胆固醇基酯转移蛋白抑制剂的药物组合物的制作方法

专利名称：胆固醇基酯转移蛋白抑制剂的药物组合物的制作方法
背景技术：
本发明涉及胆固醇基酯转移蛋白(CETP)抑制剂、含有这类抑制剂的药物组合物和这类抑制剂的用途，用于升高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇，和降低某些其他血浆脂质水平，例如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇和甘油三酯，并因此用于治疗受低水平HDL胆固醇和/或高水平LDL胆固醇和甘油三酯影响的疾病，例如在某些哺乳动物(也就是在它们的血浆中具有CETP的那些)、包括人类的动脉粥样硬化和心血管疾病。
CETP抑制剂、特别是具有高结合活性的那些，一般是疏水性的，具有极低的水溶解度，且常规给药的口服生物利用度低。这类化合物一般被证实难以配制为口服给药来达到高的生物利用度。
动脉粥样硬化及其有关的冠状动脉疾病(CAD)是工业化世界里死亡的主导原因。尽管人们为改变次级危险因素(吸烟、肥胖、缺乏锻炼)而付出了努力并通过饮食改变和药物疗法治疗血脂异常，但冠心病(CHD)在美国仍然是最普遍的死亡原因，其中心血管疾病占全部死亡的44％，其中的53％与动脉粥样硬化性冠心病有关。
这种疾病发展的危险已经显示与某些血浆脂质水平密切相关。尽管高的LDL-胆固醇可能是最常见的血脂异常，但它决不是唯一的对引起CHD有影响的脂质。低HDL-胆固醇也是已知的CHD危险因素(Gordon，D.J.，等，＂High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease＂，Circulation，(1989)，798-15)。
关于发展为心血管疾病的危险，高LDL-胆固醇和甘油三酯水平有正面的影响，而高水平的HDL胆固醇有负面的影响。因而，血脂异常对于CHD不是单一方式的危险，而是可能包含一种或多种脂质偏离正常。
在控制这些疾病的血浆水平依赖性要素的很多因素中，胆固醇基酯转移蛋白(CETP)活性影响全部三者因素。这种见于大量动物、包括人类中的70,000道尔顿血浆糖蛋白的作用是在脂蛋白颗粒之间转移胆固醇基酯和甘油三酯，包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒。CETP活性的净结果是降低HDL胆固醇，增加LDL胆固醇。对脂蛋白的这种效果据信是致动脉粥样化的，尤其对脂质水平构成CHD危险增加的受治疗者而言。
尚不存在完全令人满意的HDL-升高疗法。烟酸能够显著增加HDL，但是具有严重的耐药性问题，这降低了顺应性。贝特类和HMG-CoA还原酶抑制剂仅适度地提高HDL-胆固醇(～10-12％)。其结果是，仍然没有满足对良好耐受性药物的医疗需要，该药物能够显著升高血浆HDL水平，由此逆转或延缓动脉粥样硬化的进展。
已经开发了CETP抑制剂，它们抑制CETP的活性，因而如果存在于血液中，应当导致更高的HDL胆固醇水平和更低的LDL胆固醇水平。为了是有效的，这类CETP抑制剂必须被吸收进入血液。CETP抑制剂的口服给药是优选的，因为是有效的，这类CETP抑制剂必须按规则地服用，例如每日。因此，优选的是患者能够通过口服而非注射来服用CETP抑制剂。
不过，已经证实难以配制用于口服给药的CETP抑制剂，以便达到治疗性血液水平。CETP抑制剂一般具有大量的特征，这使它们在按常规方式口服给药时的生物利用度差。CETP抑制剂趋于相当疏水性的和极其水不溶性的，在水溶液中的溶解度通常小于约10μg/ml，典型的小于1μg/ml。经常是，CETP抑制剂的水溶解度小于0.1μg/ml。甚至有些CETP抑制剂的溶解度是如此之低，是难以实际测量的。因此，当CETP抑制剂口服给药时，CETP抑制剂在水性胃肠道环境中的浓度趋于很低，导致从GI道到血液的吸收差。CETP抑制剂的疏水性不仅引起低的平衡水溶解度，而且使药物趋于湿润性差，溶解缓慢，进一步降低它们溶解和从胃肠道吸收的趋势。这种特征的组合已经导致口服给药的常规结晶性或无定形CETP抑制剂的生物利用度一般是相当低的，经常具有小于1％的绝对生物利用度。
为提高CETP抑制剂的水性浓度已经进行了各种尝试，但是一般仅取得有限的成功。最初，大多数方法致力于对低溶解度药物的水性浓度和生物利用度仅提供适度的改进作用。这类改进作用一般引起水性浓度增强了大约一至七倍。另外，增强作用可能是短暂的，药物浓度在10至40分钟内恢复至平衡浓度。当进行经口服给药的体内试验时，这么小的短暂的浓度增强作用已经引起甚至更低的生物利用度增强作用。因而，当经口服给药来试验低溶解度药物的常规剂型时，生物利用度增强作用通常大约为2倍至4倍或以下。关于绝对生物利用度低的CETP抑制剂，这么小的提高作用不足以使CETP抑制剂能方便的口服给药；也就是具有常规大小和给药频率的剂型。
而且，有些用于提高药物在水溶液中的浓度的标准方法已经证实不适用于CETP抑制剂。例如，即使将CETP抑制剂预先溶于水混溶性溶剂，例如聚乙二醇，然后以溶液形式释放至水性使用环境，也没能升高CETP抑制剂的水性浓度至可接受的水平。
Sikorski等WO 99/14204和Lee等WO 99/41237都公开了使用羟丙基甲基纤维素将CETP抑制剂配制成用于口服给药的受控释放剂型，它是以“分散体”为特征的。Sikorski和Lee似乎都使用术语“分散体”来表示一种控制释放基质，其中药物粒子分布在缓慢腐蚀的聚合物基质而非本发明类型的固体无定形分散体中。这类受控释放基质成分将延缓而非增强CETP抑制剂的溶解和吸收。无论什么情况，Sikorski和Lee都陈述通过简单地将CETP抑制剂溶于水，该CETP抑制剂可以被口服给药，而没有讨论到任何关于将CETP抑制剂溶于水的困难问题。Sikorski或Lee都没有认识到提高CETP抑制剂的水性浓度或生物利用度的必要性。
Curatolo等EP 0901786 A2公开了使用微溶性药物与羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯的喷雾干燥分散体所得的固体药物分散体增强了生物利用度。不过，Curatolo等没有公开CETP抑制剂的使用，或者没有讨论与将CETP抑制剂配制成口服给药有关的问题。
Nakamichi等在美国专利No.5,456,923中公开了用于制备微溶性药物与各种聚合材料的固体分散体的方法，聚合材料例如羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯。不过，Nakamichi等没有公开含有CETP抑制剂的分散体，更没有讨论与配制疏水性药物有关的问题。
因此，仍然需要开发CETP抑制剂的组合物，相对于单独药物的组合物而言，它可以被用于口服给药，提高这类药物的水性浓度，提高这类药物的生物利用度，并且对药物发挥治疗作用的能力没有负面的影响。
发明概述本发明从以下几个方面克服了现有技术的缺点。第一方面是提供一种包含CETP抑制剂的固体无定形分散体与增浓性聚合物的药物组合物。
在本发明的第二方面，药物组合物包含CETP抑制剂的固体无定形分散体与增浓性聚合物，该CETP抑制剂在没有该增浓性聚合物的存在下，在任意pH1至8下，在水溶液中的溶解度小于约10μg/ml。
在本发明的第三方面，药物组合物包含CETP抑制剂与增浓性聚合物的固体无定形分散体，该组合物提供CETP抑制剂在使用环境中的最大浓度至少约10倍于由包含等量CETP抑制剂且不含该聚合物的对照组合物所提供的最大浓度。本文所用的“使用环境”既可以是哺乳动物、特别是人GI道的体内环境，也可以是供试溶液的体外环境，例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)或模型禁食十二指肠(MFD)溶液。
在本发明的第四方面，药物组合物包含CETP抑制剂与增浓性聚合物的固体无定形分散体，该组合物的相对口服生物利用度至少约4倍于由包含等量CETP抑制剂且不含该聚合物的对照组合物。
在本发明的第五方面，提供了一种用于治疗哺乳动物(包括人类，男性或女性)动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、绞痛、缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形性再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖或内毒素血症的方法，该方法包括给需要这类治疗的哺乳动物服用包含CETP抑制剂和增浓性聚合物的本发明组合物。
组合物可以做成各种剂型，包括立即释放的和受控释放的剂型，后者包括延迟和持续释放的剂型。该组合物可以包括聚合物的共混物，可以进一步包括其他提高CETP抑制剂水性浓度的聚合物。
本发明的各个方面各自提供一个或多个下列优点。本发明的组合物相对于不含增浓性聚合物的组合物而言，提高了CETP抑制剂的水性浓度，由于提供CETP抑制剂的水性浓度至少约10倍于不含增浓性聚合物的对照组合物。这类溶解度的提高意外地大于其他药物类型分散体所观察到的结果。因此，包含CETP抑制剂和增浓性聚合物的本发明组合物使CETP抑制剂达到适当功效所需的剂量得以减少。
事实上，本发明的组合物对有些CETP抑制剂经常表现大得惊人的增强作用，相对于对照的结晶性组合物而言，浓度提高接近于50至500倍，在有些情况下高达80,000倍。对有些CETP抑制剂而言，这么大的增强作用是常规口服给药所必要的。该组合物从而赋予疏水性、基本上不溶性CETP抑制剂在常规口服给药剂量(药物质量)下的治疗有效性。
本发明的上述目的与其他目的、特征和优点在考虑下列本发明的详细说明后将会更容易理解。
发明的详细说明本发明提供CETP抑制剂与至少一种增浓性聚合物的组合物。正如背景部分所讨论的，CETP抑制剂一般为(1)在生理学相关的pH(例如从1至8的任意pH)下，在约22℃的水溶液中测量的溶解度极低(也就是小于约10μg/ml)；(2)具有相对疏水的性质；和(3)当以结晶状态口服给药时，具有相对低的生物利用度。因此，CETP抑制剂需要加以某种修饰或配制，以增强它们的溶解度，并从而实现良好的生物利用度。与其他用于配制微溶性、疏水性药物的常规组合物相比，本发明的组合物惊人地在使用环境中水性浓度和生物利用度有非常大的增加。本发明人已经发现，与常规的知识相反，这些组合物为已被认为最难以配制成口服传送的那些药物提供最大的增强作用。具体地说，本发明人已经发现，将CETP抑制剂制成包含CETP抑制剂与增浓性聚合物的固体无定形分散体、优选为均匀分散体，提高了CETP抑制剂的水性浓度以及相对生物利用度。现对于该组合物、CETP抑制剂、合适的聚合物和可选含有的赋形剂详细讨论如下。
CETP抑制剂与增浓性聚合物的组合物本发明发现了任意低溶解度CETP抑制剂或任意受益于提高生物利用度或更快吸收的CETP抑制剂的实用性。本发明的组合物包含CETP抑制剂与至少一种增浓性聚合物的分散体。纯状态的CETP抑制剂可以是结晶性的或无定形的。优选地，至少大部分CETP抑制剂在组合物中是无定形的。“无定形”简单地表示CETP抑制剂呈非结晶性的状态。本文所用的术语“大部分”CETP抑制剂是指至少60％的CETP抑制剂在组合物中呈无定形的形式，而不是结晶形式。优选地，CETP抑制剂在分散体中是基本上无定形的。本文所用的“基本上无定形”是指结晶形式的CETP抑制剂的量不超过约25％。更优选地，CETP抑制剂在分散体中是“几乎完全无定形的”，这表示结晶形式的CETP抑制剂的量不超过约10％。结晶性CETP抑制剂的量可以利用粉末X-射线衍射、扫描电子显微镜(SEM)分析、示差扫描量热法(DSC)或任意其他标准的定量测量法加以测量。
组合物可以含有约1至约80wt％CETP抑制剂，这取决于CETP抑制剂的剂量和增浓性聚合物的有效性。水性CETP抑制剂浓度和相对生物利用度的增强作用通常在低CETP抑制剂水平下是最好的，通常小于约25至40wt％。不过，由于剂型大小的实际限制，更高的CETP抑制剂水平经常是优选的，在很多情况下表现良好。
无定形CETP抑制剂可以在固体无定形分散体内作为纯相形式、作为CETP抑制剂均匀分布在整个聚合物中的固体溶液形式、或居于这些状态和那些状态之间的它们的任一组合形式存在。分散体优选地是基本上均匀的，以便无定形CETP抑制剂尽可能均匀地分散在整个聚合物中。本文所用的“基本上均匀”表示存在于固体分散体内相对纯的无定形区域中的CETP抑制剂部分是比较小的，接近于CETP抑制剂总量的不到20％，优选地不到10％。
尽管分散体可能具有一些富集CETP抑制剂的区域，不过优选的是分散体本身具有单一的玻璃化转变温度(Tg)，这证明该分散体是基本上均匀的。这与纯无定形CETP抑制剂颗粒与纯无定形聚合物颗粒的简单物理混合物形成反差，它一般显示两个不同的Tg，一个是CETP抑制剂的，一个是聚合物的。本文所用的Tg是特征性温度，在该温度下玻璃状材料在逐渐加热过程中经历比较快速的(例如10至100秒)物理变化，从玻璃态变为橡胶态。无定形材料、例如聚合物、药物或分散体的Tg可以利用几种技术测量，包括动态力学分析仪(DMA)、膨胀计、电介质分析仪和示差扫描量热计(DSC)。利用各种技术测量的精确值可能多少有些不同，但是通常彼此相差10至30℃。不管用哪种技术，当无定形分散体表现单一的Tg时，这表明分散体是基本上均匀的。基本上均匀的本发明分散体相对于非均匀的分散体而言一般有更大的物理稳定性，具有改进的增浓性质并继而具有高的生物利用度。
包含CETP抑制剂与增浓性聚合物的组合物在体外溶解试验中增加了所溶解的CETP抑制剂的浓度。已经确定，在禁食十二指肠模型(MFD)溶液或磷酸盐缓冲盐水(PBS)中所进行的体外溶解试验中，增加的药物浓度是体内性能和生物利用度的良好指标。适当的PBS溶液是一种水溶液，包含20mM磷酸钠(Na2HPO4)、47mM磷酸钾(KH2PO4)、87mM NaCl和0.2mM KCl，用NaOH调至pH6.5。适当的MFD溶液是同一PBS溶液，其中另外含有7.3mM牛磺胆酸钠和1.4mM 1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。确切地，本发明的组合物可以这样进行溶解试验，将其加入到MFD或PBS溶液中，搅拌，促进溶解。一般地，在这样一种试验中向该溶液中加入的组合物的量是这样的，如果组合物中的全部药物都溶解了，那么会产生这样的一种CETP抑制剂浓度，它至少约10倍、优选至少100倍于单独CETP抑制剂在供试溶液中的平衡溶解度。为了证明甚至更高水平的所溶解的CETP抑制剂浓度，即使加入更大量的组合物也是可取的。
在一方面，本发明的组合物提供至少约10倍于对照组合物平衡浓度的最大药物浓度(MDC)，对照组合物包含等量的CETP抑制剂，但是不含聚合物。换句话说，如果由对照组合物所提供的平衡浓度是1μg/ml，那么本发明的组合物提供至少约10μg/ml的MDC。对比组合物按照惯例是未分散的单独的CETP抑制剂(例如，通常，单独的结晶性CETP抑制剂，多数是热力学稳定的结晶形式，或者在CETP抑制剂的结晶形式未知的情况下，该对照组可以是单独的无定形CETP抑制剂)或者是CETP抑制剂加上重量等于供试组合物中聚合物重量的惰性稀释剂。优选地，本发明组合物达到的CETP抑制剂的MDC至少约50倍、更优选至少约200倍、进而更优选至少约500倍于对照组合物的平衡浓度。惊人的是，本发明可以实现水性浓度极大的增加。在有些情况下，由本发明组合物提供的CETP抑制剂的MDC是200倍至超过1000倍于对照组合物的平衡浓度。关于有些CETP抑制剂，由于它们的水溶解度极低，需要这样极大的增加，使抑制剂在口服给药时具有足够的生物利用度。
作为替代选择，本发明的组合物在水性使用环境中提供浓度-时间曲线下的面积(AUC)，在向使用环境引入之时与向使用环境引入之后270分钟之间至少90分钟的任一阶段，至少5倍于包含等量未分散CETP抑制剂的对照组合物的面积。优选地，本发明的组合物在水性使用环境中提供浓度-时间AUC，在向使用环境引入之时与向使用环境引入之后270分钟之间至少90分钟的任一阶段至少约25倍、更优选至少约100倍、进而更优选至少约250倍于上述对照组合物。这么大的水性浓度-时间AUC值增强作用是惊人的，因为多数CETP抑制剂的水溶解度极低，并且是疏水性的。
在水溶液中评价增强的药物浓度的典型体外试验可以这样进行，(1)在搅拌下向体外试验介质(通常是MFD或PBS溶液)中加入足量的对照组合物(通常是单独的CETP抑制剂)，达到CETP抑制剂的平衡浓度；(2)在搅拌下在等同试验介质中加足量供试组合物(例如CETP抑制剂和聚合物)，这样，如果全部CETP抑制剂溶解了，那么CETP抑制剂的理论浓度将超过CETP抑制剂的平衡浓度，倍数为至少10，优选地倍数为至少100；和(3)将所测量的供试组合物在试验介质中的MDC和/或水性浓度-时间AUC与平衡浓度和/或对照组合物的水性浓度-时间AUC进行比较。在进行这样一种溶解试验时，所用供试组合物或对照组合物的量是这样的如果全部CETP抑制剂溶解了，那么CETP抑制剂浓度将至少10倍、优选至少100倍于平衡浓度。诚然，对于有些极不溶性CETP抑制剂来说，为了鉴定所达到的MDC，使用供试组合物的量可能有必要是这样的如果全部CETP抑制剂溶解了，那么CETP抑制剂浓度将是10,000倍或甚至更多于CETP抑制剂的平衡浓度。
所溶解的CETP抑制剂的浓度作为时间的函数通常是这样测量的将试验介质取样，按试验介质中CETP抑制剂浓度对时间作图，从而可以确定MDC。MDC是随着试验的持续而测量的所溶解的CETP抑制剂的最大值。CETP抑制剂的水性浓度-时间AUC是这样计算的对在向水性使用环境引入组合物之时(时间等于零)与向使用环境引入之后270分钟(时间等于270分钟)之间的任意90分钟阶段的浓度-时间曲线求积分。通常，当组合物迅速——小于约30分钟——达到它的MDC时，用于计算AUC的时间间隔是从等于零的时间到等于90分钟的时间。不过，如果组合物在上述任意90分钟时间阶段内的AUC满足本发明的标准，那么该组合物是本发明的一部分。
为了避免CETP抑制剂的大颗粒要引起错误的测定，将供试溶液过滤或离心。“所溶解的CETP抑制剂”通常被视为通过0.45μm注射滤器的材料或者在离心后留在上清液中的材料。过滤可以利用13mm、0.45μm聚偏二氟乙烯注射滤器进行，Scientific Resources有售，商标为TITAN。离心通常是在聚丙烯微量离心试管内进行的，在13,000G下离心60秒。可以采用其他相似的过滤或离心方法，得到有用的结果。例如，使用其他类型的微量滤器所得数值可能稍微高于或低于(10-40％)利用上述滤器所得数值，但是仍然可鉴定优选的分散体。所公认的是这种“所溶解的CETP抑制剂”的定义不仅涵盖单体溶剂化的CETP抑制剂分子，而且涵盖广泛的种类，例如具有亚微米量纲的聚合物/CETP抑制剂集合体，例如CETP抑制剂聚集体、聚合物与CETP抑制剂混合物的聚集体、胶束、聚合的胶束、胶粒或纳米晶体、聚合物/CETP抑制剂配合物和其他这类含有CETP抑制剂的种类，它们存在于所指定的溶解试验中的滤液或上清液中。
作为替代选择，本发明的组合物当对人或其他动物的剂量口服给药时，提供血液CETP抑制剂浓度中的AUC至少约4倍于当包含等量未分散药物的对照组合物剂量时所观察到的结果。令人关注的是这类组合物还可以被说成具有大约4的相对生物利用度。优选地，本发明的组合物当对人或其他动物的剂量口服给药时，提供血液CETP抑制剂浓度中的AUC至少约6倍、更优选至少约10倍、进而更优选至少约20倍于当包含等量未分散药物的对照组合物给药时所观察到的结果。因而，可以在体外和/或体内试验中评价本发明的组合物。
可以在动物或人体内试验本发明分散体中CETP抑制剂的相对生物利用度，利用常规方法进行这样一种测定。体内试验例如交叉研究，可以用于测定CETP抑制剂与增浓性聚合物的组合物是否提供了与上述包含CETP抑制剂但没有聚合物存在的对照组合物相比增强了的相对生物利用度。在体内交叉研究中，将CETP抑制剂与聚合物的“供试组合物”对半组受试者给药，在适当的冲刷期(例如一周)后，对相同的受试者给以包含与“供试组合物”等量的CETP抑制剂(但是不含聚合物)的“对照组合物”。对另一半组先给以对照组合物，再给以供试组合物。测量相对生物利用度，它是对于试验组测定的血液(血清或血浆)浓度-时间曲线下面积(AUC)除以由对照组合物提供的血液AUC。优选地，这种试验/对照比是对于每个受试者测定的，然后对研究中的全部受试者求平均值。体内AUC测定可以这样进行，以血清或血浆药物浓度为纵坐标(y轴)对时间为横坐标(x轴)，作图。
因而，如上所述，本发明的一种实施方式中，供试组合物的相对生物利用度至少是约4，相对于上述包含CETP抑制剂但没有聚合物的对照组合物而言。(也就是说，由供试组合物提供的体内AUC至少约4倍于由对照组合物提供的体内AUC)。在优选的发明实施方式中，供试组合物的相对生物利用度至少是约6，进而更优选至少是约10，相对于上述包含CETP抑制剂但没有聚合物存在的对照组合物而言。AUC的测定是熟知的工艺，例如描述在Welling，＂Pharmacokinetics Processes andMathematics，＂ACS Monograph 185(1986)中。
当CETP抑制剂的“绝对生物利用度”小于约5％、优选小于约1％时，本发明的组合物具有特别的实用性。“绝对生物利用度”表示供试组合物口服给药的血浆或血清药物浓度-时间曲线下面积与CETP抑制剂溶液(或者若结晶形式未知，则为最低能量的无定形CETP抑制剂)静脉内给药所得面积之比。在测定CETP抑制剂的绝对生物利用度时必须加以小心，因为在静脉内给药时它们的低溶解度能够导致结晶形式的沉淀，引起绝对生物利用度计算的不准确。关于绝对生物利用度小于约5％的CETP抑制剂，本发明的组合物优选地提供相对生物利用度至少约6倍于上述包含CETP抑制剂但没有聚合物存在的对照组合物。更优选地，当CETP抑制剂的绝对生物利用度小于约1％时，本发明的组合物提供相对生物利用度至少约10倍、进而更优选至少约20倍于上述对照组合物。
胆固醇基酯转移蛋白抑制剂本发明可用于CETP抑制剂，它们具有足够低的水溶解度、低生物利用度或缓慢的吸收速率，因而需要增加它们在水性使用环境中的浓度。因此，任何时候只要有需要升高CETP抑制剂在使用环境中的水性浓度，这时本发明将体现出它的效用。CETP抑制剂是“基本上水不溶性的”，这意味着在任意生理学相关的pH(例如pH1-8)和约22℃下，CETP抑制剂具有小于约0.01mg/ml(或10μg/ml)的最低水溶解度。(除非另有指定，本文和权利要求书中所涉及的水溶解度均在约22℃下测定)。随着CETP抑制剂的溶解度降低，本发明的组合物体现了更大的实用性，因而溶解度小于约2μg/ml的CETP抑制剂是优选的，进而更优选溶解度小于约0.5μg/ml的CETP抑制剂。很多CETP抑制剂甚至具有更低的溶解度(有些甚至小于0.1μg/ml)，为在实际剂量下达到有效血浆浓度需要戏剧性的浓度增强作用，以在口服给药后足以是生物可利用的。
一般地，可以说CETP抑制剂的剂量-水溶解度之比大于约100ml，其中溶解度(mg/ml)是在任意生理学相关的水溶液(例如pH值从1至8)中观察到的最小值，包括USP模拟胃和肠的缓冲液，剂量以mg计。如上所述，随着CETP抑制剂的溶解度降低和剂量增加，本发明的组合物体现出更大的实用性。因而，随着剂量-溶解度之比增加，这些组合物是优选的，并因而优选剂量-溶解度之比大于1000ml，更优选剂量-溶解度之比大于约5000ml。
很多CETP抑制剂的口服传送是特别困难的，因为它们的水溶解度通常是极低的，通常小于2μg/ml，经常小于0.1μg/ml。这么低的溶解度是CETP结合的分子种类特定结构特征的直接后果，这些种类因而作为CETP抑制剂。这种低溶解度主要是由于CETP抑制剂的疏水性。Clog P被定义为药物在辛醇中的溶解度与药物在水中的溶解度之比的以10为底的对数，是广泛接受的疏水性量度。一般地，CETP抑制剂的Clog P值大于4，经常大于5至7。因而，CETP抑制剂类的疏水性和不溶性是口服传送中的一种特殊困难。通过实际剂量药物的口服给药达到治疗性血液药物水平一般需要药物在胃肠液中的浓度有很大的增加和生物利用度得到很大增加。药物在胃肠液中的浓度的增加通常需要是至少约10倍，经常至少约50倍或进而至少约200倍，以达到所需血液水平。惊人的是，本发明的分散体已被证实对药物浓度和生物利用度具有所需的巨大增强作用。
与常规的知识相反，随着溶解度降低和疏水性增加，CETP抑制剂的水性浓度和生物利用度的相对增强程度通常是提高了。事实上，本发明人已经认识到一小类这些CETP抑制剂基本上是水不溶性的、高疏水性的，并且是由一组物理性质来表征的。当利用本发明的组合物配制时，这小类表现为水性浓度和生物利用度有戏剧性增强。
这一小类基本上不溶性、疏水性CETP抑制剂的第一个性质是极低的水溶解度。极低的水溶解度意味着在生理学相关的pH(pH1-8)下最小水溶解度小于约10μg/ml，优选小于约1μg/ml。
第二个性质是非常高的剂量-溶解度之比。当药物按常规方式口服给药时，极低的溶解度经常引起药物从胃肠道液中吸收微弱或缓慢。对于极低溶解度的药物，微弱的吸收一般随着剂量(口服药物)增加而逐渐变得更加困难。因而，这小类基本上不溶性、疏水性CETP抑制剂的第二个性质是非常高的剂量(mg)与溶解度(mg/ml)之比(ml)。“非常高的剂量-溶解度之比”是指剂量-溶解度之比是至少1,000ml，优选至少5,000ml，更优选至少10,000ml。
这一小类基本上不溶性、疏水性CETP抑制剂的第三个性质是它们是极其疏水性的。极其疏水性是指药物的Clog P值是至少4.0，优选至少5.0，更优选至少5.5。
这一小类基本上不溶性CETP抑制剂的第四个性质是它们具有低熔点。一般地，这小类药物的熔点将为约150℃或以下、优选约140℃或以下。
首先，具有这四种性质的某些或全部的结果，使这小类CETP抑制剂通常具有非常低的绝对生物利用度。具体地，当以未分散的状态口服给药时，这小类药物的绝对生物利用度小于约10％，更经常小于约5％。
关于这小类CETP抑制剂，当分散在分散体中时，CETP抑制剂应当至少是基本上无定形的，更优选地是几乎完全无定形的。另外，分散体应当是基本上均匀的。正如下文所讨论的，这类分散体可以是通过溶剂处理、优选通过喷雾干燥制成的。当按这种方式制备时，这类基本上不溶性、疏水性CETP抑制剂经常在使用环境中的水性浓度和在口服给药时的生物利用度表现出戏剧性的增强作用。增强作用的程度将取决于特定的增浓性聚合物，当使用优选的增浓性聚合物时(正如下文所讨论的)，这类组合物可以提供水性使用环境中的MDC至少约50倍、优选至少约200倍于包含等量本质上不溶性、疏水性CETP抑制剂但不含增浓性聚合物的对照组合物的平衡浓度。同样，该组合物还在水性使用环境中显示AUC在向使用环境引入之时与向使用环境引入之后270分钟之间的任意至少90分钟阶段的至少约25倍、优选至少约100倍于包含等量药物但不含增浓性聚合物的对照组合物。
现在转向特异性CETP抑制剂的化学结构，体现本发明效用的一类CETP抑制剂由氧基取代的4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉组成，具有式I结构 式I和所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或立体异构体；其中RI-1是氢、YI、WI-XI、WI-YI；其中WI是羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；XI是-O-YI、-S-YI、-N(H)-YI或-N-(YI)2；其中YI在每次出现时独立地是ZI或完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，和所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，所述碳链可选地被ZI单-取代；其中ZI是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至八元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述ZI取代基可选独立地被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；RI-3是氢或QI；其中QI是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，所述碳链可选地被VI单-取代；其中VI是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至八元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述VI取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基还可选地被一至九个氟取代；RI-4是QI-1或VI-1；其中QI-1是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，所述碳链可选地被VI-1单-取代；其中VI-1是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环，可选地具有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述VI-1取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；其中RI-3必须含有VI或者RI-4必须含有VI-1；和RI-5、RI-6、RI-7和RI-8各自独立地是氢、羟基或氧基，其中所述氧基被TI或部分饱和、完全饱和或完全不饱和的一至十二元直链或支链碳链取代，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被TI单-取代；其中TI是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至八元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述TI取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代。
式I化合物公开在普通转让的未决美国专利申请No.09/390,731中，其完整公开内容引用在此作为参考。
在优选的实施方式中，CETP抑制剂选自下列式I化合物之一[2R，4S]4-[(3，5-二氯-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-二硝基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-7-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-乙氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S](3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-丁酰基-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯；[2R，4S](3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-丁基-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯；[2R，4S](3，5-双-三氟甲基-苄基)-[1-(2-乙基丁基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯，盐酸盐。
体现本发明效用的另一类CETP抑制剂由4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉组成，具有式II结构 式II
和所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或立体异构体；其中RII-1是氢、YII、WII-XII、WII-YII；其中WII是羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；XII是-O-YII、-S-YII、-N(H)-YII或-N-(YII)2；其中YII在每次出现时独立地是ZII或完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被ZII单-取代；ZII是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至十二元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述ZII取代基可选独立地被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；RII-3是氢或QII；其中QII是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被VII单-取代；其中VII是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至十二元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述VII取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，或者所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基可选地被一至九个氟取代；RII-4是QII-1或VII-1；其中QII-1是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被VII-1单-取代；其中VII-1是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环，可选地具有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述VII-1取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基可选地被一至九个氟取代；其中RII-3必须含有VII或者RII-4必须含有VII-1；RII-5、RII-6、RII-7和RII-8各自独立地是氢、一个键、硝基或卤素，其中所述键被TII或部分饱和、完全饱和或完全不饱和的(C1-C12)直链或支链碳链取代，其中碳可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中所述碳原子可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被TII单-取代；其中TII是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至十二元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述TII取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；其条件是至少一个取代基RII-5、RII-6、RII-7和RII-8不是氢，并且不通过氧基与喹啉部分连接。
式II化合物公开在普通转让的未决美国专利申请No.09/390,273中，其完整公开内容引用在此作为参考。
在优选的实施方式中，CETP抑制剂选自下列式II化合物之一[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-7-氯-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-2，6，7-三甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二乙基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6-乙基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯。
体现本发明效用的另一类CETP抑制剂由成环的4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉组成，具有式III结构 式III和所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或立体异构体；其中RIII-1是氢、YIII、WIII-XIII、WIII-YIII；其中WIII是羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；XIII是-O-YIII、-S-YIII、-N(H)-YIII或-N-(YIII)2；其中YIII在每次出现时独立地是ZIII或完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被ZIII单-取代；其中ZIII是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至十二元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述ZIII取代基可选独立地被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基可选地被一至九个氟取代；RIII-3是氢或QIII；其中QIII是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被VIII单-取代；其中VIII是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至十二元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述VIII取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，或者所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基可选地被一至九个氟取代；RIII-4是QIII-1或VIII-1；其中QIII-1是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被VIII-1单-取代；其中VIII-1是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环，可选地具有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述VIII-1取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基可选地被一至九个氟取代；其中RIII-3必须含有VIII或者RIII-4必须含有VIII-1；和
RIII-5与RIII-6、或RIII-6与RIII-7、和/或RIII-7与RIII-8连接在一起，构成至少一个部分饱和或完全不饱和的四至八元环，可选地具有一至三个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述由RIII-5与RIII-6、或RIII-6与RIII-7、和/或RIII-7与RIII-8所构成的环可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基可选地被一至九个氟取代；其条件是根据具体情况，不构成至少一个环的RIII-5、RIII-6、RIII-7和/或RIII-8各自独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基可选地具有一至九个氟。
式III化合物公开在普通转让的未决美国专利申请No.09/390,738中，其完整公开内容引用在此作为参考。
在优选的实施方式中，CETP抑制剂选自下列式III化合物之一[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-环戊二烯并[g]喹啉-1-羧酸乙酯；[6R，8S]8-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6-甲基-3，6，7，8-四氢-1H-2-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[b]萘-5-羧酸乙酯；[6R，8S]8-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[2，3-g]喹啉-5-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-3，4，6，8-四氢-2H-呋喃并[3，4-g]喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-3，4，6，7，8，9-六氢-2H-苯并[g]喹啉-1-羧酸丙酯；[9R，9S]9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-7-甲基-1，2，3，7，8，9-六氢-6-氮杂-环戊二烯并[a]萘-6-羧酸乙酯；[6S，8R]6-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-8-甲基-1，2，3，6，7，8-六氢-9-氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-羧酸乙酯。
体现本发明效用的另一类CETP抑制剂由4-羧基氨基-2-取代的-1，2，3，4-四氢喹啉组成，具有式IV结构 式IV和所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或立体异构体；其中RIV-1是氢、YIV、WIV-XIV、WIV-YIV；其中WIV是羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；XIV是-O-YIV、-S-YIV、-N(H)-YIV或-N-(YIV)2；其中YIV在每次出现时独立地是ZIV或完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被ZIV单-取代；其中ZIV是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至八元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述ZIV取代基可选独立地被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；RIV-2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中所述碳原子可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代；或者所述RIV-2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至七元环，可选地具有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子，其中所述RIV-2环可选地通过(C1-C4)烷基连接；其中所述RIV-2环可选独立地被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代基或(C1-C6)烷氧羰基单-、二-或三-取代；其条件是RIV-2不是甲基；RIV-3是氢或QIV；其中QIV是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，所述碳链可选地被VIV单-取代；其中VIV是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至八元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述VIV取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基还可选地被一至九个氟取代；
RIV-4是QIV-1或VIV-1；其中QIV-1是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被VIV-1单-取代；其中VIV-1是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环，可选地具有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述VIV-1取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；其中RIV-3必须含有VIV或者RIV-4必须含有VIV-1；RIV-5、RIV-6、RIV-7和RIV-8各自独立地是氢、一个键、硝基或卤素，其中所述键被TIV或部分饱和、完全饱和或完全不饱和的(C1-C12)直链或支链碳链取代，其中碳可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中所述碳原子可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，所述碳链可选地被TIV单-取代；其中TIV是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至八元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述TIV取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；和其中RIV-5与RIV-6、或RIV-6与RIV-7、和/或RIV-7与RIV-8还可以连接在一起，可以构成至少一个部分饱和或完全不饱和的四至八元环，可选地具有一至三个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述由RIV-5与RIV-6、或RIV-6与RIV-7、和/或RIV-7与RIV-8所构成的环可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；其条件是若RIV-2是羧基或(C1-C4)烷基羧基，则RIV-1不是氢。
式IV化合物公开在普通转让的未决美国专利申请No.09/391,152中，其完整公开内容引用在此作为参考。
在优选的实施方式中，CETP抑制剂选自下列式IV化合物之一[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-异丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6-氯-2-环丙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2S，4S]2-环丙基-4-[(3，5-二氯-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯；[2R，4R]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-环丁基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羟基乙基酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸丙酯。
体现本发明效用的另一类CETP抑制剂由4-氨基取代的-2-取代的-1，2，3，4-四氢喹啉组成，具有式V结构 式V和所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或立体异构体；其中RV-I是YV、WV-XV或WV-YV；其中WV是羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；XV是-O-YV、-S-YV、-N(H)-YV或-N-(YV)2；其中YV在每次出现时独立地是ZV或完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被ZV单-取代；
其中ZV是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至八元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述ZV取代基可选独立地被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；RV-2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替其中所述碳原子可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代；或者所述RV-2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至七元环可选地具有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子，其中所述RV-2环可选地通过(C1-C4)烷基连接；其中所述RV-2环可选独立地被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代基或(C1-C6)烷氧羰基单-、二-或三-取代；RV-3是氢或QV；其中QV是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被VV单-取代；
其中VV是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至八元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述VV取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基还可选地被一至九个氟取代；RV-4是氰基、甲酰基、WV-1QV-1、WV-1VV-1、(C1-C4)亚烷基VV-1或VV-2；其中WV-1是羰基、硫代羰基、SO或SO2，其中QV-1是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被VV-1单-取代；其中VV-1是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环，可选地具有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述VV-1取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氧代基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；其中VV-2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至七元环，含有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述VV-2取代基可选独立地被卤素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、羟基或氧代基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C2)烷基可选地具有一至五个氟；其中RV-4不包括直接与C4氮连接的氧羰基；其中RV-3必须含有VV或者RV-4必须含有VV-1；RV-5、RV-6、RV-7和RV-8独立地是氢、一个键、硝基或卤素，其中所述键被TV或部分饱和、完全饱和或完全不饱和的(C1-C12)直链或支链碳链取代，其中碳可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中所述碳原子可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，所述碳链可选地被TV单-取代；其中TV是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至十二元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述TV取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地具有一至九个氟；其中RV-5与RV-6、或RV-6与RV-7、和/或RV-7与RV-8还可以连接在一起，可以构成至少一个部分饱和或完全不饱和的四至八元环，可选地具有一至三个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述由RV-5与RV-6、或RV-6与RV-7、和/或RV-7与RV-8所构成的环可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地具有一至九个氟。
式V化合物公开在普通转让的未决美国专利申请No.09/391,313中，其完整公开内容引用在此作为参考。
在优选的实施方式中，CETP抑制剂选自下列式V化合物之一[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯；[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-脲基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2S，4S]4-t乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)～氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯。
体现本发明效用的另一类CETP抑制剂由环烷基-吡啶组成，具有式VI结构 式VI和所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或立体异构体；其中AVI表示含有6至10个碳原子的芳基，它可选地被至多五个相同或不同的取代基取代，取代基是卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或各自含有至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟基烷基或烷氧基，或者是根据式-NRVI-3RVI-4的基团，其中RVI-3和RVI-4是相同或不同的，表示氢、苯基或含有至多6个碳原子的直链或支链烷基；DVI表示含有6至10个碳原子的芳基，它可选地被苯基、硝基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或者是根据式RVI-5-LVI-、 或RVI-9-TVI-VVI-XVI的基团，其中RVI-5、RVI-6和RVI-9彼此独立地表示含有3至6个碳原子的环烷基、含有6至10个碳原子的芳基、或5-至7-元可选苯并缩合的、饱和或不饱和的单-、二-或三-环的杂环，含有至多4个选自S、N和/或O的杂原子，其中在含氮环也经由N官能的情况下，这些环可选地被至多五个相同或不同的取代基取代，取代基是卤素、三氟甲基、硝基、羟基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各自含有至多6个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基、各自含有6至10个碳原子的芳基或三氟甲基-取代的芳基、或可选苯并稠合的含有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族5-至7-元杂环、和/或是根据式-ORVI-10、-SRVI-11、-SO2RVI-12或-NRVI-13RVI-14的基团，其中RVI-10、RVI-11和RVI-12彼此独立地表示含有6至10个碳原子的芳基，它继而被至多两个相同或不同的取代基取代，取代基是苯基、卤素或含有至多6个碳原子的直链或支链烷基，RVI-13和RVI-14是相同或不同的，具有上文给出的RVI-3和RVI-4的含义，或者RVI-5和/或RVI-6表示根据下式的基团 或 RVI-7表示氢或卤素，RVI-8表示氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、各自含有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基、或根据式-NRVI-15RVI-16的基团，其中RVI-15和RVI-16是相同或不同的，具有上文给出的RVI-3和RVI-4的含义，或者RVI-7和RVI-8一起构成根据式＝O或＝NRVI-17的基团，其中RVI-17表示氢、各自含有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，LVI表示直链或支链亚烷基或亚烯基链，各自含有至多8个碳原子，它们可选地被至多两个羟基取代，TVI和XVI是相同或不同的，表示含有至多8个碳原子的直链或支链亚烷基链，或者TVI或XVI表示一个键，VVI表示氧或硫原子、或-NRVI-18基团，其中RVI-18表示氢、含有至多6个碳原子的直链或支链烷基、或苯基；
EVI表示含有3至8个碳原子的环烷基、含有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它可选地被含有3至8个碳原子的环烷基或羟基取代，或者表示苯基，它可选地被卤素或三氟甲基取代；RVI-1和RVI-2一起构成含有至多7个碳原子的直链或支链亚烷基链，它必须被羰基和/或根据下式的基团取代 -ORVI-19或 其中a和b是相同或不同的，表示等于1、2或3的数字，RVI-19表示氢原子、含有3至7个碳原子的环烷基、含有至多8个碳原子的直链或支链甲硅烷基烷基、或含有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它可选地被羟基、含有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基、或苯基取代，它继而可以被卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基或四唑-取代的苯基取代，和可选被根据式-ORVI-22的基团取代的烷基，其中RVI-22表示含有至多4个碳原子的直链或支链酰基、或苄基，或者RVI-19表示含有至多20个碳原子的直链或支链酰基或苯甲酰基，它可选地被卤素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或者表示含有至多8个碳原子的直链或支链氟代酰基，RVI-20和RVI-21是相同或不同的，表示氢、苯基或含有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者RVI-20和RVI-21一起构成3-至6-元碳环，并且所构成的碳环可选地还成双地被至多六个相同或不同的取代基可选地取代，取代基是三氟甲基、羟基、腈、卤素、羧基、硝基、叠氮基、氰基、各自含有3至7个碳原子的环烷基或环烷氧基、各自含有至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或含有至多6个碳原子的直链或支链烷基，它继而被至多两个相同或不同的取代基取代，取代基是羟基、苄氧基、三氟甲基、苯甲酰基、各自含有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、氧基酰基或羧基和/或苯基，它继而可以被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或所构成的碳环可选地还成双地被至多五个相同或不同的取代基取代，取代基是苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺酰苄基，它们继而可选地被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或可选地是根据下式的基团 -SO2-C6H5、-(CO)dNRVI-23RVI-24或＝O，其中c是等于1、2、3或4的数字，d是等于0或1的数字，RVI-23和RVI-24是相同或不同的并表示氢、含有3至6个碳原子的环烷基、含有至多6个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基，它可选地被至多两个相同或不同的取代基取代，取代基是卤素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基，和/或所构成的碳环可选地被根据下式的螺旋连接的基团取代 或 其中WVI表示氧原子或硫原子，YVI和Y’VI一起构成2-至6-元直链或支链亚烷基链，e是等于1、2、3、4、5、6或7的数字，f是等于1或2的数字，RVI-25、RVI-26、RVI-27、RVI-28、RVI-29、RVI-30和RVI-31是相同或不同的，表示氢、三氟甲基、苯基、卤素、各自含有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或者RVI-25与RVI-26或RVI-27与RVI-28各自一起表示含有至多6个碳原子的直链或支链烷基链，或者RVI-25与RVI-26或RVI-27与RVI-28各自一起构成根据下式的基团 其中WVI具有上文给出的含义，
g是等于1、2、3、4、5、6或7的数字，RVI-32和RVI-33一起构成3-至7-元杂环，它含有氧或硫原子或根据式SO、SO2或-NRVI-34的基团，其中RVI-34表示氢原子、苯基、苄基、或含有至多4个碳原子的直链或支链烷基，及其盐和N-氧化物，除了5(6H)-喹诺酮、3-苯甲酰基-7，8-二氢-2，7，7-三甲基-4-苯基以外。
式VI化合物公开在欧洲专利申请No.EP 818448A1中，其完整公开内容引用在此作为参考。
在优选的实施方式中，CETP抑制剂选自下列式VI化合物之一2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4，6，7，8-四氢-1H-喹啉-5-酮；2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮；[2-环戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮；[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮；[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇；5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉；2-环戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇。
体现本发明效用的另一类CETP抑制剂由取代的吡啶组成，具有式VII结构 式VII或其药学上可接受的盐或互变体，
其中RVII-2和RVII-6独立地选自氢、羟基、烷基、氟代烷基、氟代芳烷基、氯氟代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基烷基和烷氧羰基；其条件是至少一个RVII-2和RVII-6是氟代烷基、氯氟代烷基或烷氧基烷基；RVII-3选自羟基、酰氨基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟甲基、-CHO、-CO2RVII-7，其中RVII-7选自氢、烷基和氰基烷基；和 其中RVII-15a选自羟基、氢、卤素、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基和杂环氧基，RVII-16a选自烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷氧基、三烷基甲硅烷氧基；RVII-4选自氢、羟基、卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳链烯基、杂芳基链烯基、杂环基链烯基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、烷酰氧基、链烯酰氧基、炔酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、杂环酰氧基、烷氧羰基、链烯氧羰基、炔氧羰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、杂环氧羰基、硫代、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、烷硫基烷基、链烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、杂环硫基烷基、烷硫基链烯基、链烯硫基链烯基、炔硫基链烯基、芳硫基链烯基、杂芳硫基链烯基、杂环硫基链烯基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、芳基二烷基氨基、二芳基氨基、二杂芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基杂芳基氨基、芳基杂芳基氨基、三烷基甲硅烷基、三链烯基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、-CO(O)N(RVII-8aRVII-8b)——其中RVII-8a和RVII-8b独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基——、-SO2RVII-9——其中RVII-9选自羟基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基——、-OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b)——其中RVII-10a和RVII-10b独立地选自氢、羟基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基——、和-OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b)——其中RVII-11a和RVII-11b独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基；RVII-5选自氢、羟基、卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、烷基碳酰氧基烷基、链烯基碳酰氧基烷基、炔基碳酰氧基烷基、芳基碳酰氧基烷基、杂芳基碳酰氧基烷基、杂环基碳酰氧基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳链烯基、杂芳基链烯基、杂环基链烯基、烷硫基烷基、环烷硫基烷基、链烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、杂环硫基烷基、烷硫基链烯基、链烯硫基链烯基、炔硫基链烯基、芳硫基链烯基、杂芳硫基链烯基、杂环硫基链烯基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂环氧基烷基、烷氧基链烯基、链烯氧基链烯基、炔氧基链烯基、芳氧基链烯基、杂芳氧基链烯基、杂环氧基链烯基、氰基、羟甲基、-CO2RVII-14——其中RVII-14选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基； 其中RVII-15b选自羟基、氢、卤素、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳酰氧基和烷基磺酰氧基，RVII-16a选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷氧基和三烷基甲硅烷氧基；
其中RVII-17和RVII-18独立地选自烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基； 其中RVII-19选自烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、-SRVII-20、-ORVII-21和-RVII-22CO2RVII-23，其中RVII-20选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基烷基、氨基链烯基、氨基炔基、氨基芳基、氨基杂芳基、氨基杂环基、烷基杂芳基氨基、芳基杂芳基氨基，RVII-21选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，RVII-22选自亚烷基或亚芳基，和RVII-23选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基； 其中RVII-24选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、芳链烯基和芳炔基； 其中RVII-25是亚杂环基； 其中RVII-26和RVII-27独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基； 其中RVII-28和RVII-29独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基； 其中RVII-30和RVII-31独立地是烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基和杂环氧基；和 其中RVII-32和RVII-33独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基； C≡C-SI(RVII-36)3，其中RVII-36选自烷基、链烯基、芳基、杂芳基和杂环基； 其中RVII-37和RVII-38独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基； 其中RVII-39选自氢、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、芳硫基、杂芳硫基和杂环硫基，RVII-40选自卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代杂芳基、卤代杂环基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、杂环基链烯氧基、杂环基炔氧基、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、芳硫基、杂芳硫基和杂环硫基；-N＝RVII-41其中RVII-41是亚杂环基； 其中RVII-42选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，和RVII-43选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代杂芳基和卤代杂环基； 其中RVII-44选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基；-N＝S＝O；-N＝C＝S；-N＝C＝O；-N3；-SRVII-45其中RVII-45选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代杂芳基、卤代杂环基、杂环基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳链烯基、杂芳基链烯基、杂环基链烯基、烷硫基烷基、链烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、杂环硫基烷基、烷硫基链烯基、链烯硫基链烯基、炔硫基链烯基、芳硫基链烯基、杂芳硫基链烯基、杂环硫基链烯基、氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、氨基羰基炔基、氨基羰基芳基、氨基羰基杂芳基和氨基羰基杂环基；-SRVII-46和-CH2RVII-47其中RVII-46选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，和RVII-47选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基； 其中RVII-48选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，和RVII-49选自烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代杂芳基和卤代杂环基； 其中RVII-50选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基和杂环氧基； 其中RVII-51选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代杂芳基和卤代杂环基；和
其中RVII-53选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基；其条件是若RVII-5选自杂环基烷基和杂环基链烯基，则对应杂环基烷基或杂环基烯基的杂环基基团不是δ-内酯；和其条件是若RVII-4是芳基、杂芳基或杂环基，且RVII-2与RVII-6之一是三氟甲基，则RVII-2与RVII-6的另一个是二氟甲基。
式VII化合物公开在WO 99/41237A1中，其完整公开内容引用在此作为参考。
在优选的实施方式中，CETP抑制剂选自下列式VII化合物5，5’-二硫代双[2-二氟甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶-羧酸二甲酯]。
体现本发明效用的另一类CETP抑制剂由取代的吡啶和联苯组成，具有式VIII结构 式VIII或其药学上可接受的盐、对映体或立体异构体，其中AVIII代表具有6至10个碳原子的芳基，它可选地被取代至多3次——以相同方式或不同地被卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基取代、或被各自具有至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基取代、或被式-NRVIII-1RVIII-2基团取代，其中RVIII-1和RVIII-2是相同或不同的，表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，DVIII代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它被羟基取代，EVIII和LVIII是相同或不同的，代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它可选地被具有3至8个碳原子的环烷基取代，或者代表具有3至8个碳原子的环烷基，或者EVIII具有上述含义，
LVIII在这种情况下代表具有6至10个碳原子的芳基，它可选地被取代至多3次——以相同方式或不同地被卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基取代、或被各自具有至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基取代、或被式-NRVIII-3RVIII-4基团取代，其中RVIII-3和RVIII-4是相同或不同的，具有上文关于RVIII-1和RVIII-2所给出的含义，或者EVIII代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，或者代表具有6至10个碳原子的芳基，它可选地被取代至多3次——以相同方式或不同地被卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基取代、或被各自具有至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基取代、或被式-NRVIII-5RVIII-6基团取代，其中RVIII-5和RVIII-6是相同或不同的，具有上文关于RVIII-1和RVIII-2所给出的含义，LVIII在这种情况下代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基或具有3至8个碳原子的环烷氧基；TVIII代表下式基团RVIII-7-XVIII-或 其中RVIII-7和RVIII-8是相同或不同的，表示具有3至8个碳原子的环烷基或具有6至10个碳原子的芳基，或者表示具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-至7-元芳族——可选苯并缩合的——杂环化合物，它们可选地被取代至多3次——以相同方式或不同地被三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、羟基、羧基取代、或被各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基取代、或被苯基、苯氧基或苯硫基取代，它们继而可以被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或这些环被下式基团取代-NRVIII-11RVIII-12，其中RVIII-11和RVIII-12是相同或不同的，具有上文关于RVIII-1和RVIII-2所给出的含义，
XVIII表示具有2至10个碳原子的直链或支链烷基链或链烯基链，它们可选地被羟基取代至多2次，RVIII-9表示氢，和RVIII-10表示氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、巯基、三氟甲氧基、具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧基、或下式的基团-NRVIII-13RVIII-14，其中RVIII-13和RVIII-14是相同或不同的，具有上文关于RVIII-1和RVIII-2所给出的含义，或者RVIII-9和RVIII-10与碳原子一起构成羰基。
式VIII化合物公开在WO 98/04528中，其完整公开内容引用在此作为参考。
体现本发明实用性的另一类CETP抑制剂由取代的1，2，4-三唑组成，具有式IX结构 式IX或其药学上可接受的盐或互变体；其中RIX-1选自高级烷基、高级链烯基、高级炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基和环烷基烷基；RIX-2选自芳基、杂芳基、环烷基和环烯基，其中RIX-2在可取代的位置上被一个或多个基团可选地取代，取代基独立地选自烷基、卤代烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基、卤素、芳氧基、芳烷氧基、芳基、芳烷基、氨基磺酰基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基；和RIX-3选自氢、-SH和卤素；其条件是若RIX-1是高级烷基且RIX-3是-SH，则RIX-2不能是苯基或4-甲基苯基。
式IX化合物公开在WO 99/14204中，其完整公开内容引用在此作为参考。
在优选的实施方式中，CETP抑制剂选自下列式IX化合物2，4-二氢-4-(3-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(2-氟苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(2-甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(3-氯苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(2-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(3-甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-环己基-2，4-二氢-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(3-吡啶基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(2-乙氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(2，6-二甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(4-苯氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯(benzodioxol)-5-基)-2，4-二氢-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(2-氯苯基)-2，4-二氢-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(4-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-5-十三烷基-4-(3-三氟甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-5-十三烷基-4-(3-氟苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(3-氯-4-甲基苯基)-2，4-二氢-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(2-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(4-苄氧基苯基)-2，4-二氢-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(2-萘基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-5-十三烷基-4-(4-三氟甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(1-萘基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(3-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(4-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(2，5-二甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(2-甲氧基-5-氮苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(4-氨基磺酰苯基)-2，4-二氢-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-5-十二烷基-4-(3-甲氧基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氢-4-(3-甲氧基苯基)-5-十四烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(3-甲氧基苯基)-5-十一烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；和2，4-二氢-(4-甲氧基苯基)-5-十五烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮。
体现本发明效用的另一类CETP抑制剂由杂四氢喹啉组成，具有式X结构 式X和所述化合物的药学上可接受的盐、对映体、立体异构体或N-氧化物；其中AX代表具有3至8个碳原子的环烷基或5-至7-元饱和、部分饱和或不饱和的、可选苯并稠合的杂环，含有至多3个选自S、N和/或O的杂原子，在饱和杂环的情况下与氮官能键合，可选地桥连之，其中上面提到的芳族系统可选地被相同或不同的取代基取代至多5次，取代基是卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自具有至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟基烷基或烷氧基、或式-NRX-3RX-4基团，其中RX-3和RX-4是相同或不同的，表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者AX代表下式基团 DX代表具有6至10个碳原子的芳基，它可选地被苯基、硝基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或者它代表下式基团RX-5-LX-， 或RX-9-TX-VX-XX-其中RX-5、RX-6和RX-9彼此独立地表示具有3至6个碳原子的环烷基、或具有6至10个碳原子的芳基、或5-至7-元芳族的可选苯并稠合的饱和或不饱和的单-、二-或三-环的含S、N和/或O杂环，其中在含氮芳族环经N官能的情况下，这些环被至多5个相同或不同的取代基可选地取代，是被卤素、三氟甲基、硝基、羟基、氰基、羰基、三氟甲氧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基，被各自具有6至10个碳原子的芳基或三氟甲基-取代的芳基或被可选苯并缩合的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族5-至7-元杂环取代，和/或被式-ORX-10、-SRX-11、-SO2RX-12或-NRX-13RX-14基团取代，其中RX-10、RX-11和RX-12彼此独立地表示具有6至10个碳原子的芳基，它继而被至多2个相同或不同的取代基取代，取代基是苯基、卤素或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，RX-13和RX-14是相同或不同的，具有上述RX-3和RX-4的含义，或者RX-5和/或RX-6表示下式基团 或 RX-7表示氢或卤素，RX-8表示氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基、或式-NRX-15RX-16基团，其中RX-15和RX-16是相同或不同的，具有上述RX-3和RX-4的含义，或者RX-7和RX-8一起构成式＝O或＝NRX-17基团，其中RX-17表示氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，LX表示具有至多8个碳原子的直链或支链亚烷基或亚烯基链，它们可选地被至多2个羟基取代，TX和XX是相同或不同的，表示具有至多8个碳原子的直链或支链亚烷基链，或者TX或XX表示一个键，VX代表氧或硫原子或-NRX-18基团，其中RX-18表示氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或苯基；EX代表具有3至8个碳原子的环烷基、或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它可选地被具有3至8个碳原子的环烷基或羟基取代，或者代表苯基，它可选地被卤素或三氟甲基取代；RX-1和RX-2一起构成具有至多7个碳原子的直链或支链亚烷基链，它必须被羰基和/或下式基团取代 -ORX-19或 其中a和b是相同或不同的，表示等于1、2或3的数字，RX-19表示氢、具有3至7个碳原子的环烷基、具有至多8个碳原子的直链或支链甲硅烷基烷基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它们可选地被羟基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或苯基取代，它继而可能被卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或被苯基或被四唑-取代的苯基取代，和烷基，可选地被式-ORX-22基团取代，其中RX-22表示具有至多4个碳原子的直链或支链酰基或苄基，或者RX-19表示具有至多20个碳原子的直链或支链酰基或苯甲酰基，它可选地被卤素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或者它表示具有至多8个碳原子和9个氟原子的直链或支链氟代酰基，RX-20和RX-21是相同或不同的，表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者RX-20和RX-21一起构成3-至6-元碳环，所构成的碳环可选地还成双地被至多六个相同或不同的取代基可选地取代，是被三氟甲基、羟基、腈、卤素、羧基、硝基、叠氮基、氰基、各自具有3至7个碳原子的环烷基或环烷氧基，被各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、烷氧基或烷硫基或被具有至多6个碳原子的直链或支链烷基取代，它继而被至多2个相同或不同的羟基、苄氧基、三氟甲基、苯甲酰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、氧基酰基或羰基和/或苯基取代，它继而可以被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或所构成的碳环被至多5个相同或不同的取代基可选地还成双地取代，取代基是苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺酰基苄基，它们继而可选地被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或可选地被下式基团取代 -SO2-C6H5、-(CO)dNRX-23RX-24或＝O，其中c表示等于1、2、3或4的数字，d表示等于0或1的数字，RX-23和RX-24是相同或不同的，表示氢、具有3至6个碳原子的环烷基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基，它至多2次相同或不同地被可选地取代，是被卤素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基取代，和/或所构成的碳环可选地被具有下式的螺旋连接的基团取代 或 其中WX表示氧原子或硫原子，YX和Y’X一起构成2-至6-元直链或支链亚烷基链，e是等于1、2、3、4、5、6或7的数字，f是等于1或2的数字，RX-25、RX-26、RX-27、RX-28、RX-29、RX-30和RX-31是相同或不同的，表示氢、三氟甲基、苯基、卤素、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或者RX-25与RX-26或RX-27与RX-28分别一起构成具有至多6个碳原子的直链或支链烷基链，或者RX-25与RX-26或RX-27与RX-28各自一起构成具有下式的基团 其中WX具有上文给出的含义，g表示等于1、2、3、4、5、6或7的数字，RX-32和RX-33一起构成3-至7-元杂环，它含有氧或硫原子或具有式SO、SO2或-NRX-34的基团，其中RX-34表示氢、苯基、苄基、或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基。
式X化合物公开在WO 99/14215中，其完整公开内容引用在此作为参考。
在优选的实施方式中，CETP抑制剂选自下列式X化合物2-环戊基-5-羟基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-3-(4-三氟甲基苯甲酰基(benxoyl))-5，6，7，8-四氢喹啉；2-环戊基-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)甲基]-5-羟基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-5，6，7，8-四氢喹啉；2-环戊基-5-羟基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-3-(三氟甲基苄基)-5，6，7，8-四氢喹啉。
体现本发明效用的另一类CETP抑制剂由取代的四氢萘和类似化合物组成，具有式XI结构 式XI及其立体异构体、立体异构体混合物和盐；其中AXI代表具有3至8个碳原子的环烷基，或者代表具有6至10个碳原子的芳基，或者代表5-至7-元饱和、部分不饱和或不饱和的、可能苯并缩合的杂环，含有至多4个选自S、N和/或O的杂原子，其中上面提到的芳基和杂环系统被相同或不同的取代基取代至多5次，是被卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基，或被各自具有至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟基烷基、烷硫基、烷氧羰基、氧基烷氧羰基或烷氧基，或被式-NRXI-3RXI-4基团，其中RXI-3和RXI-4是相同或不同的，表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基；DXI代表下式基团RXI-5-LXI-， 或RXI-9-TXI-VXI-XXI-，其中RXI-5、RXI-6和RXI-9彼此独立地表示具有3至6个碳原子的环烷基，或者表示具有6至10个碳原子的芳基，或者表示5-至7-元可能苯并稠合的、饱和或不饱和的单-、二-或三-环杂环，具有至多4个选自S、N和/或O的杂原子，其中在含氮环也经N官能的情况下，这些环可能被相同或不同的取代基取代至多5次，是被卤素、三氟甲基、硝基、羟基、氰基、羰基、三氟甲氧基，被各自具有至多6个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基，被各自具有6至10个碳原子的芳基或三氟甲基-取代的芳基，或被可能苯并稠合的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族5-至7-元杂环，和/或被式-ORXI-10、-SRXI-11、-SO2RXI-12或-NRXI-13RXI-14基团取代，其中RXI-10、RXI-11和RXI-12彼此独立地表示具有6至10个碳原子的芳基，它本身被相同或不同的取代基取代至多2次，是被苯基、卤素或被具有至多6个碳原子的直链或支链烷基取代，RXI-13和RXI-14是相同或不同的，具有上面关于RXI-3和RXI-4所给出的含义，或者RXI-5和/或RXI-6表示下式基团 或 RXI-7表示氢、卤素或甲基，和
RXI-8表示氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基、或式-NRXI-15RXI-16基团，其中RXI-15和RXI-16是相同或不同的，具有上面关于RXI-3和RXI-4所给出的含义，或者RXI-7和RXI-8一起构成式＝O或＝NRXI-17基团，其中RXI-17表示氢或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，LXI表示直链或支链亚烷基或亚烯基链，各自具有至多8个碳原子，它可能被羟基取代至多2次，TXI和XXI是相同或不同的，表示具有至多8个碳原子的直链或支链亚烷基链，或者TXI或XXI表示一个键，VXI代表氧或硫原子或-NRXI-18基团，其中RXI-18表示氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或苯基；EXI代表具有3至8个碳原子的环烷基，或者代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它可能被具有3至8个碳原子的环烷基或羟基取代，或者代表苯基，它可能被卤素或三氟甲基取代；RXI-1和RXI-2一起构成具有至多7个碳原子的直链或支链亚烷基链，它必须被羰基和/或下式基团取代 -ORXI-19或 其中a和b是相同或不同的，表示数字1、2或3，RXI-19表示氢、具有3至7个碳原子的环烷基、具有至多8个碳原子的直链或支链甲硅烷基烷基、或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它可能被羟基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基、或苯基取代，它本身可以被卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或被苯基或四唑取代的苯基取代，并且烷基可能被式-ORXI-22基团取代，其中
RXI-22表示具有至多4个碳原子的直链或支链酰基或苄基，或者RXI-19表示具有至多20个碳原子的直链或支链酰基或苯甲酰基，它可能被卤素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或者表示具有至多8个碳原子和9个氟原子的直链或支链氟代酰基，RXI-20和RXI-21是相同或不同的，表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者RXI-20和RXI-21一起构成3-至6-元碳环，并且可能也是成双地，由RXI-1和RXI-2所构成的亚烷基链可能被相同或不同的取代基取代至多6次，是被三氟甲基、羟基、腈、卤素、羧基、硝基、叠氮基、氰基、环烷基或环烷氧基各自具有3至7个碳原子，被直链或支链烷氧羰基、烷氧基或烷硫基各自具有至多6个碳原子，或被具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，它本身被相同或不同的取代基取代至多2次，是被羟基、苄氧基、三氟甲基、苯甲酰基、直链或支链烷氧基、氧基酰基或羰基各自具有至多4个碳原子、和/或苯基，它本身可以被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或由RXI-1和RXI-2所构成的亚烷基链可能和成双地被相同或不同的取代基取代至多5次，是被苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺酰基苄基，它们本身可能被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或由RXI-1和RXI-2所构成的亚烷基链可能被下式基团取代 -SO2-C6H5、-(CO)dNRXI-23RXI-24或＝O，其中c表示数字1、2、3或4，d表示数字0或1，RXI-23和RXI-24是相同或不同的，表示氢、具有3至6个碳原子的环烷基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基，它可能被卤素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基取代相同或不同的至多2次，和/或由RXI-1和RXI-2所构成的亚烷基链可能被下式螺旋连接的基团取代 或 其中WXI表示氧原子或硫原子，YXI和Y’XI一起构成2-至6-元直链或支链亚烷基链，e是数字1、2、3、4、5、6或7，f表示数字1或2，RXI-25、RXI-26、RXI-27、RXI-28、RXI-29、RXI-30和RXI-31是相同或不同的，表示氢、三氟甲基、苯基、卤素、或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或者RXI-25与RXI-26或RXI-27与RXI-28一起构成具有至多6个碳原子的直链或支链烷基链，或者RXI-25与RXI-26或RXI-27与RXI-28一起构成下式基团 其中WXI具有上文给出的含义，g是数字1、2、3、4、5、6或7，RXI-32和RXI-33一起构成3-至7-元杂环，它含有氧或硫原子或式SO、SO2或-NRXI-34基团，其中RXI-34表示氢、苯基、苄基、或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基。
式XI化合物公开在WO 99/14174中，其完整公开内容引用在此作为参考。
体现本发明效用的另一类CETP抑制剂由2-芳基-取代的吡啶组成，具有式(XII)结构 式XII或所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或立体异构体；其中AXII和EXII是相同或不同的，代表具有6至10个碳原子的芳基，它可能被相同或不同的取代基取代至多5次，是被卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基，被直链或支链烷基、酰基、羟基烷基或烷氧基各自具有至多7个碳原子，或被式-NRXII-1RXII-2基团取代，其中RXII-1和RXII-2是相同或不同的，表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基；DXII代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它被羟基取代；LXII代表具有3至8个碳原子的环烷基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它可能被具有3至8个碳原子的环烷基或羟基取代；TXII代表式RXII-3-XXII-或以下基团 基团，其中RXII-3和RXII-4是相同或不同的，表示具有3至8个碳原子的环烷基、具有6至10个碳原子的芳基、或具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-至7-元芳族的可能苯并稠合的杂环，它们可能被相同或不同的取代基取代至多3次，是被三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、羟基、羧基、硝基，被直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基各自具有至多6个碳原子，或被苯基、苯氧基或苯硫基，它继而可以被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或其中这些环可能被式-NRXII-7RXII-8基团取代，其中RXII-7和RXII-8是相同或不同的，具有上文给出的RXII-1和RXII-2的含义，XXII是各自具有2至10个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，可能被羟基或卤素取代至多2次，RXII-5代表氢，和RXII-6表示氢、卤素、巯基、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧基、或式-NRXII-9RXII-10基团，其中RXII-9和RXII-10是相同或不同的，具有上文给出的RXII-1和RXII-2的含义，或者RXII-5和RXII-6与碳原子一起构成羰基。
式XII化合物公开在EP 796846-A1中，其完整公开内容引用在此作为参考。
在优选的实施方式中，CETP抑制剂选自下列式XII化合物4，6-双-(对-氟苯基)-2-异丙基-3-[(对-三氟甲基苯基)-(氟)-甲基]-5-(1-羟基乙基)吡啶；2，4-双-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-[4-(三氟甲基苯基)-氟甲基]-3-(羟甲基)吡啶；2，4-双-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-[2-(3-三氟甲基苯基)-乙烯基]-3-(羟甲基)吡啶。
体现本发明效用的另一类CETP抑制剂由式XIII化合物组成 式XIII或所述化合物的药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、水合物或溶剂化物；其中RXIII是直链或支链(C1-C10)烷基；直链或支链(C2-C10)链烯基；卤代(C1-C4)低级烷基；可以被取代的(C3-C10)环烷基；可以被取代的(C5-C8)环烯基；可以被取代的(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基；可以被取代的芳基；可以被取代的芳烷基；或可以被取代的具有1至3个氮原子、氧原子或硫原子的5-或6-元杂环基；XXIII-1、XXIII-2、XXIII-3、XXIII-4可以相同或不同，分别是氢原子；卤原子；(C1-C4)低级烷基；卤代(C1-C4)低级烷基；(C1-C4)低级烷氧基；氰基；硝基；酰基；或芳基；YXIII是CO-；或SO2-；和ZXIII是氢原子；或巯基保护基团。
式XIII化合物公开在WO 98/35937中，其完整公开内容引用在此作为参考。
在优选的实施方式中，CETP抑制剂选自下列式XIII化合物N，N′-(二硫代二-2，1-亚苯基)双[2，2-二甲基丙酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亚苯基)双[1-甲基环己烷羧酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亚苯基)双[1-(3-甲基丁基)-环戊烷羧酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亚苯基)双[1-(3-甲基丁基)-环己烷羧酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亚苯基)双[1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亚苯基)双-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-羧酰胺；硫代丙酸，2-甲基-，S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基]苯基]酯；硫代丙酸，2，2-二甲基-，S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基]苯基]酯；和硫代乙酸，S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基]苯基]酯。
增浓性聚合物适合用在本发明组合物中的增浓性聚合物应当是惰性的，也就是说它们不与CETP抑制剂发生不利的化学反应，是药学上可接受的，在生理学相关的pH(例如1-8)下在水溶液中具有至少一定的溶解度。该聚合物可以是中性的或可电离的，应当在至少一部分pH1-8范围内具有至少0.1mg/ml的水溶解度。
该聚合物是“增浓性聚合物”，这意味着它满足下列条件的至少一个，更优选地两个条件都满足。第一个条件是增浓性聚合物增加CETP抑制剂在使用环境中的MDC，相对于由等量CETP抑制剂组成但没有聚合物的对照组合物而言。也就是说，一旦向使用环境引入组合物，聚合物即增加CETP抑制剂的水性浓度，相对于对照组合物而言。优选地，聚合物增加CETP抑制剂在水溶液中的MDC至少10倍于对照组合物，优选至少50倍，更优选至少200倍。甚至更优选地，聚合物增加CETP抑制剂在水溶液中的MDC至少500倍，最优选至少1000倍。这么大的增强作用可能是必要的，目的是为有些极其水不溶性CETP抑制剂通过口服给药达到有效的血液水平。第二个条件是增浓性聚合物增加CETP抑制剂在使用环境中的AUC，相对于上述由CETP抑制剂组成但没有聚合物的对照组合物而言。也就是说，在使用环境中，包含CETP抑制剂和增浓性聚合物的组合物提供浓度-时间曲线下面积(AUC)在向使用环境引入之时与向使用环境引入之后约270分钟之间的任意90分钟期间至少5倍于包含等量CETP抑制剂但没有聚合物的对照组合物。优选地，由组合物所提供的AUC至少25倍、更优选至少100倍、进而更优选至少250倍于对照组合物。
适用于本发明的增浓性聚合物可以是纤维素的或非纤维素的。聚合物在水溶液中可以是中性的或可电离的。其中，可电离的和纤维素聚合物是优选的，可电离的纤维素聚合物是更优选的。
优选的一类聚合物包含实质上是“两亲性”聚合物，这意味着聚合物具有疏水性和亲水性部分。疏水性部分可以包含脂族或芳族烃基等。亲水性部分可以包含可电离的或不可电离但能够形成氢键的基团，例如羟基、羧酸、酯、胺或酰胺。
两亲性和/或可电离的聚合物是优选的，因为据信这类聚合物可以趋于与CETP抑制剂具有相对强的相互作用，可以促进各种类型聚合物/药物集合体在使用环境中的形成，如前文所述。另外，这类聚合物电离基团的相同电荷排斥可以起到限制聚合物/药物集合体的大小至纳米或亚微米等级。例如，虽不希望局限于特定的理论，但这类聚合物/药物集合体可以包含被聚合物包围的疏水性CETP抑制剂簇，聚合物的疏水性区域向内指向CETP抑制剂，聚合物的亲水性区域向外指向水性环境。或者，根据CETP抑制剂的具体化学性质，聚合物的电离官能团可以例如经由离子对或氢键与CETP抑制剂的离子或极性基团缔合。在可电离聚合物的情况下，聚合物的亲水性区域将包括电离的官能团。这类聚合物/药物集合体在溶液中可以非常类似于带电的聚合胶束样结构。在任何情况，无论作用机理如何，本发明人已经观察到这类两亲性聚合物、特别是可电离的纤维素聚合物已经显示提高CETP抑制剂在水溶液中的MDC和/或AUC，相对于不含这类聚合物的对照组合物而言。
这类两亲性聚合物能够惊人地大大增强CETP抑制剂在使用环境剂量时所得的最大CETP抑制剂浓度。另外，这类两亲性聚合物与CETP抑制剂发生相互作用，防止CETP抑制剂从溶液中沉淀或结晶，即使它的浓度基本上在其平衡浓度以上也是如此。确切地，当优选的组合物是CETP抑制剂与增浓性聚合物的固体无定形分散体时，组合物提供大大增强了的药物浓度，特别是当分散体是基本上均匀时。最大药物浓度可以10倍、经常大于50倍于结晶性CETP抑制剂的平衡浓度。甚至对于有些极其水不溶性CETP抑制剂，最大药物浓度可以200倍至500倍、经常大于1000倍于结晶性CETP抑制剂的平衡浓度。这种增强了的CETP抑制剂浓度继而导致基本上增强CETP抑制剂的相对生物利用度。
适用于本发明的一类聚合物包含中性非纤维素聚合物。举例的聚合物包括乙烯基聚合物和共聚物，具有羟基、烷基酰氧基和环酰氨基聚乙烯醇取代基，它们具有至少一部分未水解(乙酸乙烯酯)形式的重复单元；聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；和聚乙烯聚乙烯醇共聚物。
适用于本发明的另一类聚合物包含可电离的非纤维素聚合物。举例的聚合物包括羧酸官能化的乙烯基聚合物，例如羧酸官能化的聚异丁烯酸酯和羧酸官能化的聚丙烯酸酯，例如EUDRAGITS，由Rohm TechInc.，of Malden，Massachusetts制造；胺官能化的聚丙烯酸酯和聚异丁烯酸酯；蛋白质；和羧酸官能化的淀粉，例如淀粉羟乙酸盐。
两亲性非纤维素聚合物是相对亲水性与相对疏水性单体的共聚物。实例包括丙烯酸酯与异丁烯酸酯共聚物。这类共聚物的示范性商品包括EUDRAGITS，它们是异丁烯酸酯与丙烯酸酯的共聚物。
优选的一类聚合物包含可电离的和中性的纤维素聚合物，具有至少一个与酯和/或醚连接的取代基，其中聚合物对于每个取代基具有至少0.1的取代度。应当注意，在本文所用的聚合物命名法中，与醚连接的取代基在“纤维素”之前表示与醚基连接的部分；例如“乙基苯甲酸纤维素”具有乙氧基苯甲酸取代基。类似地，与酯连接的取代基在“纤维素”之后表示羧酸酯；例如“纤维素邻苯二甲酸酯”中，每个邻苯二甲酸酯部分的一个羧酸与聚合物连接成酯而其他羧酸是未反应的。
还应当注意，聚合物名称例如“纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯”(CAP)表示任意家族的纤维素聚合物，其中乙酸酯和邻苯二甲酸酯基团经由酯键与显著部分的纤维素聚合物羟基连接。一般地，每个取代基的取代度可以从0.1至2.9，只要满足聚合物的其他标准。“取代度”表示纤维素链上每个糖重复单元的三个羟基已被取代的平均数。例如，如果纤维素链上的全部羟基已经被邻苯二甲酸酯取代，那么邻苯二甲酸酯的取代度是3。在每种聚合物家族类型内还包括加入较小数量的基本上不改变聚合物性能的附加取代基的纤维素聚合物。
两亲性纤维素可以这样制备，将纤维素在每个糖重复单元上的任一或全部3个羟基取代基用至少一个相对疏水性取代基取代。疏水性取代基可以在本质上是任意取代基，如果取代至足够高的程度或取代度，能够赋予纤维素聚合物以本质上水不溶性。聚合物的亲水性区域可以是相对未取代的那些部分，因为未取代的羟基本身是相对亲水性的，或者是被亲水性取代基取代的那些区域。疏水性取代基的实例包括与醚连接的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；或与酯连接的烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和与醚和/或酯连接的芳基，例如苯基、苯甲酸酯或苯醚。亲水性基团包括与醚或酯连接的不可电离基团，例如羟基烷基取代基羟乙基、羟丙基，和烷基醚基团，例如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。特别优选的亲水性取代基是与醚或酯连接的可电离基团，例如羧酸、硫代羧酸、取代的苯氧基、胺、磷酸酯或磺酸酯。
一类纤维素聚合物包含中性聚合物，这意味着聚合物在水溶液中是基本上不可电离的。这类聚合物含有不可电离的取代基，它们可以是与醚连接的或与酯连接的。与醚连接的不可电离取代基的举例包括烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；羟基烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基等；和芳基，例如苯基。与酯连接的不可电离取代基的举例包括烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和芳基，例如苯醚。不过，当包括芳基时，该聚合物可能需要包括足量的亲水性取代基，以便聚合物在1至8的任意生理学相关的pH下具有至少一定的水溶解度。
可以用作聚合物的示范性不可电离聚合物包括羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯和羟乙基乙基纤维素。
优选的一组中性纤维素聚合物是两亲性的那些。示范性聚合物包括羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素乙酸酯，其中纤维素重复单元具有相对高数量的甲基或乙酸酯取代基，相对于未取代的羟基或羟丙基取代基而言，构成疏水性区域，相对于聚合物上其他重复单元而言。
优选的一类纤维素聚合物包含这样的聚合物，它们在生理学相关的pH下是至少部分可电离的，并且包括至少一个可电离的取代基，取代基可以是与醚连接的或与酯连接的。示范性与醚连接的可电离取代基包括羧酸，例如乙酸、丙酸、苯甲酸、水杨酸，烷氧基苯甲酸，例如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸，烷氧基邻苯二甲酸的各种异构体，例如乙氧基邻苯二甲酸和乙氧基间苯二甲酸，烷氧基烟酸的各种异构体，例如乙氧基烟酸，和吡啶甲酸的各种异构体，例如乙氧基吡啶甲酸等；硫代羧酸，例如硫代乙酸；取代的苯氧基，例如羟基苯氧基等；胺，例如氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、三甲氨基乙氧基等；磷酸酯，例如磷酸酯乙氧基；和磺酸酯，例如磺酸酯乙氧基。示范性与酯连接的可电离取代基包括羧酸，例如琥珀酸酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、对苯二甲酸酯、间苯二甲酸酯、苯三酸酯，和吡啶二羧酸的各种异构体等；硫代羧酸，例如硫代琥珀酸酯；取代的苯氧基，例如氨基水杨酸；胺，例如天然或合成的氨基酸，例如丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸酯，例如乙酰磷酸酯；和磺酸酯，例如乙酰磺酸酯。为了使芳族取代的聚合物也具有必需的水溶解度，还可取的是向聚合物连接充分亲水性的基团，例如羟丙基或羧酸官能团，以赋予聚合物以水溶性，至少在任意可电离基团被电离的pH值下如此。在有些情况下，芳族基团本身可以是可电离的，例如邻苯二甲酸酯或苯三酸酯取代基。
在生理学相关的pH下至少部分电离的示范性纤维素聚合物包括羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素丙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯苯三酸酯、甲基纤维素乙酸酯苯三酸酯、乙基纤维素乙酸酯苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯苯三酸酯琥珀酸酯、纤维素丙酸酯苯三酸酯、纤维素丁酸酯苯三酸酯、纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯间苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯、和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。
满足两亲性定义的、具有亲水性和疏水性区域的示范性纤维素聚合物包括纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯和纤维素乙酸酯苯三酸酯等聚合物，其中具有一个或多个乙酸酯取代基的纤维素重复单元相对于没有乙酸酯取代基的那些而言是疏水性的，或者具有一个或多个电离的邻苯二甲酸酯或苯三酸酯取代基。
一小组特别可取的纤维素可电离聚合物是具有羧酸官能芳族取代基和烷基化取代基、因而是两亲性的那些。示范性聚合物包括纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯琥珀酸酯、纤维素丙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯苯三酸酯、甲基纤维素乙酸酯苯三酸酯、乙基纤维素乙酸酯苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯苯三酸酯琥珀酸酯、纤维素丙酸酯苯三酸酯、纤维素丁酸酯苯三酸酯、纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯间苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯、和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。
另一小组特别可取的纤维素可电离聚合物是具有非芳族羧酸酯取代基的那些。示范性聚合物包括羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、和羟乙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯。
正如上面所列举的，范围广的一类聚合物可以用于生成CETP抑制剂的分散体，但本发明人已经发现相对疏水性聚合物已经显示最好的性能，证明了具有高MDC和AUC值。确切地说，在非电离状态下是水不溶性但是在电离状态下是水溶性的纤维素聚合物表现特别良好。具体的一小类这样的聚合物是所谓的“肠溶性”聚合物，例如包括某些等级的羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯和纤维素乙酸酯苯三酸酯。从这类聚合物生成的分散体一般显示非常大的最大药物浓度增强作用，在溶解试验中50倍至1000倍以上于结晶性药物对照组。另外，非肠溶性等级的这类聚合物以及密切有关的纤维素聚合物预期表现良好，因为在CETP抑制剂类中物理性质是相似的。
因而，尤其优选的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(CAP)、纤维素乙酸酯苯三酸酯(CAT)、甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯、和纤维素乙酸酯间苯二甲酸酯。最优选的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、和纤维素乙酸酯苯三酸酯。
已经讨论了适合用在本发明组合物中的具体聚合物，这类聚合物的共混物也可能是适合的。因而，术语“聚合物”是指除了单一种类的聚合物以外还要包括聚合物的共混物。
为了获得最好的性能，特别是在使用前经过长期贮存，优选的是CETP抑制剂在尽可能的程度上保持无定形的状态。本发明人已经发现这是最好实现的，只要无定形CETP抑制剂材料的玻璃化转变温度Tg基本上在组合物的贮存温度以上。确切地，优选的是无定形状态CETP抑制剂的Tg是至少40℃，优选至少60℃。关于本发明的那些方面，其中组合物是CETP抑制剂在增浓性聚合物中的固体、基本上无定形的分散体，和其中CETP抑制剂本身具有相对低的Tg(约70℃或以下)，优选的是增浓性聚合物的Tg是至少40℃，优选至少70℃，更优选大于100℃。示范性高Tg聚合物包括HPMCAS、HPMCP、CAP、CAT和其他具有烷基化或芳族取代基或烷基化与芳族取代基的纤维素。
另外，上面列举的优选聚合物是两亲性纤维素聚合物，相对于本发明其他聚合物而言趋于具有更大的增浓性质。对于任一具体的CETP抑制剂，具有最佳增浓性质的两亲性纤维素可以各不相同。不过，本发明人已经发现具有可电离取代基的那些一般趋于表现最好。在体外试验中，具有这类聚合物的组合物趋于比具有本发明其他聚合物的组合物具有更高的MDC和AUC值。
组合物的制备CETP抑制剂与增浓性聚合物的分散体可以按照任意已知方法制备，该方法导致至少大部分(至少60％)CETP抑制剂呈无定形状态。示范性机械过程包括碾磨和挤出；熔化过程包括高温熔融、溶剂改性熔融和熔化凝固过程；和溶剂过程，包括非溶剂沉淀、喷雾包衣和喷雾干燥。尽管本发明的分散体可以通过这样一些过程制备，不过当CETP抑制剂分散在聚合物中，以便它是基本上无定形的，并且基本上均匀分布在整个聚合物中，分散体一般才具有最大的生物利用度和稳定性。
一般地，随着分散体的均匀性程度增加，CETP抑制剂的水性浓度和相对生物利用度的增强作用也增加。既然很多CETP抑制剂的水溶解度和生物利用度极低，经常非常优选的是分散体是尽可能均匀的，以达到CETP抑制剂的治疗有效水平。因而，最优选的是具有单一玻璃化转变温度的分散体，这表明高的均匀性程度。
尽管在有些情况下，基本上无定形和基本上均匀的分散体可以通过上述任一方法制备，不过已经发现这类分散体优选地是通过“溶剂过程”生成的，该过程将CETP抑制剂和一种或多种聚合物溶解在共同的溶剂中。“共同”在这里意味着溶剂将同时溶解药物和聚合物，该溶剂可以是化合物的混合物。在CETP抑制剂和聚合物都已被溶解之后，通过蒸发或者与非溶剂混合迅速除去溶剂。该方法的举例是喷雾干燥、喷雾包衣(锅式包衣、流化床包衣等)、和沉淀法，将聚合物与药物溶液与CO2、水或一些其他非溶剂迅速混合。优选地，除去溶剂得到基本上均匀的固体分散体。正如前文所描述的，在这类基本上均匀的分散体中，CETP抑制剂被尽可能均匀地分散在整个聚合物中，可以被认为是CETP抑制剂分散在聚合物中所形成的固体溶液。当所得分散体构成CETP抑制剂在聚合物中的固体溶液时，分散体可以是热力学稳定的，这意味着CETP抑制剂在聚合物中的浓度是其平衡值或低于其平衡值，或者可以被视为过饱和的固体溶液，其中CETP抑制剂在分散体聚合物中的浓度高于其平衡值。
溶剂可以通过喷雾干燥过程加以除去。术语喷雾干燥在习惯和广义上用于表示这样的过程，牵涉使液体混合物分裂为小液滴(雾化)，在容器(喷雾干燥装置)内迅速除去混合物中的溶剂，其中存在强大的驱动力，用于从液滴中蒸发溶剂。用于溶剂蒸发的强大驱动力一般是这样提供的，保持喷雾干燥装置内的溶剂分压大大低于液滴干燥温度下的溶剂蒸气压。这是用如下两种方法实现的(1)保持喷雾干燥装置内的压力为部分真空(例如0.01至0.50atm)；(2)混合液滴与温热的干燥气体；或(3)二者皆用。另外，可以通过加热喷雾溶液，提供至少一部分溶剂蒸发所需的热量。
适合于喷雾干燥的溶剂可以任意有机化合物，在其中CETP抑制剂和聚合物是互溶的。优选地，溶剂还是挥发性的，沸点为150℃或以下。另外，溶剂应当具有相对低的毒性，并且从分散体中除去的水平按照TheInternational Committee on Harmonization(ICH)的指导方针是可接受的。除去溶剂至这种程度可能需要在喷雾干燥或喷雾包衣过程之后有一个加工步骤，例如进行盘式干燥(tray-drying)。优选的溶剂包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇；酮，例如丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮；酯，例如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和各种其他溶剂，例如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1，1，1-三氯乙烷。还可以使用更低挥发性的溶剂，例如二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。还可以使用溶剂的混合物，例如50％甲醇与50％丙酮，和与水的混合物，只要聚合物和CETP抑制剂是可充分溶解的，使喷雾干燥过程可行。一般地，由于CETP抑制剂的疏水性，非水性溶剂是优选的，这意味着溶剂包含少于约10wt％水，优选少于1wt％水。
一般地，干燥气体的温度和流速是这样选择的，以便聚合物/药物溶液液滴在到达装置内壁时是足够干燥的，使它们基本上是固体，并且以便它们形成微细粉末，不粘附于装置内壁。实现这种干燥水平的实际时间长度取决于液滴的大小。液滴直径一般从1μm至500μm，5至100μm是更典型的。大的液滴表面-体积比和大的溶剂蒸发驱动力导致实际干燥时间为几秒钟或以下，更典型为小于0.1秒。这种迅速的干燥经常对于粒子保持均匀分散而不是分离为富含药物相和富含聚合物相是很重要的。如上所述，为了获得浓度和生物利用度的巨大增强作用，经常必要的是得到尽可能均匀的分散体。固化时间应当小于100秒，优选小于几秒钟，更优选小于1秒。一般地，为了实现CETP抑制剂/聚合物溶液的这种迅速固化，优选的是在喷雾干燥期间所形成的液滴的直径小于100μm。如此形成的固体粒子直径一般小于约100μm。
固化之后，固体粉末通常在喷雾干燥腔内停留约5至60秒，以进一步从固体粉末中蒸发溶剂。当在干燥机内时，固体分散体的最终溶剂含量应当是低的，因为这会减少CETP抑制剂分子在分散体中的流动性，从而提高其稳定性。一般地，当留在喷雾干燥腔内时，分散体的溶剂含量应当小于10wt％，优选小于2wt％。在有些情况下，可能优选的是将溶剂或聚合物或其他赋形剂的溶液喷淋到喷雾干燥腔内，形成颗粒，只要分散体没有受到不利影响。
喷雾干燥过程和喷雾干燥设备一般描述在Perry′s Chemical EngineersHandbook，第六版(R.H.Perry，D.W.Green，J.O.Maloney，eds.)McGraw-Hill Book Co.1984，20-54至20-57页中。关于喷雾干燥过程和设备的更多细节参见Marshall＂Atomization and Spray-Drying，＂50 Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)。
相对于CETP抑制剂的量，增浓性聚合物在本发明分散体中的量取决于CETP抑制剂和聚合物，CETP抑制剂-聚合物重量比可以从0.01至约4不等(例如1wt％CETP抑制剂至80wt％CETP抑制剂)。不过，在大多数情况下，优选的是CETP抑制剂-聚合物之比大于约0.05(4.8wt％CETP抑制剂)，小于约2.5(71wt％CETP抑制剂)。经常，所观察到的CETP抑制剂浓度或相对生物利用度的增强作用随着CETP抑制剂-聚合物之比从约1的数值(50wt％CETP抑制剂)减少到约0.11的数值(10wt％CETP抑制剂)而增加。在有些情况下，已经发现CETP抑制剂-聚合物之比约0.33(25wt％CETP抑制剂)的分散体在口服给药时的生物利用度高于CETP抑制剂-聚合物之比为0.11(10wt％CETP抑制剂)的分散体。产生最佳结果的CETP抑制剂聚合物之比因CETP抑制剂而异，最好在体外溶解试验和/或体内生物利用度试验中加以确定。
另外，在剂型中可以使用的增浓性聚合物的量经常受到剂型的总质量要求的限制。例如，当需要给人口服时，在低CETP抑制剂-聚合物之比下，药物和聚合物的总质量之大可能是释放单一药片或胶囊中的所需剂量所不可接受的。因而，经常必要的是在具体剂型中使用低于最佳的CETP抑制剂-聚合物之比，以在剂型中提供充分的CETP抑制剂剂量，剂量又是足够小的，容易释放至使用环境。
赋形剂和剂型尽管存在于本发明组合物中的关键成分仅仅是所要释放的CETP抑制剂和增浓性聚合物，不过在组合物中包括其他赋形剂也可能是有用的。这些赋形剂可以为CETP抑制剂与聚合物组合物所利用，目的是将组合物配制成片剂、胶囊剂、悬液、悬液用粉末、霜剂、透皮贴剂、药库剂等。可以按任一必要的基本上不改变CETP抑制剂的方式，向其他剂型成分加入CETP抑制剂与聚合物的组合物。赋形剂可以与分散体物理混合和/或被包括在分散体内。
一类非常有用的赋形剂是表面活性剂。适合的表面活性剂包括脂肪酸和烷基磺酸酯；商品表面活性剂，例如苯扎氯铵(HYAMINE 1622，得自Lonza，Inc.，Fairlawn，New Jersey)；二辛基磺基琥珀酸钠、DOCUSATESODIUMTM(得自Mallinckrodt Spec.Chem.，St.Louis，Missouri)；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(TWEEN，得自ICI Americas Inc.，Wilmington，Delaware；LIPOSORBP-20，得自Lipochem Inc.，Patterson New Jersey；CAPMULPOE-0，得自Abitec Corp.，Janesville，Wisconsin)；和天然表面活性剂，例如牛磺胆酸钠、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、卵磷脂、和其他磷脂和单-与二-甘油酯。可以有利地采用这类材料，以通过促进湿润增加溶解率，从而增加最大溶解浓度，还通过与所溶解药物的相互作用抑制药物的结晶或沉淀，作用机理例如配位化合、包埋配合物的形成、胶束的形成或吸附至结晶性或无定形固体药物的表面。这些表面活性剂可以占到组合物的5wt％。
pH调节剂的加入也可以是有益的，例如酸、碱或缓冲剂，它延迟组合物的溶解(当增浓性聚合物是阴离子的，例如酸，例如柠檬酸或琥珀酸)，或者增强组合物的溶解率(例如当聚合物是阴离子的，例如碱，例如乙酸钠或胺)。
还可以加入常规的基质材料、配合剂、增溶剂、填充剂、崩解剂或粘合剂，作为组合物本身的一部分，或者通过湿法或机械或其他手段造粒而加入。这些材料可以占到组合物的90wt％。
基质材料、填充剂或稀释剂的实例包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、微晶纤维素、二磷酸钙和淀粉。
崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠。
粘合剂的实例包括甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉和树胶，例如瓜尔胶和黄蓍胶。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。
在本发明的组合物中可以采用其他常规的赋形剂，包括本领域熟知的那些赋形剂。一般习惯上可以使用色素、润滑剂、矫味剂等赋形剂，常用量不会不利地影响组合物的性质。可以利用这些赋形剂的目的是将组合物配制成片剂、胶囊剂、悬液、悬液用粉末、霜剂、透皮贴剂等。
本发明的组合物可以通过各种途径传送，包括但不限于口服、鼻、直肠和肺的途径。一般地，口服途径是优选的。
本发明的组合物还可以用在各种剂型中，用于CETP抑制剂的给药。示范性剂型是粉剂或颗粒剂，它们可以以干燥状态口服，或者加入水或其他液体再生为糊剂、浆液、悬液或溶液；片剂；胶囊剂；多微粒剂；和丸剂。可以将各种添加剂与本发明组合物混合、研磨或造粒，形成适合于上述剂型的材料。
本发明的组合物可以被配制成各种剂型，以便它们作为粒子在液体载体中的分散体而被释放。这类分散体可以在制造时被配制成液体或糊剂，或者它们可以被配制成干粉，后来在口服给药之前加入液体，通常为水。构成悬液的这类粉末经常被称为小药囊或配制用的口服粉末(OPC)制剂。这类剂型可以经由任意已知工艺加以配制和再构成。最简单的方法是配制成干粉剂型，简单地通过加入水和搅拌加以再构成。作为替代选择，剂型可以被配制成液体和干粉，合并，搅拌，形成口服悬液。在另一种实施方式中，剂型可以被配制成两种粉末，它们是这样再构成的，首先向一种粉末加入水，形成溶液，在搅拌下将其与第二种粉末合并，形成悬液。
一般地，优选的是CETP抑制剂的分散体被配制成适合以干燥状态长期贮存，因为这有利于CETP抑制剂的化学和物理稳定性。将各种赋形剂和添加剂与本发明的组合物合并，形成剂型。例如，可能需要加入下列的一些或全部防腐剂，例如亚硫酸盐(抗氧化剂)、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇或苯甲酸钠；悬浮剂或增稠剂，例如黄原胶、淀粉、瓜尔胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、硅胶、硅酸铝、硅酸镁或二氧化钛；防结块剂或填充剂，例如氧化硅或乳糖；矫味剂，例如天然或人工香料；甜味剂，例如糖，例如蔗糖、乳糖或山梨糖醇，以及人工甜味剂，例如阿司帕坦或糖精；湿润剂或表面活性剂，例如各种等级的聚山梨醇酯、多库酯钠或月桂基硫酸钠；增溶剂，例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇；着色剂，例如FD与C红No.3或FD与C蓝No.1；和pH调节剂或缓冲剂，例如羧酸(包括柠檬酸、抗坏血酸、乳酸和琥珀酸)、各种羧酸盐、氨基酸，例如甘氨酸或丙氨酸，各种磷酸盐、硫酸盐和碳酸盐，例如磷酸三钠、碳酸氢钠或硫酸氢钾，和碱，例如氨基葡萄糖或三乙醇胺。
这类制剂优选的添加剂是另外的增浓性聚合物，它们可以充当增稠剂或悬浮剂，以及增强CETP抑制剂在使用环境中的浓度，还可以起到防止或延迟CETP抑制剂从溶液中沉淀或结晶出来的作用。这类优选的添加剂是羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。确切地，羧酸官能聚合物的盐在这点上是有用的，例如纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯和羧甲基纤维素。这类聚合物可以以它们的盐形式加入，或者通过加入碱、例如磷酸三钠和这类聚合物的酸形式，盐形式可以在再构成期间就地生成。
在有些情况下，全部剂型或构成剂型的粒子、颗粒或珠粒可以具有优越的性能，只要包以肠溶性聚合物，以防止或延迟溶解，直到剂型离开胃。示范性肠溶性包衣材料包括羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯苯三酸酯、羧酸官能化的聚异丁烯酸酯和羧酸官能化的聚丙烯酸酯。
本发明的组合物可以在受控释放的剂型中给药。在一种这类剂型中，将CETP抑制剂与聚合物的组合物掺入到可腐蚀的聚合基质药具中。可腐蚀的基质表示水可腐蚀的或水可溶胀的或水溶性的，在纯水中是可腐蚀的或可溶胀的或可溶解的，或者需要酸或碱的存在，以电离聚合基质，足以导致腐蚀或溶解。当与水性使用环境接触时，可腐蚀的聚合基质吸取水分，形成水溶胀的凝胶或“基质”，CETP抑制剂与聚合物的分散体陷入其中。水溶胀的基质在使用环境中逐渐腐蚀、溶胀、崩解或溶解，从而控制分散体向使用环境的释放。这类剂型的实例更充分地公开在2000年1月31日提交的普通转让的未决美国专利申请No.09/495,059中，它要求1999年2月10日提交的防备性专利申请No.60/119,400的优先权，有关公开内容引用在此作为参考。
作为替代选择，本发明的组合物可以通过不可腐蚀的基质药具给药或者掺入其中给药。
作为替代选择，本发明的组合物可以使用包衣的渗透性控制释放剂型加以释放。这种剂型具有两个组分(a)核心，它含有渗透剂和CETP抑制剂与增浓性聚合物的分散体；和(b)围绕核心的不溶解与不腐蚀的包衣，它控制水从水性使用环境流入核心，以便通过向使用环境挤出一些或全部核心致使药物释放。这种药具核心所含有的渗透剂可以是水可溶胀的亲水性聚合物、酶原或osmagent。包衣优选地是聚合的、水可透过的，具有至少一个释放口。这类剂型的实例更充分地公开在2000年1月31日提交的普通转让的未决美国专利申请No.09/495,061中，它要求1999年2月10日提交的防备性专利申请No.60/119,406的优先权，有关公开内容引用在此作为参考。
作为替代选择，组合物可以经由包衣的水凝胶控制释放剂型加以传送，它具有至少两个组分(a)核心，包含本发明的分散体和水凝胶，和(b)包衣，当剂型暴露于使用环境时，分散体已经穿过该包衣。这类剂型的实例更充分地公开在普通转让的欧洲专利EP 0378404中，有关公开内容引用在此作为参考。
作为替代选择，本发明的药物混合物可以经由包衣的水凝胶控制释放剂型加以释放，它具有至少三个组分(a)含有分散体的组合物，(b)水可溶胀的组合物，其中该水可溶胀的组合物位于由含有药物的组合物和水可溶胀的组合物构成的核心内单独的区域，和(c)围绕核心的包衣，它是水可透过的、水不溶性的，具有至少一个释放孔。在使用时，核心通过包衣吸取水分，溶胀水可溶胀的组合物，增加核心内的压力，流化含有分散体的组合物。因为包衣保持完整，含有分散体的组合物被从释放口挤出进入使用环境。这类剂型的实例更充分地公开在1999年12月23日提交的普通转让的未决防备性申请No.60/171,968中，有关公开内容引用在此作为参考。
作为替代选择，组合物可以作为多微粒给药。多微粒一般表示包含多重微粒的剂型，直径范围从约10μm至约2mm，更通常约100μm至1mm。这类多微粒例如可以包装在胶囊内，例如明胶胶囊或从水溶性聚合物形成的胶囊，例如HPMCAS、HPMC或淀粉，或者它们可以作为在液体中的悬液或浆液给药。
这类多微粒可以通过任意已知过程制备，例如湿法与干法造粒过程、挤出/球体化、滚筒压缩或喷涂种核心。例如，在湿法与干法造粒过程中，CETP抑制剂与增浓性聚合物的组合物是如上所述制备的。然后将这种组合物造粒，形成所需大小的多微粒。可以向组合物掺合其他赋形剂，例如粘合剂(例如微晶纤维素)，有助于加工和形成多微粒。在湿法造粒的情况下，在造粒流体中可以包括粘合剂，例如微晶纤维素，有助于形成适合的多微粒。
无论如何，所得粒子本身可以构成多微粒剂型，或者它们可以被各种成膜材料包衣，例如肠溶性聚合物或水可溶胀的或水溶性聚合物，或者它们可以与其他赋形剂或载体混合，有助于对患者给药。
本发明的组合物可以用于治疗由服用CETP抑制剂而治疗的任何疾病。
本发明的一个方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)动脉粥样硬化的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用动脉粥样硬化治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)外周血管疾病的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用外周血管疾病治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)血脂异常的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用血脂异常治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)高β-脂蛋白血症的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用高β-脂蛋白血症治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)低α-脂蛋白血症的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用低α-脂蛋白血症治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)高胆固醇血症的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用高胆固醇血症治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)高甘油三酯血症的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用高甘油三酯血症治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)家族性高胆固醇血症的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用家族性高胆固醇血症治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)心血管障碍的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用心血管障碍治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)绞痛的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用绞痛治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)局部缺血的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用局部缺血疾病治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)心脏缺血的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用心脏缺血治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)中风的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用中风治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)心肌梗塞的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用心肌梗塞治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)再灌注损伤的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用再灌注损伤治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)血管成形性再狭窄的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用血管成形再狭窄治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)高血压的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用高血压治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)糖尿病血管并发症的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用以糖尿病血管并发症治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)肥胖的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用肥胖治疗量的本发明组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)内毒素血症的方法，即，给需要这类治疗的哺乳动物服用内毒素血症治疗量的本发明组合物。
本发明的其他特征和实施方式将因下列实施例而变得显而易见，这些实施例是为了举例说明本发明，而不是要限制本发明所要保护的范围。
实施例实施例1本例公开[2R，4R]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯(药物1)的无定形固体分散体的制备，该药物在水中的溶解度小于1μg/ml，Clog P值为7.6。10wt％药物1与90wt％聚合物的分散体是这样制备的，将药物1在溶剂丙酮中与“介质精细”(AQUOT-MF)级纤维素酯聚合物HPMCAS(由Shin Etsu制造)一起混合，形成溶液。该溶液由0.053wt％药物1、0.477wt％HPMCAS和99.47wt％丙酮组成。该分散体是利用“微型”喷雾干燥器制备的，它由雾化器组成，位于垂直方向的不锈钢管的顶盖中。雾化器是一种气动雾化喷嘴(Spraying Systems Co.1650个流体口和64个空气口)，其中雾化气体是氮，在100℃下释放至喷嘴，流速为15gm/min，利用注射泵将所要喷雾干燥的溶液在室温下传送至喷嘴，流速为1.3ml/min。将具有支撑筛的滤纸夹在管子底部末端，以收集经过喷雾干燥的固体材料，允许氮和所蒸发的溶剂逸出。这些SDD制备参数总结在表1中。
对照1对比组合物对照1只是0.18mg结晶性药物1。
实施例2-3利用实施例1所述工艺制备喷雾干燥的分散体，但是增浓性聚合物是不同的，见表1。
实施例4利用实施例1所述工艺制备喷雾干燥的分散体，但是药物1与HPMCAS-MF之比是1∶1(50wt％药物1)，如表1所示。
表1
*聚合物命名HPMCAS＝羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯；HPMCP＝羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；PVP＝聚乙烯吡咯烷酮实施例5利用微量离心法，在体外溶解试验中评价实施例1至4的喷雾干燥分散体。在这种方法中，向1.5ml微量离心试管内加入1mg喷雾干燥分散体。将试管置于37℃声波处理浴中，加入1ml模型禁食十二指肠溶液(MFDS)(包含牛磺胆酸钠/1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(NaTC-POPC)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液，pH6.5，290mOsm/kg)。利用涡旋混合机与声波处理的组合将样本快速混合90秒钟。如果全部药物溶解的话，实施例1-3药物的理论最大浓度(TCmax)是100μg/ml，而实施例4的TCmax是500μg/ml。将样本在13,000G和37℃下离心1分钟。然后对所得上清液取样(100μl)，用200μl甲醇稀释，然后用HPLC分析。然后在涡旋混合机上混合试管，在37℃下静置，直至下一次取样。在3、10、30、60和90分钟收集样本，关于实施例1和2另在1200分钟收集样本。关于实施例1至4的数据如表2所示。
关于对照1，利用上述工艺进行体外试验，但是将0.18mg结晶性药物1置于微量离心试管内，与1.8ml MFDS混合。试验结果包括在表2中。
表2
表3
*聚合物命名HPMCAS＝羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯；HPMCP＝羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；PVP＝聚乙烯吡咯烷酮体外溶解试验的结果总结在表3中，显示在90分钟试验期间药物1在溶液中的最大浓度(Cmax，90)和在90分钟试验期间水性浓度-时间曲线下面积(AUC90)。结果显示，实施例1至4喷雾干燥分散体的性能大大好于单独的结晶性药物(对照1)，Cmax，90值是结晶性药物对照1的39至94倍，AUC90值是结晶性药物对照1的45至128倍。
实施例6-7实施例6-7证明具有另一种CETP抑制剂[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(药物2)的本发明无定形分散体的实用性，该药物在水中的溶解度＜1μg/ml，Clog P值为7.5。为了制备实施例6，25wt％药物2与75wt％聚合物的分散体是这样制备的，将药物2在溶剂丙酮中与“介质精细”(AQUOT-MF)级纤维素酯聚合物HPMCAS(由Shin Etsu制造)一起混合，形成溶液。该溶液由2.5wt％药物2、7.5wt％HPMCAS和90wt％丙酮组成。该溶液然后是这样喷雾干燥的，利用双流体外部混合喷嘴进行雾化喷雾，压力为2.7巴(37psig)，进样速率为150g/min，进入Niro PSD1喷雾干燥机的不锈钢腔内，保持入口温度在155℃，出口温度在70℃。制备参数总结在表4中。经由旋流器收集所得喷雾干燥的无定形固体分散体，然后如下在Gruenberg溶剂盘式干燥机内干燥将经过喷雾干燥的粒子铺在衬有聚乙烯的盘子上，深度不超过1cm，然后在40℃下干燥24小时。
按照实施例6所述通用工艺制备实施例7，但是分散体含有10wt％药物2，喷雾溶液由1.0wt％药物2、9.0wt％HPMCAS-MF和90wt％丙酮组成。制备参数总结在表4中。
表4
对比组合物对照2由1.8mg单独的结晶性药物2组成。
实施例8利用微量离心法，在体外溶解试验中评价实施例6和7的喷雾干燥分散体。在这种试验中，向微量离心试管内加入喷雾干燥分散体，药物剂量为约1000μg/ml(关于实施例6为7.2mg，关于实施例7为18mg)。将试管置于37℃声波处理浴中，加入1.8ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)，pH6.5，290mOsm/kg。利用涡旋混合机将样本快速混合60秒钟。将样本在13,000G和37℃下离心1分钟。然后对所得上清液取样(100μl)，用甲醇稀释1∶6(体积)，然后用高效液相色谱(HPLC)分析。将试管内容物在涡旋混合机上混合，在37℃下静置，直至进行下一次取样。在4、10、20、40、90和1200分钟收集样本。这些样本所得药物浓度如表5所示。
关于对照2，利用上述工艺进行体外溶解试验，但是使用1.8mg结晶性药物2。体外溶解试验所得药物浓度如表5所示。
表5
实施例6与7和对照2的溶解试验结果总结在表6中，显示在试验的前90分钟期间药物2在溶液中的最大浓度(Cmax，90)、90分钟后水性浓度-时间曲线下面积(AUC90)和1200分钟时的浓度(C1200)。
表6
总结在上表6中的结果显示，实施例6和7组合物的溶解结果大大好于单独的结晶性药物，Cmax，90值分别是结晶性药物(对照2)的134倍和154倍，AUC90值分别是结晶性药物(对照2)的493倍和580倍。应当注意，对照2的药物浓度非零可能是误差，实际值低于约1μg/ml的检测限度。精确测量结晶性药物2的溶解度，得到约0.01μg/ml的数值。因而，对照2中药物2的实际Cmax，90据信是约0.01μg/ml。利用该数值，实施例6和7组合物的Cmax，90值分别是结晶性药物的约80,000倍至92,500倍，AUC90值分别是结晶性药物的约70,000倍至80,000倍。
实施例9-16利用实施例1所述工艺(使用“微型”喷雾干燥装置)制备实施例9-16的喷雾干燥分散体，但是使用药物2代替药物1。其他变量总结在表7中。
对比组合物对照3由单独的0.72mg结晶性药物2组成。
表7
*聚合物命名HPMCAS＝羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯；CAT＝纤维素乙酸酯苯三酸酯；CAP＝纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯；HPMC＝羟丙基甲基纤维素；HPMCP＝羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；PVP＝聚乙烯吡咯烷酮实施例17利用实施例8所述工艺，使用PBS受体溶液，在体外溶解试验中评价实施例9-11和14的分散体，但是TCmax是400μg/ml或100μg/ml，如表9所示，这取决于向受体溶液加入的SDD的量。数据列在表8中。
利用实施例8所述工艺，还使用MFDS受体溶液，在体外溶解试验中评价实施例9-16的分散体。数据也列在表8中。
关于对照3，利用上述工艺进行体外溶解试验，但是使用0.72mg结晶性药物2。结果如表8所示。
表8
总结在表9中的结果显示，实施例9-16组合物的溶解结果大大好于单独的结晶性药物，当在MFDS中试验时，Cmax，90值比结晶性药物(对照3)大19至409倍，当在MFDS中试验时，AUC90值比结晶性药物(对照3)大13至359倍。
表9
*聚合物命名HPMCAS＝羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯；CAT＝纤维素乙酸酯苯三酸酯；CAP＝纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯；HPMC＝羟丙基甲基纤维素；HPMCP＝羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；PVP＝聚乙烯吡咯烷酮实施例18-20这些实施例证明当对beagle犬口服给药时，本发明的技术产生很高的全身化合物吸收率(Cmax和AUC)。利用实施例6、7和11所述工艺制备喷雾干燥分散体，用作构成用的口服粉末(OPC)，将360mg实施例6组合物悬浮在约15ml的、分子量3,350道尔顿的3wt％聚乙二醇(PEG)、0.5wt％甲基纤维素与0.15wt％聚山梨醇酯80的无菌水溶液中(实施例18)，将900mg实施例7组合物悬浮在约15ml的、分子量3,350道尔顿的3wt％PEG、0.5wt％甲基纤维素与0.15wt％聚山梨醇酯80的无菌水溶液中(实施例19)，并将900mg实施例11组合物悬浮在约15ml的、分子量3,350道尔顿的3wt％PEG、0.5wt％甲基纤维素与0.15wt％聚山梨醇酯80的无菌水溶液中(实施例20)。还制备含有90mg结晶性药物的对照OPC，将90mg结晶性药物悬浮在约15ml的、分子量3,350道尔顿的3wt％PEG、0.5wt％甲基纤维素与0.15wt％聚山梨醇酯80的无菌水溶液中(对照4)。对已经禁食过夜的犬给以OPC。在给药前和给药后各时间点从犬的颈静脉采集血液。向100μl每份血浆样本加入5ml甲基叔丁基醚(MTBE)和1ml 500mM碳酸钠缓冲液(pH9)；将样本涡旋1分钟，然后离心5分钟。将样本的水性部分冷冻在干冰/丙酮浴中，滗析MTBE层，在涡旋蒸发器中蒸发。在100μl移动相(33％乙腈与67％0.1％甲酸水溶液)中再生经过干燥的样本。利用HPLC进行分析。
这些试验的结果如表11所示，其中Cmax，24是前24小时期间的最大血浆浓度，Tmax是达到最大血浆浓度的时间，AUC0-24是前24小时中的血浆浓度曲线下面积。结果显示，本发明组合物的血液Cmax，24和AUC0-24大大高于对照，Cmax，24值是结晶性药物(对照4)的21.5至40倍，AUC0-24值是结晶性药物(对照4)的21.7至55.6倍。
表11
实施例21-28实施例21证明具有另一种CETP抑制剂[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸丙酯(药物3)的本发明无定形分散体的效用，该药物在水中的溶解度小于0.1μg/ml，Clog P值为8.0。为了制备实施例21，包含10wt％药物3与90wt％聚合物的CETP抑制剂的无定形固体分散体是这样制备的，将药物3在溶剂丙酮中与HPMCAS-MF一起混合，形成溶液。该溶液由0.1wt％药物3、0.9wt％HPMCAS和99wt％丙酮组成。将该溶液经由注射泵送入“微型”喷雾干燥装置，速率为1.3ml/min。利用热氮流使聚合物溶液通过喷嘴雾化。将所得喷雾干燥的固体分散体收集在滤纸上，收率约50％。制备参数总结在表12中。
利用实施例21所述工艺制备其他喷雾干燥分散体，但是改变水溶性聚合物，有时改变溶剂，如表12所述。
对比组合物对照5由单独的0.72mg药物3结晶形式组成。
表12
*聚合物命名HPMCAS＝羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯；CAT＝纤维素乙酸酯苯三酸酯；CAP＝纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯；HPMC＝羟丙基甲基纤维素；HPMCP＝羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；PVP＝聚乙烯吡咯烷酮实施例29利用微量离心法，在体外溶解试验中评价实施例21-28的喷雾干燥分散体。在这种方法中，向2ml微量离心试管内加入各7.2mg SDD。将试管置于37℃声波处理浴中，加入1.8ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液，pH6.5，290mOsm/kg，导致TCmax为400μg/ml。利用涡旋混合机与声波处理的组合将样本快速混合约90秒钟。将样本在13,000G和37℃下离心1分钟。然后对所得上清液取样，用甲醇稀释1∶6(体积)，然后用HPLC分析。然后在涡旋混合机上混合试管，在37℃下静置，直至下一次取样。在4、10、20、40、90和1200分钟收集样本。数据包括在表13中。
表13
关于对照5，利用上述工艺进行体外溶解试验，但是将0.72mg非结晶性药物3置于微量离心试管内，与1.8ml PBS混合。试验结果包括在表14中。
总结在表14中的结果显示，实施例21至28组合物的溶解结果大大好于单独的结晶性药物，Cmax，90值比结晶性药物(对照5)大1,900至4,500倍，AUC90值比结晶性药物(对照5)大1,370至3,770倍。
表14
*聚合物命名HPMCAS＝羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯；CAT＝纤维素乙酸酯苯三酸酯；CAP＝纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯；HPMC＝羟丙基甲基纤维素；HPMCP＝羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；PVP＝聚乙烯吡咯烷酮实施例30-41实施例30至41证明具有不同CETP抑制剂的本发明无定形分散体的效用。将下列药物全部制成无定形固体分散体4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(药物4)；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二乙基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(药物5)；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-环戊二烯并[g]喹啉-1-羧酸乙酯(药物6)；[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯(药物7)；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯(药物8)；[3S，5S]2-环戊基-4-(4-氟-苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-醇(药物9)。所有这些化合物在水中的溶解度小于1μg/ml，Clog P值从5.5至8.3。为了制备实施例30-41，包含10wt％药物与90wt％聚合物的分散体是这样制备的，将各药物在溶剂丙酮中与聚合物一起混合，形成溶液。对每种药物都制备具有HPMCAS-MF和CAP的分散体。溶液由0.05wt％药物、0.45wt％聚合物和99.5wt％丙酮组成。将各溶液经由注射泵送入“微型”喷雾干燥装置，速率为1.3ml/min。利用热氮流使聚合物溶液通过喷嘴雾化。将所得喷雾干燥的固体分散体收集在滤纸上，收率约65％。制备参数总结在表15中。
对比组合物对照6-11由单独的1.5mg结晶性各药物4-9组成。
表15
*聚合物命名HPMCAS＝羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯；CAP＝纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯实施例42利用微量离心法，在体外溶解试验中评价实施例30-41的喷雾干燥分散体。在这种方法中，向2ml微量离心试管内加入各15mg SDD。将试管置于37℃声波处理浴中，加入1.5ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液，pH6.5，290mOsm/kg，导致TCmax为1000μg/ml。利用涡旋混合机与声波处理的组合将样本快速混合约90秒钟。将样本在13,000G和37℃下离心1分钟。然后对所得上清液取样，用甲醇稀释1∶6(体积)，然后用HPLC分析。然后在涡旋混合机上混合试管，在37℃下静置，直至下一次取样。在4、10、20、40和90分钟收集样本。数据包括在表16中。
关于对照6-11，利用上述工艺进行体外溶解试验，但是将1.5mg非结晶性药物置于微量离心试管内，与1.5ml PBS混合。试验结果包括在表16中。
表16
总结在表17中的结果显示，实施例30至41组合物的溶解结果大大好于单独的结晶性药物，Cmax，90值比各自的结晶性药物(对照6-11)大596至1091倍，AUC90值比各自的结晶性药物大490至1,000倍。
表17
*聚合物命名HPMCAS＝羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯；CAP＝纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯上述说明书所采用的术语和表达方式在本文中用作说明性而非限制性术语，在使用这些术语和表达方式时并不是要排除所显示和所描述特征或其部分的等同物，本发明的范围仅由权利要求书来定义和限制，这是人们所公认的。
权利要求
1.药物组合物，包含胆固醇基酯转移蛋白抑制剂与增浓性聚合物的固体无定形分散体。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述胆固醇基酯转移蛋白抑制剂在水溶液中的溶解度在1至8的任意pH下在没有所述增浓性聚合物的存在下小于10μg/ml。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物提供所述胆固醇基酯转移蛋白抑制剂在使用环境中的最大浓度至少10倍于由包含等量所述胆固醇基酯转移蛋白抑制剂且不含所述聚合物的对照组合物所提供的最大浓度。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物提供相对生物利用度相对于包含等量所述胆固醇基酯转移蛋白抑制剂且不含所述聚合物的对照组合物至少是4。
5.权利要求1-4中任意一项的组合物，其中大部分所述胆固醇基酯转移蛋白抑制剂是无定形的。
6.权利要求1-4中任意一项的组合物，其中所述分散体是基本上均匀的。
7.权利要求1-4中任意一项的组合物，其中所述固体无定形分散体是与另外的增浓性聚合物混合的。
8.权利要求1-4中任意一项的组合物，其中所述胆固醇基酯转移蛋白抑制剂选自式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII和式XIII的结构，其中式I是 式I和所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或立体异构体；其中RI-1是氢、YI、WI-XI、WI-YI；其中WI是羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；XI是-O-YI、-S-YI、-N(H)-YI或-N-(YI)2；其中YI在每次出现时独立地是ZI或完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被ZI单-取代；其中ZI是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至八元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述ZI取代基可选独立地被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；RI-3是氢或QI；其中QI是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，所述碳链可选地被VI单-取代；其中VI是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至八元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述VI取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基还可选地被一至九个氟取代；RI-4是QI-1或VI-1；其中QI-1是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被VI-1单-取代；其中VI-1是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环，可选地具有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述VI-1取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；其中RI-3必须含有VI或者RI-4必须含有VI-1；和RI-5、RI-6、RI-7和RI-8各自独立地是氢、羟基或氧基，其中所述氧基被TI或部分饱和、完全饱和或完全不饱和的一至十二元直链或支链碳链取代，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被TI单-取代；其中TI是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至八元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述TI取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；式II是 式II和所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或立体异构体；其中RII-1是氢、YII、WII-XII、WII-YII；其中WII是羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；XII是-O-YII、-S-YII、-N(H)-YII或-N-(YII)2；其中YII在每次出现时独立地是ZII或完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被ZII单-取代；ZII是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至十二元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述ZII取代基可选独立地被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；RII-3是氢或QII；其中QII是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被VII单-取代；其中VII是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至十二元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述VII取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，或者所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基可选地被一至九个氟取代；RII-4是QII-1或VII-1；其中QII-1是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被VII-1单-取代；其中VII-1是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环，可选地具有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述VII-1取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基可选地被一至九个氟取代；其中RII-3必须含有VII或者RII-4必须含有VII-1；和RII-5、RII-6、RII-7和RII-8各自独立地是氢、一个键、硝基或卤素，其中所述键被TII或部分饱和、完全饱和或完全不饱和的(C1-C12)直链或支链碳链取代，其中碳可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中所述碳原子可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被TII单-取代；其中TII是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至十二元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述TII取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；其条件是至少一个取代基RII-5、RII-6、RII-7和RII-8不是氢，并且不通过氧基与喹啉部分连接；式III是 式III和所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或立体异构体；其中RIII-1是氢、YIII、WIII-XIII、WIII-YIII；其中WIII是羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；XIII是-O-YIII、-S-YIII、-N(H)-YIII或-N-(YIII)2；其中YIII在每次出现时独立地是ZIII或完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被ZIII单-取代；其中ZIII是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至十二元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述ZIII取代基可选独立地被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基可选地被一至九个氟取代；RIII-3是氢或QIII；其中QIII是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被VIII单-取代；其中VIII是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至十二元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述VIII取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，或者所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基可选地被一至九个氟取代；RIII-4是QIII-1或VIII-1；其中QIII-1是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被VIII-1单-取代；其中VIII-1是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环，可选地具有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述VIII-1取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基可选地被一至九个氟取代；其中RIII-3必须含有VIII或者RIII-4必须含有VIII-1；和RIII-5与RIII-6、或RIII-6与RIII-7、和/或RIII-7与RII-8连接在一起，构成至少一个部分饱和或完全不饱和的四至八元环，可选地具有一至三个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述由RIII-5与RIII-6、或RIII-6与RIII-7、和/或RIII-7与RIII-8所构成的环可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基可选地被一至九个氟取代；其条件是根据具体情况，不构成至少一个环的RIII-5、RIII-6、RIII-7和/或RIII-8各自独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基可选地具有一至九个氟；式IV是 式IV和所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或立体异构体；其中RIV-1是氢、YIV、WIV-XIV或WIV-YIV；其中WIV是羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；XIV是-O-YIV、-S-YIV、-N(H)-YIV或-N-(YIV)2；其中YIV在每次出现时独立地是ZIV或完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被ZIV单-取代；其中ZIV是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至八元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述ZIV取代基可选独立地被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；RIV-2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且其中所述碳原子可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，和所述氮可选地被氧代基单-或二-取代；或者所述RIV-2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至七元环，可选地具有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子，其中所述RIV-2环可选地通过(C1-C4)烷基连接；其中所述RIV-2环可选独立地被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代基或(C1-C6)烷氧羰基单-、二-或三-取代；其条件是RIV-2不是甲基；RIV-3是氢或QIV；其中QIV是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被VIV单-取代；其中VIV是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至八元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述VIV取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基还可选地被一至九个氟取代；RIV-4是QIV-1或VIV-1；其中QIV-1是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被VIV-1单-取代；其中VIV-1是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环，可选地具有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述VIV-1取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；其中RIV-3必须含有VIV或者RIV-4必须含有VIV-1；RIV-5、RIV-6、RIV-7和RIV-8各自独立地是氢、一个键、硝基或卤素，其中所述键被TIV或部分饱和、完全饱和或完全不饱和的(C1-C12)直链或支链碳链取代，其中碳可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且其中所述碳原子可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被TIV单-取代；其中TIV是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至八元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述TIV取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；其中RIV-5与RIV-6、或RIV-6与RIV-7、和/或RIV-7与RIV-8还可以连接在一起并可以构成至少一个部分饱和或完全不饱和的四至八元环，可选地具有一至三个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述由RIV-5与RIV-6、或RIV-6与RIV-7、和/或RIV-7与RIV-8所构成的一个环或数个环可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；其条件是若RIV-2是羧基或(C1-C4)烷基羧基，则RIV-1不是氢；式V是 式V和所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或立体异构体；其中RV-1是YV、WV-XV或WV-YV；其中WV是羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基；XV是-O-YV、-S-YV、-N(H)-YV或-N-(YV)2；其中YV在每次出现时独立地是ZV或完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至十元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被ZV单-取代；其中ZV是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至八元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氯的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述ZV取代基可选独立地被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；RV-2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且其中所述碳原子可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代；或者所述RV-2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至七元环，可选地具有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子，其中所述RV-2环可选地通过(C1-C4)烷基连接；其中所述RV-2环可选独立地被卤素、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代基或(C1-C6)烷氧羰基单-、二-或三-取代；RV-3是氢或QV；其中QV是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳，除连接的碳以外，可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被VV单-取代；其中VV是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至八元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述VV取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基取代基还可选地被一至九个氟取代；RV-4是氰基、甲酰基、WV-1QV-1、WV-1VV-1、(C1-C4)亚烷基VV-1或VV-2；其中WV-1是羰基、硫代羰基、SO或SO2；其中QV-1是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的一至六元直链或支链碳链，其中的碳可以可选地被一个选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且所述碳可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被VV-1单-取代；其中VV-1是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环，可选地具有一至两个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述VV-1取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氧代基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地被一至九个氟取代；其中VV-2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至七元环，含有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子；其中所述VV-2取代基可选独立地被卤素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、羟基或氧代基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C2)烷基可选地具有一至五个氟；和其中RV-4不包括直接与C4氮连接的氧羰基；其中RV-3必须含有VV或者RV-4必须含有VV-1；RV-5、RV-6、RV-7和RV-8独立地是氢、一个键、硝基或卤素，其中所述键被TV或部分饱和、完全饱和或完全不饱和的(C1-C12)直链或支链碳链取代，其中碳可以可选地被一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，其中所述碳原子可选独立地被卤素单-、二-或三-取代，所述碳可选地被羟基单-取代，所述碳可选地被氧代基单-取代，所述硫可选地被氧代基单-或二-取代，所述氮可选地被氧代基单-或二-取代，和所述碳链可选地被TV单-取代；其中TV是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至十二元环，可选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的三至六元环组成的二环，独立可选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述TV取代基可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地具有一至九个氟；其中RV-5与RV-6、或RV-6与RV-7、和/或RV-7与RV-8还可以连接在一起，可以构成至少一个部分饱和或完全不饱和的四至八元环，可选地具有一至三个独立选自氮、硫和氧的杂原子；其中所述由RV-5与RV-6、或RV-6与RV-7、和/或RV-7与RV-8所构成的环可选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C2-C6)链烯基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可选独立地被羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基还可选地具有一至九个氟；式VI是 式VI和所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或立体异构体；其中AVI表示含有6至10个碳原子的芳基，它可选地被至多五个相同或不同的取代基取代，取代基是卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或各自含有至多7个碳原子直链或支链烷基、酰基、羟基烷基或烷氧基，或者是根据式-NRVI-3RVI-4的基团，其中RVI-3和RVI-4是相同或不同的，表示氢、苯基或含有至多6个碳原子的直链或支链烷基；DVI表示含有6至10个碳原子的芳基，它可选地被苯基、硝基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或者是根据式RVI-5-LVI-、 或RVI-9-TVI-VVI-XVI的基团，其中RVI-5、RVI-6和RVI-9彼此独立地表示含有3至6个碳原子的环烷基、含有6至10个碳原子的芳基、或5-至7-元可选苯并稠合的、饱和或不饱和的单-、二-或三-环的杂环，含有至多4个选自S、N和/或O的杂原子，其中在含氮环又经由N官能的情况下，这些环可选地被至多五个相同或不同的取代基取代，取代基是卤素、三氟甲基、硝基、羟基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各自含有至多6个碳原子的链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基、各自含有6至10个碳原子的芳基或三氟甲基-取代的芳基、或可选苯并稠合的、芳族5-至7-元杂环含有至多3个选自S、N和/或O的杂原子，和/或是根据式-ORVI-10、-SRVI-11、-SO2RVI-12或-NRVI-13RVI-14的基团，其中RVI-10、RVI-11和RVI-12彼此独立地表示含有6至10个碳原子的芳基，它继而被至多两个相同或不同的取代基取代，取代基是苯基、卤素或含有至多6个碳原子的直链或支链烷基，RVI-13和RVI-14是相同或不同的并具有上文给出的RVI-3和RVI-4的含义，或者RVI-5和/或RVI-6表示根据下式的基团 或 RVI-7表示氢或卤素，和RVI-8表示氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、各自含有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基、或根据式-NRVI-15RVI-16的基团，其中RVI-15和RVI-16是相同或不同的并具有上文给出的RVI-3和RVI-4的含义，或者RVI-7和RVI-8一起构成根据式＝O或＝NRVI-17的基团，其中RVI-17表示氢、各自含有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，LVI表示各自含有至多8个碳原子的直链或支链亚烷基或亚烯基链，它们可选地被至多两个羟基取代，TVI和XVI是相同或不同的并表示含有至多8个碳原子的直链或支链亚烷基链，或者TVI或XVI表示一个键，VVI表示氧或硫原子或-NRVI-18基团，其中RVI-18表示氢、含有至多6个碳原子的直链或支链烷基、或苯基；EVI表示含有3至8个碳原子的环烷基、含有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它可选地被含有3至8个碳原子的环烷基或羟基取代，或者表示苯基，它可选地被卤素或三氟甲基取代；RVI-1和RVI-2一起构成含有至多7个碳原子的直链或支链亚烷基链，它必须被羰基和/或根据下式的基团取代 -ORVI-19或 其中a和b是相同或不同的，表示等于1、2或3的数字，RVI-19表示氢原子、含有3至7个碳原子的环烷基、含有至多8个碳原子的直链或支链甲硅烷基烷基、或含有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它可选地被羟基、含有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基、或苯基取代，它继而可以被卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基或四唑-取代的苯基取代，和可选被根据式-ORVI-22的基团取代的烷基，其中RVI-22表示含有至多4个碳原子的直链或支链酰基、或苄基，或者RVI-19表示含有至多20个碳原子的直链或支链酰基、或苯甲酰基，它可选地被卤素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或者表示含有至多8个碳原子的直链或支链氟代酰基，RVI-20和RVI-21是相同或不同的，表示氢、苯基或含有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者RVI-20和RVI-21一起构成3-至6-元碳环，并且所构成的碳环可选地还成双地被至多六个相同或不同的取代基可选地取代，取代基是三氟甲基、羟基、腈、卤素、羧基、硝基、叠氮基、氰基、各自含有3至7个碳原子的环烷基或环烷氧基、各自含有至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或含有至多6个碳原子的直链或支链烷基，它继而被至多两个相同或不同的取代基取代，取代基是羟基、苄氧基、三氟甲基、苯甲酰基、各自含有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、氧基酰基或羧基、和/或苯基，它继而可以被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或所构成的碳环可选地和成双地被至多五个相同或不同的取代基取代，取代基是苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺酰苄基，它们继而可选地被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或可选地是根据下式的基团 -SO2-C6H5、-(CO)dNRVI-23RVI-24或＝O，其中c是等于1、2、3或4的数字，d是等于0或1的数字，RVI-23和RVI-24是相同或不同的并表示氢、含有3至6个碳原子的环烷基、含有至多6个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基，它可选地被至多两个相同或不同的取代基取代，取代基是卤素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基，和/或所构成的碳环可选地被根据下式的螺旋连接的基团取代 或 其中WVI表示氧原子或硫原子，YVI和Y’VI一起构成2-至6-元直链或支链亚烷基链，e是等于1、2、3、4、5、6或7的数字，f是等于1或2的数字，RVI-25、RVI-26、RVI-27、RVI-28、RVI-29、RVI-30和RVI-31是相同或不同的，表示氢、三氟甲基、苯基、卤素或各自含有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或者RVI-25与RVI-26或RVI-27与RVI-28各自一起表示含有至多6个碳原子的直链或支链烷基链，或者RVI-25与RVI-26或RVI-27与RVI-28各自一起构成根据下式的基团 其中WVI具有上支给出的含义，g是等于1、2、3、4、5、6或7的数字，RVI-32和RVI-33一起构成3-至7-元杂环，它含有氧或硫原子或根据式SO、SO2或-NRVI-34的基团，其中RVI-34表示氢原子、苯基、苄基、或含有至多4个碳原子的直链或支链烷基，及其盐和N-氧化物，除了5(6H)-喹诺酮、3-苯甲酰基-7，8-二氢-2，7，7-三甲基-4-苯基以外；式VII是 式VII或其药学上可接受的盐、对映体、或立体异构体或互变体，其中RVII-2和RVII-6独立地选自氢、羟基、烷基、氟代烷基、氟代芳烷基、氯氟代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基烷基和烷氧羰基；其条件是至少一个RVII-2和RVII-6是氟代烷基、氯氟代烷基或烷氧基烷基；RVII-3选自羟基、酰氨基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟甲基、-CHO、-CO2RVII-7，其中RVII-7选自氢、烷基和氰基烷基；和 其中RVII-15a选自羟基、氢、卤素、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基和杂环氧基，和RVII-16a选自烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基、芳基、杂芳基、和杂环基、芳基烷氧基、三烷基甲硅烷氧基；RVII-4选自氢、羟基、卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳链烯基、杂芳基链烯基、杂环基链烯基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、烷酰氧基、链烯酰氧基、炔酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、杂环酰氧基、烷氧羰基、链烯氧羰基、炔氧羰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、杂环氧羰基、硫代、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、环烷硫基、环烯硫基、烷硫基烷基、链烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、杂环硫基烷基、烷硫基链烯基、链烯硫基链烯基、炔硫基链烯基、芳硫基链烯基、杂芳硫基链烯基、杂环硫基链烯基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、芳基二烷基氨基、二芳基氨基、二杂芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基杂芳基氨基、芳基杂芳基氨基、三烷基甲硅烷基、三链烯基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、-CO(O)N(RVII-8aRVII-8b)——其中RVII-8a和RVII-8b独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基——、-SO2RVII-9——其中RVII-9选自羟基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基——、-OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b)——其中RVII-10a和RVII-10b独立地选自氢、羟基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基——、和-OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b)——其中RVII-11a和RVII-11b独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基；RVII-5选自氢、羟基、卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、烷基碳酰氧基烷基、链烯基碳酰氧基烷基、炔基碳酰氧基烷基、芳基碳酰氧基烷基、杂芳基碳酰氧基烷基、杂环基碳酰氧基烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳链烯基、杂芳基链烯基、杂环基链烯基、烷硫基烷基、环烷硫基烷基、链烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、杂环硫基烷基、烷硫基链烯基、链烯硫基链烯基、炔硫基链烯基、芳硫基链烯基、杂芳硫基链烯基、杂环硫基链烯基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂环氧基烷基、烷氧基链烯基、链烯氧基链烯基、炔氧基链烯基、芳氧基链烯基、杂芳氧基链烯基、杂环氧基链烯基、氰基、羟甲基、-CO2RVII-14，其中RVII-14选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基； 其中RVII-15b选自羟基、氢、卤素、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳酰氧基和烷基磺酰氧基，RVII-16b选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷氧基和三烷基甲硅烷氧基； 其中RVII-17和RVII-18独立地选自烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基； 其中RVII-19选自烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、-SRVII-20、-ORVII-21和-RVII-22CO2RVII-23，其中RVII-20选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基烷基、氨基链烯基、氨基炔基、氨基芳基、氨基杂芳基、氨基杂环基、烷基杂芳基氨基、芳基杂芳基氨基，RVII-21选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，RVII-22选自亚烷基或亚芳基，和RVII-23选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基； 其中RVII-24选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、芳链烯基和芳炔基； 其中RVII-25是亚杂环基； 其中RVII-26和RVII-27独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、和杂环基； 其中RVII-28和RVII-29独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基； 其中RVII-30和RVII-31独立地是烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基和杂环氧基；和 其中RVII-32和RVII-33独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基； 其中RVII-36选自烷基、链烯基、芳基、杂芳基和杂环基； 其中RVII-37和RVII-38独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基； 其中RVII-39选自氢、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、芳硫基、杂芳硫基和杂环硫基，RVII-40选自卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代杂芳基、卤代杂环基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、杂环基链烯氧基、杂环基炔氧基、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、芳硫基、杂芳硫基和杂环硫基；-N＝RVII-41其中RVII-41是亚杂环基； 其中RVII-42选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，RVII-43选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代杂芳基和卤代杂环基； 其中RVII-44选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基；-N＝S＝O；-N＝C＝S；-N＝C＝O；-N3；-SRVII-45其中RVII-45选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代杂芳基、卤代杂环基、杂环基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、环烷基链烯基、环烯基链烯基、芳链烯基、杂芳基链烯基、杂环基链烯基、烷硫基烷基、链烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、杂环硫基烷基、烷硫基链烯基、链烯硫基链烯基、炔硫基链烯基、芳硫基链烯基、杂芳硫基链烯基、杂环硫基链烯基、氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、氨基羰基炔基、氨基羰基芳基、氨基羰基杂芳基和氨基羰基杂环基；-SRVII-46和-CH2RVII-47其中RVII-46选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，和RVII-47选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基；和 其中RVII-48选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，和RVII-49选自烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代杂芳基和卤代杂环基； 其中RVII-50选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基和杂环氧基； 其中RVII-51选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代杂芳基和卤代杂环基；和 其中RVII-53选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基；其条件是若RVII-5选自杂环基烷基和杂环基链烯基，则对应杂环基烷基或杂环基烯基的杂环基不是δ-内酯；和其条件是若RVII-4是芳基、杂芳基或杂环基，且RVII-2与RVII-6之一是三氟甲基，则RVII-2与RVII-6的另一个是二氟甲基；式VIII是 式VIII或其药学上可接受的盐、对映体或立体异构体，其中AVIII代表具有6至10个碳原子的芳基，它可选地被取代至多3次——以相同方式或不同地被卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基取代、或被各自具有至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基取代、或被式-NRVIII-1RVIII-2基团取代，其中RVIII-1和RVIII-2是相同或不同的，表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，DVIII代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它被羟基取代，EVIII和LVIII是相同或不同的，代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它可选地被具有3至8个碳原子的环烷基取代，或者代表具有3至8个碳原子的环烷基，或者EVIII具有上述含义，LVIII在这种情况下代表具有6至10个碳原子的芳基，它可选地被取代至多3次——以相同方式或不同地被卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基取代、或被各自具有至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基取代、或被式-NRVIII-3RVIII-4基团取代，其中RVIII-3和RVIII-4是相同或不同的，具有上文关于RVIII-1和RVIII-2所给出的含义，或者EVIII代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，或者代表具有6至10个碳原子的芳基，它可选地被取代至多3次——以相同方式或不同地被卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基取代、或被各自具有至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基取代、或被式-NRVIII-5RVIII-6基团取代，其中RVIII-5和RVIII-6是相同或不同的，具有上文关于RVIII-1和RVIII-2所给出的含义，LVIII在这种情况下代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基或具有3至8个碳原子的环烷氧基；TVIII代表下式的基团RVIII-7-XVIII-或 其中RVIII-7和RVIII-8是相同或不同的，表示具有3至8个碳原子的环烷基或具有6至10个碳原子的芳基，或者表示具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-至7-元芳族的可选苯并稠合的杂环化合物，它们可选地被取代至多3次——以相同方式或不同地被三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、羟基、羧基取代、或被各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基取代、或被苯基、苯氧基或苯硫基取代，它们继而可以被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或这些环被下式基团取代-NRVIII-11RVIII-12，其中RVIII-11和RVIII-12是相同或不同的，具有上文关于RVIII-1和RVIII-2所给出的含义，XVIII表示具有2至10个碳原子的直链或支链烷基链或链烯基链，它们可选地被羟基取代至多2次，RVIII-9表示氢，和RVIII-10表示氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、巯基、三氟甲氧基、具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧基、或式-NRVIII-13RVIII-14基团，其中RVIII-13和RVIII-14是相同或不同的，具有上文关于RVIII-1和RVIII-2所给出的含义，或者RVIII-9和RVIII-10与碳原子一起构成羰基；式IX是 式IX或其药学上可接受的盐或互变体；其中RIX-1选自高级烷基、高级链烯基、高级炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基和环烷基烷基；RIX-2选自芳基、杂芳基、环烷基和环烯基，其中RIX-2在可取代的位置上被一个或多个基团可选地取代，取代基独立地选自烷基、卤代烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基、卤素、芳氧基、芳烷氧基、芳基、芳烷基、氨基磺酰基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基；和RIX-3选自氢、-SH和卤素；其条件是若RIX-1是高级烷基且RIX-3是-SH，则RIX-2不能是苯基或4-甲基苯基；式X是 式X和所述化合物的药学上可接受的盐、对映体、立体异构体或N-氧化物；其中AX代表具有3至8个碳原子的环烷基或5-至7-元饱和、部分饱和或不饱和的、可选苯并稠合的杂环，含有至多3个选自S、N和/或O的杂原子，在饱和杂环的情况下与氮官能键合，经过它可选地桥连，并其中上面提到的芳族体系可选地被相同或不同的取代基取代至多5次，是被取代基是卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、或被各自具有至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟基烷基或烷氧基、或被式-NRX-3RX-4基团取代，其中RX-3和RX-4是相同或不同的，表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者AX代表下式基团 DX代表具有6至10个碳原子的芳基，它被苯基、硝基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基可选地取代，或者它代表下式基团RX-5-LX- 或RX-9-TX-VX-XX-其中RX-5、RX-6和RX-9彼此独立地表示具有3至6个碳原子的环烷基、或具有6至10个碳原子的芳基、或5-至7-元芳族的可选苯并稠合的饱和或不饱和的单-、二-或三-环的含S、N和/或O杂环，其中在含氮芳族环经N官能的情况下，这些环被至多5个相同或不同的取代基可选地取代，是被卤素、三氟甲基、硝基、羟基、氰基、羰基、三氟甲氧基、直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基、或烷氧羰基——各自具有至多6个碳原子，被芳基或三氟甲基-取代的芳基——各自具有6至10个碳原子，或被可选苯并稠合的具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子芳族5-至7-元杂环，和/或被式-ORX-10、-SRX-11、-SO2RX-12或-NRX-13RX-14基团取代，其中RX-10、RX-11和RX-12彼此独立地表示具有6至10个碳原子的芳基，它继而被至多2个相同或不同的取代基取代，取代基是苯基、卤素或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，RX-13和RX-14是相同或不同的，具有上述RX-3和RX-4的含义，或者RX-5和/或RX-6表示下式基团 或 RX-7表示氢或卤素，RX-8表示氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基、或式-NRX-15RX-16基团，其中RX-15和RX-16是相同或不同的，具有上述RX-3和RX-4的含义，或者RX-7和RX-8一起构成式＝O或＝NRX-17基团，其中RX-17表示氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或酰基，LX表示具有至多8个碳原子的直链或支链亚烷基或亚烯基链，它们可选地被至多2个羟基取代，TX和XX是相同或不同的，表示具有至多8个碳原子的直链或支链亚烷基链，或者TX或XX表示一个键，VX代表氧或硫原子或-NRX-18基团，其中RX-18表示氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或苯基；EX代表具有3至8个碳原子的环烷基、或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它可选地被具有3至8个碳原子的环烷基或羟基取代，或者代表苯基，它可选地被卤素或三氟甲基取代；RX-1和RX-2一起构成具有至多7个碳原子的直链或支链亚烷基链，它必须被羰基和/或下式基团取代 -ORX-19或 其中a和b是相同或不同的，表示等于1、2或3的数字，RX-19表示氢、具有3至7个碳原子的环烷基、具有至多8个碳原子的直链或支链甲硅烷基烷基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它们可选地被羟基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或苯基取代，它继而可能被卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或被苯基或被四唑-取代的苯基和烷基取代，可选地被式-ORX-22基团取代，其中RX-22表示具有至多4个碳原子的直链或支链酰基或苄基，或者RX-19表示具有至多20个碳原子的直链或支链酰基或苯甲酰基，它可选地被卤素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或者它表示具有至多8个碳原子和9个氟原子的直链或支链氟代酰基，RX-20和RX-21是相同或不同的，表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者RX-20和RX-21一起构成3-至6-元碳环，所构成的碳环可选地还成双地被至多六个相同或不同的取代基可选地取代，取代基是三氟甲基、羟基、腈、卤素、羧基、硝基、叠氮基、氰基、各自具有3至7个碳原子的环烷基或环烷氧基，被各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、烷氧基或烷硫基或被具有至多6个碳原子的直链或支链烷基取代，它继而被至多2个相同或不同的羟基、苄氧基、三氟甲基、苯甲酰基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、氧基酰基或羰基和/或苯基取代，它继而可以被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或所构成的碳环被至多5个相同或不同的取代基可选地还成双地取代，取代基是苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺酰基苄基，它们继而可选地被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或可选地被下式基团取代 -SO2-C6H5、-(CO)dNRX-23RX-24或＝O，其中c表示等于1、2、3或4的数字，d表示等于0或1的数字，RX-23和RX-24是相同或不同的，表示氢、具有3至6个碳原子的环烷基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基，它可选地至多2次相同或不同地被卤素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基取代，和/或所构成的碳环可选地被具有下式的螺旋连接的基团取代 或 其中WX表示氧原子或硫原子，YX和Y’X一起构成2-至6-元直链或支链亚烷基链，e是等于1、2、3、4、5、6或7的数字，f是等于1或2的数字，RX-25、RX-26、RX-27、RX-28、RX-29、RX-30和RX-31是相同或不同的，表示氢、三氟甲基、苯基、卤素、或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或者RX-25与RX-26或RX-27与RX-28分别一起构成具有至多6个碳原子的直链或支链烷基链，或者RX-25与RX-26或RX-27与RX-28各自一起构成具有下式的基团 其中WX具有上文给出的含义，g表示等于1、2、3、4、5、6或7的数字，RX-32和RX-33一起构成3-至7-元杂环，它含有氧或硫原子或具有式SO、SO2或-NRX-34的基团，其中RX-34表示氢、苯基、苄基、或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基；式XI是 式XI及其立体异构体、立体异构体混合物和盐；其中AXI代表具有3至8个碳原子的环烷基，或者代表具有6至10个碳原子的芳基，或者代表5-至7-元饱和、部分不饱和或不饱和的、可能苯并稠合的杂环，含有至多4个选自S、N和/或O的杂原子，其中上面提到的芳基和杂环体系被相同或不同的取代基取代至多5次，是被卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、或被各自具有至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟基烷基、烷硫基、烷氧羰基、氧基烷氧羰基或烷氧基、或被式-NRXI-3RXI-4基团取代，其中RXI-3和RXI-4是相同或不同的，表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基；DXI代表下式基团RXI-5-LXI-， 或RXI-9-TXI-VXI-XXI-，其中RXI-5、RXI-6和RXI-9彼此独立地表示具有3至6个碳原子的环烷基，或者表示具有6至10个碳原子的芳基，或者表示5-至7-元可能苯并稠合的、饱和或不饱和的单-、二-或三-环杂环，具有至多4个选自S、N和/或O的杂原子，其中这些环——在含氮环也经由N官能的情况下——可能被相同或不同的取代基取代至多5次，是被卤素、三氟甲基、硝基、羟基、氰基、羰基、三氟甲氧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基、各自具有6至10个碳原子的芳基或三氟甲基-取代的芳基、或被具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的可能苯并稠合的芳族5-至7-元杂环、和/或被式-ORXI-10、-SRXI-11、-SO2RXI-12或-NRXI-13RXI-14基团取代，其中RXI-10、RXI-11和RXI-12彼此独立地表示具有6至10个碳原子的芳基，它本身被相同或不同的取代基取代至多2次，是被苯基、卤素或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基取代，RXI-13和RXI-14是相同或不同的，具有上面关于RXI-3和RXI-4所给出的含义，或者RXI-5和/或RXI-6表示下式基团 或 RXI-7表示氢、卤素或甲基，和RXI-8表示氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基、或式-NRXI-15RXI-16基团，其中RXI-15和RXI-16是相同或不同的，具有上面关于RXI-3和RXI-4所给出的含义，或者RXI-7和RXI-8一起构成式＝O或＝NRXI-17基团，其中RXI-17表示氢或直链或支链烷基、烷氧基或酰基——各自具有至多6个碳原子，LXI表示直链或支链亚烷基或亚烯基链——各自具有至多8个碳原子，它可能被羟基取代至多2次，TXI和XXI是相同或不同的，表示具有至多8个碳原子的直链或支链亚烷基链，或者TXI和XXI表示一个键，VXI代表氧或硫原子或-NRXI-18基团，其中RXI-18表示氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、或苯基；EXI代表具有3至8个碳原子的环烷基，或者代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它可能被具有3至8个碳原子的环烷基或羟基取代，或者代表苯基，它可能被卤素或三氟甲基取代；RXI-1和RXI-2一起构成具有至多7个碳原子的直链或支链亚烷基链，它必须被羰基和/或下式基团取代 -ORXI-19或 其中a和b是相同或不同的，表示数字1、2或3，RXI-19表示氢、具有3至7个碳原子的环烷基、具有至多8个碳原子的直链或支链甲硅烷基烷基、或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它可能被羟基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基、或苯基取代，它本身可以被卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或被苯基或四唑取代的苯基取代，并且烷基可能被式-ORXI-22基团取代，其中RXI-22表示具有至多4个碳原子的直链或支链酰基、或苄基，或者RXI-19表示具有至多20个碳原子的直链或支链酰基或苯甲酰基，它可能被卤素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或者表示具有至多8个碳原子和9个氟原子的直链或支链氟代酰基，RXI-20和RXI-21是相同或不同的，表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或者RXI-20和RXI-21一起构成3-至6-元碳环，并且可能也是成双地，由RXI-1和RXI-2所构成的亚烷基链可能被相同或不同的取代基取代至多6次，是被三氟甲基、羟基、腈、卤素、羧基、硝基、叠氮基、氰基、环烷基或环烷氧基各自具有3至7个碳原子、被直链或支链烷氧羰基、烷氧基或烷硫基各自具有至多6个碳原子、或被具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，它本身被相同或不同的取代基取代至多2次，是被羟基、苄氧基、三氟甲基、苯甲酰基、直链或支链烷氧基、氧基酰基或羰基各自具有至多4个碳原子、和/或苯基，它本身可以被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或由RXI-1和RXI-2所构成的亚烷基链可能也成双地被相同或不同的取代基取代至多5次，是被苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺酰基苄基，它们本身可能被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或由RXI-1和RXI-2所构成的亚烷基链可能被下式基团取代 -SO2-C6H5、-(CO)dNRXI-23RXI-24或＝O，其中c表示数字1、2、3或4，d表示数字0或1，RXI-23和RXI-24是相同或不同的，表示氢、具有3至6个碳原子的环烷基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯基，它可能被卤素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基取代相同或不同的至多2次，和/或由RXI-1和RXI-2所构成的亚烷基链可能被下式螺旋连接的基团取代 或 其中WXI表示氧原子或硫原子，YXI和Y’XI一起构成2-至6-元直链或支链亚烷基链，e是数字1、2、3、4、5、6或7，f表示数字1或2，RXI-25、RXI-26、RXI-27、RXI-28、RXI-29、RXI-30和RXI-31是相同或不同的，表示氢、三氟甲基、苯基、卤素、或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或者RXI-25与RXI-26或RXI-27与RXI-28一起构成具有至多6个碳原子的直链或支链烷基链，或者RXI-25与RXI-26或RXI-27与RXI-28一起构成下式基团 其中WXI具有上文给出的含义，g是数字1、2、3、4、5、6或7，RXI-32和RXI-33一起构成3-至7-元杂环，它含有氧或硫原子或式SO、SO2或-NRXI-34基团，其中RXI-34表示氢、苯基、苄基、或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基；式XII是 式XII或所述化合物的药学上可接受的盐、对映体或立体异构体；其中AXII和EXII是相同或不同的，代表具有6至10个碳原子的芳基，它可能被取代基取代相同或不同的至多5次，是被卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基，被直链或支链烷基、酰基、羟基烷基或烷氧基各自具有至多7个碳原子，或被式-NRXII-1RXII-2基团，其中RXII-1和RXII-2是相同或不同的，表示氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基；DXII代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它被羟基取代；LXII代表具有3至8个碳原子的环烷基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，它可能被具有3至8个碳原子的环烷基或羟基取代；TXII代表式RXII-3-XXII-或以下基团 其中RXII-3和RXII-4是相同或不同的，表示具有3至8个碳原子的环烷基、具有6至10个碳原子的芳基、或具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-至7-元芳族的可能苯并稠合的杂环，它们可能被取代基取代相同或不同的至多3次，是被三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、羟基、羧基、硝基取代，被各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基、或被苯基、苯氧基或苯硫基取代，它继而可以被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或其中这些环可能被式-NRXII-7RXII-8基团取代，其中RXII-7和RXII-8是相同或不同的，具有上文给出的RXII-1和RXII-2的含义，XXII是各自具有2至10个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，可能被羟基或卤素取代至多2次，RXII-5代表氢，和RXII-6表示氢、卤素、巯基、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧基、或式-NRXII-9RXII-10基团，其中RXII-9和RXII-10是相同或不同的，具有上文给出的RXII-1和RXII-2的含义，或者RXII-5和RXII-6与碳原子一起构成羰基；式XIII是 式XIII或所述化合物的药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、水合物或溶剂化物；其中RXIII是直链或支链(C1-C10)烷基；直链或支链(C2-C10)链烯基；卤代(C1-C4)低级烷基；可以被取代的(C3-C10)环烷基；可以被取代的(C5-C8)环烯基；可以被取代的(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基；可以被取代的芳基；可以被取代的芳烷基；或可以被取代的具有1至3个氮原子、氧原子或硫原子的5-或6-元杂环基；XXIII-1、XXIII-2、XXIII-3、XIII-4可以相同或不同，分别是氢原子；卤原子；(C1-C4)低级烷基；卤代(C1-C4)低级烷基；(C1-C4)低级烷氧基；氰基；硝基；酰基；或芳基；YXIII是CO-；或SO2-；和ZXIII是氢原子；或巯基保护基团。
9.权利要求1-4中任意一项的组合物，其中所述胆固醇基酯转移蛋白抑制剂选自[2R，4S]4-[(3，5-二氯-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-二硝基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-7-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-乙氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S](3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-丁酰基-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯；[2R，4S](3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1-丁基-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯；[2R，4S](3，5-双-三氟甲基-苄基)-[1-(2-乙基丁基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯，盐酸盐；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-7-氯-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6-氯-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-2，6，7-三甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二乙基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6-乙基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-戊环并[g]喹啉-1-羧酸乙酯；[6R，8S]8-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6-甲基-3，6，7，8-四氢-1H-2-硫杂-5-氮杂-戊环并[b]萘-5-羧酸乙酯；[6R，8S]8-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-6-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[2，3-g]喹啉-5-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-3，4，6，8-四氢-2H-呋喃并[3，4-g]喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-3，4，6，7，8，9-六氢-2H-苯并[g]喹啉-1-羧酸丙酯；[9R，9S]9-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-7-甲基-1，2，3，7，8，9-六氢-6-氮杂-环戊二烯并[a]萘-6-羧酸乙酯；[6S，8R]6-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)甲氧羰基-氨基]-8-甲基-1，2，3，6，7，8-六氢-9-氮杂-环戊二烯并[a]萘-9-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-异丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6-氯-2-环丙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2S，4S]2-环丙基-4-[(3，5-二氯-苄基)-甲氧羰基-氨基]-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯；[2R，4R]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-环丁基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羟基乙基酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯；[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-脲基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2S，4S]4-t乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯；2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4，6，7，8-四氢-1H-喹啉-5-酮；2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮；[2-环戊基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮；[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮；[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇；5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊基-4-(4氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉；2-环戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇；二甲基5，5’-二硫代双[2-二氟甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶-羧酸酯]；2，4-二氢-4-(3-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(2-氟苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(2-甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(3-氯苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(2-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(3-甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-环己基-2，4-二氢-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(3-吡啶基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(2-乙氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(2，6-二甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(4-苯氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-2，4-二氢-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(2-氯苯基)-2，4-二氢-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(4-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-5-十三烷基-4-(3-三氟甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-5-十三烷基-4-(3-氟苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(3-氯-4-甲基苯基)-2，4-二氢-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(2-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(4-苄氧基苯基)-2，4-二氢-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(2-萘基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-5-十三烷基-4-(4-三氟甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(1-萘基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(3-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(4-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(2，5-二甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(2-甲氧基-5-氯苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(4-氨基磺酰苯基)-2，4-二氢-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-5-十二烷基-4-(3-甲氧基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(3-甲氧基苯基)-5-十四烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-4-(3-甲氧基苯基)-5-十一烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氢-(4-甲氧基苯基)-5-十五烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2-环戊基-5-羟基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢喹啉；2-环戊基-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)甲基]-5-羟基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-5，6，7，8-四氢喹啉；2-环戊基-5-羟基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-3-(三氟甲基苄基)-5，6，7，8-四氢喹啉；4，6-双-(对-氟苯基)-2-异丙基-3-[(对-三氟甲基苯基)-(氟)-甲基]-5-(1-羟基乙基)吡啶；2，4-双-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-[4-(三氟甲基苯基)-氟甲基]-3-(羟甲基)吡啶；2，4-双-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-[2-(3-三氟甲基苯基)-乙烯基]-3-(羟甲基)吡啶；N，N′-(二硫代二-2，1-亚苯基)双[2，2-二甲基丙酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亚苯基)双[1-甲基环己烷酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亚苯基)双[1-(3-甲基丁基)-环戊烷酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亚苯基)双[1-(3-甲基丁基)-环己烷酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亚苯基)双[1-(2-乙基丁基)-环己烷酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亚苯基)双-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-酰胺；硫代丙酸，2-甲基-，S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基]苯基]酯；硫代丙酸，2，2-二甲基-，S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基]苯基]酯；和硫代乙酸，S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)环己基]碳酰氨基]苯基]酯。
10.权利要求1-4中任意一项的组合物，其中所述胆固醇基酯转移蛋白抑制剂的水溶解度小于2μg/ml。
11.权利要求1-4中任意一项的组合物，其中所述胆固醇基酯转移蛋白抑制剂的剂量-水溶解度之比是至少1,000ml。
12.权利要求1-4中任意一项的组合物，其中所述胆固醇基酯转移蛋白抑制剂的Clog P大于4。
13.权利要求1-4中任意一项的组合物，其中所述增浓性聚合物包含聚合物的掺合物。
14.权利要求1-4中任意一项的组合物，其中所述增浓性聚合物具有至少一个疏水性部分和至少一个亲水性部分。
15.权利要求1-4中任意一项的组合物，其中所述增浓性聚合物选自可电离的纤维素聚合物、不可电离的纤维素聚合物、和乙烯基聚合物与共聚物，具有选自羟基、烷基酰氧基、和环酰氨基的取代基。
16.权利要求1-4中任意一项的组合物，其中所述增浓性聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯、羟乙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯和纤维素乙酸酯间苯二甲酸酯。
17.权利要求1-4中任意一项的组合物，其中所述组合物在使用环境中提供浓度-时间曲线下在向使用环境引入之时与向使用环境引入之后270分钟之间的任意至少90分钟期间的面积至少约5倍于包含等量的所述胆固醇基酯转移蛋白抑制剂且不含所述增浓性聚合物的对照组合物的面积。
18.权利要求3和17中任意一项的组合物，其中所述使用环境是体外。
19.权利要求3和17中任意一项的组合物，其中所述使用环境是体内。
20.用于治疗哺乳动物(包括人类，男性或女性)动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、绞痛、缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形性再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖或内毒素血症的方法，即给需要治疗动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、绞痛、缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形性再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖或内毒素血症的哺乳动物服用治疗量的权利要求1-4中任意一项的组合物。
全文摘要
一种药物组合物，含有固体无定形分散的胆固醇基酯转移蛋白抑制剂和增浓性聚合物。
文档编号A61K31/4196GK1458840SQ01815834
公开日2003年11月26日 申请日期2001年7月31日 优先权日2000年8月3日
发明者威廉·J·柯拉托洛, 德韦恩·T·弗里森, 迈克尔·J·冈科夫斯基, 道格拉斯·A·洛伦茨, 詹姆斯·A·S·奈廷格尔, 罗杰·B·鲁格里, 拉维·M·尚克 申请人:辉瑞产品公司