盐酸卡替洛尔微丸及其制备方法与制剂的制作方法
专利名称：盐酸卡替洛尔微丸及其制备方法与制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，特别涉及一种盐酸卡替洛尔微丸，还涉及该微丸的
制备方法，以及用该微丸进一步制备的包衣微丸、微丸片和微丸胶囊。 微丸是由药物和辅料组成的直径小于2.5mm的圆球状实体，可根据不同需要制成速释、缓释或控释微丸， 一般袋装、填充于硬胶囊中或制成片剂后服用。近年来，微丸的发展已引起广泛重视，上市品种日益增多，其主要特点为(l)药物在胃肠道表面分布面积增大，服用后可迅速达到治疗浓度，提高了生物利用度，减小了局部剌激性；(2)基本不受胃排空因素的影响，药物的体内吸收速度均匀且个体间生物利用度差异较小；(3)其释药行为是组成一个剂量的多个小单元的释药行为的总和，个别小单元制备工艺上的缺陷不会对整个制剂的释药行为产生严重的影响。 盐酸卡替洛尔(Carteolol Hydrochloride,结构式如下)是一种具有内在拟交感活性和膜稳定作用的P-肾上腺素能受体阻断剂，在国外已有颗粒剂、片剂、胶囊剂和滴眼剂等剂型上市，用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、心脏神经症、小儿法洛四联症、青光眼等疾病，具有良好疗效，而在国内只有滴眼剂上市，用于治疗青光眼。迄今为止，国内外尚未见有关盐酸卡替洛尔微丸的研究报道。 盐酸卡替洛尔
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种盐酸卡替洛尔微丸，目的之二在于提供所述盐酸卡替洛尔微丸的制备方法，目的之三在于提供一种盐酸卡替洛尔包衣微丸，目的之四在于提供一种盐酸卡替洛尔微丸片，目的之五在于提供一种盐酸卡替洛尔微丸胶囊。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案 1、盐酸卡替洛尔微丸，按重量份计包括以下组分盐酸卡替洛尔30 50份、填充剂60 120份和润滑剂0 5份。 进一步，所述填充剂为淀粉、糊精、蔗糖、乳糖和微晶纤维素中的一种或多
种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇和微粉硅胶中的一种或多种。 2、所述盐酸卡替洛尔微丸的制备方法，将处方量的盐酸卡替洛尔、填充剂和润
滑剂在润湿剂或粘合剂存在下采用挤出滚圆法或离心造粒法制成微丸。
背景技术：
进一步，所述润湿剂为水或乙醇，所述粘合剂为聚维酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种。 3、将所述盐酸卡替洛尔微丸表面包裹上适宜材料的衣膜得到的盐酸卡替洛尔包衣微丸。 进一步，所述包衣微丸按重量份计包括以下组分盐酸卡替洛尔微丸100份，薄膜衣材料2 5份和抗粘剂0.1 1份； 进一步，所述薄膜衣材料为乙基纤维素和/或丙烯酸树脂，所述抗粘剂为硬脂酸镁或滑石粉。 4、用所述盐酸卡替洛尔微丸或所述盐酸卡替洛尔包衣微丸压制而成的盐酸卡替洛尔微丸片。 进一步，所述微丸片中还包括崩解剂和润滑剂。 5、将所述盐酸卡替洛尔微丸或所述盐酸卡替洛尔包衣微丸填充入硬胶囊中得到的盐酸卡替洛尔微丸胶囊。 本发明的有益效果在于本发明将盐酸卡替洛尔制成微丸，具有生物利用度高、局部剌激性小，药物吸收速度均匀等优点；对盐酸卡替洛尔微丸进行包衣，增加了盐酸卡替洛尔的稳定性，并有效掩盖了其苦味，可延长药物有效期，增强患者用药依从性；将盐酸卡替洛尔微丸或包衣微丸进一步制成微丸片或微丸胶囊，携带和服用方便；采用挤出滚圆法或离心造粒法制备盐酸卡替洛尔微丸，操作简单、质量易控、成本低廉，适合工业化生产，所得微丸粒径分布范围窄、圆整度好、表面光滑，适于进一步包衣、分装或制剂；本发明的盐酸卡替洛尔微丸及其制剂，弥补了国内盐酸卡替洛尔剂型单一和临床应用范围窄等不足，在高血压、心绞痛、心律失常、心脏神经症和小儿法洛四联症等疾病治疗领域应用前景广阔。 本发明为"重庆市兽药工程技术研究中心"研究项目。
具体实施例方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。 本发明的盐酸卡替洛尔微丸是将盐酸卡替洛尔和填充剂(还可加入适量润滑剂)在润湿剂或粘合剂存在下采用挤出滚圆法或离心造粒法制成。为了更有利于药物溶出，
盐酸卡替洛尔和填充剂、润滑剂等辅料优选先粉碎成细度在ioo目以上的细粉后再使用。 所述填充剂优选淀粉、糊精、蔗糖、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种。微晶纤维素具有良好的流变学性质，不仅可以使物料具有塑性，而且其具有粘合作用，是优良的成丸促进剂，此外，其还兼有润滑和崩解作用。淀粉来源广泛，价格低廉，用其部分或完全替代微晶纤维素，可降低生产成本，常与适量蔗糖或糊精等合用以增加其粘合性。乳糖有良好的流动性和粘结性，释放药物快，可用淀粉、糊精与蔗糖(质量比为
7:i: i)的混合物代用，但药物的溶出不及乳糖。 所述润滑剂优选硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇和微粉硅胶中的一种或多种。除
了提供润滑作用外，还可以减少微丸在制备过程中的粘连。
所述润湿剂优选水或乙醇，乙醇的浓度优选体积分数为30% 80%，乙醇的浓 度较高时，润湿后产生的粘性较小，崩解速度较快。所述粘合剂优选聚维酮、羟丙基甲 基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种，更优选聚维 酮和羟丙基甲基纤维素。聚维酮优选聚维酮K30，溶液浓度优选质量分数为1% 8%， 溶剂优选体积分数为70% 85%的乙醇；羟丙基甲基纤维素的溶液浓度优选质量分数为 1 % 5 % ，溶剂优选体积分数为70 % 85 %的乙醇。 所述挤出滚圆法是将盐酸卡替洛尔和填充剂(还可加入适量润滑剂)混合均匀 后，加入润湿剂或粘合剂制成软材，置挤压机中挤成细条状，再将挤出物置滚圆机中， 滚圆成微丸，干燥，过筛，收集适宜粒径的微丸即得；或者将盐酸卡替洛尔和填充剂(还 可加入适量润滑剂)混合均匀后，加入润湿剂或粘合剂制成软材，15 24目筛制粒，再 将湿颗粒置包衣锅中，滚圆成微丸，干燥，过筛，收集适宜粒径的微丸即得。
所述离心造粒法是将盐酸卡替洛尔和填充剂(还可加入适量润滑剂)混合均匀 后，置离心造粒机中，喷入润湿剂或粘合剂制成微丸，干燥，过筛，收集适宜粒径的微 丸即得；或者先将部分填充剂置离心造粒机中，喷入润湿剂或粘合剂制成微丸，干燥， 过筛，收集适宜粒径的微丸作为空白丸核，再将空白丸核置离心造粒机中，同时分别喷 入盐酸卡替洛尔和剩余部分填充剂(还可加入适量润滑剂)的混合物以及润湿剂或粘合 剂，使盐酸卡替洛尔和剩余部分填充剂(以及润滑剂)粘附在空白丸核的表面，干燥，过 筛，收集适宜粒径的微丸即得。 本发明的盐酸卡替洛尔微丸可以进一步制成包衣微丸，即在盐酸卡替洛尔微丸 表面包裹上适宜材料的衣膜。衣膜优选薄膜衣，薄膜衣材料优选在胃液中能够迅速溶解 并释放活性成分、价格低廉、安全无毒的乙基纤维素或丙烯酸树脂或二者混合物，包衣 液的溶剂优选水或不同浓度的乙醇。为防止包衣液粘性太强，应用时可加入抗粘剂防止 微丸粘连。所述抗粘剂优选硬脂酸镁或滑石粉。 本发明的盐酸卡替洛尔微丸或包衣微丸可以进一步压制成微丸片或填充入硬胶 囊中制成微丸胶囊。在微丸片制备过程中，可以加入崩解剂改善药片的崩解速度，还可 以加入润滑剂防止粘冲及降低微丸间、药片与模孔壁之间的摩擦力，使片面光滑美观。 所述崩解剂优选低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和交联 聚维酮中的一种或多种。所述润滑剂优选硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多 种。 实施例1、盐酸卡替洛尔微丸的制备 处方组分用量
盐酸卡替洛尔，g
孩i晶纤維素画g
聚乙二辩w)()()1.5 g
水30 inL 皿将盐酸卡替洛尔、微晶纤维素和聚乙二醇6000分别粉碎成细度在100目 以上的细粉；取处方量的盐酸卡替洛尔、微晶纤维素和聚乙二醇6000，混合均匀，加水 制成软材，置挤出滚圆机中，设定挤出筛孔为l.Omm、挤出转速为90r/min、滚圆转速为 480r/min、滚圆时间为8min，制成微丸，4(TC干燥，过筛，收集20 24目粒径的微丸，即得。 皿所得微丸粒径分布范围窄，20 24目粒径的微丸收率为95% ;微丸圆整 度好，表面光滑；体外溶出试验表明盐酸卡替洛尔在45分钟的溶出度达到83%。
实施例2、盐酸卡替洛尔微丸的制备
处方
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峻义旨酸锐
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i分效为1 ':、的聚效r狗K.;O ^外溶逸
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—;■4 g 、 M￡将盐酸卡替洛尔、微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁和滑石粉分别粉碎成细度
在100目以上的细粉；取处方量的盐酸卡替洛尔、微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁和滑石
粉，混合均匀，加入质量分数为1^的聚维酮K30乙醇溶液制成软材，置挤出滚圆机中，
设定挤出筛孔为1.0mm、挤出转速为100r/min、滚圆转速为500r/min、滚圆时间为6min，
制成微丸，35 45。C干燥，过筛，收集20 24目粒径的微丸，即得。 皿所得微丸粒径分布范围窄，20 24目粒径的微丸收率为89% ;微丸圆整
度好，表面光滑；体外溶出试验表明盐酸卡替洛尔在45分钟的溶出度达到81%。 实施例3、盐酸卡替洛尔微丸的制备 处方組分用量
盐酸卡替洛尔30 g
4it晶纤维素
恭糖20 g
体积分数为40%的乙醇42 mL M￡将盐酸卡替洛尔、微晶纤维素和乳糖分别粉碎成细度在100目以上的细 粉；取处方量的盐酸卡替洛尔、微晶纤维素和乳糖，混合均匀，加入体积分数为40%的 乙醇制成软材，置挤出滚圆机中，设定挤出筛孔为1.0mm、挤出转速为110r/min、滚圆转 速为460r/min、滚圆时间为5min，制成微丸，45。C干燥，过筛，收集20 24目粒径的微 丸，即得。 皿所得微丸粒径分布范围窄，20 24目粒径的微丸收率为87% ;微丸圆整 度好，表面光滑；体外溶出试验表明盐酸卡替洛尔在45分钟的溶出度达到85%。
实施例4、盐酸卡替洛尔微丸的制备
处方
组分 用量
盐酸卡替洛尔 30 g
微晶纤维素 100 g
水 12 mL M￡将盐酸卡替洛尔和微晶纤维素分别粉碎成细度在100目以上的细粉；取处 方量的盐酸卡替洛尔和微晶纤维素，混合均匀，加水制成软材，置挤出滚圆机中，设定 挤出筛孔为l.Omm、挤出转速为100r/min、滚圆转速为460r/min、滚圆时间为12min，制 成微丸，5(TC干燥，过筛，收集20 24目粒径的微丸，即得。 皿所得微丸粒径分布范围窄，20 24目粒径的微丸收率为95% ;微丸圆整 度好，表面光滑；体外溶出试验表明盐酸卡替洛尔在45分钟的溶出度达到80%。
实施例5、盐酸卡替洛尔微丸的制备
处方
组分 用量
盐酸卡替洛尔 ^ 30 g
微晶纤维素 40 g
乳糖 40 g
质量分数为3%的羟丙基甲基纤维素乙醇溶液 55憩L M￡将盐酸卡替洛尔、微晶纤维素和乳糖分别粉碎成细度在IOO目以上的细 粉；取30g微晶纤维素，置离心包衣造粒机的供粉室中，以水为润湿剂，设定主机转 速为160r/min、鼓风流量为400L/min、喷液泵转速为10 15r/min、喷气压力为0.5 0.6Mpa、喷气流量为15 20L/min、供粉机转速为6 10r/min，制成微丸，45 55°C 干燥，过筛，收集40 60目粒径的微丸作为空白丸核；将所得空白丸核置离心包衣造 粒机中，将处方量的盐酸卡替洛尔、乳糖和10g微晶纤维素混匀后置供粉室中，以质量 分数为3%的羟丙基甲基纤维素乙醇溶液为粘合剂，设定主机转速为180r/min、鼓风流量 为400L/min、喷液泵转速为12 18r/min、喷气压力为0.5 0.6Mpa、喷气流量为15 20L/min、供粉机转速为8 10r/min，使盐酸卡替洛尔、乳糖和微晶纤维素均匀粘附在空 白丸核的表面，45 55t:干燥，过筛，收集30 40目粒径的微丸，即得。
皿所得微丸粒径分布范围窄，30 40目粒径的微丸收率为90% ;微丸圆整 度好，表面光滑；体外溶出试验表明盐酸卡替洛尔在45分钟的溶出度达到81%。
实施例6、盐酸卡替洛尔微丸的制备
处方
_. ^ ^ ^
盐酸卡替洛尔 ^
微晶纤维素 50 g
淀粉 15 g
蔗糖 15 g
腐量分数为1%的羟丙基甲基纤维素乙醇溶液 56 mL 皿将盐酸卡替洛尔、微晶纤维素、淀粉和蔗糖分别粉碎成细度在100目以上 的细粉；取处方量的淀粉和蔗糖，置离心包衣造粒机的供粉室中，以水为润湿剂，设定 主机转速为200r/min、鼓风流量为480L/min、喷液泵转速为15 20r/min、喷气压力为 0.5 0.6Mpa、喷气流量为10 15L/min、供粉机转速为8 10r/min，制成微丸，45 55t:干燥，过筛，收集24 40目粒径的微丸作为空白丸核；将所得空白丸核置离心包衣 造粒机中，将处方量的盐酸卡替洛尔和微晶纤维素混匀后置供粉室中，以质量分数为1% 的羟丙基甲基纤维素乙醇溶液为粘合剂，设定主机转速为180r/min、鼓风流量为180L/min、喷液泵转速为12 18r/min、喷气压力为0.5 0.6Mpa、喷气流量为18 20L/min、 供粉机转速为8 10r/min，使盐酸卡替洛尔和微晶纤维素均匀粘附在空白丸核的表面， 40 45。C干燥，过筛，收集20 24目粒径的微丸，即得。 皿所得微丸粒径分布范围窄，20 24目粒径的微丸收率为91% ;微丸圆整 度好，表面光滑；体外溶出试验表明盐酸卡替洛尔在45分钟的溶出度达到82%。
实施例7、盐酸卡替洛尔包衣微丸的制备
处方
组分用量
盐酸卡替洛尔徵丸(实施例4制备)
滑石粉0.5 g
乙基纤维素4g
水50 mL 制法取处方量的滑石粉和乙基纤维素，加入水，用高速分散均质机匀化10分 钟，过100目筛，得包衣液；取处方量的盐酸卡替洛尔微丸，置包衣锅中，不断喷入上 述包衣液至微丸增重8%， 4(TC干燥，即得。
质量所得包衣微丸大小均匀、圆整光滑，体外溶出试验表明盐酸卡替洛尔在45 分钟的溶出度达到78%。
实施例8、盐酸卡替洛尔包衣微丸的制备
处方
组分用量
盐酸卡替洛尔微丸(实施例5制备)湖g
*更脂酸镁0.5 g
丙烯酸树腐Eudragit EPO3 g
水30 mL M￡取处方量的硬脂酸镁和Eudragit EPO，加入水，用高速分散均质机匀化10 分钟，过100目筛，得包衣液；取处方量的盐酸卡替洛尔微丸，置包衣锅中，不断喷入 上述包衣液至微丸增重6%， 4(TC干燥，即得。 皿所得包衣微丸大小均匀、圆整光滑，体外溶出试验表明盐酸卡替洛尔在45 分钟的溶出度达到78%。 实施例9、盐酸卡替洛尔微丸片的制备
处方
盐酸卡替洛尔包衣微丸(实施例？制备)
低取代羟丙基纤维素 1 g
硬腾酸镤 1g 皿取处方量的盐酸卡替洛尔包衣微丸、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁，混 合均匀，压片，即得。 皿所得微丸片表面完整光洁，边缘整齐，色泽均匀，体外溶出试验表明盐酸
卡替洛尔在45分钟的溶出度达到76%。 实施例10、盐酸卡替洛尔微丸胶囊的制备 皿将实施例6制备的盐酸卡替洛尔微丸分装入硬胶囊中，即得。 皿所得微丸胶囊的体外溶出试验表明盐酸卡替洛尔在45分钟的溶出度达到
80%。 最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过 参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理 解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定 的本发明的精神和范围。
权利要求
盐酸卡替洛尔微丸，其特征在于按重量份计包括以下组分盐酸卡替洛尔30～50份、填充剂60～120份和润滑剂0～5份。
2. 根据权利要求1所述的盐酸卡替洛尔微丸，其特征在于所述填充剂为淀粉、糊 精、蔗糖、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙 二醇和微粉硅胶中的一种或多种。
3. 权利要求1所述的盐酸卡替洛尔微丸的制备方法，其特征在于将处方量的盐酸 卡替洛尔、填充剂和润滑剂在润湿剂或粘合剂存在下采用挤出滚圆法或离心造粒法制成 微丸。
4. 根据权利要求3所述的盐酸卡替洛尔微丸的制备方法，其特征在于所述润湿剂 为水或乙醇，所述粘合剂为聚维酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和 羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
5. 将权利要求1所述的盐酸卡替洛尔微丸表面包裹上适宜材料的衣膜得到的盐酸卡替 洛尔包衣微丸。
6. 根据权利要求5所述的盐酸卡替洛尔包衣微丸，其特征在于按重量份计包括以 下组分盐酸卡替洛尔微丸100份，薄膜衣材料2 5份和抗粘剂0.1 1份。
7. 根据权利要求6所述的盐酸卡替洛尔包衣微丸，其特征在于所述薄膜衣材料为 乙基纤维素和/或丙烯酸树脂，所述抗粘剂为硬脂酸镁或滑石粉。
8. 用权利要求1所述的盐酸卡替洛尔微丸或权利要求5所述的盐酸卡替洛尔包衣微丸 压制而成的盐酸卡替洛尔微丸片。
9. 根据权利要求8所述的盐酸卡替洛尔微丸片，其特征在于所述微丸片中还包括 崩解剂和润滑剂。
10. 将权利要求1所述的盐酸卡替洛尔微丸或权利要求5所述的盐酸卡替洛尔包衣微 丸填充入硬胶囊中得到的盐酸卡替洛尔微丸胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸卡替洛尔微丸及其制备方法和制剂，该微丸按重量份计包括以下组分盐酸卡替洛尔30～50份、填充剂60～120份和润滑剂0～5份，具有生物利用度高、局部刺激性小，药物吸收速度均匀等优点，其制备方法采用挤出滚圆法或离心造粒法，操作简单、质量易控、成本低廉，适合工业化生产，所得微丸粒径分布范围窄、圆整度好、表面光滑，在胃中能快速崩解分散，可进一步制成包衣微丸、微丸片或微丸胶囊，增加盐酸卡替洛尔的稳定性，并有效掩盖其苦味，携带和服用方便，增强患者用药的依从性，在高血压、心绞痛、心律失常、心脏神经症和小儿法洛四联症等疾病治疗领域应用前景广阔。
文档编号A61K9/16GK101690718SQ200910191128
公开日2010年4月7日 申请日期2009年10月14日 优先权日2009年10月14日
发明者乔彦茹, 刘艳玲, 田朋鑫, 罗永煌, 罗雷, 聂延君, 陈君, 雷曙光 申请人:西南大学
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，特别涉及一种盐酸卡替洛尔微丸，还涉及该微丸的
制备方法，以及用该微丸进一步制备的包衣微丸、微丸片和微丸胶囊。 微丸是由药物和辅料组成的直径小于2.5mm的圆球状实体，可根据不同需要制成速释、缓释或控释微丸， 一般袋装、填充于硬胶囊中或制成片剂后服用。近年来，微丸的发展已引起广泛重视，上市品种日益增多，其主要特点为(l)药物在胃肠道表面分布面积增大，服用后可迅速达到治疗浓度，提高了生物利用度，减小了局部剌激性；(2)基本不受胃排空因素的影响，药物的体内吸收速度均匀且个体间生物利用度差异较小；(3)其释药行为是组成一个剂量的多个小单元的释药行为的总和，个别小单元制备工艺上的缺陷不会对整个制剂的释药行为产生严重的影响。 盐酸卡替洛尔(Carteolol Hydrochloride,结构式如下)是一种具有内在拟交感活性和膜稳定作用的P-肾上腺素能受体阻断剂，在国外已有颗粒剂、片剂、胶囊剂和滴眼剂等剂型上市，用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、心脏神经症、小儿法洛四联症、青光眼等疾病，具有良好疗效，而在国内只有滴眼剂上市，用于治疗青光眼。迄今为止，国内外尚未见有关盐酸卡替洛尔微丸的研究报道。 盐酸卡替洛尔
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种盐酸卡替洛尔微丸，目的之二在于提供所述盐酸卡替洛尔微丸的制备方法，目的之三在于提供一种盐酸卡替洛尔包衣微丸，目的之四在于提供一种盐酸卡替洛尔微丸片，目的之五在于提供一种盐酸卡替洛尔微丸胶囊。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案 1、盐酸卡替洛尔微丸，按重量份计包括以下组分盐酸卡替洛尔30 50份、填充剂60 120份和润滑剂0 5份。 进一步，所述填充剂为淀粉、糊精、蔗糖、乳糖和微晶纤维素中的一种或多
种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇和微粉硅胶中的一种或多种。 2、所述盐酸卡替洛尔微丸的制备方法，将处方量的盐酸卡替洛尔、填充剂和润
滑剂在润湿剂或粘合剂存在下采用挤出滚圆法或离心造粒法制成微丸。
背景技术：
进一步，所述润湿剂为水或乙醇，所述粘合剂为聚维酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种。 3、将所述盐酸卡替洛尔微丸表面包裹上适宜材料的衣膜得到的盐酸卡替洛尔包衣微丸。 进一步，所述包衣微丸按重量份计包括以下组分盐酸卡替洛尔微丸100份，薄膜衣材料2 5份和抗粘剂0.1 1份； 进一步，所述薄膜衣材料为乙基纤维素和/或丙烯酸树脂，所述抗粘剂为硬脂酸镁或滑石粉。 4、用所述盐酸卡替洛尔微丸或所述盐酸卡替洛尔包衣微丸压制而成的盐酸卡替洛尔微丸片。 进一步，所述微丸片中还包括崩解剂和润滑剂。 5、将所述盐酸卡替洛尔微丸或所述盐酸卡替洛尔包衣微丸填充入硬胶囊中得到的盐酸卡替洛尔微丸胶囊。 本发明的有益效果在于本发明将盐酸卡替洛尔制成微丸，具有生物利用度高、局部剌激性小，药物吸收速度均匀等优点；对盐酸卡替洛尔微丸进行包衣，增加了盐酸卡替洛尔的稳定性，并有效掩盖了其苦味，可延长药物有效期，增强患者用药依从性；将盐酸卡替洛尔微丸或包衣微丸进一步制成微丸片或微丸胶囊，携带和服用方便；采用挤出滚圆法或离心造粒法制备盐酸卡替洛尔微丸，操作简单、质量易控、成本低廉，适合工业化生产，所得微丸粒径分布范围窄、圆整度好、表面光滑，适于进一步包衣、分装或制剂；本发明的盐酸卡替洛尔微丸及其制剂，弥补了国内盐酸卡替洛尔剂型单一和临床应用范围窄等不足，在高血压、心绞痛、心律失常、心脏神经症和小儿法洛四联症等疾病治疗领域应用前景广阔。 本发明为"重庆市兽药工程技术研究中心"研究项目。
具体实施例方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。 本发明的盐酸卡替洛尔微丸是将盐酸卡替洛尔和填充剂(还可加入适量润滑剂)在润湿剂或粘合剂存在下采用挤出滚圆法或离心造粒法制成。为了更有利于药物溶出，
盐酸卡替洛尔和填充剂、润滑剂等辅料优选先粉碎成细度在ioo目以上的细粉后再使用。 所述填充剂优选淀粉、糊精、蔗糖、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种。微晶纤维素具有良好的流变学性质，不仅可以使物料具有塑性，而且其具有粘合作用，是优良的成丸促进剂，此外，其还兼有润滑和崩解作用。淀粉来源广泛，价格低廉，用其部分或完全替代微晶纤维素，可降低生产成本，常与适量蔗糖或糊精等合用以增加其粘合性。乳糖有良好的流动性和粘结性，释放药物快，可用淀粉、糊精与蔗糖(质量比为
7:i: i)的混合物代用，但药物的溶出不及乳糖。 所述润滑剂优选硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇和微粉硅胶中的一种或多种。除
了提供润滑作用外，还可以减少微丸在制备过程中的粘连。
所述润湿剂优选水或乙醇，乙醇的浓度优选体积分数为30% 80%，乙醇的浓 度较高时，润湿后产生的粘性较小，崩解速度较快。所述粘合剂优选聚维酮、羟丙基甲 基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种，更优选聚维 酮和羟丙基甲基纤维素。聚维酮优选聚维酮K30，溶液浓度优选质量分数为1% 8%， 溶剂优选体积分数为70% 85%的乙醇；羟丙基甲基纤维素的溶液浓度优选质量分数为 1 % 5 % ，溶剂优选体积分数为70 % 85 %的乙醇。 所述挤出滚圆法是将盐酸卡替洛尔和填充剂(还可加入适量润滑剂)混合均匀 后，加入润湿剂或粘合剂制成软材，置挤压机中挤成细条状，再将挤出物置滚圆机中， 滚圆成微丸，干燥，过筛，收集适宜粒径的微丸即得；或者将盐酸卡替洛尔和填充剂(还 可加入适量润滑剂)混合均匀后，加入润湿剂或粘合剂制成软材，15 24目筛制粒，再 将湿颗粒置包衣锅中，滚圆成微丸，干燥，过筛，收集适宜粒径的微丸即得。
所述离心造粒法是将盐酸卡替洛尔和填充剂(还可加入适量润滑剂)混合均匀 后，置离心造粒机中，喷入润湿剂或粘合剂制成微丸，干燥，过筛，收集适宜粒径的微 丸即得；或者先将部分填充剂置离心造粒机中，喷入润湿剂或粘合剂制成微丸，干燥， 过筛，收集适宜粒径的微丸作为空白丸核，再将空白丸核置离心造粒机中，同时分别喷 入盐酸卡替洛尔和剩余部分填充剂(还可加入适量润滑剂)的混合物以及润湿剂或粘合 剂，使盐酸卡替洛尔和剩余部分填充剂(以及润滑剂)粘附在空白丸核的表面，干燥，过 筛，收集适宜粒径的微丸即得。 本发明的盐酸卡替洛尔微丸可以进一步制成包衣微丸，即在盐酸卡替洛尔微丸 表面包裹上适宜材料的衣膜。衣膜优选薄膜衣，薄膜衣材料优选在胃液中能够迅速溶解 并释放活性成分、价格低廉、安全无毒的乙基纤维素或丙烯酸树脂或二者混合物，包衣 液的溶剂优选水或不同浓度的乙醇。为防止包衣液粘性太强，应用时可加入抗粘剂防止 微丸粘连。所述抗粘剂优选硬脂酸镁或滑石粉。 本发明的盐酸卡替洛尔微丸或包衣微丸可以进一步压制成微丸片或填充入硬胶 囊中制成微丸胶囊。在微丸片制备过程中，可以加入崩解剂改善药片的崩解速度，还可 以加入润滑剂防止粘冲及降低微丸间、药片与模孔壁之间的摩擦力，使片面光滑美观。 所述崩解剂优选低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和交联 聚维酮中的一种或多种。所述润滑剂优选硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多 种。 实施例1、盐酸卡替洛尔微丸的制备 处方组分用量
盐酸卡替洛尔，g
孩i晶纤維素画g
聚乙二辩w)()()1.5 g
水30 inL 皿将盐酸卡替洛尔、微晶纤维素和聚乙二醇6000分别粉碎成细度在100目 以上的细粉；取处方量的盐酸卡替洛尔、微晶纤维素和聚乙二醇6000，混合均匀，加水 制成软材，置挤出滚圆机中，设定挤出筛孔为l.Omm、挤出转速为90r/min、滚圆转速为 480r/min、滚圆时间为8min，制成微丸，4(TC干燥，过筛，收集20 24目粒径的微丸，即得。 皿所得微丸粒径分布范围窄，20 24目粒径的微丸收率为95% ;微丸圆整 度好，表面光滑；体外溶出试验表明盐酸卡替洛尔在45分钟的溶出度达到83%。
实施例2、盐酸卡替洛尔微丸的制备
处方
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i分效为1 ':、的聚效r狗K.;O ^外溶逸
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—;■4 g 、 M￡将盐酸卡替洛尔、微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁和滑石粉分别粉碎成细度
在100目以上的细粉；取处方量的盐酸卡替洛尔、微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁和滑石
粉，混合均匀，加入质量分数为1^的聚维酮K30乙醇溶液制成软材，置挤出滚圆机中，
设定挤出筛孔为1.0mm、挤出转速为100r/min、滚圆转速为500r/min、滚圆时间为6min，
制成微丸，35 45。C干燥，过筛，收集20 24目粒径的微丸，即得。 皿所得微丸粒径分布范围窄，20 24目粒径的微丸收率为89% ;微丸圆整
度好，表面光滑；体外溶出试验表明盐酸卡替洛尔在45分钟的溶出度达到81%。 实施例3、盐酸卡替洛尔微丸的制备 处方組分用量
盐酸卡替洛尔30 g
4it晶纤维素
恭糖20 g
体积分数为40%的乙醇42 mL M￡将盐酸卡替洛尔、微晶纤维素和乳糖分别粉碎成细度在100目以上的细 粉；取处方量的盐酸卡替洛尔、微晶纤维素和乳糖，混合均匀，加入体积分数为40%的 乙醇制成软材，置挤出滚圆机中，设定挤出筛孔为1.0mm、挤出转速为110r/min、滚圆转 速为460r/min、滚圆时间为5min，制成微丸，45。C干燥，过筛，收集20 24目粒径的微 丸，即得。 皿所得微丸粒径分布范围窄，20 24目粒径的微丸收率为87% ;微丸圆整 度好，表面光滑；体外溶出试验表明盐酸卡替洛尔在45分钟的溶出度达到85%。
实施例4、盐酸卡替洛尔微丸的制备
处方
组分 用量
盐酸卡替洛尔 30 g
微晶纤维素 100 g
水 12 mL M￡将盐酸卡替洛尔和微晶纤维素分别粉碎成细度在100目以上的细粉；取处 方量的盐酸卡替洛尔和微晶纤维素，混合均匀，加水制成软材，置挤出滚圆机中，设定 挤出筛孔为l.Omm、挤出转速为100r/min、滚圆转速为460r/min、滚圆时间为12min，制 成微丸，5(TC干燥，过筛，收集20 24目粒径的微丸，即得。 皿所得微丸粒径分布范围窄，20 24目粒径的微丸收率为95% ;微丸圆整 度好，表面光滑；体外溶出试验表明盐酸卡替洛尔在45分钟的溶出度达到80%。
实施例5、盐酸卡替洛尔微丸的制备
处方
组分 用量
盐酸卡替洛尔 ^ 30 g
微晶纤维素 40 g
乳糖 40 g
质量分数为3%的羟丙基甲基纤维素乙醇溶液 55憩L M￡将盐酸卡替洛尔、微晶纤维素和乳糖分别粉碎成细度在IOO目以上的细 粉；取30g微晶纤维素，置离心包衣造粒机的供粉室中，以水为润湿剂，设定主机转 速为160r/min、鼓风流量为400L/min、喷液泵转速为10 15r/min、喷气压力为0.5 0.6Mpa、喷气流量为15 20L/min、供粉机转速为6 10r/min，制成微丸，45 55°C 干燥，过筛，收集40 60目粒径的微丸作为空白丸核；将所得空白丸核置离心包衣造 粒机中，将处方量的盐酸卡替洛尔、乳糖和10g微晶纤维素混匀后置供粉室中，以质量 分数为3%的羟丙基甲基纤维素乙醇溶液为粘合剂，设定主机转速为180r/min、鼓风流量 为400L/min、喷液泵转速为12 18r/min、喷气压力为0.5 0.6Mpa、喷气流量为15 20L/min、供粉机转速为8 10r/min，使盐酸卡替洛尔、乳糖和微晶纤维素均匀粘附在空 白丸核的表面，45 55t:干燥，过筛，收集30 40目粒径的微丸，即得。
皿所得微丸粒径分布范围窄，30 40目粒径的微丸收率为90% ;微丸圆整 度好，表面光滑；体外溶出试验表明盐酸卡替洛尔在45分钟的溶出度达到81%。
实施例6、盐酸卡替洛尔微丸的制备
处方
_. ^ ^ ^
盐酸卡替洛尔 ^
微晶纤维素 50 g
淀粉 15 g
蔗糖 15 g
腐量分数为1%的羟丙基甲基纤维素乙醇溶液 56 mL 皿将盐酸卡替洛尔、微晶纤维素、淀粉和蔗糖分别粉碎成细度在100目以上 的细粉；取处方量的淀粉和蔗糖，置离心包衣造粒机的供粉室中，以水为润湿剂，设定 主机转速为200r/min、鼓风流量为480L/min、喷液泵转速为15 20r/min、喷气压力为 0.5 0.6Mpa、喷气流量为10 15L/min、供粉机转速为8 10r/min，制成微丸，45 55t:干燥，过筛，收集24 40目粒径的微丸作为空白丸核；将所得空白丸核置离心包衣 造粒机中，将处方量的盐酸卡替洛尔和微晶纤维素混匀后置供粉室中，以质量分数为1% 的羟丙基甲基纤维素乙醇溶液为粘合剂，设定主机转速为180r/min、鼓风流量为180L/min、喷液泵转速为12 18r/min、喷气压力为0.5 0.6Mpa、喷气流量为18 20L/min、 供粉机转速为8 10r/min，使盐酸卡替洛尔和微晶纤维素均匀粘附在空白丸核的表面， 40 45。C干燥，过筛，收集20 24目粒径的微丸，即得。 皿所得微丸粒径分布范围窄，20 24目粒径的微丸收率为91% ;微丸圆整 度好，表面光滑；体外溶出试验表明盐酸卡替洛尔在45分钟的溶出度达到82%。
实施例7、盐酸卡替洛尔包衣微丸的制备
处方
组分用量
盐酸卡替洛尔徵丸(实施例4制备)
滑石粉0.5 g
乙基纤维素4g
水50 mL 制法取处方量的滑石粉和乙基纤维素，加入水，用高速分散均质机匀化10分 钟，过100目筛，得包衣液；取处方量的盐酸卡替洛尔微丸，置包衣锅中，不断喷入上 述包衣液至微丸增重8%， 4(TC干燥，即得。
质量所得包衣微丸大小均匀、圆整光滑，体外溶出试验表明盐酸卡替洛尔在45 分钟的溶出度达到78%。
实施例8、盐酸卡替洛尔包衣微丸的制备
处方
组分用量
盐酸卡替洛尔微丸(实施例5制备)湖g
*更脂酸镁0.5 g
丙烯酸树腐Eudragit EPO3 g
水30 mL M￡取处方量的硬脂酸镁和Eudragit EPO，加入水，用高速分散均质机匀化10 分钟，过100目筛，得包衣液；取处方量的盐酸卡替洛尔微丸，置包衣锅中，不断喷入 上述包衣液至微丸增重6%， 4(TC干燥，即得。 皿所得包衣微丸大小均匀、圆整光滑，体外溶出试验表明盐酸卡替洛尔在45 分钟的溶出度达到78%。 实施例9、盐酸卡替洛尔微丸片的制备
处方
盐酸卡替洛尔包衣微丸(实施例？制备)
低取代羟丙基纤维素 1 g
硬腾酸镤 1g 皿取处方量的盐酸卡替洛尔包衣微丸、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁，混 合均匀，压片，即得。 皿所得微丸片表面完整光洁，边缘整齐，色泽均匀，体外溶出试验表明盐酸
卡替洛尔在45分钟的溶出度达到76%。 实施例10、盐酸卡替洛尔微丸胶囊的制备 皿将实施例6制备的盐酸卡替洛尔微丸分装入硬胶囊中，即得。 皿所得微丸胶囊的体外溶出试验表明盐酸卡替洛尔在45分钟的溶出度达到
80%。 最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过 参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理 解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定 的本发明的精神和范围。
权利要求
盐酸卡替洛尔微丸，其特征在于按重量份计包括以下组分盐酸卡替洛尔30～50份、填充剂60～120份和润滑剂0～5份。
2. 根据权利要求1所述的盐酸卡替洛尔微丸，其特征在于所述填充剂为淀粉、糊 精、蔗糖、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙 二醇和微粉硅胶中的一种或多种。
3. 权利要求1所述的盐酸卡替洛尔微丸的制备方法，其特征在于将处方量的盐酸 卡替洛尔、填充剂和润滑剂在润湿剂或粘合剂存在下采用挤出滚圆法或离心造粒法制成 微丸。
4. 根据权利要求3所述的盐酸卡替洛尔微丸的制备方法，其特征在于所述润湿剂 为水或乙醇，所述粘合剂为聚维酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和 羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
5. 将权利要求1所述的盐酸卡替洛尔微丸表面包裹上适宜材料的衣膜得到的盐酸卡替 洛尔包衣微丸。
6. 根据权利要求5所述的盐酸卡替洛尔包衣微丸，其特征在于按重量份计包括以 下组分盐酸卡替洛尔微丸100份，薄膜衣材料2 5份和抗粘剂0.1 1份。
7. 根据权利要求6所述的盐酸卡替洛尔包衣微丸，其特征在于所述薄膜衣材料为 乙基纤维素和/或丙烯酸树脂，所述抗粘剂为硬脂酸镁或滑石粉。
8. 用权利要求1所述的盐酸卡替洛尔微丸或权利要求5所述的盐酸卡替洛尔包衣微丸 压制而成的盐酸卡替洛尔微丸片。
9. 根据权利要求8所述的盐酸卡替洛尔微丸片，其特征在于所述微丸片中还包括 崩解剂和润滑剂。
10. 将权利要求1所述的盐酸卡替洛尔微丸或权利要求5所述的盐酸卡替洛尔包衣微 丸填充入硬胶囊中得到的盐酸卡替洛尔微丸胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸卡替洛尔微丸及其制备方法和制剂，该微丸按重量份计包括以下组分盐酸卡替洛尔30～50份、填充剂60～120份和润滑剂0～5份，具有生物利用度高、局部刺激性小，药物吸收速度均匀等优点，其制备方法采用挤出滚圆法或离心造粒法，操作简单、质量易控、成本低廉，适合工业化生产，所得微丸粒径分布范围窄、圆整度好、表面光滑，在胃中能快速崩解分散，可进一步制成包衣微丸、微丸片或微丸胶囊，增加盐酸卡替洛尔的稳定性，并有效掩盖其苦味，携带和服用方便，增强患者用药的依从性，在高血压、心绞痛、心律失常、心脏神经症和小儿法洛四联症等疾病治疗领域应用前景广阔。
文档编号A61K9/16GK101690718SQ200910191128
公开日2010年4月7日 申请日期2009年10月14日 优先权日2009年10月14日
发明者乔彦茹, 刘艳玲, 田朋鑫, 罗永煌, 罗雷, 聂延君, 陈君, 雷曙光 申请人:西南大学
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