含稠合吲哚化合物的药物组合物的制作方法
专利名称：含稠合吲哚化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含SB 207266或其药学上可接受的盐的新组合物，例如其片剂或胶囊。
背景技术：
WO 93/18036(SmithKline Beecham)公开了大量稠合吲哚化合物如5-HT4拮抗剂，包括例如17-18页的实施例3所述的N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)或其优选的盐酸盐(SB 207266-A)。这些化合物已经被公开，它们用于治疗或预防胃肠疾病、心血管疾病和CNS疾病，尤其是应激性肠综合征。WO 93/18036还在说明书的6-7页用通常的措词进行了描述“预防与5-HT相关的心房纤维性颤动和其它心律不齐的特异性心脏5-HT4受体拮抗剂可降低中风发生”。对于化合物SB 207266还可参见US 5,852,014、EP 0 884 319 A2、L.M.Gaster等，《医用化学杂志》(J.Med.Chem.)，1995，38，4760-4763和Drugs ofthe Future，1997，22(12)，1325-1332，它通过5HT受体对5HT4受体具有高度选择性。SB 207266的结构如下
对于SB 207266的改进合成，参见WO 98/07728、WO 98/11067；WO00/03983；和WO 00/03984。
有几种本领域公开的制备游离碱形式或盐酸盐的方法。WO 93/18036的第17-18页的实施例3公开了根据方法1和2的游离碱形式的SB 207266的制备。方法2还公开了向盐酸盐的转化和从乙醇/60-80挥发油再结晶产生白色固体。L.Gaster，Drugs of the Future，1997，22(12)，1325-1332公开了有关通过用乙醇中的无水HCL处理SB 207266游离碱形成HCL盐的类似方法。WO 98/07728在第6页第5行至第7页第20行公开了三种制备游离碱的新方法。WO 98/07728还公开了两种制备HCl盐的方法(SB 207266 A)---第7页第22行至第8页第9行的方法A、和第8页第10行至第8页第19行的方法B。在WO 98/07728的第8页第10-19行，制备SB 207266盐酸盐的方法B如下“将N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]-噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB-207266)(100g，0.27mol)溶解在乙醇(870ml)中，过滤所得到的溶液以去除微粒。加入乙醇中的无水HCl(83ml，3.6M，0.30mol)使产品从溶液中沉淀出来。加热结晶浆液以便再次溶解固体，并加入己烷(550ml)。冷却至室温后，将混合物冷却至0-5度，并在室温下搅拌约两小时。通过过滤分离固体，并在约40度进行真空干燥得到产品，N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]-噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺盐酸盐，产率94％(102.8g)。”发明内容现已认识到某些制备SB 207266盐酸盐的方法存在一些问题，这些方法与WO 98/07728的第8页第10-19行中的方法B所公开的方法类似或相同，其中盐酸盐被溶解在乙醇、工业甲基化酒精(IMS，如约1％甲醇的乙醇)或类似物中，再通过加入C5-C10烃(例如，己烷和/或庚烷)和/或含C5-C10烃(例如，己烷和/或庚烷)的溶剂使其结晶。
最近认识到的问题的第一方面在于这些方法产生极小颗粒形式的SB207266盐酸盐。例如，下表表示用类似WO 98/07728第8页的方法B的方法制备的几批SB-207266-A的颗粒大小数据，但其中在结晶步骤中用庚烷代替己烷
DV90、DV50和DV10分别表示该物质体积的90％、50％和10％小于指定的微米大小。
最近认识到的问题的第二方面是发现通过这些方法产生的SB 207266盐酸盐非常有粘性并且具有很差的可流动性/流动特性。
最近认识到的问题的第三方面在于在上面一定浓度时在药物制剂中，当SB-207266盐酸盐与标准的甲基纤维素、甘露糖醇和硬脂酸镁赋形剂结合时，这种粘性药物材料使组合物极其不易流动，从而难以制成片剂或制成胶囊。已发现，用于人口服给药，包含SB-207266盐酸盐(约5.0mg)、微晶纤维素(30.0mg)、甘露糖醇(112.0mg)、硬脂酸镁(3.0mg)，其总片剂重约150mg的SB 207266组合物是有可能制成片剂的。但是，采用这种配制，较高浓度的SB-207266盐酸盐不易制成片剂。
最近认识到的问题的第四方面是小颗粒SB207266盐酸盐具有低的堆积密度，加入水则密度增加。这意味着在固定容量的混合器中几乎不能加入任何物质，由于大容量设备不得不用于相对小体积的药物(较小的车间产量)导致形成一种效率很低的生产方法。
现已发现，这些问题的部分或全部可通过以下方法至少可以部分地克服或减少，即，使SB 207266盐酸盐形成具有大于原始SB 207266盐酸盐的颗粒大小的颗粒，例如，通过采用湿制粒法。已发现这些颗粒对于制片过程具有较好的流动性。还发现在颗粒中加入充填剂，尤其是不溶解的充填剂例如CaHPO4和/或Ca3(PO4)2可有助于形成具有药学上有利特性的颗粒，例如，通常使成粒溶剂中的极易溶解的SB 207266盐酸盐的溶解降到最低限度，因此在去除溶剂后使不必要的颗粒的稠合降到最低。也期望所有这些益处或其中某些益处在被认为具有通常小颗粒大小的游离碱中获得，例如，当在甲苯溶液中己烷进行结晶时，该游离碱通过滤器非常缓慢(例如，WO 98/07728的第6页第19-23行的方法A和第7页的第14-20行的方法C)。我们认为除盐酸盐外的其它类似盐也是有益的。
因此，本发明一方面提供一种含N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]恶嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一些SB 207266或其盐是颗粒形式。
该组合物优选片剂，或者本发明的组合物可以是含该组合物的胶囊。
优选，包含SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的50％具有≥100微米(微米)的颗粒大小，例如100-1000微米(即，它们具有“D50”、或例如，以指定大小范围的重量(DM50)或体积(DV50)表示颗粒大小)，更优选≥200微米，例如200-1000或200-500微米，还进一步优选≥250微米，例如250-500微米。
优选，包含SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的10％具有≥10微米(微米)的颗粒大小，例如10-1000微米(即，它们具有“D10”，例如，以指定大小范围的重量(DM10)或体积(DV10)表示)，更优选≥50微米，例如50-1000或50-500微米，还进一步优选≥100微米，例如100-500微米。
含具有上述中等颗粒大小至大颗粒大小的颗粒的本发明组合物通常具有较小的粘性、流动较好、因此很少产生上述制剂问题。
优选，SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的50％(例如，形成颗粒之前和/或颗粒形成之后；例如，在颗粒中)具有≤80微米(微米)的颗粒大小，(即，它们具有“D50”、或例如，以指定大小范围的重量(DM50)或体积(DV50)表示颗粒大小)，更优选≤50微米，还进一步优选≤20微米，甚至更优选≤10微米，最优选≤8微米。
优选，SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的10％(例如，形成颗粒之前和/或颗粒形成之后；例如，在颗粒中)具有≤20微米(微米)的颗粒大小，(即，它们具有“D10”，例如，以指定大小范围的重量(DM10)或体积(DV10)表示)，更优选≤10微米，还进一步优选≤5微米，甚至更优选≤2.5微米，最优选≤2微米。
优选，SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的90％(例如，形成颗粒之前和/或颗粒形成之后；例如，在颗粒中)具有≤100微米(微米)的颗粒大小，(即，它们具有“D90”，例如，在指定大小范围的DM90或DV90)，更优选≤50微米，还进一步优选≤20微米。
如上所述，具有这种小颗粒大小的SB 207266或盐最有可能产生上述问题，并且最有可能受益于本发明。
一般来说，可通过用一种或多种筛子筛选来测定颗粒大小(D50，D10，D90，等)(例如，用于进一步加工成片剂前的颗粒，和/或测定胶囊内的粉末)。对于片剂，可以在例如通过此片剂的切片(例如，光学上，通过显微镜，或别的方式)---特殊颗粒的直径可通过能由体积估算颗粒大小分布、进而由重量估算的方法来测定。
优选，在组合物中至少含3.5wt.％的SB 207266或其盐，更优选至少占组合物重量的4wt.％或至少6wt.％或至少8wt.％。优选，在组合物中至多含95wt.％的SB 207266或其盐，更优选至多含70wt.％，最优选至多含50wt.％。例如，对于每250mg重量的组合物(例如，对于每250mg包衣片或无包衣片的重量)来说，约10-100mg(例如，10、20、25、40、50、75、80和100mg)SB 207266或其盐是理想的。
优选，N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)或其药学上可接受的盐包含(例如，是)SB 207266(SB207266-A)的盐酸盐。
优选，含SB 207266或其盐的颗粒也包含一种充填剂(稀释剂)。制粒前将充填剂与SB 207266或其盐混合通常有助于颗粒形成。对纯SB 207266或其盐制粒是很困难的。
优选，充填剂(稀释剂)具有研磨作用。这有助于降低SB 207266或盐的粘结性。
优选，在一种/这种制粒溶剂如水和/或乙醇中充填剂(稀释剂)为不溶性的，几乎不溶的，极微溶的或微溶的(更优选不溶性的或几乎不溶的，最优选不溶性的)。术语“几乎不溶的”、“极微溶的”和/或“微溶的”可按英国药典、欧洲药典和/或美国药典所述的定义。根据1999年英国药典(第11页)“几乎不溶的”是指至少需要10升溶剂溶解1克充填剂(例如，在室温下，如20度或优选25度)。根据英国药典“极微溶的”是指至少需要1-10升溶剂溶解1克充填剂(例如，在25度)。根据英国药典“微溶的”是指至少需要100ml-1升溶剂溶解1克充填剂(例如，在25度)。
在(湿)制粒过程中，几乎不溶的、极微溶的或微溶的(优选不溶的)充填剂常常有助于阻止高度可溶的SB 207266游离碱或盐(尤其是高度可溶的盐酸盐)在制粒溶剂中的溶解。在去除溶剂后这通常使不必要的颗粒的稠合降到最低/减少，和/或提高颗粒的质量。
优选，充填剂包括任何药学上可接受的金属(例如钙或镁)盐，它在制粒溶剂例如水和/或乙醇中几乎不溶、极微溶或微溶(优选不溶)。
这种盐可以是例如磷酸盐、磷酸氢盐、碳酸盐或碳酸氢盐。这些不溶到微溶的盐包括磷酸钙、二代磷酸钙、碳酸钙、碳酸镁、磷酸镁等。
优选，该充填剂包括二代磷酸钙(即磷酸二钙，CaHPO4)，更优选二代磷酸钙水合物，例如二水合物(即CaHPO4·2H2O)。也可使用无水二代磷酸钙。CaHPO4(例如水合的或无水的)，具有研磨作用并且有助于降低SB 207266或盐的粘结性；它在水中是不溶的，这有助于上述制粒过程。或者(或另外)，该充填剂可包括磷酸钙即三代磷酸钙Ca3(PO4)2。
优选充填剂占颗粒重量的95％和/或至多占组合物重量的70％。优选，该充填剂至少为组合物的≥15wt％或≥20wt％或≥30wt％。优选，在组合物或颗粒中充填剂与药物的重量比至少为1∶3，优选至少1∶2.5，或至少1∶2或至少2∶3。
优选，该组合物包括一种作为压片和/或制粒辅助剂的赋形剂，例如微晶纤维素(MCC)，优选占组合物的15wt％，更优选15-30wt％(例如约20wt％)。当制片时MCC有助于塑料变形。这种压片和/或制粒辅助剂可位于颗粒的内部或外面。
优选，该组合物包括诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如，粘度低的HPMC如Pharmacoat 603)的粘结剂。该粘结剂优选存在于颗粒中。其它可能的粘结剂可包括HPC、HEC、HMC、甲基纤维素、乙基纤维素等。优选粘结剂可约占组合物的2.5-10wt％(例如，约5wt％)。优选，该组合物包括崩解剂(例如，片剂崩解剂)例如淀粉乙醇酸钠。崩解剂可约占组合物的2.5-10wt％(例如约5wt％)。
优选，该组合物包括诸如硬脂酸镁的润滑剂。优选该润滑剂可约占组合物的0.2-2wt％(例如约1wt％)。
本发明的第二方面是提供一种制备含N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物的方法。
该方法包括将至少一些SB 207266或其盐制成颗粒。
优选，该方法还包括制粒前将一些或所有SB 207266或其盐与充填剂和/或粘结剂混合。充填剂和/或粘结剂如上面所定义。
优选，在制粒溶剂中形成颗粒(即，使用“湿制粒”法)，例如，该溶剂包括或就是水和/或乙醇，优选水。SB 207266或盐与充填剂和/或粘结剂混合后则可加入溶剂。优选使用刚好足以能够制粒的溶剂。
优选，形成颗粒后去除溶剂，例如通过干燥的方法。
优选，然后将该组合物/颗粒可选择地与其它赋形剂混合，并压成片。
SB 207266或其盐可通过任何常规给药途径方便地给药，例如通过非肠道、口服、局部、吸入给药。
视所需制剂的情况而定，制备该组合物和/或片剂和/或胶囊的步骤可包含混合、制粒和压片或溶解组分。
用于本组合物的赋形剂/载体在与制剂的其它组分相容的意义上应是“药学上可接受的”、并且对其接受者无害。
所使用的药学上可接受的载体可以是例如，固体或液体。固体载体的例子有乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、金合欢、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的例子为糖浆、花生油、橄榄油、水等。与此类似，载体或稀释剂可包括本领域众所周知的延时物质，例如，一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯本身或者与蜡的混合物。
可以采用各种药剂形式。因此，如果使用固体载体，则可将该制剂压片、以粉末或颗粒状形式或者以锭剂或糖锭的形式置于硬明胶胶囊中。固体载体的量广为不同，但优选约25mg-约1g。当使用液体载体时，制剂则为糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊、无菌可注射的液体例如安瓿或非水性的液体悬浮液形式。
两种特别优选的人口服给药的SB 207266的口服组合物如下SB-2072665.0mg SB-207266 5.0mg微晶纤维素 30.0mg 微晶纤维素50.0mg甘露糖醇 112.0mg HPMC 12.5mg
硬脂酸镁3.0mg 淀粉乙醇酸钠 12.5mg磷酸二钙 167.5mg硬脂酸镁 2.5mg片重150mg 250mgHPMC＝羟丙基甲基纤维素可以很容易地将第二(右手)组合物中的剂量增加至20mg。第二组合物是由制粒法得到的。
在下文实施例中对这些和其它适于口服的SB 207266的组合物进行了描述。
似乎进行了充分阐述、特别并逐一指出了每一出版物在本文中引作参考，在本说明书中所引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，在此均引作参考。
现通过下列实施例对本发明进行描述，这些实施例仅用以举例说明而不应理解为对本发明的范围进行限定。
实施例SB 207266---N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]恶嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)是采用引言中所述的合成方法制备的，即如WO 98/07728、WO 98/11067、WO 00/03983、和/或WO 00/03984之一或多个所述。例如，对于SB 207266盐酸盐，特别参见WO 98/07728第8页第10-19行的方法B，并按上述对其做稍许变动。
实施例1，2，3，3A，4和5-SB 207266药物组合物对比实施例1一种人体口服给药的SB 207266的口服组合物如下SB-2072665.0mg微晶纤维素 30.0mg甘露糖醇 112.0mg硬脂酸镁 3.0mg片重 150mg
该组合物不是根据本发明所得。
实施例2根据本发明的一种人体口服给药的SB 207266的口服组合物如下SB-207266 5.0mg微晶纤维素50.0mgHPMC(羟丙基甲基纤维素)12.5mg淀粉乙醇酸钠 12.5mg磷酸二钙 167.5mg硬脂酸镁 2.5mg片重 250mg可以很容易地将此组合物中的剂量增加至20mg。该组合物是由制粒法得到的。
实施例3通过下列方法可改变实施例2的片剂，即，将SB 207266的剂量从5mg增加至20、60、75、80或100mg(根据游离碱测定)，并因此减少磷酸二钙的用量，同时保持250mg片重不变。该组合物可使用SB 207266的游离碱或其盐酸盐。
实施例3A实施例2和3的组合物可使用SB 207266的游离碱或者使用其盐酸盐。
实施例4 10、25、和40mg用量强度(根据纯游离碱测定)的SB-207266-A片剂根据下表的组合物制备含10、25、和40mg(根据游离碱测定)的SB-207266盐酸盐(SB 207266-A)的片剂。
实施例4组合物成分 功能 数量(mg/片)
10mg/片重 25mg/ 40mg/片重 片重活性成分SB-207266-A API11.0*27.5*44.0*其它成分微晶纤维素(如欧洲药典压片或 50.0 50.0 50.0或NF)制粒辅助剂羟丙基甲基纤维素(如 粘结剂 12.5 12.5 12.5USP)(如Pharmacoat603)淀粉乙醇酸钠(如NF或 崩解剂 12.5 12.5 12.5欧洲药典)磷酸氢钙二水合物(二代主要稀 161.5 145.0 128.5磷酸钙二水合物)(如欧 释剂洲药典或USP)硬脂酸镁(如欧洲药典或润滑剂 2.52.5 2.5NF)纯化水**(如欧洲药典或 制粒溶 ** ****USP) 剂Opadry White YS-1-7003 涂膜 6.25 6.25 6.25纯化水**** ****总片重 256.25 256.25256.25*分别与10、25、40mg纯游离碱等量**制备过程中去除将实施例4的SB-207266-A片剂装在带有防止儿童打开的感应密封塑料盖的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。
该制剂采用了湿制粒法，其中使用了不溶的主要赋形剂、磷酸氢钙二水合物(磷酸二钙)。磷酸氢钙二水合物与微晶纤维素是主要的稀释剂，其中微晶纤维素有助于分散制粒溶剂和整体压缩性。所加的粘结剂为羟丙基甲基纤维素，制粒是在常规的混合制粒机中进行。将颗粒混合物干燥、筛选并与用作崩解剂的淀粉乙醇酸钠和用作润滑剂的硬脂酸镁混合以形成压片混合物。在适合的旋转压片机上制片，该片剂可以是椭圆形或圆形。
实施例4-详细的生产过程、工序间控制、和装配加工程序将SB-207266-A、微晶纤维素、磷酸氢钙二水合物和羟丙基甲基纤维素混合在一起。在混合粉末中加入纯化水，同时在高剪切混合制粒机中混合。将该颗粒在流动床干燥器中干燥，然后移至混合器中，在该混合器中将它们与淀粉乙醇酸钠和硬脂酸镁混合。用旋转压片机将该润滑的混合物压成片芯。用Opadry White YS-1-7003的水分散系对该片芯进行涂膜。
步骤1.0制粒1.1在适合的高剪切混合制粒机中将SB-207266、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和磷酸氢钙二水合物混合。
1.2加入纯化水以进行制粒。
1.3在流动床干燥器中干燥该颗粒。
1.4使用适合的研磨机使干燥的颗粒通过一个不锈钢筛网进行筛选。
1.5确定颗粒的产率。
2.0压缩混合物的制造2.1将所需量的淀粉乙醇酸钠和硬脂酸镁与干燥颗粒混合。
2.2确定压缩混合物的产率。
3.0压片3.1将压缩混合物移至适合的制片机中。
3.2压片3.3确定所压片的产率。
4.0涂膜4.1将片芯移至适合的涂膜机中。
4.2旋转该片芯并喷在Opadry的水分散系上。
4.3从该批中随机取出出厂试验样品并适当标记。
5.0装瓶
5.1用适当的自动化设备在HDPE瓶中装入合适量药片，该HDPE瓶为感应密封且带有防止儿童打开的盖。
实施例5在实施例4的一个改进中，可以将含20mg、50mg、75mg、80mg和100mg SB-207266(用作盐酸盐，但根据游离碱测定所给的剂量)的配方用于制片。这些配方保持(a)总的包衣片重为256.25mg，(b)总的包衣前片重为250mg和(c)在实施例4中的其它赋形剂的量，但根据SB 207266量的改变调整磷酸氢钙二水合物的量。这些片剂可以是圆的或椭圆的。
权利要求
1.一种含N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一些SB 207266或其盐是颗粒形式。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中包含SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的50％具有≥100微米(微米)的颗粒大小。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中包含SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的50％具有≥250微米的颗粒大小。
4.根据前面任一权利要求所述的药物组合物，其中包含SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的50％具有≤1000微米的颗粒大小。
5.根据前面任一权利要求所述的药物组合物，其中包含SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的10％具有≥10微米(微米)的颗粒大小。
6.根据前面任一权利要求所述的药物组合物，其中包含SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的10％具有≥100微米(微米)的颗粒大小。
7.根据前面任一权利要求所述的药物组合物，其中包含SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的50％具有≤50微米(微米)的颗粒大小。
8.根据前面任一权利要求所述的药物组合物，其中包含SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的10％具有≤20微米(微米)的颗粒大小。
9.根据前面任一权利要求所述的药物组合物，其中SB 207266或其盐在组合物中至少占组合物重量的3.5wt.％。
10.根据前面任一权利要求所述的药物组合物，其中SB 207266或其盐在组合物中至少占组合物重量的4wt.％。
11.根据前面任一权利要求所述的药物组合物，其中SB 207266或其盐包括SB 207266的盐酸盐。
12.根据前面任一权利要求所述的药物组合物，其中含SB 207266或其盐的颗粒也包含充填剂(稀释剂)。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中充填剂(稀释剂)具有粘性。
14.根据权利要求12或13所述的组合物，其中充填剂(稀释剂)在水和/或乙醇中是不溶的、几乎不溶的、极微溶的或微溶的。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中充填剂(稀释剂)在水和/或乙醇中是不溶的。
16.根据权利要求12-15任一所述的组合物，其中充填剂包括任何药学上可接受的金属(例如钙或镁)盐，这种盐在水和/或乙醇中是几乎不溶的、极微溶的或微溶的。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中充填剂包括CaHPO4和/或Ca3(PO4)2。
18.前面任一权利要求所述的组合物，它包括粘结剂，例如羟丙基甲基纤维素。
19.前面任一权利要求所述的组合物，可以是含所述组合物的片剂或胶囊。
20.一种制备含N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物的方法，该方法包括将至少一些SB207266或其盐制成颗粒。
21.根据权利要求20所述的方法，包括制粒前将一些或所有SB 207266或其盐与充填剂和/或粘结剂混合。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中颗粒是在制粒溶剂中形成的(即，一种“湿制粒”法)。
全文摘要
一种包含N－[1－
文档编号A61P9/00GK1458845SQ01815840
公开日2003年11月26日 申请日期2001年8月8日 优先权日2000年8月8日
发明者菲利普·C·巴克斯顿, 德克·M·J·范希, 塞奥纳·汤姆森 申请人:史密斯克莱比奇曼公司, 葛兰素史密斯克莱实验室公司
技术领域：
本发明涉及一种含SB 207266或其药学上可接受的盐的新组合物，例如其片剂或胶囊。
背景技术：
WO 93/18036(SmithKline Beecham)公开了大量稠合吲哚化合物如5-HT4拮抗剂，包括例如17-18页的实施例3所述的N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)或其优选的盐酸盐(SB 207266-A)。这些化合物已经被公开，它们用于治疗或预防胃肠疾病、心血管疾病和CNS疾病，尤其是应激性肠综合征。WO 93/18036还在说明书的6-7页用通常的措词进行了描述“预防与5-HT相关的心房纤维性颤动和其它心律不齐的特异性心脏5-HT4受体拮抗剂可降低中风发生”。对于化合物SB 207266还可参见US 5,852,014、EP 0 884 319 A2、L.M.Gaster等，《医用化学杂志》(J.Med.Chem.)，1995，38，4760-4763和Drugs ofthe Future，1997，22(12)，1325-1332，它通过5HT受体对5HT4受体具有高度选择性。SB 207266的结构如下
对于SB 207266的改进合成，参见WO 98/07728、WO 98/11067；WO00/03983；和WO 00/03984。
有几种本领域公开的制备游离碱形式或盐酸盐的方法。WO 93/18036的第17-18页的实施例3公开了根据方法1和2的游离碱形式的SB 207266的制备。方法2还公开了向盐酸盐的转化和从乙醇/60-80挥发油再结晶产生白色固体。L.Gaster，Drugs of the Future，1997，22(12)，1325-1332公开了有关通过用乙醇中的无水HCL处理SB 207266游离碱形成HCL盐的类似方法。WO 98/07728在第6页第5行至第7页第20行公开了三种制备游离碱的新方法。WO 98/07728还公开了两种制备HCl盐的方法(SB 207266 A)---第7页第22行至第8页第9行的方法A、和第8页第10行至第8页第19行的方法B。在WO 98/07728的第8页第10-19行，制备SB 207266盐酸盐的方法B如下“将N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]-噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB-207266)(100g，0.27mol)溶解在乙醇(870ml)中，过滤所得到的溶液以去除微粒。加入乙醇中的无水HCl(83ml，3.6M，0.30mol)使产品从溶液中沉淀出来。加热结晶浆液以便再次溶解固体，并加入己烷(550ml)。冷却至室温后，将混合物冷却至0-5度，并在室温下搅拌约两小时。通过过滤分离固体，并在约40度进行真空干燥得到产品，N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]-噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺盐酸盐，产率94％(102.8g)。”发明内容现已认识到某些制备SB 207266盐酸盐的方法存在一些问题，这些方法与WO 98/07728的第8页第10-19行中的方法B所公开的方法类似或相同，其中盐酸盐被溶解在乙醇、工业甲基化酒精(IMS，如约1％甲醇的乙醇)或类似物中，再通过加入C5-C10烃(例如，己烷和/或庚烷)和/或含C5-C10烃(例如，己烷和/或庚烷)的溶剂使其结晶。
最近认识到的问题的第一方面在于这些方法产生极小颗粒形式的SB207266盐酸盐。例如，下表表示用类似WO 98/07728第8页的方法B的方法制备的几批SB-207266-A的颗粒大小数据，但其中在结晶步骤中用庚烷代替己烷
DV90、DV50和DV10分别表示该物质体积的90％、50％和10％小于指定的微米大小。
最近认识到的问题的第二方面是发现通过这些方法产生的SB 207266盐酸盐非常有粘性并且具有很差的可流动性/流动特性。
最近认识到的问题的第三方面在于在上面一定浓度时在药物制剂中，当SB-207266盐酸盐与标准的甲基纤维素、甘露糖醇和硬脂酸镁赋形剂结合时，这种粘性药物材料使组合物极其不易流动，从而难以制成片剂或制成胶囊。已发现，用于人口服给药，包含SB-207266盐酸盐(约5.0mg)、微晶纤维素(30.0mg)、甘露糖醇(112.0mg)、硬脂酸镁(3.0mg)，其总片剂重约150mg的SB 207266组合物是有可能制成片剂的。但是，采用这种配制，较高浓度的SB-207266盐酸盐不易制成片剂。
最近认识到的问题的第四方面是小颗粒SB207266盐酸盐具有低的堆积密度，加入水则密度增加。这意味着在固定容量的混合器中几乎不能加入任何物质，由于大容量设备不得不用于相对小体积的药物(较小的车间产量)导致形成一种效率很低的生产方法。
现已发现，这些问题的部分或全部可通过以下方法至少可以部分地克服或减少，即，使SB 207266盐酸盐形成具有大于原始SB 207266盐酸盐的颗粒大小的颗粒，例如，通过采用湿制粒法。已发现这些颗粒对于制片过程具有较好的流动性。还发现在颗粒中加入充填剂，尤其是不溶解的充填剂例如CaHPO4和/或Ca3(PO4)2可有助于形成具有药学上有利特性的颗粒，例如，通常使成粒溶剂中的极易溶解的SB 207266盐酸盐的溶解降到最低限度，因此在去除溶剂后使不必要的颗粒的稠合降到最低。也期望所有这些益处或其中某些益处在被认为具有通常小颗粒大小的游离碱中获得，例如，当在甲苯溶液中己烷进行结晶时，该游离碱通过滤器非常缓慢(例如，WO 98/07728的第6页第19-23行的方法A和第7页的第14-20行的方法C)。我们认为除盐酸盐外的其它类似盐也是有益的。
因此，本发明一方面提供一种含N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]恶嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一些SB 207266或其盐是颗粒形式。
该组合物优选片剂，或者本发明的组合物可以是含该组合物的胶囊。
优选，包含SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的50％具有≥100微米(微米)的颗粒大小，例如100-1000微米(即，它们具有“D50”、或例如，以指定大小范围的重量(DM50)或体积(DV50)表示颗粒大小)，更优选≥200微米，例如200-1000或200-500微米，还进一步优选≥250微米，例如250-500微米。
优选，包含SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的10％具有≥10微米(微米)的颗粒大小，例如10-1000微米(即，它们具有“D10”，例如，以指定大小范围的重量(DM10)或体积(DV10)表示)，更优选≥50微米，例如50-1000或50-500微米，还进一步优选≥100微米，例如100-500微米。
含具有上述中等颗粒大小至大颗粒大小的颗粒的本发明组合物通常具有较小的粘性、流动较好、因此很少产生上述制剂问题。
优选，SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的50％(例如，形成颗粒之前和/或颗粒形成之后；例如，在颗粒中)具有≤80微米(微米)的颗粒大小，(即，它们具有“D50”、或例如，以指定大小范围的重量(DM50)或体积(DV50)表示颗粒大小)，更优选≤50微米，还进一步优选≤20微米，甚至更优选≤10微米，最优选≤8微米。
优选，SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的10％(例如，形成颗粒之前和/或颗粒形成之后；例如，在颗粒中)具有≤20微米(微米)的颗粒大小，(即，它们具有“D10”，例如，以指定大小范围的重量(DM10)或体积(DV10)表示)，更优选≤10微米，还进一步优选≤5微米，甚至更优选≤2.5微米，最优选≤2微米。
优选，SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的90％(例如，形成颗粒之前和/或颗粒形成之后；例如，在颗粒中)具有≤100微米(微米)的颗粒大小，(即，它们具有“D90”，例如，在指定大小范围的DM90或DV90)，更优选≤50微米，还进一步优选≤20微米。
如上所述，具有这种小颗粒大小的SB 207266或盐最有可能产生上述问题，并且最有可能受益于本发明。
一般来说，可通过用一种或多种筛子筛选来测定颗粒大小(D50，D10，D90，等)(例如，用于进一步加工成片剂前的颗粒，和/或测定胶囊内的粉末)。对于片剂，可以在例如通过此片剂的切片(例如，光学上，通过显微镜，或别的方式)---特殊颗粒的直径可通过能由体积估算颗粒大小分布、进而由重量估算的方法来测定。
优选，在组合物中至少含3.5wt.％的SB 207266或其盐，更优选至少占组合物重量的4wt.％或至少6wt.％或至少8wt.％。优选，在组合物中至多含95wt.％的SB 207266或其盐，更优选至多含70wt.％，最优选至多含50wt.％。例如，对于每250mg重量的组合物(例如，对于每250mg包衣片或无包衣片的重量)来说，约10-100mg(例如，10、20、25、40、50、75、80和100mg)SB 207266或其盐是理想的。
优选，N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)或其药学上可接受的盐包含(例如，是)SB 207266(SB207266-A)的盐酸盐。
优选，含SB 207266或其盐的颗粒也包含一种充填剂(稀释剂)。制粒前将充填剂与SB 207266或其盐混合通常有助于颗粒形成。对纯SB 207266或其盐制粒是很困难的。
优选，充填剂(稀释剂)具有研磨作用。这有助于降低SB 207266或盐的粘结性。
优选，在一种/这种制粒溶剂如水和/或乙醇中充填剂(稀释剂)为不溶性的，几乎不溶的，极微溶的或微溶的(更优选不溶性的或几乎不溶的，最优选不溶性的)。术语“几乎不溶的”、“极微溶的”和/或“微溶的”可按英国药典、欧洲药典和/或美国药典所述的定义。根据1999年英国药典(第11页)“几乎不溶的”是指至少需要10升溶剂溶解1克充填剂(例如，在室温下，如20度或优选25度)。根据英国药典“极微溶的”是指至少需要1-10升溶剂溶解1克充填剂(例如，在25度)。根据英国药典“微溶的”是指至少需要100ml-1升溶剂溶解1克充填剂(例如，在25度)。
在(湿)制粒过程中，几乎不溶的、极微溶的或微溶的(优选不溶的)充填剂常常有助于阻止高度可溶的SB 207266游离碱或盐(尤其是高度可溶的盐酸盐)在制粒溶剂中的溶解。在去除溶剂后这通常使不必要的颗粒的稠合降到最低/减少，和/或提高颗粒的质量。
优选，充填剂包括任何药学上可接受的金属(例如钙或镁)盐，它在制粒溶剂例如水和/或乙醇中几乎不溶、极微溶或微溶(优选不溶)。
这种盐可以是例如磷酸盐、磷酸氢盐、碳酸盐或碳酸氢盐。这些不溶到微溶的盐包括磷酸钙、二代磷酸钙、碳酸钙、碳酸镁、磷酸镁等。
优选，该充填剂包括二代磷酸钙(即磷酸二钙，CaHPO4)，更优选二代磷酸钙水合物，例如二水合物(即CaHPO4·2H2O)。也可使用无水二代磷酸钙。CaHPO4(例如水合的或无水的)，具有研磨作用并且有助于降低SB 207266或盐的粘结性；它在水中是不溶的，这有助于上述制粒过程。或者(或另外)，该充填剂可包括磷酸钙即三代磷酸钙Ca3(PO4)2。
优选充填剂占颗粒重量的95％和/或至多占组合物重量的70％。优选，该充填剂至少为组合物的≥15wt％或≥20wt％或≥30wt％。优选，在组合物或颗粒中充填剂与药物的重量比至少为1∶3，优选至少1∶2.5，或至少1∶2或至少2∶3。
优选，该组合物包括一种作为压片和/或制粒辅助剂的赋形剂，例如微晶纤维素(MCC)，优选占组合物的15wt％，更优选15-30wt％(例如约20wt％)。当制片时MCC有助于塑料变形。这种压片和/或制粒辅助剂可位于颗粒的内部或外面。
优选，该组合物包括诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如，粘度低的HPMC如Pharmacoat 603)的粘结剂。该粘结剂优选存在于颗粒中。其它可能的粘结剂可包括HPC、HEC、HMC、甲基纤维素、乙基纤维素等。优选粘结剂可约占组合物的2.5-10wt％(例如，约5wt％)。优选，该组合物包括崩解剂(例如，片剂崩解剂)例如淀粉乙醇酸钠。崩解剂可约占组合物的2.5-10wt％(例如约5wt％)。
优选，该组合物包括诸如硬脂酸镁的润滑剂。优选该润滑剂可约占组合物的0.2-2wt％(例如约1wt％)。
本发明的第二方面是提供一种制备含N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物的方法。
该方法包括将至少一些SB 207266或其盐制成颗粒。
优选，该方法还包括制粒前将一些或所有SB 207266或其盐与充填剂和/或粘结剂混合。充填剂和/或粘结剂如上面所定义。
优选，在制粒溶剂中形成颗粒(即，使用“湿制粒”法)，例如，该溶剂包括或就是水和/或乙醇，优选水。SB 207266或盐与充填剂和/或粘结剂混合后则可加入溶剂。优选使用刚好足以能够制粒的溶剂。
优选，形成颗粒后去除溶剂，例如通过干燥的方法。
优选，然后将该组合物/颗粒可选择地与其它赋形剂混合，并压成片。
SB 207266或其盐可通过任何常规给药途径方便地给药，例如通过非肠道、口服、局部、吸入给药。
视所需制剂的情况而定，制备该组合物和/或片剂和/或胶囊的步骤可包含混合、制粒和压片或溶解组分。
用于本组合物的赋形剂/载体在与制剂的其它组分相容的意义上应是“药学上可接受的”、并且对其接受者无害。
所使用的药学上可接受的载体可以是例如，固体或液体。固体载体的例子有乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、金合欢、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的例子为糖浆、花生油、橄榄油、水等。与此类似，载体或稀释剂可包括本领域众所周知的延时物质，例如，一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯本身或者与蜡的混合物。
可以采用各种药剂形式。因此，如果使用固体载体，则可将该制剂压片、以粉末或颗粒状形式或者以锭剂或糖锭的形式置于硬明胶胶囊中。固体载体的量广为不同，但优选约25mg-约1g。当使用液体载体时，制剂则为糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊、无菌可注射的液体例如安瓿或非水性的液体悬浮液形式。
两种特别优选的人口服给药的SB 207266的口服组合物如下SB-2072665.0mg SB-207266 5.0mg微晶纤维素 30.0mg 微晶纤维素50.0mg甘露糖醇 112.0mg HPMC 12.5mg
硬脂酸镁3.0mg 淀粉乙醇酸钠 12.5mg磷酸二钙 167.5mg硬脂酸镁 2.5mg片重150mg 250mgHPMC＝羟丙基甲基纤维素可以很容易地将第二(右手)组合物中的剂量增加至20mg。第二组合物是由制粒法得到的。
在下文实施例中对这些和其它适于口服的SB 207266的组合物进行了描述。
似乎进行了充分阐述、特别并逐一指出了每一出版物在本文中引作参考，在本说明书中所引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，在此均引作参考。
现通过下列实施例对本发明进行描述，这些实施例仅用以举例说明而不应理解为对本发明的范围进行限定。
实施例SB 207266---N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]恶嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)是采用引言中所述的合成方法制备的，即如WO 98/07728、WO 98/11067、WO 00/03983、和/或WO 00/03984之一或多个所述。例如，对于SB 207266盐酸盐，特别参见WO 98/07728第8页第10-19行的方法B，并按上述对其做稍许变动。
实施例1，2，3，3A，4和5-SB 207266药物组合物对比实施例1一种人体口服给药的SB 207266的口服组合物如下SB-2072665.0mg微晶纤维素 30.0mg甘露糖醇 112.0mg硬脂酸镁 3.0mg片重 150mg
该组合物不是根据本发明所得。
实施例2根据本发明的一种人体口服给药的SB 207266的口服组合物如下SB-207266 5.0mg微晶纤维素50.0mgHPMC(羟丙基甲基纤维素)12.5mg淀粉乙醇酸钠 12.5mg磷酸二钙 167.5mg硬脂酸镁 2.5mg片重 250mg可以很容易地将此组合物中的剂量增加至20mg。该组合物是由制粒法得到的。
实施例3通过下列方法可改变实施例2的片剂，即，将SB 207266的剂量从5mg增加至20、60、75、80或100mg(根据游离碱测定)，并因此减少磷酸二钙的用量，同时保持250mg片重不变。该组合物可使用SB 207266的游离碱或其盐酸盐。
实施例3A实施例2和3的组合物可使用SB 207266的游离碱或者使用其盐酸盐。
实施例4 10、25、和40mg用量强度(根据纯游离碱测定)的SB-207266-A片剂根据下表的组合物制备含10、25、和40mg(根据游离碱测定)的SB-207266盐酸盐(SB 207266-A)的片剂。
实施例4组合物成分 功能 数量(mg/片)
10mg/片重 25mg/ 40mg/片重 片重活性成分SB-207266-A API11.0*27.5*44.0*其它成分微晶纤维素(如欧洲药典压片或 50.0 50.0 50.0或NF)制粒辅助剂羟丙基甲基纤维素(如 粘结剂 12.5 12.5 12.5USP)(如Pharmacoat603)淀粉乙醇酸钠(如NF或 崩解剂 12.5 12.5 12.5欧洲药典)磷酸氢钙二水合物(二代主要稀 161.5 145.0 128.5磷酸钙二水合物)(如欧 释剂洲药典或USP)硬脂酸镁(如欧洲药典或润滑剂 2.52.5 2.5NF)纯化水**(如欧洲药典或 制粒溶 ** ****USP) 剂Opadry White YS-1-7003 涂膜 6.25 6.25 6.25纯化水**** ****总片重 256.25 256.25256.25*分别与10、25、40mg纯游离碱等量**制备过程中去除将实施例4的SB-207266-A片剂装在带有防止儿童打开的感应密封塑料盖的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。
该制剂采用了湿制粒法，其中使用了不溶的主要赋形剂、磷酸氢钙二水合物(磷酸二钙)。磷酸氢钙二水合物与微晶纤维素是主要的稀释剂，其中微晶纤维素有助于分散制粒溶剂和整体压缩性。所加的粘结剂为羟丙基甲基纤维素，制粒是在常规的混合制粒机中进行。将颗粒混合物干燥、筛选并与用作崩解剂的淀粉乙醇酸钠和用作润滑剂的硬脂酸镁混合以形成压片混合物。在适合的旋转压片机上制片，该片剂可以是椭圆形或圆形。
实施例4-详细的生产过程、工序间控制、和装配加工程序将SB-207266-A、微晶纤维素、磷酸氢钙二水合物和羟丙基甲基纤维素混合在一起。在混合粉末中加入纯化水，同时在高剪切混合制粒机中混合。将该颗粒在流动床干燥器中干燥，然后移至混合器中，在该混合器中将它们与淀粉乙醇酸钠和硬脂酸镁混合。用旋转压片机将该润滑的混合物压成片芯。用Opadry White YS-1-7003的水分散系对该片芯进行涂膜。
步骤1.0制粒1.1在适合的高剪切混合制粒机中将SB-207266、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和磷酸氢钙二水合物混合。
1.2加入纯化水以进行制粒。
1.3在流动床干燥器中干燥该颗粒。
1.4使用适合的研磨机使干燥的颗粒通过一个不锈钢筛网进行筛选。
1.5确定颗粒的产率。
2.0压缩混合物的制造2.1将所需量的淀粉乙醇酸钠和硬脂酸镁与干燥颗粒混合。
2.2确定压缩混合物的产率。
3.0压片3.1将压缩混合物移至适合的制片机中。
3.2压片3.3确定所压片的产率。
4.0涂膜4.1将片芯移至适合的涂膜机中。
4.2旋转该片芯并喷在Opadry的水分散系上。
4.3从该批中随机取出出厂试验样品并适当标记。
5.0装瓶
5.1用适当的自动化设备在HDPE瓶中装入合适量药片，该HDPE瓶为感应密封且带有防止儿童打开的盖。
实施例5在实施例4的一个改进中，可以将含20mg、50mg、75mg、80mg和100mg SB-207266(用作盐酸盐，但根据游离碱测定所给的剂量)的配方用于制片。这些配方保持(a)总的包衣片重为256.25mg，(b)总的包衣前片重为250mg和(c)在实施例4中的其它赋形剂的量，但根据SB 207266量的改变调整磷酸氢钙二水合物的量。这些片剂可以是圆的或椭圆的。
权利要求
1.一种含N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物，其中至少一些SB 207266或其盐是颗粒形式。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中包含SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的50％具有≥100微米(微米)的颗粒大小。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中包含SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的50％具有≥250微米的颗粒大小。
4.根据前面任一权利要求所述的药物组合物，其中包含SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的50％具有≤1000微米的颗粒大小。
5.根据前面任一权利要求所述的药物组合物，其中包含SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的10％具有≥10微米(微米)的颗粒大小。
6.根据前面任一权利要求所述的药物组合物，其中包含SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的10％具有≥100微米(微米)的颗粒大小。
7.根据前面任一权利要求所述的药物组合物，其中包含SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的50％具有≤50微米(微米)的颗粒大小。
8.根据前面任一权利要求所述的药物组合物，其中包含SB 207266或其盐的颗粒的重量或体积的10％具有≤20微米(微米)的颗粒大小。
9.根据前面任一权利要求所述的药物组合物，其中SB 207266或其盐在组合物中至少占组合物重量的3.5wt.％。
10.根据前面任一权利要求所述的药物组合物，其中SB 207266或其盐在组合物中至少占组合物重量的4wt.％。
11.根据前面任一权利要求所述的药物组合物，其中SB 207266或其盐包括SB 207266的盐酸盐。
12.根据前面任一权利要求所述的药物组合物，其中含SB 207266或其盐的颗粒也包含充填剂(稀释剂)。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中充填剂(稀释剂)具有粘性。
14.根据权利要求12或13所述的组合物，其中充填剂(稀释剂)在水和/或乙醇中是不溶的、几乎不溶的、极微溶的或微溶的。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中充填剂(稀释剂)在水和/或乙醇中是不溶的。
16.根据权利要求12-15任一所述的组合物，其中充填剂包括任何药学上可接受的金属(例如钙或镁)盐，这种盐在水和/或乙醇中是几乎不溶的、极微溶的或微溶的。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中充填剂包括CaHPO4和/或Ca3(PO4)2。
18.前面任一权利要求所述的组合物，它包括粘结剂，例如羟丙基甲基纤维素。
19.前面任一权利要求所述的组合物，可以是含所述组合物的片剂或胶囊。
20.一种制备含N-[1-n丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酰胺(SB 207266)或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物的方法，该方法包括将至少一些SB207266或其盐制成颗粒。
21.根据权利要求20所述的方法，包括制粒前将一些或所有SB 207266或其盐与充填剂和/或粘结剂混合。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中颗粒是在制粒溶剂中形成的(即，一种“湿制粒”法)。
全文摘要
一种包含N－[1－
文档编号A61P9/00GK1458845SQ01815840
公开日2003年11月26日 申请日期2001年8月8日 优先权日2000年8月8日
发明者菲利普·C·巴克斯顿, 德克·M·J·范希, 塞奥纳·汤姆森 申请人:史密斯克莱比奇曼公司, 葛兰素史密斯克莱实验室公司
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