盐酸卡替洛尔口腔崩解片及其制备方法

专利名称：：盐酸卡替洛尔口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物制剂，特别涉及一种盐酸卡替洛尔口腔崩解片，还涉及该口腔崩解片的制备方法。
背景技术：
：片剂是一种传统的药物剂型，因其具有质量稳定、剂量准确、服用和携带方便、机械化程度高、生产成本低等优点而成为目前最常用的药物剂型之一，但同时，因其存在崩解较慢、生物利用度较低、部分患者吞服较困难等问题，在应用上受到一定程度的限制。为此，口服固体速释制剂成为近年来新药研发的热点之一，口腔崩解片、分散片和舌下片等不断涌现。口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能快速崩解或溶解的片剂，具有吸收快、起效快、肝脏首过效应小、生物利用度高、胃肠道剌激小、服用方便等优点，特别适合于老人、儿童、吞咽困难或饮水不便的患者。盐酸卡替洛尔(CarteololHydrochloride,结构式如下)目前在国内只有滴眼剂上市，用于治疗青光眼，但其作为一种具有内在拟交感活性和膜稳定作用的P-肾上腺素能受体阻断剂，在国外已有片剂、颗粒剂和胶囊剂等上市，用于治疗高血压、心脏神经症、心律失常、心绞痛和小儿法洛四联症等疾病，具有良好疗效。但迄今为止，尚未见有关盐酸卡替洛尔口腔崩解片的研究报道。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>盐酸卡替洛尔
发明内容有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种盐酸卡替洛尔口腔崩解片，目的之二在于提供所述盐酸卡替洛尔口腔崩解片的制备方法。为达到上述目的，本发明采用如下技术方案1、盐酸卡替洛尔口腔崩解片，按质量百分比计包括以下组分盐酸卡替洛尔0.1%10%、填充剂50%90%、崩解剂5%40%、润滑剂0.1%5%和矫味剂0.1%5%。进一步，所述口腔崩解片按质量百分比计包括以下组分盐酸卡替洛尔0.1%5%、填充剂67%89%、崩解剂10%25%、润滑剂0.1%1%和矫味剂0.4%2.5%;进一步，所述填充剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇和微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和泡腾崩解剂中的一种或多种，所述泡腾崩解剂由酒石酸、柠檬酸或富马酸与碳酸氢钠或碳酸钠组成；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种；所述矫味剂为糖精钠、阿司帕坦、甜菊素和薄荷脑中的一种或多种；进一步，所述填充剂为乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和泡腾崩解剂中的一种或多种，所述泡腾崩解剂由酒石酸与碳酸氢钠或柠檬酸与碳酸氢钠组成；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述矫味剂为糖精钠与薄荷脑或阿司帕坦与薄荷脑。2、所述盐酸卡替洛尔口腔崩解片的制备方法，是将处方量的盐酸卡替洛尔与填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂采用湿法制粒压片法或粉末直接压片法制成口腔崩解片。进一步，所述湿法制粒压片法包括以下步骤a、粉碎将所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；b、制粒将步骤a粉碎后的盐酸卡替洛尔、填充剂、内加崩解剂和矫味剂混匀，再加入粘合剂制成软材，2040目筛制粒，45。C55。C干燥，干颗粒过2060目筛整粒；c、压片将步骤b整粒后的干颗粒与外加崩解剂和润滑剂混匀，压片，即得盐酸卡替洛尔口腔崩解片；进一步，所述步骤b中的粘合剂为质量分数为1%10X的聚维酮K30溶液；进一步，所述步骤b是将步骤a粉碎后的盐酸卡替洛尔、填充剂、内加崩解剂和矫味剂混匀，再加入质量分数为4X的聚维酮K30溶液制成软材，24目筛制粒，5(TC干燥，干颗粒过24目筛整粒；进一步，所述粉末直接压片法包括以下步骤a、粉碎将所有组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉；b、压片将步骤a粉碎后的所有组分混合均匀，压片，即得盐酸卡替洛尔口腔崩解片。本发明的有益效果在于本发明的盐酸卡替洛尔口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其在口腔内迅速崩解或溶解，服用方便，适合于老人、儿童、吞咽困难或饮水不便的患者，且口感清凉、甘甜、细腻，患者易于接受，服药依从性佳；崩解后的药物除大部分随吞饮动作进入胃肠道外，有相当部分直接经口腔吸收，起效快，肝脏首过效应小，生物利用度高，适用于高血压、心绞痛、小儿法洛四联症等的急性发作，可以降低危险，为医护人员的抢救争取时间；进入胃肠道的药物为均匀分散的细微颗粒，在胃肠道中呈大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部剌激；本发明采用湿法制粒压片法或粉末直接压片法制备盐酸卡替洛尔口腔崩解片，生产工艺简单，成本低廉，质量易控，制剂稳定、安全、有效，适合工业化大规模生产，市场前景广阔。本发明为"重庆市兽药工程技术研究中心"研究项目。具体实施例方式为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。本发明的盐酸卡替洛尔口腔崩解片，按质量百分比计包括以下组分盐酸卡替洛尔优选0.1%10%，更优选0.1%5%;±真充剂优选50%90%，更优选67%89%;崩解剂优选5%40%，更优选10%25%;润滑剂优选0.1%5%，更优选0.1%1%;矫味剂优选0.1%5%，更优选0.4%2.5%。所述填充剂优选淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇和微晶纤维素中的一种或多种，更优选乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种。乳糖易溶于水，性质稳定，无吸湿性，制成的片剂光洁美观，释放药物快，可用淀粉-糊精-糖粉(质量比为7:i:i)代用。甘露醇易溶于水，性质稳定，无吸湿性，所制片剂表面光滑美观，味佳无沙砾感，甜度约相当于蔗糖的70%，因溶解时吸热，故口腔中溶化有清凉感，但流动性稍差，可与流动性较好的乳糖配合使用。微晶纤维素不溶于水，具有良好的流动性和可压性，除作为填充剂外还兼有润滑和崩解作用，与溶胀性能强的低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和交联聚维酮中的一种或多种联合作为崩解剂时，可以提高片剂的孔隙率，增强毛细管作用，使片剂在少量水中即能快速崩解。所述崩解剂优选低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和泡腾崩解剂中的一种或多种。低取代羟丙基纤维素具有较大的比表面积和孔隙率，有强吸水性和溶胀性，另外，其毛燥结构与药粉和其它颗粒之间有较大的镶嵌作用，使片剂粘结强度和硬度增加，可产生粘结和崩解双重作用。交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮具有很高的毛细管活性和水合能力，能迅速将水吸收到药片中，当内部压力即溶胀力超过药片的强度，药片即发生崩解，为高效片剂崩解剂。泡腾崩解剂由有机酸和弱碱组成，酸碱遇水反应生成二氧化碳气体从而使片剂快速崩解。在本发明中，所述泡腾崩解剂优选由酒石酸、柠檬酸或富马酸与碳酸氢钠或碳酸钠组成，更优选由酒石酸与碳酸氢钠或柠檬酸与碳酸氢钠组成。所述润滑剂优选硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种，更优选硬脂酸镁。由于口腔崩解片在口腔内即崩解或溶解，故在制备口腔崩解片时应特别注意口感问题。在本发明口腔崩解片中加入了矫味剂，所述矫味剂包括甜味剂和芳香剂，甜味剂优选糖精钠、阿司帕坦和甜菊素中的一种或多种，更优选糖精钠或阿司帕坦；芳香剂优选薄荷脑。本发明的盐酸卡替洛尔口腔崩解片，可采用湿法制粒压片法制备，也可采用粉末直接压片法制备。所述湿法制粒压片法包括以下步骤a、粉碎将所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；b、制粒将步骤a粉碎后的盐酸卡替洛尔、填充剂、内加崩解剂和矫味剂混匀，再加入粘合剂制成软材，2040目筛制粒，45。C55。C干燥，干颗粒过2060目筛整粒；C、压片将步骤b整粒后的干颗粒与外加崩解剂和润滑剂混匀，压片，即得盐酸卡替洛尔口腔崩解片。在湿法制粒压片时，(1)粘合剂优选质量分数为1%10%的聚维酮K30溶液，更优选质量分数为4X的聚维酮K30溶液；(2)崩解剂的加入方法有三种①内加法崩解剂与其它成分混合均匀后制粒，从而使崩解剂存在于颗粒内部，崩解虽较迟缓，但一经崩解便成细粒，有利于溶出；②外加法崩解剂加在整粒后的干颗粒中，从而使崩解剂存在于颗粒之外和各颗粒之间，水份透入后，崩解迅速，但因颗粒内无崩解剂，不易崩解成细粒，溶出稍差；③内外加法将崩解剂分成两份，一份按内加法加入，另一份按外加法加入。通过单因素试验研究发现，当崩解剂按内外加法加入时，更有利于口腔崩解片快速崩解；(3)泡腾崩解剂的加入方法为将酸和碱的其中一种与其它成分混合均匀后制粒，另一种加在整粒后的干颗粒中，避免在湿法制粒时酸碱发生反应。所述粉末直接压片法包括以下步骤a、粉碎将所有组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉；b、压片将步骤a粉碎后的所有组分混合均匀，压片，即得盐酸卡替洛尔口腔崩解片。根据上述方法制备的盐酸卡替洛尔口腔崩解片，在37±1°C水中40秒内即能完全崩解并通过30目筛，且硬度在2550牛顿之间，符合口腔崩解片的要求。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>皿将处方中所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将盐酸卡替洛尔5g、乳糖45g、微晶纤维素21.5g、低取代羟丙基纤维素3.5g、柠檬酸3g、糖精钠0.02g和薄荷脑0.5g混匀，加入质量分数为4X的聚维酮K30溶液制成软材，24目筛制粒，5(TC干燥，干颗粒过24目筛整粒；再在干颗粒中加入微晶纤维素21.5g、低取代羟丙基纤维素3.5g、碳酸氢钠lg和硬脂酸镁0.5g，混匀，压片，共制成盐酸卡替洛尔口腔崩解片1000片，每片含盐酸卡替洛尔5mg。皿所得口腔崩解片外观光滑、有光泽；在37士rC水中26秒内完全崩解并通过30目筛；硬度为2837牛顿；口感甘甜、清凉、细腻，无沙砾感。实施例2处方纽分、！,€—t百分比i:%)54.65」!L站歸，!:;〔i1,;、國."T一汰^1代,经丙IM《维，，0r,國二':》—.^硬脂S:,娱，l).、:〕.4,r賴巻,WJ2,:，、s'f:〖.i:)M￡将处方中所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将盐酸卡替洛尔5g、甘露醇15g、乳糖15g、微晶纤维素22.5g、低取代羟丙基纤维素5g、酒石酸9g、糖精钠0.02g和薄荷脑2.5g混匀，加入质量分数为4X的聚维酮K30溶液制成软材，24目筛制粒，5(TC干燥，干颗粒过24目筛整粒；再在干颗粒中加入微晶纤维素22.5g、低取代羟丙基纤维素5g、碳酸氢钠3g和硬脂酸镁0.5g，混匀，压片，共制成盐酸卡替洛尔口腔崩解片1000片，每片含盐酸卡替洛尔5mg。皿所得口腔崩解片外观光滑、有光泽；在37士rC水中32秒内完全崩解并通过30目筛；硬度为2845牛顿；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。实施例3处方.:二、r，》5..::.54力4廿霧^5732Jl孔:峰16U.S.'1110,212,:.陆7..r/i，fi二.4畅掩频那？捐i—丄总重J,</，1f■':.:r!M￡将处方中所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将盐酸卡替洛尔5g、甘露醇57g、乳糖16g、微晶纤维素5.5g、低取代羟丙基纤维素lg、柠檬酸7g、糖精钠0.02g和薄荷脑2.5g混匀，加入质量分数为4X的聚维酮K30溶液制成软材，24目筛制粒，5(TC干燥，干颗粒过24目筛整粒；再在干颗粒中加入微晶纤维素5.5g、低取代羟丙基纤维素lg、碳酸氢钠4g和硬脂酸镁0.6g，混匀，压片，共制成盐酸卡替洛尔口腔崩解片1000片，每片含盐酸卡替洛尔5mg。皿所得口腔崩解片外观光滑、有光泽；在37士rC水中34秒内完全崩解并通过30目筛；硬度为3543牛顿；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。实施例4处方纟n分.，k1,S贵百分比i统卡1，洛尔54必+卜i3f-':■1.767"i〖清15欲Ji纤维素43纟"，'袭斜；文裂睃Tfe.淀哈始f.-'Vl交取.聚维釈7;■、，.；1:.:':k:-.i:i一■，;■;^:、:).卩棘4納o.('c0-薄荷胜'■■:,4、1.''■、ii固:，皿将处方中所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将盐酸卡替洛尔5g、甘露醇19g、乳糖15g、微晶纤维素21.5g、交联羧甲基纤维素钠4g、交联羧甲基淀粉钠3.5g、交联聚维酮3.5g、糖精钠0.02g和薄荷脑0.48g混匀，加入质量分数为4%的聚维酮K30溶液制成软材，24目筛制粒，5(TC干燥，干颗粒过24目筛整粒；再在干颗粒中加入微晶纤维素21.5g、交联羧甲基纤维素钠4g、交联羧甲基淀粉钠3.5g、交联聚维酮3.5g和硬脂酸镁0.5g，混匀，压片，共制成盐酸卡替洛尔口腔崩解片IOOO片，每片含盐酸卡替洛尔5mg。皿所得口腔崩解片外观光滑、有光泽；在37士rC水中30秒内完全崩解并通过30目筛；硬度为2742牛顿；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。实施例5处方<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>[ooes]皿将处方中所有组分分别粉碎成细度在ioo目以上的细粉；将盐酸卡替洛尔5g、甘露醇45g、乳糖15g、微晶纤维素7.5g、交联羧甲基纤维素钠3.5g、交联羧甲基淀粉钠4g、交联聚维酮4g、糖精钠0.02g和薄荷脑1.48g混匀，加入质量分数为4%的聚维酮K30溶液制成软材，24目筛制粒，5(TC干燥，干颗粒过24目筛整粒；再在干颗粒中加入微晶纤维素7.5g、交联羧甲基纤维素钠3.5g、交联羧甲基淀粉钠4g、交联聚维酮4g和硬脂酸镁0.5g，混匀，压片，共制成盐酸卡替洛尔口腔崩解片IOOO片，每片含盐酸卡替洛尔5mg。皿所得口腔崩解片外观光滑、有光泽；在37士rC水中32秒内完全崩解并通过30目筛；硬度为3747牛顿；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。实施例6处方:一力〔—(g),'、7:-，丄1■、&隨卡-,洛尔ff—游IL維15!丄^，械57—44一蓉酸3:，:'1乂2j，0.47謹鈿》，u■Ti、,1虹5i;K.:皿将处方中所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将盐酸卡替洛尔5g、甘露醇45g、乳糖15g、微晶纤维素12.5g、交联羧甲基纤维素钠4g、柠檬酸3g、糖精钠0.02g和薄荷脑2.48g混匀，加入质量分数为4X的聚维酮K30溶液制成软材，24目筛制粒，5(TC干燥，干颗粒过24目筛整粒；再在干颗粒中加入微晶纤维素12.5g、交联羧甲基纤维素钠4g、碳酸氢钠lg和硬脂酸镁0.5g，混匀，压片，共制成盐酸卡替洛尔口腔崩解片1000片，每片含盐酸卡替洛尔5mg。皿所得口腔崩解片外观光滑、有光泽；在37土rC水中35秒内完全崩解并通过30目筛；硬度为3548牛顿；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。实施例7处方組分.g奮〖p)ife，卞發洛氺4.7660J5歡晶纤维贵，120扁交联聚维s5,05交联拔甲基纤脸f:tt.7，6硬;诣3&0,5;i.二;<'::司13，1K〗5:oo制法将处方中所有组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉；采用等量递加法将处方量的盐酸卡替洛尔与其余组分混合均匀，压片，共制成盐酸卡替洛尔口腔崩解片1000片，每片含盐酸卡替洛尔5mg。质量所得口腔崩解片外观光滑、有光泽；在37士rC水中34秒内完全崩解并通过30目筛；硬度为3446牛顿；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。实施例8处方组分质量(g)质量百分比(％)盐酸卡替洛尔0.10.20甘露醇2550.00乳糖18.6537.30交联聚维酮2.55.00<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>皿将处方中所有组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉；采用等量递加法将处方量的盐酸卡替洛尔与其余组分混合均匀，压片，共制成盐酸卡替洛尔口腔崩解片1000片，每片含盐酸卡替洛尔0.1mg。皿所得口腔崩解片外观光滑、有光泽；在37士rC水中36秒内完全崩解并通过30目筛；硬度为3245牛顿；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>M￡将处方中所有组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉；采用等量递加法将处方量的盐酸卡替洛尔与其余组分混合均匀，压片，共制成盐酸卡替洛尔口腔崩解片1000片，每片含盐酸卡替洛尔0.1mg。皿所得口腔崩解片外观光滑、有光泽；在37士rC水中33秒内完全崩解并通过30目筛；硬度为3043牛顿；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。权利要求盐酸卡替洛尔口腔崩解片，其特征在于按质量百分比计包括以下组分盐酸卡替洛尔0.1％～10％、填充剂50％～90％、崩解剂5％～40％、润滑剂0.1％～5％和矫味剂0.1％～5％。2.根据权利要求1所述的盐酸卡替洛尔口腔崩解片，其特征在于按质量百分比计包括以下组分盐酸卡替洛尔0.1%5%、填充剂67%89%、崩解剂10%25%、润滑剂0.1%1%和矫味剂0.4%2.5%。3.根据权利要求1或2所述的盐酸卡替洛尔口腔崩解片，其特征在于所述填充剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇和微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和泡腾崩解剂中的一种或多种，所述泡腾崩解剂由酒石酸、柠檬酸或富马酸与碳酸氢钠或碳酸钠组成；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种；所述矫味剂为糖精钠、阿司帕坦、甜菊素和薄荷脑中的一种或多种。4.根据权利要求3所述的盐酸卡替洛尔口腔崩解片，其特征在于所述填充剂为乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和泡腾崩解剂中的一种或多种，所述泡腾崩解剂由酒石酸与碳酸氢钠或柠檬酸与碳酸氢钠组成；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述矫味剂为糖精钠与薄荷脑或阿司帕坦与薄荷脑。5.权利要求1所述的盐酸卡替洛尔口腔崩解片的制备方法，其特征在于将处方量的盐酸卡替洛尔与填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂采用湿法制粒压片法或粉末直接压片法制成口腔崩解片。6.根据权利要求5所述的盐酸卡替洛尔口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述湿法制粒压片法包括以下步骤a、粉碎将所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；b、制粒将步骤a粉碎后的盐酸卡替洛尔、填充剂、内加崩解剂和矫味剂混匀，再加入粘合剂制成软材，2040目筛制粒，45。C55。C干燥，干颗粒过2060目筛整粒；C、压片将步骤b整粒后的干颗粒与外加崩解剂和润滑剂混匀，压片，即得盐酸卡替洛尔口腔崩解片。7.根据权利要求6所述的盐酸卡替洛尔口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述步骤b中的粘合剂为质量分数为1%10%的聚维酮K30溶液。8.根据权利要求7所述的盐酸卡替洛尔口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述步骤b是将步骤a粉碎后的盐酸卡替洛尔、填充剂、内加崩解剂和矫味剂混匀，再加入质量分数为4X的聚维酮K30溶液制成软材，24目筛制粒，5(TC干燥，干颗粒过24目筛整粒。9.根据权利要求5所述的盐酸卡替洛尔口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述粉末直接压片法包括以下步骤a、粉碎将所有组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉；b、压片将步骤a粉碎后的所有组分混合均匀，压片，即得盐酸卡替洛尔口腔崩解片。全文摘要本发明公开了一种盐酸卡替洛尔口腔崩解片及其制备方法，该口腔崩解片按质量百分比计包括以下组分盐酸卡替洛尔0.1％～10％、填充剂50％～90％、崩解剂5％～40％、润滑剂0.1％～5％和矫味剂0.1％～5％；其在口腔内能迅速崩解，吸收快，起效快，肝脏首过效应小，生物利用度高，对胃肠道的刺激性小，服用方便，口感良好，特别适合于老人、儿童、吞咽困难或饮水不便的患者；该口腔崩解片采用湿法制粒压片法或粉末直接压片法制备，生产工艺简单，成本低廉，质量易控，制剂稳定、安全、有效，适合工业化大规模生产，市场前景广阔。文档编号A61P9/10GK101690720SQ20091019113公开日2010年4月7日申请日期2009年10月14日优先权日2009年10月14日发明者乔彦茹,刘艳玲,田朋鑫,罗永煌,罗雷,聂延君,陈君,雷曙光申请人:西南大学