CH＝NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、C1-8烷基、C3-8环烷基、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2、卤素、2、3或4位的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯、噁唑、噻唑、N-吡咯啉、三唑、四唑或吡啶；R3为氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5(其中m为1-8)、CH2SCH3或与所述氮原子和其相邻碳原子之一结合一起形成环状结构的C4-C8烷基；R4独立地为氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5，其中m为1-8；R5为苯基、苯基(被CN、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基取代)、2-硫代苯基、3-硫代苯基、-NR6CONR6R7或-CONR6R7；R6和R7独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基甲基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基；而附带条件是当R1为2-CN或4-CN，R2为H，R3为n-Pr，而n为1或3时，该化合物为纯对映体。
18.权利要求17的方法，其中所述化合物的剂量为10-100mg/天。
19.权利要求17的方法，其中R1为CN。
20.权利要求17的方法，其中R2为H，而R3为正丙基。
21.权利要求17的方法，其中R1为-OSO2CF3。
22.权利要求17的方法，其中R1为-SO2CH3，而n为2。
23.权利要求17的方法，其中R2为H而R3为C1-8烷基。
24.权利要求17的方法，其中n为2。
25.权利要求17的方法，其中R1为3-OH，R2为H，R3为正丙基，而R4为C1-8烷基。
26权利要求17的方法，其中n为0。
27.权利要求22的方法，其中所述化合物为(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶或其可药用盐。
28.权利要求27的方法，其中所述化合物为(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶盐酸盐。
29.权利要求28的方法，其中该化合物的剂量为10-100mg/天。
30.权利要求28的方法，其中该化合物的剂量为20-30mg/天。
31.权利要求27的方法，其中该化合物为(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶氢溴酸盐。
32.权利要求27的方法，其中所用的化合物为(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶(2E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
33.选自式I的杂环胺类和式II的取代的苯基氮杂环烷类的化合物或其可药用盐用于制备治疗和控制患有或易患多动腿综合征(RLS)的患者的这种病症的药物的用途。
34.权利要求33的用途，其中该化合物为(5R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
35.权利要求33的用途，其中该化合物为(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮马来酸盐。
36.权利要求33的用途，其中该化合物为(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶盐酸盐。
全文摘要
本发明提供杂环胺类和苯基氮杂环烷化合物及其可药用盐用于治疗多动腿综合征(RLS)的方法和用途。
文档编号A61K31/445GK1606442SQ01815613
公开日2005年4月13日 申请日期2001年10月29日 优先权日2000年10月31日
发明者S·麦克布林, R·W·安德森 申请人:法玛西雅厄普约翰美国公司
技术领域：
本发明涉及杂环胺类和取代的苯基氮杂环烷类及其可药用盐用于治疗多动腿综合征的用途。
背景技术：
多动腿综合征(RLS)是一种感觉运动神经疾病，伴有感觉异常、睡眠障碍，并在大部分情况下，伴有睡眠中周期性肢体运动(PLMS)。
似乎存在两种形式的RLS特发性和尿毒症性形式。在本文中这两种形式均称为RLS。RLS的特征是(1)活动腿的欲望，通常伴有感觉异常/感觉迟钝，(2)运动不宁，(3)症状在休息(即躺、坐)时恶化或仅在休息时存在，通过活动至少部分或暂时性缓解，和(4)夜间或晚上症状恶化。在美国专利6,001,861和6,114,326引述的参考文献中充分描述了RLS，本文引入作为参考。根据国际RLS研究小组，这4项最低标准已允许作出临床诊断。有些人认为RLS是一种睡眠疾病，其中患者经历被描述为爬行、麻刺感、牵拉或疼痛的腿部不适感觉。可能影响一条或两条腿都受影响。这些感觉发生在RLS患者长时间躺倒或坐时，如坐于桌边、驾驶汽车或看电影的时候。RLS症状在放松和活动减少时恶化。RLS患者在晚上和夜间趋于更加痛苦。
RLS的感觉和运动症状经常导致严重的睡眠障碍，睡眠潜伏期延长，总睡眠时间减少或慢波睡眠的减少或缺乏，并降低睡眠效率。RLS患者常在夜间快结束时或在清晨睡眠最好。由于晚上睡眠较少，RLS患者可能在白天偶尔或有规律地感觉困乏。几乎所有的RLS患者均表现出周期性腿部活动(PLM)，在睡眠期间(PLMS)，以及在清醒时也会发生。认为PLM的数量和相关参数是RLS严重程度的标记，因为PLM经常与夜间觉醒有关，而且如果它在醒时存在的话，可能阻止患者入睡。因此，通常需要进行多导睡眠图分析以评价药物治疗的效力。
睡眠和清醒时的问题导致RLS患者可能在工作、社会生活和娱乐活动中遇到困难。RLS相当普遍且总是令人烦恼。过去，有人曾称它为“疯腿”。RLS感觉被描述为牵拉、牵引、爬行、蠕动、钻孔、麻刺感、针刺感、刺痛感和有时的疼痛感，这些感觉通常伴有无法抵抗活动腿的冲动。可能发生突然的肌反射。
已使用多种药剂治疗RLS。虽然已有报道使用由德国RochePharmaceuticals制造的称为Restex的基于左旋多巴的产品，目前在美国仍没有批准用于此适应症的物质。
多年来，已提出多种用于RLS的治疗。通常治疗分成四类抗惊厥药、苯二氮类、类阿片和多巴胺能药剂。
抗惊厥药。几种抗惊厥药已试验用于治疗RLS。抗惊厥药似乎通过减少感觉障碍(不适的感觉)和运动的冲动而起作用。这些药物对某些但不是全部的具有显著的白天症状的患者，尤其是RLS伴有疼痛综合征的人特别有效。加巴喷丁(Neurontin)是表现出有希望治疗RLS症状的抗惊厥药。加巴喷丁可能的副作用包括头昏、嗜睡、疲劳、食欲增加和不稳定。加巴喷丁的镇静特性可能影响操作重型机械，包括机动车辆的能力。
苯二氮类。几种苯二氮，包括氯硝西泮(Klonopin)、硝西泮、劳拉西泮和替马西泮，已用于治疗RLS，且有时用于改善夜间睡眠的质量。苯二氮类是中枢神经系统抑制药，它不完全抑制RLS感觉和腿部活动，但使得病人尽管存在问题仍能获得更多的睡眠。该组的某些药物导致日间嗜睡。
类阿片是麻醉止痛药和松驰药，它可以抑制某些人特别是有RLS严重症状和不宁症状的患者的RLS和PLMS。此类药物的某些实例包括可待因、丙氧芬(Darvon或Darvocet)、羟考酮(Percocet，Tylox，Roxiprin)、喷他佐辛(Talwin)、氢可酮(Vicodin)和美沙酮。
Ekbom在对RLS的最初描述中提到了类阿片的治疗作用。最近，在开放式临床试验中进一步证实了此作用，参见Trzepacz PT，VioletteEJ，Sateia MJ(1984).Response to opioids in three patientswith restless legs syndrome(三名多动腿综合征患者对类阿片的反应).Am J.Psychiatry；141993-99，和Hening WA，和periodicmovements in sleep in restless legs syndrome；treatment withopioids(多动腿综合征睡眠中的周期性运动用类阿片治疗).Neurology；361363-1366(1986)。在这些研究中发现RLS可以被纳洛酮，一种类阿片受体拮抗剂逆转。类阿片是RLS和PLMS的有效抑制剂，但它们会带来滥用的风险和成瘾极限的危险。副作用和不良反应包括头昏、镇静、恶心、呕吐、便秘、幻觉和头痛。但是在严重的情况下，特别是在经受血液透析的情况下，阿片制剂可以是一种可供选择的治疗。
多巴胺能药物已产生某些令人感兴趣的结果。多巴胺能药剂是常用于治疗帕金森病的药物，且在某些情况下似乎可为某些RLS患者提供某些短期的缓解。RLS不是帕金森氏病的一种形式，而是一种不同的神经病。多项研究已表明与外周羧化酶抑制剂以10∶1的比例一起给药的L-多巴可有效地治疗RLS。例如参见以下文章Brodeur C，Montplaisir J，Marinier R，Godbout R.，″Treatment of RLS andPMS with L-dopaa double-blind controlled study(用L-多巴治疗RLS和PMS双盲对照研究)，″Neurology(神经病学)；351845-1848(1988).Montplaisir J，Godbout R，Poirier G，BédardM.A.，″Restless legs syndrome and periodic movements in sleepphysiopathology and treatment with L-dopa(多动腿综合征和睡眠中的周期性运动病理生理学和用L-多巴进行的治疗，″ClinicalNeuropharmacology(临床神经药理学)；9456-463(1986).VonScheele C，″Levodopa in restless legs(多动腿中的左旋多巴)，″Lancet(柳叶刀)；2426-427(1986).Akpinar S.，″Restless legssyndrome treatment with dopaminergic drugs(用多巴胺能药物治疗多动腿综合征)，″Clinical Neuropharmacology(临床神经药理学)；1069-79(1987)。
以双盲试验设计使用多导睡眠图分析(PSG)记录的设对照试验还显示在夜间两次给予L-多巴使就寝时发生的RLS和整晚的PLMS显著减少。Brodeur C，Montplaisir J，Marinier R，GodboutR.，″Treatment of RLS and PMS with L-dopaa double-blindcontrolled study(用L-多巴治疗RLS和PMS双盲对照研究)，″Neurology(神经病学)；351845-1848(1988)。在大部分情况下，与10mg脱羧酶抑制剂卡比多巴联合的100mgL-多巴完全抑制RLS，虽然常在夜晚最后阶段观察到PLMS反弹(强化作用)。Montplaisir J，Godbout R，Poirier G，Bédard M.A.，ClinicalNeuropharmacology(临床神经药理学)；9456-463(1986)。通常在用L-多巴治疗的患者中看到的两种主要的副作用是1)当患者仅在夜间接受治疗时，日间症状反弹；和2)就寝时单剂的L-多巴降低夜晚前三分之一的PLMS，但导致这些运动在夜晚后三分之一反弹，此时L-多巴不再有效。类似地，相同的研究表明当在午夜重复L-多巴治疗时，病情严重的患者可能在白天重新经历感觉异常和不宁。
D2受体激动剂溴隐亭也用于RLS治疗。Walters，AS；Hening，WA；Chokroverty，S；Gidro-Franck，S.A double blind randomizedcrossover trial of bromocriptine and placebo in restless legsyndrome.(在多动腿综合征中溴隐亭和安慰剂的双盲随机交叉试验)Ann Neurol；1988 24455-458。在睡眠之前1-3小时施用7.5mg的剂量之后，与安慰剂相比，6名患者中有5名报道不宁症和感觉异常的主观改善更好。报道的副作用为一名患者短暂的鼻子不通气和头晕。
多巴胺D1/D2激动剂培高利特(半衰期7-16小时)与低剂量的L-多巴联合可导致对单独施用L-多巴无反应的患者得到临床改善，但也可能造成几种重要的副作用，如直立性低血压和胃肠问题。
因特网RLS站点，http//www.rls.org，有以下关于多巴胺能药物治疗的内容。注意，因特网站点可能在任何时间更新，以下的引述复制于1999年3月。“多巴胺能药剂是RLS主要的和第一线的治疗，所述治疗通过提高多巴胺，一种机体天然产生并调节神经系统细胞之间信息传递的化学物质的水平而在中枢神经系统中发挥作用。”但接着该站点提出这种警告“最常用的多巴胺能药剂是卡比多巴-左旋多巴(Sinemet；DuPont-Merck)。使用Sinemet的优点是这种药物上市时间最长，且它是最价廉的多巴胺能药剂。但是，Sinemet确实具有一个非常重要的缺点多至85％服用此物药物治疗RLS的人出现称为强化作用的现象。”此站点提供另一关于强化作用的描述。“强化作用是这样的常规剂量的Sinemet使你获得症状缓解，从而使你能够在夜间睡觉，但在该日较早时(在下午或甚至在上午)会出现异常感觉、活动的需要和不宁症(通常强度增加)。如果发生这种情况，你可能会尝试增大你的Sinemet剂量以治疗这些日间症状，但那样将是错误的作法。如果强化作用确实发生，则增大Sinemet的剂量只会恶化而不是改善你的症状。大部分发生强化作用的RLS患者必须换用另一种药物治疗。”“虽然Sinemet确实对许多人奏效并具有最小的副作用(主要胃肠不适、恶心、呕吐和头痛)，但每位服用此药物治疗RLS的人需要清楚地了解产生强化作用的可能性。你应该理解的另一需要考虑的事项是，由于蛋白质干扰Sinemet的吸收，你应该避免在服用此药物即刻之前摄入高蛋白食物。”因特网站点继续讨论其它可能的治疗。
“一种更新的药物培高利特甲磺酸酯(Permax)表现出很大的治疗RLS的潜力。最近的研究已表明这种药物与Sinemet一样有效，并具有低得多的导致强化作用的可能性(Permax为10％，而Sinemet为80％)。Permax的缺点是它比Sinemet更为昂贵，且使用不如它长久，因而医师对开这种药不太熟悉。主要的副作用是头昏、恶心和鼻充血。”“溴隐亭甲磺酸酯(Parlodel)是另一种用于治疗RLS的多巴胺能药剂。关于溴隐亭的有效性的研究结果是混杂的，虽然个别患者报道过良好的结果。”“Permax和Parlodel均是多巴胺受体激动剂，这意味着它们于多巴胺结合位点起作用，而Sinemet增加机体正常多巴胺产生。其它研究提示用Permax(培高利特)治疗的患者将产生对药物的耐受性。
考虑上述所有可能治疗中存在的问题，公平地说，不存在对RLS的最佳的有效治疗。求助于因特网并看到以上注解的RLS患者将陷于众多可能的治疗，如铁补充剂、褪黑激素、Prozac、Sinement、Klonopin、氯硝西泮，上述所有的药物和药物种类，甚至就寝之前对腿或脚的电刺激。参见http//www.rls.org。在因特网上，人们可以发现不存在良好的RLS治疗方案，医学书籍列出15种以上不同的治疗或方案，但它们中没有一种是非常有效的。以下来自RLS患者的引述张贴在因特网RLS站点上“我感觉好象有虫在我的腿中蠕动和爬行。我需要扭动我的腿以使这些感觉消失。有时，在晚上，当我在驾驶或正坐着看电影或看电视时，我想要不停活动我的腿。我只想用锤敲腿。”http//www.rls.org。
目前医师可能尝试使用左旋多巴与多巴脱羧酶抑制剂(DDCI)如卡比多巴联合。对左旋多巴的设对照研究已证明其对主观RLS症状和睡眠质量的有益效果，这是通过多导睡眠图分析研究证实的。由于常规释放配方一般不保持覆盖整晚的治疗效果，因而尝试缓释配方。虽然许多RLS患者对左旋多巴表现出极好的反应，但越来越多的证据显示较短的作用持续时间和症状的强化可能是限制左旋多巴治疗的一个因素。
较近的专利文献已提出新的疗法是可以得到的和有用的，但它们仍未被广泛用于处方，参见美国专利6,114,326，此专利公开卡麦角林(Cabergoline)的用途，这是一种合成的麦角灵衍生物和多巴胺激动剂，通过其本身或与左旋多巴联合治疗RLS。在U.S.6,001,861中，公开了使用多巴胺D3/D2激动剂普拉克索(pramipexole)治疗RLS。
在上文中描述了强化作用，它包括与治疗之前相比在晚上更早就发生RLS症状，日间出现症状，累及身体其它部位(即手臂)或症状的严重程度增加。考虑到强化作用的问题，对于RLS的可替代的治疗选择非常令人关注，特别是对于患有严重RLS的患者而言。对于任何进行治疗的医师而言，选择何种可能的RLS治疗是一个问题，因为可能的已知疗法表现出严重的缺陷。这里我们提供可以用于治疗RLS的新化合物。
发明概述本发明提供使用杂环胺类、取代的苯基氮杂环烷类及其可药用盐治疗多动腿综合征(RLS)的方法。本发明还提供杂环胺类、取代的苯基氮杂环烷类及其可药用盐用于制备治疗RLS的药物的用途。
本发明一方面提供一种治疗患有RLS并需要治疗的患者的RLS的方法，所述方法包括施用结构式I的杂环胺或其可药用盐， 式I或结构式I的杂环胺或其可药用盐用于制备治疗RLS的药物的用途，其中R1、R2和R3独立地为a)氢，b)C1-6烷基、C3-5链烯基或C3-5炔基，c)C3-7环烷基，C4-10环烷基-或苯基-取代的C1-6烷基，或者d)R1和R2结合形成C3-7环胺，所述环胺可以包含另外的杂原子和/或不饱和；X为a)氢，b)C1-6烷基，c)卤素，d)羟基，e)烷氧基，或f)氰基，g)酰胺(carboxamide)，
h)羧基，或i)烷氧羰基；A为a)CH、CH2、CH-卤素、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3或C-NHCN，b)SO2，或c)N；B为a)CH2、CH、CH-卤素或C＝O，b)N，NH或N-CH3，或c)O；n为0或1；而D为a)CH、CH2、CH-卤素或C＝O，b)O，或c)N、NH或N-CH3。
用于本发明的优选的式I化合物包括(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮、(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮和任何所述化合物的可药用盐。
本发明另一方面提供一种治疗患有RLS并需要治疗的患者的RLS的方法，所述方法包括施用结构式II的取代的苯基氮杂环烷或其可药用盐 式II
或者结构式II的取代的苯基氮杂环烷或其可药用盐用于制备治疗RLS的药物的用途，其中n为0-3；R1和R2独立地为H(条件是同时仅一个基团为H)、-OH(条件是R4不为氢)、CN、CH2CN、2-或4-CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH＝CF2、(CH2)2CF3、乙烯基、2-丙烯基、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR4、COOR4、CON(R4)2、SOxCH3(其中x为0-2)、SOxCF3、O(CH2)xCF3、SO2N(R4)2、CH＝NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、C1-8烷基、C3-8环烷基、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2、卤素、2、3或4位的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯、噁唑、噻唑、N-吡咯啉、三唑、四唑或吡啶；R3为氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5(其中m为1-8)、CH2SCH3或与所述氮原子和其相邻碳原子之一结合一起形成环状结构的C4-C8烷基；R4独立地为氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5，其中m为1-8；R5为苯基、苯基(被CN、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基取代)、2-硫代苯基、3-硫代苯基、-NR6CONR6R7或-CONR6R7；R6和R7独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基甲基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基；而附带条件是当R1为2-CN或4-CN，R为H，R3为n-Pr而n为1或3时，该化合物为纯对映体。
用于本发明的优选的式II化合物包括其中的R1为CN的化合物；其中R2为H而R3为正丙基的化合物；其中R1为-OSO2CF3的化合物；其中R1为SO2CH3的化合物；其中R2为H而R3为C1-8烷基的化合物；其中n为2的化合物；其中R1为3-OH，R2为H，R3为正丙基，而R4为C1-8烷基的化合物；和其中n为0的化合物。
特别优选的式II化合物包括(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶盐酸盐、(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶氢溴酸盐和(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶(2E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
发明详述本发明提供两类具有多巴胺受体活性的化合物用于治疗RLS或用于制备治疗RLS的药物的用途。
一类在本发明中用于治疗RLS的化合物为那些一般或具体公开在美国专利No.5,273,975和5,436,240中的化合物或其可药用盐。这些化合物总称为杂环胺类并在结构上由式I代表，其中R1、R2和R3独立地为a)氢，b)C1-6烷基、C3-5链烯基或C3-5炔基，c)C3-7环烷基，C4-10环烷基-或苯基-取代的C1-6烷基，或者d)R1和R2结合形成C3-7环胺，所述环胺可以包含另外的杂原子和/或不饱和；X为a)氢，b)C1-6烷基，c)卤素，d)羟基，e)烷氧基，f)氰基，g)酰胺，h)羧基，或i)烷氧羰基；A为a)CH、CH2、CH-卤素、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3或C-NHCN，b)SO2，或
c)N；B为a)CH2、CH、CH-卤素或C＝O，或b)N，NH或N-CH3，c)O；n为0或1；而D为a)CH、CH2、CH-卤素或C＝O，b)O，或c)N、NH或N-CH3。
用于本发明的例示性优选的式I化合物包括其中的D为N或NH而n为0的化合物；其中的A为CH、CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3或C-NHCN的化合物；和其中的A为CH或C＝O的化合物。
本发明中特别适宜的式I化合物为式Ia的化合物， 式Ia式Ia化合物的名称为(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮(未转换的CAS名称)或(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(由ACD/Name软件产生)。
本发明中另一种特别适宜的式I化合物为式Ia化合物的马来酸盐，并由式Ib表示 式Ib
式Ib化合物的名称为(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)或(5R)-5-(甲基氨基)-5，6二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮马来酸盐。
以上所示的通式I范围内的另一组化合物是经选择的杂环胺化合物，其中A为C＝S；最优选(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮，即以下式Ic的化合物，本文还称为式VIII的化合物， 式Ic或式VIII及其可药用盐。优选(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(IX)作为可药用盐存在。可药用盐优于对应的游离胺，因为它们水溶性和结晶性更好。可药用盐包括无机酸和有机酸的盐。优选的可药用盐包括以下酸的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、甲磺酸、CH3-(CH2)n1-COOH(其中n1为0-4)、HOOC-(CH2)n1-COOH(其中n如以上定义)、HOOC-CH＝CH-COOH、φ-COOH。关于其它可接受的盐，参见Int.J.Pharm.，33，201-217(1986)。更优选(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮作为马来酸盐存在，即(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮马来酸盐。该马来酸盐在以下表示为式Id或式IX。
式Id或IX杂环胺类、它们的制备方法和由它们制备药物的方法公开在美国专利5,273,975和5,436,240，本文引用所述专利作为参考。虽然美国专利5,273,975一般性公开并要求保护(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮，但它既没有包含此化合物的实施例，也没有具体描述此化合物。(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)优选由对应的非硫代类似物(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)-酮(VII)制备。制备(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)-酮(VII)的优选方法在制备例1和实施例1-6中例示，并在图A中图示。实施例7阐述了将(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)-酮(VII)转化成(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)的优选方法。在实施例8中阐述了将(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)转化成(5R)-5-(甲基氨基)-5，6二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮马来酸盐(IX)的优选方法。
另一类用于本发明的化合物是那些在美国专利5,594,024和5,462,947中一般性或具体公开的化合物或其可药用盐，本文引用这两篇文献作为参考。这些化合物总地称为取代的苯基氮杂环烷类，且其结构由式II表示，其中n为0-3；R1和R2独立地为H(条件是同时仅一个基团为H)、-OH(条件是R4不为氢)、CN、CH2CN、2-或4-CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH＝CF2、(CH2)2CF3、乙烯基、2-丙烯基、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR4、COOR4、CON(R4)2、SOxCH3(其中x为0-2)、SOxCF3、O(CH2)xCF3、SO2N(R4)2、CH＝NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、C1-8烷基、C3-8环烷基、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2、卤素、2、3或4位的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯、噁唑、噻唑、N-吡咯啉、三唑、四唑或吡啶；R3为氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5(其中m为1-8)、CH2SCH3或与所述氮原子和其相邻碳原子之一结合一起形成环状结构的C4-C8烷基；
R4独立地为氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5，其中m为1-8；R5为苯基、苯基(被CN、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基取代)、2-硫代苯基、3-硫代苯基、-NR6CONR6R7或-CONR6R7；R6和R7独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基甲基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基；而附带条件是当R1为2-CN或4-CN，R2为H，R3为n-Pr，而n为1或3时，该化合物为纯对映体。
还可用于本发明的是以上式II化合物的可药用盐。
用于本发明的优选的式II化合物包括其中该R1为CN的化合物；其中的R2为H而R3为正丙基的化合物；其中该R1为-OSO2CF3的化合物；其中的R1为SO2CH3的化合物；其中的R2为H而R3为C1-8烷基的化合物；其中的n为2的化合物；其中的R1为3-OH，R为H，R3为正丙基而R4为C1-8烷基的化合物；和其中的n为0的化合物。
本发明中特别合适的式II化合物为(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶盐酸盐(未转换的CAS名称)或OSU 6162或(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶盐酸盐(由ACD/Name软件产生)，并由式IIa表示 式IIa本发明中另-种特别合适的式II化合物为(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶氢溴酸盐(未转换的CAS名称)或(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶氢溴酸盐(由ACD/Name软件产生)，并由式IIb表示 式IIb本发明中另一种特别适宜的式II化合物是(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶(2E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(未转换的CAS名称)或(S)-OSU6162，并由式IIc表示 式IIc所述取代的苯基氮杂环烷类、它们的制备方法和由它们制备药物的方法公开在美国专利5,462,947和5,594,024中，本文引用所述专利作为参考。
可以使用杂环胺类和取代的苯基氮杂环烷类的常规药物制剂，例如所述制剂基本上由惰性药物载体和有效剂量的活性物质组成；例如所述制剂为普通片剂或包衣片、胶囊、锭剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳液、糖浆、栓剂、透皮贴等。优选片剂。
式I化合物的有效剂量范围为大约0.1-50mg/天。更具体地说，其中的A为C＝O的式I化合物的有效剂量范围为1-50mg/天，通常每次和每天给患者施用超过1mg，优选4-10mg/天。对于其中A为C＝S的式I化合物，有效剂量范围为0.4-10mg/天，且通常每次和每天给患者施用超过0.4mg，优选1.6-10mg/天。
式II化合物的有效剂量范围为大约10-100mg/天，通常每次和每天给患者施用超过10mg，优选15-40mg/天，最优选20-30mg/天。
虽然以上关于杂环胺类化合物和取代的苯基氮杂环烷类的剂量水平表示为mg/天且它们一般每天给药一次或两次，但令人惊奇的是，它们可以在小于每日给药的基础上以这些剂量给药。虽然这些药物可以每日给药一次或每日给药两次，但对于某些患者它们可以仅仅每周给药三次，每周给药两次或者甚至每周给药一次。对于少于每日给药的情况，片剂的大小和给药量可以改变，且每名患者所施用药物的mg实际上可以是以上建议的mg/天剂量。当以每日或更低频率的方案给药时，本文所述的日剂量将仅用于给药当天。
患有较轻度形式所述疾病的患者预期需要较少的药物。患有更严重形式所述疾病的患者和已用其它多巴胺能药剂治疗过的患者可能预期需要更多的药物。如果患者没有经历不可忍受的副作用，则应该调整剂量以获得最大的治疗效果。应该逐渐地加大剂量。杂环胺类化合物和苯基氮杂环烷类的精确剂量由治疗医师通过评价诸如病症进展阶段、患者的体重和年龄、是否施用其它药物如L-多巴或左旋多巴及施用的程度以及其它因素来确定，这些因素通常由医师在确定将要给予患者的CNS药物的给药剂量之前进行评价。
定义和约定以下的定义和解释是关于本文全篇包括说明书和权利要求书所用的术语。
定义层析法(柱和急骤层析法)指化合物的纯化/分离，表示为(载体、洗脱剂)。可以理解收集适宜的馏分并浓缩以得到目标化合物。
CMR指C-13磁共振光谱，在TMS的低磁场中报道以ppm(δ)为单位的化学位移。
IR指红外光谱。
HPLC指高压液相色谱。
MS指质谱，表示为m/e，、m/z或质量/电荷单位。[M+H]+指带氢原子的母体化合物的阳离子。EI指电子碰撞。CI指化学电离。FAB指快原子轰击。
NMR指核(质子)磁共振光谱，在四甲基硅烷的低磁场中报道以ppm(δ)为单位的化学位移。
可药用指对于组合物、制剂配方、稳定性、患者接受和生物利用度，从药理学/毒理学观点来看对患者来说是可接受的，从物理/化学角度来看对制药化学工作者来说是可接受的性能和/或物质。
RLS意指多动腿综合征盐水指饱和氯化钠水溶液。
固体在溶剂中的溶解度，固体与溶剂之比为重量/体积(wt/v)。
成对溶剂，所用溶剂之比为体积/体积比(v/v)。
温度以摄氏度表示。
TLC指薄层层析。
-φ指苯基(C6H5)。D25指在25°下，使用钠D系(589A)平面偏振光的旋光角(特定的旋光性)。
实施例在不进行进一步详细阐述的情况下，本领域技术人员可以利用前面的描述，充分地实施本发明。以下详述的实施例和图A描述如何制备多种化合物和/或实施本发明的多种方法。这些实施例和图应理解为仅仅是例示性的，而不是以任何方式对前述的内容进行限定。本领域技术人员将很快认识到所述方法的关于反应物及反应条件和技术的适宜的改变。
制备例1 (R)-萘普生氯化物将R-萘普生(Can.J.Chem.，72(1)，142-5(1994)，260g)、二氯甲烷(3.33kg)和DMF(8.2ml)加入反应器。将草酰氯(191.8g)缓慢加入此混合物。在加入草酰氯后，在5-10°下搅拌该浆状物，然后缓慢加温至20-25°。将所得的混合物浓缩以除去二氯甲烷，将支链辛烷加入此浓缩物并将混合物再次浓缩。将更多支链辛烷加入此浓缩物，将混合物冷却至0°，并搅拌至结晶。过滤晶浆，用辛烷洗涤结晶块，并在20-25°下干燥得到标题化合物。
浓缩来自第一步的滤液，加入支链辛烷，将混合物冷却并搅拌得到第二轮产量的标题化合物。将晶浆过滤，用支链辛烷洗涤结晶块，并在20-25℃下干燥。
实施例1 1-苄基-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(II)将在DMF(10ml)中的4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(I，J.Heterocyclic Chem.，19，837-49(1982)，1.0g，5.8mmol)的混合物冷却至0°，并用在THF中的叔丁醇钾(1.98M，3.2ml，6.3mmol)处理，保持反应温度在0°。
0°下将所得的混合物搅拌10分钟。然后加入苄基溴(0.73ml，6.1mmol)，同时保持反应温度在0°。1小时后，用甲基叔丁基醚(MTBE)和水分配混合物，然后用水洗涤多次。
减压浓缩MTBE相。将浓缩物冷却至0°，过滤并用0°MTBE洗涤两次。在50℃和减压下，用氮气吹扫干燥产物以得到标题化合物，CMR(CDCl3，100MHz)153.78，136.44，128.69，127.67，127.60，126.73，125.86，122.90，122.78，121.28，116.92，116.17，108.36，44.95和42.37δ。
实施例2 (5R，6R)-1-苄基-5-溴-6-羟基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(III)将1-苄基-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(II，实施例1，240g)、乙腈(1.086kg)、水(227ml)和氟硼酸(48.5％，13.4g)混合并冷却至0-5°。在乙腈中将Dibromantin(163.5g)浆化，并将其加入反应混合物。反应在0-5°进行大约3小时。反应完成后，在大约45分钟内加入甲基叔丁基醚，保持罐中反应温度低于10°。将此浆冷却至-10至-15°，搅拌1小时，然后过滤。用预冷的甲基叔丁基醚洗涤产物，用40°氮气干燥以得到标题化合物，CMR(CDCl3)156.0，137.8，130.5，129.6，129.3，129.1，126.6，123.6，122.5，119.6，110.4，69.9，49.6，47.7，46.9和43.8δ。
实施例3 (5S，6S)-1-苄基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸盐(IVA)和(5R，6R)-1-苄基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸盐(IVB)将(5R，6R)-1-苄基-5-溴-6-羟基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(III，实施例2，143g)、二氯甲烷(3,136g)、N-甲基吗啉(100.2g)和4-二甲基氨基吡啶(497mg)加入反应器，并将混合物冷却至0-5°。大约1小时内将溶于二氯甲烷(694ml)的(R)-萘普生氯化物(制备例1，118.5g)加入此反应器，并在0-5°下搅拌混合物完成反应。如果需要的话，加入额外的萘普生氯化物以完成反应。将用水稀释的碳酸钾溶液加入此混合物。用二氯甲烷萃取含水相，并用水洗涤合并的二氯甲烷相。通过真空蒸馏浓缩经洗涤的混合物，并用乙酸乙酯交换溶剂。将浓缩物冷却至-10°并搅拌。将晶浆过滤并用预冷的甲基叔丁基醚洗涤结晶块，在50°下干燥得到固体形式的标题化合物，(5S，6S)-1-苄基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸盐(IVA)，CMR(CDCl3)δ173.2，157.8，153.4，136.1，134.6，133.7，129.2，128.8，127.8，127.8，127.6，127.2，125.9，125.9，125.6，121.5，121.4，119.1，113.2，109.0，105，105.6，69.2，55.3，45.4，45.2，42.5，41.7和18.3。
实施例4 (5R，6R)-1-苄基-5-羟基-6-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V)在乙腈(1,297g)中将(5S，6S)-1-苄基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸盐(IVA，实施例3，110g)浆化。加入甲胺水溶液(40wt％，327g)后，反应在大约30°下进行大约12小时。反应完成后，浓缩混合物并加入乙酸乙酯。加入稀盐酸以制备标题化合物的水溶性盐。副产物(R-萘普生甲酰胺杂质)不溶于水而留在乙酸乙酯相中。进行进一步的萃取和洗涤以更好地分离(萘普生乙酰胺)杂质，同时使目标产物损失最小。然后将氢氧化钠溶液加入含水相，并将标题化合物的盐酸盐转化成游离碱。该游离碱较难溶于水，萃取入乙酸乙酯。浓缩产物混合物并用乙酸乙酯交换溶剂以除去水。通过加入支链辛烷并冷却混合物而完成结晶。将所得的浆过滤，洗涤并在50°下干燥得到标题化合物，CMR(CDCl3)δ153.7，136.3，128.7，127.8，127.7，125.7，121.3，119.9，118.6，107.5，66.2，60.1，45.1，42.6和34.0。
实施例5 (7aS，8aR)-4-苄基-8-甲基-7，7a，8，8a-四氢环氮乙烷并(azireno)[2，3c]咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5(4H)-酮(VI)为了预防正丁基锂与水的反应，通过蒸馏将(5R，6R)-1-苄基-5-羟基-6-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V，实施例4，70g)和THF(1,389g)浓缩以除去任何水分。将混合物冷却至大约-10°，并加入正丁基锂以制备原料的锂盐，同时在放热反应中形成正丁烷副产物。缓慢加入苯磺酰氯以在放热反应中制备苯磺酸盐。将反应混合物加温至20-25°以完成反应。加入碳酸钾水溶液以清除苯磺酸，并搅拌混合物使其结晶。加入水以完成结晶，搅拌晶浆，冷却并过滤。用水洗涤结晶块，然后用支链辛烷洗涤，并在40-50°下干燥得到标题化合物，CMR(CDCl3)δ154.1，136.3，128.6，127.9，127.6，124.3，120.7，119.7，107.4，46.7，44.9，40.7，38.1和37.6。
实施例6 (5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)在-33°下用锂处理(7aS，8aR)-4-苄基-8-甲基-7，7a，8，8a四氢环氮乙烷并(azireno)[2，3-c]咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5(4H)-酮(VI，实施例5，40g)叔戊醇(42.4g)和无水氨(1,200g)的混合物。在锂加入完毕以后，反应混合物由黄色浆变成深蓝色混合物。将此深蓝色混合物搅拌30-60分钟，然后加入水终止反应。从冷凝器除去冷却水并使氨蒸发。将残余物溶于甲醇。然后将此混合物浓缩至干得到标题化合物，将此化合物不经分离直接转入下一步骤。
实施例7 (5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII) 在125°的油浴中，在氮气氛下加热(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII，实施例6，15.0g，73.8mmol)和十硫化四磷(36.1g，81.2mmol)在吡啶(300mL)中的混合物。将反应物搅拌5小时。将混合物冷却至20-25°并在减压下除去吡啶。加入氢氧化钠(2.2N，200mL)，接着发生剧烈反应。加入额外的氢氧化钠(1N)直至形成溶液。用氯化钠饱和该溶液并用二氯甲烷(2.5L，分批)萃取。将有机相吸收到二氧化硅(40g)并通过柱层析法(二氧化硅，225g；甲醇/二氯甲烷，3.5-5.0/96.5-95)纯化。收集合并适宜的馏分并浓缩。用甲醇/乙酸乙酯/己烷重结晶此物质得到标题化合物，mp＝210-213°；IR(漂移)2940，2907，2884，1483，1458，1391，1366，1354，1254，1239，1229，895，762，734和630cm-1；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12，7.03，7.00，4.30，3.96，3.30-3.50，3.15，2.88和2.57；MS(EI)m/z 219(M+)，190，189，187，186，164，163，155，145；对于C11H13N3S(MH+)，HRMS(FAB)计算值＝220.0908，实测值＝220.0904。
实施例8 (5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮马来酸盐(IX) 将在最少量的甲醇(～1mL)中的马来酸(0.317g，2.36mmol)溶液加入(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII，实施例7，0.493g，2.25mmol)在二氯甲烷中的混合物。过滤收集所得的固体得到标题化合物；mp＝195-196°；[α]25D＝-60°(c0.93，甲醇)；IR(漂移)3140，3112.3060，2969，1627，1619，1568，1481，1455，1398，1389，1361，1220，868和747cm-1；NMR(300MHz，CD3OD)δ7.20-7.30，7.10-7.20，6.26，4.49，4.31，4.05-4.20，3.28和2.83；CMR(100MHz，DMSO-d6+CD3OD)δ170.4，169.4，136.6，131.1，130.9，125.1，122.1，116.2，109.6，53.9，43.1，31.9和27.2；MS(ESI)m/z＝220.1(MH+)。
图A
图A-续 其中，RN1为苯基，而RX为溴，
图A-续
权利要求
1.一种用于治疗患有多动腿综合征(RLS)的患者的RLS的方法，所述方法包括施用有效量的选自杂环胺、取代的苯基氮杂环烷和任何所述化合物的可药用盐的化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述化合物为杂环胺。
3.权利要求1的方法，其中所述化合物为式I的杂环胺或其可药用盐， 式I其中R1、R2和R3独立地为a)氢，b)C1-6烷基、C3-5链烯基或C3-5炔基，c)C3-7环烷基，C4-10环烷基-或苯基-取代的C1-6烷基，或者d)R1和R2结合形成C3-7环胺，所述环胺可以包含另外的杂原子和/或不饱和；X为a)氢，b)C1-6烷基，c)卤素，d)羟基，e)烷氧基，f)氰基，g)酰胺，h)羧基，或i)烷氧羰基；A为a)CH、CH2、CH-卤素、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3或C-NHCN，b)SO2，或c)N；B为a)CH2、CH、CH-卤素或C＝O，或b)N，NH或N-CH3；c)O；n为0或1；而D为a)CH、CH2、CH-卤素或C＝O，b)O，c)N、NH或N-CH3。
4.权利要求3的方法，其中D为N或NH，而n为0。
5.权利要求3的方法，其中A为CH、CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3或C-NHCN。
6.权利要求3的方法，其中A为CH、C＝O或C＝S。
7.权利要求3的方法，其中化合物的剂量为大约0.1-50mg/天。
8.权利要求6的方法，其中A为C＝O，而所述化合物为(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮或其可药用盐。
9.权利要求8的方法，其中所述化合物为(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
10.权利要求9的方法，其中化合物的剂量为大约1-50mg/天。
11.权利要求9的方法，其中化合物的剂量为大约4-10mg/天。
12.权利要求6的方法，其中A为C＝S，而所述化合物为(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮或其可药用盐。
13.权利要求12的方法，其中所述化合物为(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮马来酸盐。
14.权利要求13的方法，其中化合物的剂量为0.1-50mg/天。
15.权利要求13的方法，其中化合物的剂量为0.4-10mg/天。
16.权利要求1的方法，其中所述化合物为取代的苯基氮杂环烷烃。
17.权利要求1的方法，其中所述化合物为式II的取代的苯基氮杂环烷或其可药用盐， 式II其中n为0-3；R1和R2独立地为H(条件是同时仅一个基团为H)、-OH(条件是R4不为氢)、CN、CH2CN、2-或4-CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH＝CF2、(CH2)2CF3、乙烯基、2-丙烯基、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR4、COOR4、CON(R4)2、SOxCH3(其中x为0-2)、SOxCF3、O(CH2)xCF3、SO2N(R4)2、CH＝NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、C1-8烷基、C3-8环烷基、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2、卤素、2、3或4位的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯、噁唑、噻唑、N-吡咯啉、三唑、四唑或吡啶；R3为氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5(其中m为1-8)、CH2SCH3或与所述氮原子和其相邻碳原子之一结合一起形成环状结构的C4-C8烷基；R4独立地为氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5，其中m为1-8；R5为苯基、苯基(被CN、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基取代)、2-硫代苯基、3-硫代苯基、-NR6CONR6R7或-CONR6R7；R6和R7独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基甲基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基；而附带条件是当R1为2-CN或4-CN，R2为H，R3为n-Pr，而n为1或3时，该化合物为纯对映体。
18.权利要求17的方法，其中所述化合物的剂量为10-100mg/天。
19.权利要求17的方法，其中R1为CN。
20.权利要求17的方法，其中R2为H，而R3为正丙基。
21.权利要求17的方法，其中R1为-OSO2CF3。
22.权利要求17的方法，其中R1为-SO2CH3，而n为2。
23.权利要求17的方法，其中R2为H而R3为C1-8烷基。
24.权利要求17的方法，其中n为2。
25.权利要求17的方法，其中R1为3-OH，R2为H，R3为正丙基，而R4为C1-8烷基。
26权利要求17的方法，其中n为0。
27.权利要求22的方法，其中所述化合物为(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶或其可药用盐。
28.权利要求27的方法，其中所述化合物为(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶盐酸盐。
29.权利要求28的方法，其中该化合物的剂量为10-100mg/天。
30.权利要求28的方法，其中该化合物的剂量为20-30mg/天。
31.权利要求27的方法，其中该化合物为(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶氢溴酸盐。
32.权利要求27的方法，其中所用的化合物为(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶(2E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
33.选自式I的杂环胺类和式II的取代的苯基氮杂环烷类的化合物或其可药用盐用于制备治疗和控制患有或易患多动腿综合征(RLS)的患者的这种病症的药物的用途。
34.权利要求33的用途，其中该化合物为(5R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
35.权利要求33的用途，其中该化合物为(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮马来酸盐。
36.权利要求33的用途，其中该化合物为(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶盐酸盐。
全文摘要
本发明提供杂环胺类和苯基氮杂环烷化合物及其可药用盐用于治疗多动腿综合征(RLS)的方法和用途。
文档编号A61K31/445GK1606442SQ01815613
公开日2005年4月13日 申请日期2001年10月29日 优先权日2000年10月31日
发明者S·麦克布林, R·W·安德森 申请人:法玛西雅厄普约翰美国公司
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