作为α4整联蛋白拮抗剂的哒嗪酮脲类的制作方法
专利名称：作为α4整联蛋白拮抗剂的哒嗪酮脲类的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些新化合物、制备化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法和治疗α4整联蛋白(integrin)介导的疾病的方法。更具体地讲，本发明的哒嗪酮脲化合物是用于治疗整联蛋白介导的疾病的α4β7整联蛋白抑制剂。
背景技术：
本发明涉及抑制α4整联蛋白的哒嗪酮衍生物。许多生理学过程需要细胞进入与其它细胞的紧密接触点和/或细胞外基质。这样的粘附事件可能为细胞活化、迁移、增殖和分化所需。细胞-细胞和细胞-基质的相互作用通过几种细胞粘附分子家族(CAMs)介导，包括选择素、整联蛋白、钙粘素和免疫球蛋白。CAMs在正常和病理生理学过程中均发挥作用。因此，对于有效和安全地抑制细胞-细胞和细胞-基质相互作用的治疗剂来说，特异性和相关的CAMs在某些疾病状态中不影响正常细胞功能的靶向作用是必需的。
整联蛋白超家族由结构和功能相关的糖蛋白组成，所述糖蛋白由α和β异二聚体、跨膜受体分子构成，其在几乎每一种哺乳动物细胞类型上以各种组合出现。
α4β7是一种表达在白细胞上的整联蛋白，并且是白细胞在胃肠道内运输和归巢的关键介质。α4β7的配体包括定居粘膜的细胞粘附分子-1(MAdCAM-1)和α4β7活化后的配体，即VCAM-1和纤维连接素。MAdCAM-1是Ig超家族成员，其在体内表达在小肠和大肠的肠道相关的粘膜组织(“Peyer’s淋巴集结”)和分泌乳汁的乳腺的内皮细胞上。(参见M.J.Briskin等，Nature，363，461(1993)；A.Hamann等，J.Immunol.，152，3282(1994))。MadCAM-1可由促炎症刺激诱发(参见E.E.Sikorski等，J.Immunol.，151，5239(1993))。MadCAM-1选择性表达在淋巴细胞外渗部位并与整联蛋白α4β7特异性结合。
在类似于人Crohn’s病、溃疡性结肠炎、肝炎和胰腺炎的炎性肠病动物模型中α4β7的表达增加(van Assche，G.，和Rutgeerts，P.Antiadhesion molecule therapy in inflammatory bowel disease(炎性肠病的抗粘附分子治疗).Inflamm.Bowel Dis.，8291-300，2002；Binion，DS.West，G.A.，Volk，EE.，等.Acquired increase in leukocyte binding byintestinal microvascular endothelium in inflammatory bowel disease(炎性肠病中肠内微血管内皮结合的白细胞的获得性增加).Lancet，3521742-1746，1998；Souza，HS.，Elia，CC.，Spencer，J.，和MacDonald，T.T.Expression of lymphocyte-endothelial receptor-ligand pairs，alpha4-beta7/MAdCAM-1 and OX40/OX40 ligand in the colon and jejunum ofpatients with inflammatory bowel diseae(炎性肠病患者的结肠和空肠中淋巴细胞-内皮受体-配体对、α4-β7/MAdCAM-1和OX40/OX40配体的表达).Gut，45856-863，1999；Briskin，J.，Winsor-Hines，D.，Shyjan，A.，Cochran.N.，Bloom，S.，Wilson，J.，McEvoy，L.M.，Butcher，E.C.，Kassam，N.，Mackay，C.R.，Newman，W，和Ringler，D.J.Humanmucosol addressin cell adhesion molecule-1 is preferentially expressed inintestinal tract and associated lymphoid tissue(人粘膜定居细胞粘附分子-1优先表达在肠道和相关的淋巴组织中).Am.J.Pathol.，15197-110，1997；Kawachi，S.，Jennings，S.，Panes，J.，Cockrell，A.，Laroux，F.S.，Gray，L.，Perry，M.，van der Heyde，H.，Balish，E.，Granger，D.N.，Specian，R.A.，和Grisham.M.B.Cytokine and endothelial cell adhesionmolecule expression in interleukin-10 deficient mice(在白介素-10缺陷的小鼠中细胞因子和内皮细胞粘附分子的表达).Am J.Physiol.Gastrointest.Liver Phsyiol.，278G734-G743，2000)。
体内研究显示对α4的单克隆抗体可抑制细胞募集，这一研究提供了潜在的治疗应用的依据(Issekutz，T.B.，Inhibition of in vivolymphocyte migration to inflammation and homing to lymphoid tissues bythe TA-2 monoclonal antibody.A likely role for VLA-4 in vivo(TA-2单克隆抗体对体内淋巴细胞迁移至炎症部位和归巢至淋巴组织的抑制作用.体内VLA-4可能的作用).J.Immunol.，1464178-4184，1991；Richards，I.M.，Kolbasa，K.P.，Hatfield，C.A.Winterrowd，G.E.，Vonderfecth，S.L.，Fidler，S.F.，Giriffin，R.L.Bradhler，J.R.，Krzisicki，R.F.，和Sly，L.M.Role of very late activation antigen-4 in the antigeninduced accumulation of eosinophils and lymphocytes in the lungs andairway lumen of sensitised brown norway rats(在致敏褐色挪威鼠的肺和气道内极晚期活化抗原-4在抗原诱发的嗜酸性白细胞和淋巴细胞的聚集中的作用).Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.，15172，1996；Issekutz，A.C.Ayer，L.，Miyasaka，M.，和Issekutz，T.B.Treatment ofestablished adjuvant arthritis in rats with monoclonal antibody to CD 18and very late activation antigen-4 integrins suppressess neutrophils and T-lymphocyte migration to the joints and improves clinical disease(用CD18的单克隆抗体和极晚期活化抗原-4整联蛋白治疗确立的大鼠佐剂关节炎能抑制中性白细胞和T淋巴细胞迁移至关节并能改善临床病情).Immunology，88659，1996)。
在IBD动物模型中对α4整联蛋白的单克隆抗体的体内研究也证明有效(Podolsky，D.K.，Lobb，R.R.，King，N.，Benjamin，C.D.，Pepinsky，B.，Sehgal，P.，deBeaumont，M.；J.Clin.Invest.，92372，1993)，但更关键的是，在IBD中对MAdCAM-1或α4β7的单克隆抗体的研究也证明是有效的，其通过降低结肠炎动物中高位内皮小静脉中粘附细胞的数量并减轻疾病严重度实现(Shigematsu，T.，Specian，R.D.，Wolf，R.E.，Grisham，M.B.，和Granger，D.N.MADCAMmediates lymphocyte-endothelial cell adhesion in a murine model ofchronic colitis(慢性结肠炎的小鼠模型中MADCAM介导淋巴细胞-内皮细胞粘附)；Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，281G1309-13015，2001；Picarella，D.，Hurlbut，P.，Torrman，J.，Shi，X.，Butcher，E.，和Ringler，D.J.Monoclonal antibodies specific for β7 integrin andmucosal addressin cell adhesion molecule-1(MAdCAM-1)reduceinflammation in the colon of scid mice reconstituted with CD45RBhighCD4+T cells(β7整联蛋白和粘膜定居细胞粘附分子-1(MAdCAM-1)的特异性单克隆抗体减轻CD45RBhighCD4+T细胞重建的scid小鼠的结肠炎症).J.Immuol.，1582099-2106.1997)。
抗体LDP-02的鼠科同系物对α4β7整联蛋白是特异性的，当给药于棉顶狨小绢猴时，发现可预防出现已知在囚禁时折磨这些动物的自发性胃肠炎。还观察到α4b7整联蛋白是肥大细胞前体募集至肠道所需，但不影响它们募集至肺(Gurish，M.F.，Tao，H.，Abonia，P.J.，Arya，A.，Friend，D.S.，Parker，C.M.，和Austen，K.F.Intestinal mastcell progenitors require CD49dβ7(α4β7 integrin)for tissue specifichoming(肠内肥大细胞祖代需要CD49dβ7(α4β7整联蛋白)进行组织特异性归巢).J.Exp.Med.，1941243-1252，2001)。
虽然有一些文献报道VCAM-1和ICAM-1的抗体和反义寡核苷酸在IBD动物模型中无活性(30)，但也有显示有活性的其它报道(Taniguchi.，T.，Tsukada，H.，Nakamura，J.，Kodama，M.，Fukuda，K.，Saito，T.，Miyuasaka，M.，和Seino，Y.Effects of the anti-ICAM-1monoclonal antibody on dextran sodium sulphate-induced colitis in rats(抗-ICAM-1单克隆抗体对右旋糖酐硫酸钠诱发的大鼠结肠炎的作用).J.Gastroenterol.Hepatol.，13945-949，1998；Sans，M.，Panes，J.，Ardite，E.，Elizalde，J.L.，Arce，Y.，Elena，M.，Palacin，A.，Fernandez-Checa，J.C.，Anderson，D.C.，Lobb，R.，和Pique，J.M.VCAM-1 and ICAM-1mediate leukocyte-endothelial cell adhesion in rat experimental colitis(大鼠实验性结肠炎中VCAM-1和ICAM-1介导白细胞-内皮细胞粘附).Gastroenterology(胃肠病学)，116874-883，1999；Burns，R C.，Rivera-Nieves，J.，Moskaluk，C.A.，等，Antibody blockade of ICAM-1 andVCAM-1 ameloriates inflammation in the SAMP-1/Yit adoptive transfermodel of Crohn′s disease in mice(ICAM-1和VCAM-1的抗体阻滞改善了小鼠Crohn’s病的SAMP-1/Yit继承性转移的模型中的炎症).Gastroenterology(胃肠病学)1211428-1436，2001；Bennet，C.F.，Hall，W.，Jacoby，H.I.An ICAM-1 antisense oligonucleotide prevents andreverses dextran sulfate sodium-induced colitis in mice(ICAM-1反义寡核苷酸预防和逆转右旋糖酐硫酸钠诱发的小鼠结肠炎).J.PharmacolExp Ther.，280988-1000，1999)。α4β7-MAdCAM-1相互作用基本上只限于胃肠道和肠系膜系统的事实强烈提示该细胞-细胞粘附对的拮抗剂将提供只限于胃肠道和肠系膜系统的特异性抗炎反应，而无系统性免疫抑制的可能。
目前对α4-依赖性细胞粘附的低分子量、特异性抑制剂还存在一种需求，所述抑制剂可改善药代动力学和药效学特性，例如口服的生物利用度和明显的作用持续时间。这样的化合物将证实能用于治疗、预防或抑制由α4β7结合和细胞粘附和活化所介导的多种疾病。
本发明的一个目的是提供作为整联蛋白抑制剂(特别是α4β7抑制剂)的哒嗪酮脲化合物，所述化合物用于治疗炎性、免疫性和整联蛋白介导的疾病。本发明另一目的是提供一种制备哒嗪酮脲化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法。本发明的再一目的是提供治疗炎性和α4β7整联蛋白介导的疾病的方法。
发明概述本发明涉及式(I)化合物及其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐 式(I)R1独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、苯并稠合的杂环基、苯并稠合的环烷基、杂芳基稠合的杂环基、杂芳基稠合的环烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、-NR10R20、卤素、羟基和-S(C1-6)烷基；其中C1-6烷氧基任选被1至4个独立选自Ra的取代基取代；其中Ra独立选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、(C1-6)烷氧羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基(C1-6)烷氧基、1至3个卤原子和羟基；其中R10和R20独立选自氢、C1-6烷基、烯丙基、卤代C1-6烷基、羟基、羟基(C1-4)烷基、芳基(C1-4)烷基、芳基和环烷基；此外，R10和R20任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元单环；其中R1的芳基和芳氧基取代基任选被独立选自以下的取代基取代1至3个C1-6烷基取代基、羟基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧羰基、芳基(C1-6)烷氧羰基、C1-6烷羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和1至3个卤原子；且其中R1的杂芳基和杂环基取代基任选被独立选自以下的1至3个取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、卤素和羟基；
此外，R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环；R2独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；其中R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环；R3独立选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中烷基、链烯基和炔基任选被独立选自以下的取代基取代氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、羧基、1至3个卤原子、羟基和-C(＝O)C1-6烷基；R4独立选自氢、氟、氯和甲基；R5是氢或C1-3烷基，前提是只在与Y结合时R5是C1-3烷基，且与R5和Y连接的原子形成5至7元杂环；Y独立选自羟甲基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(OH)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(羟基(C1-6)烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NHSO2(C1-4)烷基、羧基、四唑基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所述烷氧基任选被1至2个独立选自以下的的取代基取代羟基、-NR30R40、杂环基、杂芳基、卤素和-OCH2CH2OCH3；其中R30和R40独立选自氢、C1-6烷基、羟基和羟基(C1-4)烷基，其中所述R30和R40任选与它们连接的原子结合在一起形成5至10元单环；W独立选自-C(＝O)-和-C(＝S)-；R100和R200独立选自氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、多环烷基、杂环基、羟基和芳基氨基；其中R100和R200的烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基和烷氧基取代基任选被独立选自以下的取代基取代芳基、杂芳基、杂环基、羟基、1至3个卤原子、氨基、C1-6烷基氨基、羟基(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、-C(＝O)氨基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所述芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选被至多4个选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、多环烷基和杂芳基；且所述杂环基任选被1至3个氧代取代基取代；其中所述R100和R200的芳基、杂芳基和杂环基任选被1至4个独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、三氟烷基、C1-6烷氧基、三氟烷氧基、卤素、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、羟基、多环烷基和杂芳基；此外，杂环基任选被1至3个氧代取代基取代；且其中R100和R200任选与它们两者连接的氮原子结合形成5至10元杂环或9至10元苯并稠合的杂环；其中所述杂环任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、多环烷基和氧代基。
本发明的例证是含上述任一化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明还涉及制备该哒嗪酮脲化合物和药用组合物及其药物的方法。
本发明还涉及治疗或改善α4整联蛋白介导的疾病的方法。特别是，本发明的方法涉及治疗或改善α4整联蛋白介导的如下疾病，例如，但不限于多发性硬化症、哮喘、变应性鼻炎、变应性结膜炎、炎性肺病、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、I型糖尿病、器官移植排斥、再狭窄、自体骨髓移植、病毒感染的炎性后遗症、心肌炎、炎性肠病包括溃疡性结肠炎和Crohn’s病、某些类型中毒免疫基础上的肾炎、接触性皮肤超敏反应、银屑病、肿瘤转移、动脉粥样硬化和肝炎。
发明详述本发明的一个实施方案包括式(I)化合物和旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或其药学上可接受的盐 式(I)其中R1独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、苯并稠合的环烷基、苯稠合的杂环基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、-NR10R20、卤素、羟基和-S(C1-6)烷基；其中R1的C1-4烷氧基任选被1至3个独立选自Ra的取代基取代；其中Ra独立选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、二烷基氨基、羟基(C1-6)烷氧基、1至3个卤原子或羟基；其中R10和R20独立选自氢、C1-6烷基、烯丙基、卤代C1-6烷基和环烷基；此外，R10和R20任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元单环；其中R1的芳基和芳氧基取代基任选被独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；且其中R1的杂芳基和杂环基取代基任选被1至3个独立选自C1-6烷基、卤素和羟基的取代基取代；此外，R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中
R1独立选自氢、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙-1-氧基、异-丙氧基、异-丁氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟-乙-1-氧基、苄氧基、环丙基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、(1-甲基)-吡咯烷基-3-氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、吲唑-1-基、噻吩-3-基、[1，3]苯并间二氧杂环戊烯-5-基、(2-甲基)-咪唑-1-基、(1-甲基)-哌啶-4-基氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、(4-溴)-吡唑-1-基、N-吡咯烷基、(3，5-二甲基)-吡唑-1-基、吗啉-4-基、羟基、-(OCH2CH2)2OH、苯基(任选被独立选自以下的取代基取代-SO2Me、-C(＝O)NH2、-OCF3、-CF3、氰基、氟和甲氧基)、氨基、环丙基氨基、烯丙基氨基、甲氨基、羟基、氯和-SMe；且其中R1任选与R2结合在一起形成1，4-二氧六环基或_嗪基。
本发明的另一个实施方案包括其中R1是甲氧基的式(I)化合物。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中R2独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、氨基和卤素；其中R1与R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R2独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基和卤素；其中R2任选与R1结合在一起形成1，4-二氧六环或_嗪环。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R2独立选自氢、C1-4烷氧基、氨基和烷基氨基；其中R2任选与R1结合在一起形成1，4-二氧六环基或_嗪环。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中R3独立选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中C1-6烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)NH2、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、羧基、1至3个卤原子、羟基和-C(＝O)C1-6烷基。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中R3独立选自氢、C1-4烷基、环烷基和芳基；其中C1-4烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、杂环基、苯基、环丙基、羟基和1至3个氟原子。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中R3独立选自氢、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、吗啉基、环丙基、羟基和1至3个氟原子。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中R3独立选自氢、甲基、乙基和苯基；其中甲基和乙基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、吗啉基、环丙基、羟基和1至3个氟原子。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中R3独立选自氢或2-羟基-乙-1-基。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中R4独立选自氢、氟和氯。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中R4独立选自氢或氟。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中R4是氢。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中R5选自氢和C1-3烷基，前提是只在与Y结合时R5是C1-3烷基，且Y和R5连接的原子形成5至7元杂环。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中R5选自氢和亚甲基，前提是只在与Y结合时R5是亚甲基，且R5和Y连接的原子形成5元杂环。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中R5是氢。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中Y独立选自羟甲基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(OH)、-C(＝O)NH(2-羟乙-1-基)、羧基、四唑基、-C(＝O)NHSO2(C1-4)烷基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所述烷氧基任选被1至2个独立选自以下的取代基取代羟基、-NR30R40、杂环基、杂芳基、卤素或-OCH2CH2OCH3；其中R30和R40独立选自氢和C1-6烷基。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中Y独立选自羧基、四唑基、-C(＝O)NH(2-羟乙-1-基)和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任选被1至2个独立选自以下的取代基取代羟基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4烷基)2、杂环基、卤素和-OCH2CH2OCH3。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中Y独立选自羧基、1H-四唑-5-基和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任选被独立选自以下的取代基取代羟基、-NMe2、吗啉-1-基、氯和-OCH2CH2OCH3。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中Y独立选自羧基、1H-四唑-5-基或-C(＝O)乙氧基；其中乙氧基任选被独立选自以下的取代基取代羟基、氯、-NMe2和-OCH2CH2OCH3。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中W独立选自-C(＝O)-或-C(＝S)-。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中W是-C(＝O)-。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R100和R200独立选自以下取代基氢、C1-4烷基、C1-4炔基、芳基、杂芳基、环烷基、桥连的多环烷基、杂环基、苯氨基和羟基；其中所述芳基、杂芳基和杂环基可任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、羟基(C1-4)烷基、卤素、芳基、三氟甲基、三氟甲氧基、杂芳基和羟基；其中R100和R200的C1-4烷基和C1-4炔基任选被独立选自以下的取代基取代杂芳基、芳基、羟基、1至3个卤原子、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；其中R100和R200任选与它们两者连接的氮原子结合形成5至7元杂环或9至10元苯并稠合的杂环；其任选被至多4个选自C1-6烷基、卤素、芳基和杂芳基的取代基取代。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R100和R200独立选自以下取代基氢、C1-4烷基、芳基、环烷基和杂环基；其中所述芳基和杂环基任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-3烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、杂芳基和羟基；其中R100和R200任选与它们两者连接的氮原子结合形成5至7元杂环，该杂环任选被至多4个独立选自C1-6烷基、卤素、芳基和杂芳基的取代基取代。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中R100和R200独立选自氢、C1-4烷基、芳基、环烷基和5至7元杂环基，其中当R100和R200与它们两者连接的氮原子结合在一起时形成所述杂环基；其中所述芳基和杂环基任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-3烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中R100和R200独立选自以下取代基氢、甲基、乙基、异-丁-1-基、环己基、2-甲基-哌啶-1-基和苯基；其中所述苯基被1至2个独立选自以下的取代基取代甲基、氯、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基。
本发明另一方面涉及式(Ia)化合物及其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐 式(Ia)其中R1独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、苯并稠合的环烷基苯并稠合的杂环基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、-NR10R20、卤素、羟基和-S(C1-6)烷基；其中R1的C1-4烷氧基任选被1至3个独立选自Ra的取代基取代；
其中Ra独立选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、二烷基氨基、羟基(C1-6)烷氧基、1至3个卤原子和羟基；其中R10和R20独立选自氢、C1-6烷基、烯丙基、卤代C1-6烷基和环烷基；此外，R10和R20任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元单环；其中R1的芳基和芳氧基取代基任选被独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；且其中R1的杂芳基和杂环基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、卤素和羟基；此外，R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环；R2独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、氨基和卤素；其中R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环；R3独立选自氢、C1-4烷基、环烷基和芳基；其中C1-4烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、杂环基、苯基、环丙基、羟基和1至3个氟原子；Y独立选自羧基、四唑基、-C(＝O)NH(2-羟乙-1-基)和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任选被1至2个独立选自以下的取代基取代羟基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4烷基)2、杂环基、卤素和-OCH2CH2OCH3；R100和R200独立选自氢、C1-4烷基、芳基、环烷基和杂环基；其中所述芳基和杂环基任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-3烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、杂芳基和羟基；
其中R100和R200任选与它们两者连接的氮原子结合形成5至7元杂环，该杂环任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、卤素、芳基和杂芳基。
本发明另一方面涉及式(Ia)化合物及其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐 式(Ia)其中R1独立选自氢、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羟乙-1-氧基、异-丙氧基、异-丁氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟-乙-1-氧基、苄氧基、环丙基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、(1-甲基)-吡咯烷基-3-氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、吲唑-1-基、噻吩-3-基、[1，3]苯并间二氧杂环戊烯-5-基、(2-甲基)-咪唑-1-基、(1-甲基)-哌啶-4-基氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、(4-溴)-吡唑-1-基、N-吡咯烷基、(3，5-二甲基)-吡唑-1-基、吗啉-4-基、羟基、-(OCH2CH2)2OH、苯基(任选被独立选自以下的取代基取代-SO2Me、-C(＝O)NH2、-OCF3、-CF3、氰基、氟和甲氧基)、氨基、环丙基氨基、烯丙基氨基、甲氨基、羟基、氯和-SMe；且其中R1任选与R2结合在一起形成1，4-二氧六环或_嗪环；R2独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基和卤素；其中R2任选与R1结合在一起形成1，4-二氧六环或_嗪环；R3独立选自氢、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、吗啉基、环丙基、羟基和1至3个氟原子；
Y独立选自羧基、1H-四唑-5-基和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任选被独立选自以下的取代基取代羟基、-NMe2、吗啉-1-基、氯和-OCH2CH2OCH3；R100和R200独立选自氢、C1-4烷基、芳基、环烷基和5至7元杂环基，所述杂环基由R100和R200与它们两者连接的氮原子结合在一起形成；其中所述芳基和杂环基任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-3烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
本发明另一方面涉及式(Ia)化合物及其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐 式(Ia)其中R1是甲氧基；R2独立选自氢、C1-4烷氧基、氨基或烷基氨基；其中R2任选与R1结合在一起形成1，4-二氧六环基或_嗪环；R3独立选自氢、甲基、乙基和苯基；其中甲基和乙基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、吗啉基、环丙基、羟基和1至3个氟原子；Y独立选自羧基、1H-四唑-5-基或-C(＝O)乙氧基；其中乙氧基任选被独立选自以下的取代基取代羟基、氯、-NMe2和-OCH2CH2OCH3；
R100和R200独立选自氢、甲基、乙基、异-丁-1-基、环己基、2-甲基-哌啶-1-基和苯基；其中所述苯基被1至2个独立选自以下的取代基取代甲基、氯、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基。
本发明的另一个实施方案还涉及式(Ib)化合物，其中取代基如上定义(包括上文列出的任何组合中的R1、R2、R3、W、Y和Z的优选取代基)。本发明实施方案的实例在表1中显示
式(Ib)其中Y、R3、R100和R200独立选自表1(d表示非对映体混合物；*表示前体药物)
本发明进一步的实施方案包括表II中显示的代表性化合物表II
本发明的化合物也可采用药学上可接受的盐形式。用于药物时，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”(参考InternationalJ.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。然而，其它盐也可用于制备根据本发明的化合物或它们药学上可接受的盐。代表性有机或无机酸包括，但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷基氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性有机或无机碱包括，但不限于碱性或阳离子盐，例如苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明的范围包括本发明化合物的前体药物。通常，这样的前体药物将是在体内很容易转化为所需要的化合物的该化合物的功能衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应涵盖用具体公开的化合物或用可能没有具体公开但给药于患者后在体内转化为指定化合物的化合物治疗所述的多种疾病。选择和制备合适的前体药物衍生物的常规步骤描述于，例如在“Design of Prodrugs(前体物的设计)”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中。
当本发明的化合物具有至少1个手性中心时，它们可能因此以对映体存在。当该化合物具有2个或更多手性中心时，它们可能另外以非对映体存在。当本发明的化合物的制备过程产生立体异构体混合物时，可通过常规技术(例如制备层析)分离这些异构体。可通过立体有择合成或通过拆分将化合物制备为外消旋式或具体的对映体或非对映体。例如，可通过标准技术将化合物拆分为它们的组分对映体或非对映体，例如通过用旋光活性碱形成盐来形成立体异构对，接着分步结晶和使游离酸再生。也可通过形成立体异构酯或酰胺，接着层析分离并除去手性助剂拆分化合物。或者，可用手性HPLC柱拆分化合物。将理解的是其所有立体异构体、外消旋混合物、非对映体和对映体都涵盖在本发明的范围内。
在本发明化合物的任何制备过程中，可能必须和/或希望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规保护基团的方法实现，例如描述于以下的方法Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，John Wiley & Sons，1991。可用本领域已知的方法，在合适的后续阶段除去保护基团。
而且，所述化合物的一些晶形可作为多晶型存在，而这样的多晶型预期包括在本发明内。此外，一些化合物可与水(即水合物)或一般有机溶剂形成溶剂合物，而这样的溶剂合物也预期涵盖在本发明范围内。
在本文中，除非另外指出，否则“烷基”和“烷氧基”无论单独或作为取代基的部分使用时，都是指含1至8个或此范围内任何数量的碳原子的直链和支链碳链。类似地，链烯基和炔基包括含2至8个或此范围内任何数量的碳原子的直链和支链链烯烃和炔烃，其中链烯链的链中含至少1个双键而炔链的链中含至少1个三键。烷氧基是用前文描述的直链或支链烷基形成的氧醚。
在本文中，除非另外指出，否则“氧代”无论单独或作为取代基的部分使用，都是指与碳或硫原子连接的O＝。例如，邻苯二甲酰亚胺和糖精是具有氧代取代基化合物的实例。
术语“环烷基”，在本文中，是指任选被取代的、稳定、饱和或部分饱和的单环或双环系统，其含3至8个环碳且优选5至7个环碳。这样的环状烷基环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“苯并稠合的环烷基”是指任选被取代的稳定环系统，其中1个环是苯基且其它环是前文描述的环烷基。这样的苯并稠合的环烷基的实例包括，但不限于茚满、二氢化萘和1，2，3，4-四氢化萘。
术语“多环烷基”在本文是指任选被取代的稳定、饱和或部分饱和的含8至12个碳的多环系统，其包含3个或更多个环。这样的多环烷基环的实例包括，但不限于四环[5.2.2.0.0]十一烷基和金刚烷基。
术语“杂环基”在本文是指任选被取代的、稳定、饱和或部分饱和的5或6元单环或双环系统，其由碳原子和1至3个选自N、O或S的杂原子组成。杂环基的实例包括，但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、二氧戊环基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二_烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基或哌嗪基。杂环基可连接于能产生稳定的结构的任何杂原子或碳原子。
术语“苯并稠合的杂环”或基团“苯并稠合的杂环基”在本文是指任选被取代的、稳定的环结构，其中1个环是苯基且其它环是稳定、饱和或部分饱和的5或6元单环或8至10元双环系统，其由碳原子和1至3个选自N、O或S的杂原子组成。苯并稠合的杂环基的实例包括，但不限于二氢吲哚、异二氢吲哚和1，2，3，4-四氢喹啉。
术语“芳基”在本文是指任选被取代的芳基，其含由碳原子组成的稳定的6元单环或10元双环芳族环系统。芳基的实例包括，但不限于苯基或萘基。
术语“杂芳基”在本文是指稳定的5或6元单环芳族环系统或9或10元苯并稠合的杂芳族环系统，其由碳原子和1至3个选自N、O或S的杂原子组成。杂芳基可连接于产生稳定的结构的任何杂原子或碳原子。
术语“杂芳基稠合的杂环基”在本文是指任选被取代的稳定双环系统，其中一个环是芳族5或6元环，其由碳原子和1至3个选自N、O或S的杂原子组成，第二个环是稳定的、饱和或部分饱和的5或6元环，其由碳原子和1至3个选自N、O或S的杂原子组成。
术语“杂芳基稠合的环烷基”在本文是指任选被取代的稳定双环结构，其中一个环是芳族5或6元环，其由碳原子和1至3个选自N、O或S的杂原子组成，另一个环是饱和或部分饱和的环，其包含3至8个环碳且优选5至7个环碳。
术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基(例如，苯甲基、苯乙基)。术语“芳烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基(例如，苄氧基、苯乙氧基等)。同样地，术语“芳氧基”是指被芳基取代的氧基(例如，苯氧基)。
每当术语“烷基”或“芳基”或它们的前缀出现在取代基名称(例如，芳烷基、烷基氨基)中时，都应解释为包括上文对“烷基”和“芳基”的那些限制。碳原子的指定数量(例如，C1-6)应独立指烷基或环烷基部分的碳原子数量或其中烷基作为前缀出现的大取代基的烷基部分的碳原子数量。
术语“环烷氧基”和“多环烷氧基”无论单独或作为取代基的部分使用，都是指上文描述的环烷基或多环烷基的氧醚基团。
任何取代基或变量在分子内特定位置上的定义都预期独立于其在该分子中其它位置的定义。应理解本领域技术人员可选择本发明化合物上的取代基和取代方式，以提供化学稳定并且可通过本领域已知的技术以及本文提出的方法很容易合成的化合物。
本发明的哒嗪酮脲化合物是治疗多种整联蛋白介导的疾病的有用的α4整联蛋白受体拮抗剂，更特别是α4β7整联蛋白受体拮抗剂，其通过抑制α4β7整联蛋白受体而改善这些疾病，所述疾病包括但不限于炎性、自身免疫性和细胞增殖性疾病。
本发明的例证是一种含上述任一化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。本发明的例证还有一种通过将上述任一化合物与药学上可接受的载体混合而制备的药用组合物。本发明进一步的例证是一种制备药用组合物的方法，该方法包括将上述任一化合物与药学上可接受的载体混合。本发明还提供含有与药学上可接受的载体相混合的一种或多种本发明化合物的药用组合物。
本发明的一个实例是一种治疗有需要的患者中整联蛋白介导的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量上文描述的任一化合物或药用组合物给药于患者。本发明还包括式(I)化合物在制备用于治疗有需要的患者中整联蛋白介导的疾病的药物中的用途。
本发明进一步的例证是一种治疗整联蛋白介导的疾病的方法，其中所述化合物的治疗有效量是约0.01mg/kg/天至约120mg/kg/天。
根据本发明的方法，可将本文描述的药用组合物的各组分在治疗过程中不同时间分别给药或以分开或单一复合物形式同时给药。因此应理解本发明包含所有这样的同时或交替治疗方案，并且据此解释术语“给药”。
术语“患者”在本文是指作为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
术语“治疗有效量”在本文是指活性化合物或药剂在组织系统、动物或人中发挥生物学或医学反应的量，该量是研究者、兽医、医生或其他临床医生探索的，所述反应包括正在治疗的疾病或病症症状的缓解。
在本文中，术语“组合物”预期涵盖包含特定量特定成分的产物，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接生成的任何产物。
可根据本文的步骤确定化合物治疗整联蛋白介导的疾病的能力。因此本发明提供一种治疗有需要的患者中整联蛋白介导的疾病(包括但不限于炎性、自身免疫性和细胞增殖性疾病)的方法，该方法包括将有效量抑制α4β7整联蛋白受体的本文定义的化合物给药。
式I化合物拮抗VLA-4和/或α4β7整联蛋白的能力使它们用于预防或逆转通过VLA-4和/或α4β7与它们各自的不同配体结合所诱发的症状、病症或疾病。因此，这些拮抗剂将抑制细胞粘附过程，包括细胞活化、迁移、增殖和分化。因此，本发明另一方面提供一种治疗(包括预防、缓解、改善或抑制)由VLA-4和/或α4β7结合和细胞粘附和活化所诱发的疾病或病症或症状的方法，该方法包括将有效量式I化合物给药于哺乳动物。这样的疾病、病症、状态或症状例如(1)多发性硬化，(2)哮喘，(3)变应性鼻炎，(4)变应性结膜炎，(5)炎性肺病，(6)类风湿性关节炎，(7)脓毒性关节炎，(8)I型糖尿病，(9)器官移植排斥，(10)再狭窄，(11)自体骨髓移植，(12)病毒感染的炎性后遗症，(13)心肌炎，(14)炎性肠病包括溃疡性结肠炎和Crohn’s病，(15)某些类型中毒和免疫基础上的肾炎，(16)接触性皮肤超敏反应，(17)银屑病，(18)肿瘤转移，(19)动脉粥样硬化和(20)肝炎。
本发明化合物在这些疾病或病症中的能力可在文献已报道的动物疾病模型中得到证明。以下是这样的动物疾病模型的实例i)实验性变应性脑脊髓膜炎，一种类似于多发性硬化症的神经元脱髓鞘模型(例如，参见T.Yednock等，“Prevention ofexperimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies againstα4β1 integcin(通过抗α4β1整联蛋白抗体预防实验性自身免疫脑脊髓膜炎).”Nature，356，63(1993)和E.Keszthelyi等，“Evidence fora prolonged role of α4 integrin throughout active experimentalallergic encephalomyelitis(α4整联蛋白在活性实验性变应性脑脊髓膜炎中作用延长的依据).”Neurology，47，1053(1996))；ii)作为哮喘不同时期的模型的绵羊和豚鼠的支气管高反应性(例如，参见W.M.Abraham等，“α4-Integrins mediate antigen-inducedlate bronchial responses and prolonged airway hyperresponsivenessin sheep(绵羊中α4整联蛋白介导抗原诱发的迟发性支气管反应和延长的气道高反应性).”J.Clin.Invest.93，776(1993)和A.A.Y.Milne和P.P.Piper，“Role of VLA-4 integrin in leucocyterecruitment and bronchial hyperresponsiveness in the guinea-pig(VLA-4整联蛋白在豚鼠白细胞募集和支气管高反应性中的作用).”Eur.J.Pharmacol.，282，243(1995))；iii)作为炎性关节炎模型的大鼠佐剂诱发的关节炎(参见C.Barbadillo等，“Anti-VLA-4mAb prevents adjuvant arthritis in Lewisrats(抗-VLA-4mAb预防Lewis鼠佐剂性关节炎).”Arthr.Rheuma.(Suppl.)，36 95(1993)和D.Seiffge，“Protective effects of monoclonalantibody to VLA-4 on leukocyte adhesion and course of disease inadjuvant arthrtis in rats(抗VLA-4单克隆抗体对大鼠佐剂性关节炎中白细胞粘附和疾病过程的保护效应).”J.Rheumatol.，23，12(1996))；
iv)NOD小鼠继承性自身免疫性糖尿病(见J.L.Baron等，“Thepathogenesis of adoptive murine autoimmune diabetes requires aninteraction between α4-integrins and vascular cell adhesionmolecule-1(继承性小鼠自身免疫性糖尿病的发病需要α4-整联蛋白与血管细胞粘附分子-1之间的相互作用).”，J.Clin.Invest.，93，1700(1994)，A.Jakubowski等，“Vascular cell adhesion molecule-Igfusion protein selectively targets activated α4-integrin receptors invivoInhibition of autoimmune diabetes in an adoptive transfermodel in nonobese diabetic mice(血管细胞粘附分子-Ig融合蛋白选择性靶向活化体内α4-整联蛋白受体抑制非肥胖糖尿病小鼠继承性转移模型中的自身免疫性糖尿病).”J.Immunol.，155，938(1995)，和X.D.Yang等，“Involvement of β7 integrin andmucosal addressin cell adhesion molecule-1(MadCAM-1)in thedevelopment of diabetes in nonobese diabetic mice(β7整联蛋白和粘膜定居细胞粘附分子-1(MadCAM-1)参与诱发非肥胖糖尿病小鼠的糖尿病)”，Diabetes，46，1542(1997))；v)作为器官移植模型的心脏同种异体移植存活小鼠(参见M.Isobe等，“Effect of anti-VCAM-1 and anti-VLA-4 monoclonalantibodies on cardiac allograft survival and response to solubleantigens in mice(抗-VCAM-1和抗-VLA-4单克隆抗体对心脏同种异体移植存活小鼠和对可溶性抗原反应的作用).”，Tranplant.Proc.，26，867(1994)和S.Molossi等，“Blockade of very lateantigen-4 integrin binding to fibronectin with connecting segment-1peptide reduces accelerated coronary arteripathy in rabbit cardiacallografts(阻断极晚期抗原-4整联蛋白对带连接片段-1肽的纤维连接素的结合能减少兔心脏同种异体移植中加速的冠脉病变).”J.Clin Invest.，95，2601(1995))；vi)类似人溃疡性结肠炎(一种炎性肠病形式)的棉顶狨小绢猴的自发性慢性结肠炎(参见D.K.Podolsky等，“Attenuation of colitisin the Cotton-top tamarin by anti-α4 integrin monoclonal antibody(抗α4整联蛋白单克隆抗体减轻棉顶狨小绢猴的结肠炎).”，J.Clin.Invest.，92，372(1993))；vii)作为皮肤变应性反应模型的接触性超敏反应模型(参见T.A.Ferguson和T.S.Kupper，“Antigen-independent processes inantigen-specific immunity(抗原特异性免疫中的抗原依赖过程).”，J.Immunol.，150，1172(1993)和P.L.Chisholm等，“Monoclonalantibodies to the integrin α-4 subunit inhibit the murine contacthypersensitivity response(抗整联蛋白α-4亚基的单克隆抗体抑制小鼠接触性超敏反应).”Eur.J.Immunol.，23，682(1993))；viii)急性肾毒性肾炎(参见M.S.Mulligan等，“Requirements forleukocyte adhesion molecules in nephrotoxic nephritis(肾毒性肾炎对白细胞粘附分子的需求).”，J.Clin.Invest.，91，577(1993))；ix)肿瘤转移(例如，参见M.Edward，“Integrins and other adhesionmolecules involved in melanocytic tumor progression(整联蛋白和其它粘附分子参与黑素细胞瘤进展).”，Curr.Opin.Oncol.，7，185(1995))；x)实验性自身免疫性甲状腺炎(参见R.W.McMurray等，“Therole of α4 integrin and intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1)in murine experimental autoimmune thyroiditis(α4整联蛋白和细胞间粘附分子-1(ICAM-1)在小鼠实验性自身免疫性甲状腺炎中的作用).”Autoimmunity，23，9(1996)；xi)大鼠动脉闭塞后的缺血性组织损伤(参见F.Squadrito等，“Leukocyte integrin very late antigen-4/vascular cell adhesionmolecule-1 adhesion pathway in splanchnic artery occlusion shock(内脏动脉闭塞休克中的白细胞整联蛋白极晚期抗原-4/血管细胞粘附分子-1粘附途径).”Eur.J.Pharmacol.，318，153(1996)；和xii)inhibition of TH2 T-cell cytokine production including IL-4 andIL-5 by VLA-4 antibodies which would attenuate allergic responses(VLA-4抗体对TH2T细胞细胞因子(包括IL-4和IL-5)产生的抑制将减轻变应性反应)(J.Clinical Investigation 100，3083(1997)。
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式I化合物可与用于治疗/预防/抑制或改善式I化合物适用的疾病或状态的其它药物联合使用。这样的其它药物可通过其常用途径以其常用量，与式I化合物同时或先后给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选包含式I化合物和这样的其它药物的药用组合物。因此，本发明的药用组合物包括那些除包含式I化合物外还包含一种或多种其它活性成分的药用组合物。可与式I化合物联合、分别或在同一药用组合物中给药的其它活性成分的实例包括，但不限于(a)其它VLA-4拮抗剂，例如那些描述于美国专利号5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973和WO96/31206的拮抗剂；(b)类固醇类，例如倍氯米松、甲基强的松龙、倍他米松、强的松、地塞米松和氢化可的松；(c)免疫抑制剂，例如FK-506型免疫抑制剂；(d)抗组胺类(H1-组胺拮抗剂)，例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、异丁嗪、阿扎他定、噻更啶、安他唑啉、非尼拉敏、吡拉明、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、脱羧乙氧基氯雷他定等；(e)非甾体类平喘药，例如b2-拮抗剂(特布他林、间羟异丙肾上腺素、非诺特罗、乙基异丙肾上腺素、沙丁胺醇、比托特罗、沙美特罗和吡布特罗)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通、BAY-1005)；(f)非甾体类抗炎剂(NSAIDs)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯_洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、_丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫_洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美汀、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯羧酸衍生物(二氟尼酸和氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸盐(乙酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑酮类(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(g)环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔和帕瑞考昔；(h)IV型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-IV)；(i)趋化因子受体，特别是CCR-1、CCR-2和CCR-3抑制剂；(j)降胆固醇剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀及其它他汀类)、多价螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非罗齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)和普罗布考；(k)抗糖尿病剂，例如胰岛素、磺脲类、双胍类(二甲双胍)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和格列酮类(曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、BRL49653等)；(1)TNF干扰剂，例如抗TNF抗体(REMICADE_)或可溶性TNF受体(例如ENBREL_)；(m)抗胆碱能剂，例如毒蕈碱拮抗剂(异丙托铵和替托铵)；(n)肠道动力减缓剂，例如阿片制剂激动剂(即LOPERAMIDE_)、5-羟色胺受体受体拮抗剂(ALOSERTON，ODANSETRON，等)(o)其它化合物，例如5-氨基水杨酸及其前体药物、抗代谢物(例如硫唑嘌呤和6-巯嘌呤)以及细胞毒性癌症化疗剂。
式I化合物与第二种活性成分的重量比可以不同，并取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。因此，例如，当式I化合物与NSAID联合时，式I化合物与NSAID的重量比范围将通常从约1000∶1至约1∶1000，优选约200∶1至约1∶200。虽然式I化合物与其它活性成分的联合将通常也在上述范围内，但在每种情况下，应使用每种活性成分的有效剂量。
因此，本发明的化合物可通过任何常规给药途径给药，包括但不限于口服、鼻内、肺、舌下、眼内、经皮、直肠、阴道和胃肠外(即皮下、肌内、皮内、静脉内等)。
为制备本发明的药用组合物，根据常规药用配料技术，将作为活性成分的一种或多种式(I)化合物或其盐与药用载体充分混合，载体可采用多种形式，其取决于给药所需要的制剂形式(例如口服或胃肠外)。本领域已熟知合适的药学上可接受的载体。关于这些药学上可接受的载体的描述可参阅The Handbook of PharmaceuticalFxcipients(药用赋形剂手册)，由美国药学协会和英国药学会出版。
配制药用组合物的方法在多种出版物中已有描述，例如Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Second Edition，Revised andExpanded(药用剂型片剂，第二版，修订和扩增版)，1-3卷，Lieberman等编辑；Pharmaceutical Dosage FormsParenteral Medications(药用剂型胃肠外药物)，1-2卷，Avis等编辑；和Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Svstems(药用剂型分散系统)，1-2卷，Lieberman等编辑；Marcel Dekker，Inc.出版。
制备用于口服、局部和胃肠外给药的液体剂型的本发明药用组合物时，可采用任何常见药用介质或赋形剂。因此，对于液体剂型(例如悬浮剂(即胶体、乳剂和分散剂)和溶液)，可采用合适的载体和添加剂，包括但不限于药学上可接受的湿润剂、分散剂、絮凝剂、增稠剂、pH控制剂(即缓冲液)、渗透剂、着色剂、调味剂、香味剂、防腐剂(即为了控制微生物生长等)和液体媒介。并非每种液体剂型都需要上文列出的所有组分。
在固体口服制剂，例如重建或吸入的干燥粉末剂、颗粒剂、胶囊、扁囊、软胶囊、丸剂和片剂(各自包括立即释放、定时释放和持续释放制剂)中，合适的载体和添加剂包括但不限于稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂等。因为片剂和胶囊容易给药，所以它们代表最方便的口服单位剂型，其中明显采用了固体药用载体。如果需要，可通过标准技术对片剂进行糖包衣、明胶包衣、薄膜包衣或肠溶衣包衣。
本文的药用组合物在每剂量单位(例如，片剂、胶囊、粉剂、注射剂、茶匙剂等)中将包含传递上文描述的有效剂量所需要的活性成分的量。本文的药用组合物在每单位剂量单位(例如，片剂、胶囊、粉剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等)中将包含约0.01mg/kg至约300mg/kg(优选约0.01mg/kg至约100mg/kg；且更优选约0.01mg/kg至约30mg/kg)，并且提供的剂量可从约0.01mg/kg/天至约300mg/kg/天(优选约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天，且更优选约0.01mg/kg/天至约30mg/kg/天)。优选地，用本文定义的任一化合物治疗本发明描述的整联蛋白介导的疾病的方法将包含药学上可接受的载体，该载体中含约0.01mg至约100mg；且更优选约5mg至约50mg化合物，并可构成适合所选的给药方式的任何形式。然而，所述剂量可变化，其取决于患者的需要、正治疗的疾病的严重度和所采用的化合物。既可每天给药也可周期性给药。
优选这些组合物采用单位剂型，例如用于口服、鼻内、舌下、眼内、经皮、胃肠外、直肠、阴道、干粉吸入装置或其它吸入途径给药的片剂、丸剂、胶囊、重建或吸入的干燥粉剂、颗粒剂、锭剂、无菌注射剂或悬浮剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂。或者，组合物可采用适合每周1次或每月1次给药的形式；例如，可采用活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)以提供肌内注射的储存制剂。
制备固体药用组合物(例如片剂)时，使主要活性成分与药用载体(例如常规制片成分，例如稀释剂、粘合剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂和助流剂)混合。合适的稀释剂包括，但不限于淀粉(即可被水解的玉米、小麦或马铃薯淀粉)、乳糖(形成颗粒的、喷雾干燥的或无水的)、蔗糖、以蔗糖为基础的稀释剂(糖果剂的糖；蔗糖加约7至10重量百分数的转化糖；蔗糖加约3重量百分数的改良糊精；蔗糖加转化糖，约4重量百分数转化糖，约0.1至0.2重量百分数玉米淀粉和硬脂酸镁)、葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素(即FMC Corp.的AVICELTM微晶纤维素)、磷酸二钙、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物等。合适的粘合剂和胶粘剂包括，但不限于阿拉伯胶、瓜尔胶、黄耆胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维质(即甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、水溶性或可分散的粘合剂(即海藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟乙基纤维素[即Hoechst Celanese的TYLOSETM]、聚乙二醇、多糖酸、膨润土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预胶凝淀粉)等。合适的崩解剂包括，但不限于淀粉(玉米、马铃薯等)、羟乙酸淀粉钠、预胶凝淀粉、粘土(硅酸镁铝)、纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、海藻酸盐、预胶凝淀粉(即玉米淀粉等)、树胶(即琼脂、瓜尔胶、槐树豆胶、梧桐胶、果胶和黄耆胶)、交联聚乙烯吡咯烷酮等。合适的润滑剂和抗粘着剂包括，但不限于硬脂酸盐(镁、钙和钠)、硬脂酸、滑石蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、月桂硫酸钠、月桂硫酸镁等。合适的助流剂包括，但不限于滑石、玉米淀粉、二氧化硅(即Cabot的CABOSILTM二氧化硅、W.R.Grace/Davison的SYLOIDTM二氧化硅和Degussa的AEROSILTM二氧化硅)等。可将甜味剂和调味剂加入咀嚼的固体剂型中以改善口服剂型的可口性。此外，可将着色剂和包衣加入或涂布于固体剂型上以便于识别药物或达到美观的目的。将这些载体与活性药物配制在一起提供具有治疗性释放的精确、适当的剂量的活性药物。
通常使这些载体与活性药物混合形成固体预配制组合物，其包含本发明活性药物或其药学上可接受的盐的均匀混合物。通常将通过以下三种常见方法中的一种形成预配制制剂(a)湿法制粒，(b)干法制粒和(c)干混合法。当提到这些预配制组合物为均匀物时，是指将活性成分平均地分散在组合物各处，以便很容易地将组合物再分成相等有效的剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。然后，将该固体预配制组合物再亚分成上述类型的单位剂型，其包含约0.1mg至约500mg本发明的活性成分。也可将含所述新组合物的片剂或丸剂配制成多层片剂或丸剂以提供持续的或提供双释放产物。例如，双释放片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量组分，后者采取包封前者的形式。可用肠溶层将两种组分分开，肠溶层的作用是在胃内耐受崩解，并允许内组分完整通过进入十二指肠或延迟释放。多种材料都可用作这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括大量聚合材料，例如紫胶、乙酸纤维素(即乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸trimetilitate纤维素)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、异丁烯酸酯和丙烯酸乙酯共聚物、异丁烯酸酯和异丁烯酸甲酯共聚物等。也可通过薄膜包衣或湿法制粒，用微溶或不溶于溶液的物质(作为粘合剂用于湿法制粒)或低熔点固体的熔化形式(在湿法制粒中可加入活性成分)制备持续释放片剂。这些材料包括天然和合成的聚合物蜡、氢化油、脂肪酸和醇类(即蜂蜡、加拿巴蜡、鲸蜡醇、硬脂酰鲸蜡醇等)、脂肪酸金属皂的酯，以及可用于制粒、包衣、包埋或在其它方面限制活性成分溶解度以获得延长或持续释放制品的其它可接受的材料。
可供口服或注射给药的本发明新组合物的液体形式包括，但不限于水溶液、口味合适的糖浆剂、水或油性悬浮剂和带食用油(例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油)的矫味的乳剂，以及酏剂和类似的药用媒介。用于水性悬浮液的合适的悬浮剂包括合成和天然树胶，例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸盐(即藻酸羟丙酯、海藻酸钠等)、瓜尔胶、梧桐胶、槐树豆胶、果胶、黄芪胶和黄原胶；纤维质，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素及其复合物；合成的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧聚乙烯)和聚乙二醇；粘土例如膨润土、锂蒙脱石、活性白土或海泡石；及其它药学上可接受的悬浮剂，例如卵磷脂、明胶等。合适的表面活性剂包括但不限于多库酯钠、月桂硫酸钠、聚山梨醇、辛苯昔醇-9、壬苯醇醚-10、聚山梨醇20、聚山梨醇40、聚山梨醇60、聚山梨醇80、polyoxamer188、polyoxamer235及其复合物。合适的反絮凝或分散剂包括药用等级的卵磷脂。合适的絮凝剂包括但不限于单纯中性的电解质(即氯化钠、氯化钾等)、带大量电荷的不溶性聚合物和聚合电解质种类物质、溶于水的二价或三价离子(即钙盐、铝或硫酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐(可在配制时作为pH缓冲液和絮凝剂共同使用)。合适的防腐剂包括但不限于对羟苯甲酸酯类(即甲基酯、乙基酯、正丙基酯和正丁基酯)、山梨酸、硫柳汞、四价铵盐、苯甲醇、苯甲酸、葡萄糖酸洗必泰、苯基乙醇等。虽然有许多液体媒介可用于液体药用剂型，然而，用于具体剂型的液体媒介必须与悬浮剂相容。例如，非极性液体媒介(例如脂肪酯)和油性液体媒介最好与如下悬浮剂一起使用，例如低HLB(亲水亲脂平衡)表面活性剂、硬脂烷铵锂蒙脱石、不溶于水的树脂、不溶于水的薄膜形成的聚合物等。相反地，极性液体，例如水、醇、多元醇和乙二醇，最好与如下悬浮剂一起使用，例如高HLB表面活性剂、粘土硅酸盐、树胶、水溶性纤维质、水溶性聚合物等。对于胃肠外给药，需要无菌悬浮剂和溶液剂。用于胃肠外给药的液体形式包括无菌溶液、乳液和悬浮液。当需要静脉内给药时，使用通常含有合适防腐剂的等渗制剂。
而且，本发明化合物可采用鼻内剂型，通过局部使用合适的鼻内媒介或通过经皮皮肤敷贴给药，其组合物已为本领域技术人员所熟知。为了以经皮传递系统形式给药，整个剂量方案中治疗剂量的给药当然是连续而不是间断的。
本发明化合物也可采用脂质体传递系统形式给药，例如小型单层脂囊、大型单层脂囊、多层脂囊等。可用多种磷脂，例如胆固醇、硬脂酰胺、磷酸卵磷脂等形成脂质体。
本发明化合物也可通过用单克隆抗体作为与该化合物分子偶合的个体载体传递。本发明化合物也可与可溶性聚合物(例如靶向的药物载体)偶合。这样的聚合物可包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基异丁烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。而且，本发明化合物可与一类用于能控制药物释放的生物可降解的聚合物偶合，例如，丙交酯(包括右旋、左旋乳酸和中位丙交酯)的同聚物和共聚物(是指包含两种或多种化学上可区别的重复单位的聚合物)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-己交酯、对二氧六环酮(1，4-二氧六环-2-酮)、亚丙基碳酸酯(1，3-二氧六环-2-酮)、亚丙基碳酸酯的烷基衍生物、δ-戊内酯、β-丁内酯、γ-丁内酯、ε-癸内酯、羟丁酸酯、羟戊酸酯、1，4-二氧杂环庚-2-酮(1，4-dioxepan-2-one)(包括其二聚体1，5，8，12-四氧环十四烷-7，14-二酮)、1，5-二氧杂环庚-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-酮、多正酯类、缩醛树脂、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或兼性嵌段共聚物及其混合物。
每当需要对有需要的患者治疗整联蛋白介导的病症时，都可将本发明化合物以上述任一组合物和剂量方案或通过那些本领域已确立的那些组合物和剂量方案的方式给药。
本发明药用组合物的日剂量变动范围很大，从约每成人每天0.7mg至约21,000mg；优选地，剂量范围将从每成人每天约0.7mg至约7000mg；最优选剂量范围从每成人每天约0.7mg至约2100mg。对于口服给药，组合物优选为片剂形式，其包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分，给予受治疗患者的剂量根据症状调整。提供的有效量药物的剂量水平通常从每天约0.01mg/kg至约300mg/kg体重。有利的是，本发明化合物可以以单次日剂量给药，或可将总的日剂量分为每天2、3或4次给药。
本领域技术人员很容易确定给药的最佳剂量，该最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂浓度和病情进展而变化。此外，与接受治疗的具体患者有关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，都将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。
本发明化合物的代表性IUPAC名称由Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，Ontario，Canada提供的ACD/LABSSOFTWARETMIndex Name Pro Version 4.5命名软件程序产生。
用于本说明书(特别是方案和实施例)的缩写如下Boc＝叔丁氧基羰基BuLi ＝正丁基锂t-BuOH＝叔丁醇CDI＝1，1’-羰基二咪唑Cpd或Cmpd ＝化合物d ＝天DCM＝二氯甲烷EDC＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐EtOAc ＝乙酸乙酯EtOH ＝乙醇h ＝小时HOBt/HOBT ＝羟基苯并三唑M ＝摩尔MeCN ＝乙腈MeOH ＝甲醇min＝分钟NMM＝N-甲基吗啉NT ＝未测rt/RT ＝室温THF＝四氢呋喃
TFA ＝三氟乙酸TsOH ＝对甲苯磺酸通用合成方法本发明的代表性化合物可根据下文描述的通用合成方法合成，并在随后的实施例中更具体地加以说明。因为所述各方案是用作例证的，所以不应将本发明视为只限于表达的化学反应和条件。用于各方案中的多种起始原料的制备对于本领域技术人员是熟知的。
以下方案描述通用合成方法，可通过这些方法制备本发明的中间体和目标化合物。可用根据通用方案制备的中间体及其它本领域技术人员已知的材料、化合物和试剂合成另外的代表性化合物及其立体异构体、外消旋混合物、非对映体和对映体。所有这样的化合物及其立体异构体、外消旋混合物、非对映体和对映体都预期涵盖在本发明的范围内。
可通过方案A显示的方法制备本发明化合物。可在钯催化剂的存在下，使苯基硼酸A1(Samanen，等J.Med.Chem.1988，31，510-516)与4-卤代-哒嗪酮化合物A2偶合，得到化合物A3。化合物A3可通过与三甲硅烷基重氮甲烷反应而转化为其甲酯，化合物A4。在酸性条件下，可从化合物A4中除去Boc-基，得到对应的胺，然后可用试剂(例如CDI)酰化得到化合物A5。
方案A
如方案B显示，化合物A5可与胺化合物B1反应，形成一种脲。接着皂化该甲酯，得到化合物式B2。
方案B 在其中R100和/或R200是任选被取代的芳基时，可通过微波辐射促成化合物A5与R100R200NH的反应。所述甲酯中间体的皂化得到化合物B2。
方案C说明在碱性条件下，用异氰酸盐化合物C2与胺化合物C1反应合成本发明的脲。然后在微波辐射下使中间体脲偶合至哒嗪酮化合物A2，得到化合物C3。
方案C 具体合成方法本发明代表性的具体化合物按如下各实施例和反应程序制备；所提供的实施例和描述反应程序的图示示例性地用以帮助理解本发明，不应视为以任何方式限制下文权利要求中提出的本发明。本发明化合物还可作为中间体，用于后来的实施例中以制备本发明另外的化合物。对任何反应中获得的产率未做任何优化的尝试。本领域技术人员将明白如何通过反应时间、温度、溶剂和/或试剂的常规变化来增加这样的产率。
试剂由市售获得。氢原子的核磁共振(NMR)光谱采用BrukerAvance 300(300MHz)光谱仪，以(TMS)为内标物。在标明的溶剂中测量。数值以TMS下的百万分数表示。用电喷射技术，在MicromassPlatform LC光谱仪上测定质谱(MS)，如(ESI)m/z(M+H+)或(ESI)m/z(M-H-)。用CEM Discover或Personal Chemistry Smith Synthesizer微波仪器进行微波加速反应。可用X线衍射晶体分析法和本领域技术人员已知的其它方法鉴定立体异构化合物是外消旋混合物或单独的非对映体及其对映体。除非另外指出，否则用于实施例的材料都很容易从市场上购买或通过化学合成领域技术人员已知的标准方法合成。除非另外指出，否则实施例之间变化的取代基都是氢。
实施例12-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸甲酯
通过Samanen，等J.Med.Chem.1988，31，510-516的方法，用4-二羟硼基(borono)-L-苯丙氨酸制备化合物1a。
将Na2CO3水溶液(2M，84mL，168mmol)和CH3CN(84mL)顺次加入到化合物1a(12.86g，41.6mmol)、化合物1b(Cho，S.-D.；Choi，W.-Y.；Yoon，Y.-J.J.Heterocycl.Chem.1996，33，1579-1582)(10.02g，45.8mmol)和反式-二氯(双三苯基膦)钯(II)(1.46g，2.08mmol)的混合物中。在氮气下，将生成的悬浮液加热至回流1小时，然后任其冷却至23℃。将混合物部分浓缩除去挥发性溶剂。用四分之一饱和的NaHCO3水溶液(200mL)稀释生成的混合物，然后用Et2O(200mL)冲洗。用四分之一饱和的NaHCO3水溶液(200mL)反提取有机相。使合并的提取液冷却至0℃，然后加入2N HCl水溶液使酸化至pH为2。真空过滤收集沉淀的固体，得到粗产物化合物1c(15.18g)。通过反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，从23至43％CH3CN-水梯度洗脱，两者都包含0.1％TFA)，获得化合物1c的纯化样品；MS ES+m/z 426(M+Na)+。
将三甲硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液，28.0mL，56.0mmol)加入到粗产物化合物1c(15.18g)的苯∶MeOH(7∶2，135mL)溶液中。在23℃搅拌生成的混合物17小时。将混合物浓缩，然后通过柱层析(从50至90％ EtOAc-己烷梯度洗脱)纯化残留物，得到化合物1d，为白色泡沫状物(7.83g)；(TOF MS ES+)m/z 440(M+Na)+。
将TFA(819μg，10.6mmol)加入到化合物1d(443mg，1.06mmol)的CH2Cl2溶液中。在23℃搅拌生成的溶液3小时。将溶液浓缩，然后通过快速柱层析(硅胶，从2至10％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)纯化残留物，得到白色泡沫(539mg)；(TOF MS ES+)m/z 318(M+H)+。
将1，1’-羰基二咪唑(259mg，1.59mmol)加入到所述泡沫状物的CH2Cl2∶THF(5∶1，6mL)溶液中。在23℃搅拌生成的溶液1小时。将混合物浓缩，然后通过柱层析(硅胶，从2至10％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)纯化残留物。得到标题化合物1e，为白色固体(355mg)。(TOF MSES+)m/z 412(M+H)+。
实施例22-[(2-羟甲基-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物8 将(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(化合物2a)(5.8μL，58.3μmol)加入到化合物1e(20.0μg，48.6μmol)的CH3CN(200μL)溶液中。在23℃搅拌生成的溶液20小时。将2N LiOH水溶液(200μL)加入到反应混合物中。在23℃搅拌生成的溶液3小时。用水(400μL)稀释混合物，然后加入TFA(100μL)使其酸化至pH为2。通过反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，从两者都包含0.1％TFA的20至40％CH3CN-水梯度洗脱)提纯酸化的溶液。得到化合物8，为白色粉末(12.6mg)。(TOF MS ES+)m/z431(M+H)+。
本领域技术人员可通过改变使用的起始材料、试剂和条件制备本发明的其它化合物。按照实施例2的步骤，制备以下化合物
实施例32-(3-苯甲基-3-苯基-脲基)-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物48
将N-苯基苄胺(17.4mg，94.8μmol)加入到化合物1e(32.5mg，79.0μmol)的乙腈(200μL)溶液中。通过微波辐射(CEM Explorer，130℃，60W，10分钟)加热生成的溶液。将LiOH水溶液(2N，200μL)加入生成的混合物中。在23℃搅拌混合物3.5小时。加入三氟乙酸(62μL)，使溶液酸化至pH为2。通过Varian Chem Tube Hydromatrix填料过滤生成的混合物，用1％乙酸-CH2Cl2(6×500μL)冲洗。将滤液浓缩，然后通过反相HPLC纯化残留物，得到化合物48，为白色固体(9.6mg)。(MS ES+)m/z 514(M+H)+。
本领域技术人员可通过改变使用的起始材料、试剂和条件制备本发明的其它化合物。按照实施例3的步骤，制备以下化合物
实施例42-[3-(2-氟-苯基-脲基]-3-{4-[2-(2-羟基-乙基)-5-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基-4-苯基}-丙酸，化合物4
将化合物4a(2-氟苯基异氰酸酯)(61.7μL，0.550mmol)加入到4-二羟硼基-L-苯丙氨酸(105mg，0.500mmol)、乙腈(1mL)和2M碳酸钠水溶液(1mL)的混合物中。在23℃搅拌生成的混合物23小时。将化合物4b(137.0mg，0.550mmol)和反式二氯(双三苯基膦)钯(II)(17.5mg，25μmol)加入到反应混合物中。通过微波辐射(CEM Explorer，150℃，6分钟，60瓦特)加热生成的混合物。加入三氟乙酸(1mL)使反应混合物酸化至pH为2。将生成的混合物过滤，然后通过反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，用两者都包含0.1％TFA的从28至48％乙腈-水梯度洗脱)纯化滤液。将1M甲酸铵水溶液加入到收集的HPLC流分中，直至溶液达到pH 5。低压冻干生成的溶液，得到化合物4，为白色粉末(35.4mg)；(TOF MS ES+)m/z 471(M+H)+。
本领域技术人员可通过改变使用的起始材料、试剂和条件制备本发明的其它化合物。按照实施例4的步骤，制备以下化合物
实施例52-(3-异丁基-3-甲基-脲基)-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸2-羟基-乙酯
将N-甲基异丁胺(0.412mL，3.45mmol，1.2当量)加入到化合物1e(1.18g，2.88mmol，1当量)的乙腈(15mL)溶液中。在23℃搅拌生成的混合物18小时，然后浓缩。通过快速柱层析(硅胶，从75至100％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)纯化残留的无色油状物，得到化合物5a，为白色泡沫(694mg)。
(TOF MS ES+)m/z 431(M+H)+.1H NMR(CDCl3)7.87(s，1H)，7.47(d，2H，J＝8.2Hz)，7.17(d，2H，J＝8.2Hz)，4.78-4.81(m，2H)，3.89(s，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，3H)，3.15(d，2H，J＝5.0Hz)，3.03(d，2H，J＝7.3Hz)，2.86(s，3H)，1.82-1.92(m，1H)，0.87(d，3H，J＝6.7Hz)，0.86(d，3H，J＝6.7Hz).
将2N氢氧化锂水溶液(4.03mL，8.08mmol，5.0当量)加入到化合物5a(694mg，1.61mmol，1当量)在甲醇(4mL)和四氢呋喃(4mL)混合物中的溶液中。在23℃搅拌生成的混浊的、无色的混合物2小时。将该溶液部分浓缩以除去有机溶剂，加入2N盐酸水溶液使残留的混合物酸化至pH 2。用二氯甲烷(3×20mL)提取生成的悬浮液。将合并的有机提取液经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到化合物13，为白色泡沫状物(648mg)。
(TOF MSES+)m/z 417(M+H)+.1H NMR(CD3OD)8.17(s，1H)，7.38(d，2H，J＝8.3Hz)，7.28(d，2H，J＝8.2Hz)，4.56(dd，1H，J＝8.7，5.0Hz)，3.93(s，3H)，3.78(s，3H)，2.94-3.26(m，4H)，2.85(s，3H)，1.86-1.93(m，1H)，0.84(d，3H，J＝6.6Hz)，0.83(d，3H，J＝6.7Hz).
将乙二醇(434μL，7.78mmol)、双(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酸氯(515mg，2.02mmol)和三乙胺(564μL，4.05mmol)先后加入到化合物13(648mg，1.56mmol)的CH2Cl2(7.8mL)溶液中。在23℃搅拌生成的混合物5天。将混合物浓缩，然后通过反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，用两者都包含0.1％TFA的从20至40％乙腈-水梯度洗脱)，纯化残留物，得到化合物21，为白色粉末(448mg)。
(TOF MS ES+)m/z 461(M+H)+.1H NMR(CD3OD)8.17(s，1H)，7.38(d，2H，J＝8.2Hz)，7.28(d，2H，J＝8.4Hz)，6.21(d，1H，J＝7.9Hz)，4.52-4.60(m，1H)，4.11-4.24(m，2H)，3.93(s，3H)，3.77(s，3H)，3.68-3.72(m，2H)，2.96-3.25(m，4H)，2.86(s，3H)，1.80-1.94(m，1H)，0.84(d，3H，J＝6.4Hz)，0.83(d，3H，J＝6.7Hz).
实施例62-(3，3-二异丙基-脲基)-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物1 将化合物6a(4-二羟硼基-L-苯丙氨酸)(110mg，0.50mmol)、4-氯-5-甲氧基-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(化合物6b)(79mg，0.45mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(18mg，0.025mmol)、1.0M碳酸钠(1.0mL，1.0mmol)和乙腈(1.0mL)装入装有磁性搅拌棒的10mL管形瓶中。密封管形瓶，然后在150℃的微波辐射下加热混合物10分钟。用TFA酸化粗产物混合物并除去溶剂后，通过反相HPLC(0.1％ TFA水/MeCN，0-20％梯度)纯化，得到化合物6c，为白色固体(TFA盐，125mg)。
1H NMR(CD3OD)δ8.20(s，1H)，7.42(d，2H)，7.35(d，2H)，4.24，(dd，1H)，3.92(s，3H)，3.80(s，3H)，3.37(dd，1H)，3.14(dd，1H).MS m/zM+1＝304.
使化合物6c(TFA盐，0.20g，0.48mmol)溶于MeOH(8mL)，然后在80℃、在SOCl2(0.2mL)的存在下，加热2小时。将溶液浓缩，将得到的固体用饱和NaHCO3水溶液处理和用CH2Cl2(3×2mL)提取。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩成澄清树胶状物，得到化合物6d(0.10g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.48(d，2H)，7.24(d，2H)，3.90(s，3H)，3.80(s，3H)，3.80(s，3H)，3.77(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.15(dd，1H)，2.86(dd，1H).MS m/zM+1＝318.
将二异丙基氨基甲酰氯(25mg，0.15mmol)和TEA(0.056mL，0.40mmol)加入到化合物6d(32mg，0.10mmol)的DCM(1mL)溶液中。在室温下，将生成的混合物搅拌过夜，然后用NaHCO3水溶液冲洗并浓缩。用MeOH(1mL)中的1.0M LiOH(0.30mL)处理残留物2小时。用2M HCl水溶液酸化残留物，然后通过反相HPLC(含0.1％ TFA的20至40％ MeCN-水梯度液)纯化，得到化合物1，为白色固体(15mg)。
MS m/z430(M+).1H NMR(CD3OD)δ8.17(s，1H)，7.38(d，2H)，7.25(d，2H)，4.60(dd，1H，J＝8.7，5.0Hz)，3.89(s，3H)，3.82(m，2H)，3.77(s，3H)，3.27(dd，1H)，3.12(dd，1H)，1.16(d，12H).
生物学实验实施例如下文描述的生物学研究证明以及表III和表IV显示，本发明的化合物是α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂，其可用于治疗整联蛋白介导的疾病，包括但不限于炎性、自身免疫性和细胞增殖性疾病。
实施例1Ramos细胞粘附试验(α4β1介导的粘附/VCAM-1)在4℃，用100μL重组hVCAM-1(4.0μg/mL，0.05M Na2CO3缓冲液，pH 9.0)将免疫96孔板(Dynex)包被过夜(R&D系统)。用1％ BSA的PBS冲洗板2次，然后在室温在该缓冲液中封闭1小时。除去PBS，将待测化合物(50μL)以2×浓度加入。将用5μM钙黄绿素AM(分子探针)在37℃标记1小时的Ramos细胞(50μL，2×106/mL)加入到各孔中，然后任其在室温粘附1小时。用PBS+1％ BSA冲洗平板4次，然后在100μL 1％ SDS的1M Tris pH 8.0中使细胞溶解15分钟。在485nm的激发波长和530nm的发射波长下，读取平板。结果数据在表III显示。
实施例2α4β7-K562细胞粘附试验(α4β7介导的粘附/MAdCAM-1)在4℃下，以2-8μL/孔重组FLAG-hMAdCAM-1(包含在100μLDulbecco’s PBS中，pH 7.4，1％BSA和1mM Mn2+(PBS-BSA-Mn))，将M2抗-FLAG抗体包被的96孔板(Sigma)包被1小时。用PBS-BSA-Mn冲洗平板1次。除去缓冲液，然后加入2×浓度的待测化合物(50μL)。将已在37℃用100μg/mL二乙酸羧甲基荧光素琥珀酰亚胺酯(CFDA-SE；分子探针)标记15分钟、表达人α4β7整联蛋白的稳定转染的K562细胞(50μl，2×106/mL)加入各孔中，然后在室温下任其粘附1小时。在PBS-BSA-Mn中冲洗平板4次，然后添加100μL PBS(无Ca2+、Mg2+，补充0.1M NaOH)使细胞溶解2分钟。在96孔荧光板读数器上，在485nm的激发波长和530nm的发射波长下，读取平板。结果数据在表IV显示。
表III*表示前体药物
表IV*表示前体药物
实施例3白细胞增多的体内模型白细胞增多是指循环血中的白细胞(白细胞)增多。通过抑制白细胞与表达在高位内皮小静脉上的整联蛋白反受体粘附分子的结合，可引起白细胞增多。这种细胞粘附发生在免疫球蛋白超家族分子与整联蛋白之间。这些成对的相互作用的相关实例分别包括细胞内粘附分子-1和AlphaL β2整联蛋白、血管细胞粘附分子-1和α4β1整联蛋白以及粘膜定居细胞粘附分子-1和α4β7整联蛋白。
在该模型中，当给药后1-1.5小时测定时，拮抗这些白细胞-内皮相互作用的化合物将引起循环的白细胞的增加，将此定义为白细胞增多。白细胞增多预示正常淋巴细胞或从外周循环的白细胞迁移受到妨碍。细胞从循环外进入炎症组织的类似迁移是炎症状态的进展和维持的主要原因。白细胞增多是淋巴细胞和白细胞渗出受到妨碍的征象，并预示全身性的抗炎反应。
步骤测试前1周，将7-10周龄雌性Balb/c小鼠取血，并根据白细胞计数按每组n＝8随机分组。1周后，将待测化合物口服或皮下给药于小鼠，然后在给药后1-1.5小时取血，大约在达到化合物峰血浓度后1小时。从每只小鼠收集全血250-350微升，置于EDTA钾血清收集管(Becton-Dickenson)内，然后混合预防凝固。
用Advia 120 Hematology System(Bayer Diagnostics)对该全血制品进行细胞计数和分类计数。细胞计数为总白细胞和总淋巴细胞，然后与只给予载体的小鼠的计数进行比较。结果以淋巴细胞计数和总白细胞计数的载体对照的百分数表示。
用Dunnet’s多重比较检验的ANOVA进行统计学分析。结果数据在表V显示。
表V
实施例4结肠炎体内模型右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱发的结肠炎炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和Crohn’s病)的特征是肠道屏障功能减弱、可包括肠粘膜腐蚀性损失的明显炎性损伤、以及浸润粘膜和粘膜下层的炎症。
将化学诱发的结肠炎实验模型用于模拟这些疾病的不同方面。在多种可能的化学试剂中，使用的是右旋糖酐硫酸钠(DSS)和三硝基苯磺酸(TNBS)。实验性结肠炎的右旋糖酐硫酸钠模型的特征是结肠长度皱缩、肉眼可见的炎症损伤、腹泻、由炎症细胞(包括巨噬细胞和中性白细胞)浸润至粘膜和粘膜下层的末端结肠不连续的粘膜上皮损伤(Blumberg，R.S.，Saubermann，L.J.，和Strober，W.Animal modelsof mucosal inflammation and their relation to human inflammatory boweldisease(粘膜炎症的动物模型及其与人炎性肠病的关系).CurrentOpinion in Immunology(免疫学新观点)，11648-656，1999；Okayasu，I.，Hatakeyama，S.，Yamada，M.，Ohkusa，T.，Inagaki，Y.，和Nakaya，R.Anovel method of induction of reliable experimental acute and chroniccolitis in mice(诱发可靠的小鼠实验性急性和慢性结肠炎的新方法).Gastroenterology(胃肠病学)，98694-702，1990；Cooper，H.S.，Murthy，S.N.S.，Shah，R.S.，和Sedergran，D.J.Clinicopathologic study ofdextran sulfate sodium experimental murine colitis(右旋糖酐硫酸钠实验性小鼠结肠炎的临床病理学研究).Lab Invest.，69238-249，1993.；Egger，B.，Bajaj-Elliott，M.，MacDonald，T.T.，Inglin，R.，Eysselein，V.E.，和Buchler，M.W.Characterization of acute murine dextran sodiumsulphate colitisCytokine profile and dose dependency(急性小鼠右旋糖酐硫酸钠结肠炎的特征细胞因子曲线图和剂量依赖性).Digestion(消化)，62240-248，2000.；Stevceva，L.，Pavli，P.，Husband，A.J.，和Doe，W.F.The inflammatory infiltrate in the acute stage of the dextransulphate sodium induced colitisB cell response differs depending on thepercentage of DSS used to induce it(急性期右旋糖酐硫酸钠诱发的结肠炎的炎症浸润B细胞反应取决于用于诱发结肠炎的DSS的百分数).BMC Clinical Pathology(BMC临床病理学)，13-13，2001.；以及Diaz-Granados，Howe，K.，Lu，J，和McKay，D.M.Dextran sulfate sodium-induced colonic histopathology，but not altered epithelial ion transport，isreducedby inhibition of phosphodiesterase activity(通过抑制磷酸二酯酶活性减轻右旋糖酐硫酸钠诱发的结肠组织病理学，但不改变上皮的离子转运).Amer.J.Pathology，1562169-2177，2000.)。
方法学将Balb/c雌性小鼠和C57Black/6小鼠用于这些研究。为Balb/c小鼠无限制地提供含5％DSS(ICN化学试剂)的自来水溶液超过7天。当用C57/Black 6小鼠时，用含4％DSS的自来水溶液。在接着的7天中，将实验的化合物制剂给药于试验动物。这种制剂可口服或腹膜内或皮下给药，每天1次或2次。在这段时间结束时，处死动物，然后收集它们的结肠进一步分析。分析的参数是从肛门开始至盲肠顶端的长度、结肠内发现的任何粪便的粘度以及肉眼可见的结肠外观。切除1至4厘米之间的末端结肠，然后放置于10％中性缓冲的福尔马林中以用于后来的组织学分析。
对于以下参数，结肠长度、粪便粘度和外观以及肉眼可见的损伤，用评分系统描述其变化。将每只动物的3个分数相加得到肉眼可见的总分。因此，
粪便评分0＝正常(成形粪粒)；1＝外观疏松的潮湿颗粒；2＝无定形、潮湿的粘性颗粒；3＝严重腹泻。
结肠损伤评分0＝无炎症；1＝发红的轻度炎症；2＝中度炎症或分布更广泛；3＝重度炎症和/或分布非常广泛。
结肠长度评分0＝缩短＜5％；1＝缩短5-14％；2＝缩短15-24％；3＝缩短25-35％；4＝缩短＞35％。
组织的组织学分析包括用苏木精-伊红染料将石蜡包埋的组织部分染色。将上皮损伤评分确定为显示损伤的上皮组织部分的分数。如下确定评分0＝无损伤；1＝损伤＜1/3，2＝损伤为1/3至＜2/3，3＝损伤＞2/3。结果数据显示在表VI和表VII。
用Dunnet’s或Bonferroni’s多重比较检验的ANOVA，在GraphpadPrism 4.0中进行统计学分析。
表VI
表VII
实施例5
体内模型三硝基苯磺酸(TNBS)诱发的结肠炎实验性结肠炎的TNBS模型(Bobin-Dubigeon，C.，Collin，X.，Grimaud，N.，Robert，J-M.，Guillaume Le Baut，G.，和Petit，J-Y.Effectsof tumour necrosis factor-a synthesis inhibitors on rat trinitrobenzenesulphonic acid-induced chronic colitis(肿瘤坏死因子的作用-大鼠三硝基苯磺酸诱发的慢性结肠炎的合成抑制剂).Eur.J.Pharmacology，431103-110，2001.)的特征是结肠皱缩、腹膜内浆膜粘连、严重创伤和炎症损伤、腹泻、末端结肠炎症细胞浸润呈连续的粘膜上皮损伤。上文提及的模型中提到的这些症状类似于出现在人结肠炎的症状。
通过导管或球状顶端的管饲针，将500微升10至20mg TNBS的30％乙醇溶液灌肠至雄性Wistar大鼠(200-250g)距肛门8厘米处。当用的是Balb/c雌性小鼠(8-12周龄)时，灌输体积是50微升，其是在30％乙醇中含2-3mg TNBS的液体，通过导管或球状顶端的管饲针灌肠至距肛门4厘米处。在接着的7天中，将实验的化合物制剂给药于测试动物。可将该药物制剂口服、皮下或腹膜内给药，每天1次或2次。在这段时间结束时，处死动物并收集它们的结肠进一步分析。分析的参数是从肛门至盲肠顶端的结肠长度、结肠重量、结肠内发现的任何粪便的粘度、在肠浆膜表面是否出现腹膜内粘连以及结肠的肉眼外观。用10分评分对后者进行长度和炎症损伤严重度的评分。对于大鼠，切除5至8厘米末端结肠，然后放置于10％中性缓冲福尔马林中以用于后来的组织学分析。对于小鼠，收集1至4厘米用于组织学分析。
对于以下参数-结肠长度、结肠重量、粪便粘度和外观和肉眼可见的损伤-用评分系统描述改变。将每只动物的4个评分相加得到总的评分。
粪便评分0＝正常(成形的粪粒)；1＝外观疏松的潮湿颗粒；2＝无定形、潮湿的粘性颗粒；3＝出血性腹泻。出现血便时，将1分加入评分＜3。
结肠损伤评分0＝无炎症；1＝局灶性充血；2＝1处溃疡但无充血；3＝1处溃疡并充血；4＝2处或更多处溃疡并充血；5＝多处损伤蔓延＞1cm；6-10＝多处损伤蔓延＞2cm；累及的组织每增加1cm加1分。
结肠重量评分0＝重量增加＜5％；1＝重量增加5-14％；2＝重量增加15-24％；3＝重量增加25-35％；4＝重量增加＞35％。
结肠长度评分0＝缩短＜5％；1＝缩短5-14％；2＝缩短15-24％；3＝缩短25-35％；4＝缩短＞35％。
组织的组织学分析包括用苏木精-伊红染料将石蜡组织染色。将上皮损伤评分确定为显示损伤的上皮组织部分的分数。如下确定评分0＝无损伤；1＝损伤＜1/3，2＝损伤1/3至＜2/3，3＝损伤＞2/3。
结果数据在表VIII和表IX显示。以Dunnets或Bonferroni’s多重比较检验，用ANOVA，用Graphpad Prism 4.0对这些实验进行统计学分析。
表VIII
表IX
虽然上述说明书指出了本发明的原理，出于例证的目的提供了实施例，但应理解的是本发明的实施涵盖所有常见的变更、改编和/或修饰，其都涵盖在以下权利要求及其相等意义的范围内。
权利要求
1.一种式(I)化合物及其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐 式(I)其中R1独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、苯并稠合的杂环基、苯并稠合的环烷基、杂芳基稠合的杂环基、杂芳基稠合的环烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、-NR10R20、卤素、羟基和-S(C1-6)烷基；其中C1-6烷氧基任选被1至4个独立选自Ra的取代基取代；其中Ra独立选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、(C1-6)烷氧羰基、羧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基(C1-6)烷氧基、1至3个卤原子和羟基；其中R10和R20独立选自氢、C1-6烷基、烯丙基、卤代C1-6烷基、羟基、羟基(C1-4)烷基、芳基(C1-4)烷基、芳基和环烷基；此外，R10和R20任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元单环；其中R1的芳基和芳氧基取代基任选被独立选自以下的取代基取代1至3个C1-6烷基取代基、羟基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧羰基、芳基(C1-6)烷氧羰基、C1-6烷羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和1至3个卤原子；且其中R1的杂芳基和杂环基取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、卤素和羟基；此外，R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环；R2独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；其中R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环；R3独立选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中烷基、链烯基和炔基任选被独立选自以下的取代基取代氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、羧基、1至3个卤原子、羟基和-C(＝O)C1-6烷基；R4独立选自氢、氟、氯和甲基；R5是氢或C1-3烷基，前提是只在与Y结合时R5是C1-3烷基，且与R5和Y连接的原子形成5至7元杂环；Y独立选自羟甲基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(OH)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(羟基(C1-6)烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NHSO2(C1-4)烷基、羧基、四唑基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所述烷氧基任选被1至2个独立选自以下的取代基取代羟基、-NR30R40、杂环基、杂芳基、卤素和-OCH2CH2OCH3；其中R30和R40独立选自氢、C1-6烷基、羟基和羟基(C1-4)烷基，其中所述R30和R40任选与它们连接的原子结合在一起形成5至10元单环；W独立选自-C(＝O)-和-C(＝S)-；R100和R200独立选自氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、多环烷基、杂环基、羟基和芳基氨基；其中R100和R200的烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基和烷氧基取代基任选被独立选自以下的取代基取代芳基、杂芳基、杂环基、羟基、1至3个卤原子、氨基、C1-6烷基氨基、羟基(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、-C(＝O)氨基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所述芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选被至多4个选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、多环烷基和杂芳基；此外所述杂环基任选被1至3个氧代取代基取代；其中R100和R200的所述芳基、杂芳基和杂环基任选被1至4个独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、三氟烷基、C1-6烷氧基、三氟烷氧基、卤素、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、羟基、多环烷基和杂芳基；此外，杂环基任选被1至3个氧代取代基取代；且其中R100和R200任选与它们两者连接的氮原子结合形成5至10元杂环或9至10元苯并稠合的杂环；其中所述杂环任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、多环烷基和氧代基。
2.权利要求1的化合物，其中在式(I)中的R1独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、苯并稠合的环烷基、苯并稠合的杂环基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、-NR10R20、卤素、羟基和-S(C1-6)烷基；其中R1的C1-4烷氧基任选被1至3个独立选自Ra的取代基取代；其中Ra独立选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、二烷基氨基、羟基(C1-6)烷氧基、1至3个卤原子和羟基；其中R10和R20独立选自氢、C1-6烷基、烯丙基、卤代C1-6烷基和环烷基；此外，R10和R20任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元单环；其中R1的芳基和芳氧基取代基任选被独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；且其中R1的杂芳基和杂环基取代基任选被1至3个独立选自C1-6烷基、卤素和羟基的取代基取代；此外，R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环。
3.权利要求1的化合物，其中R1独立选自氢、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙-1-氧基、异-丙氧基、异-丁氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟-乙-1-氧基、苄氧基、环丙基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、(1-甲基)-吡咯烷基-3-氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、吲唑-1-基、噻吩-3-基、[1，3]苯并间二氧杂环戊烯-5-基、(2-甲基)-咪唑-1-基、(1-甲基)-哌啶-4-基氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、(4-溴)-吡唑-1-基、N-吡咯烷基、(3，5-二甲基)-吡唑-1-基、吗啉-4-基、羟基、-(OCH2CH2)2OH、苯基(任选被独立选自以下的取代基取代-SO2Me、-C(＝O)NH2、-OCF3、-CF3、氰基、氟和甲氧基)、氨基、环丙氨基、烯丙氨基、甲氨基、羟基、氯和-SMe；且其中R1任选与R2结合在一起形成1，4-二氧六环基或_嗪基。
4.权利要求1的化合物，其中R1是甲氧基。
5.权利要求1的化合物，其中R2独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、氨基和卤素；其中R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环。
6.权利要求1的化合物，其中R2独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基和卤素；其中R2任选与R1结合在一起形成1，4-二氧六环或_嗪环。
7.权利要求1的化合物，其中R2独立选自氢、C1-4烷氧基、氨基或烷基氨基；其中R2任选与R1结合在一起形成1，4-二氧六环或_嗪环。
8.权利要求1的化合物，其中R3独立选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中C1-6烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)NH2、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、羧基、1至3个卤原子、羟基和-C(＝O)C1-6烷基。
9.权利要求1的化合物，其中R3独立选自氢、C1-4烷基、环烷基和芳基；其中C1-4烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、杂环基、苯基、环丙基、羟基和1至3个氟原子。
10.权利要求1的化合物，其中R3独立选自氢、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、吗啉基、环丙基、羟基和1至3个氟原子。
11.权利要求1的化合物，其中R3独立选自氢、甲基、乙基和苯基；其中甲基和乙基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、吗啉基、环丙基、羟基和1至3个氟原子。
12.权利要求1的化合物，其中R3独立选自氢和2-羟基-乙-1-基。
13.权利要求1的化合物，其中R4独立选自氢、氟和氯。
14.权利要求1的化合物，其中R4独立选自氢和氟。
15.权利要求1的化合物，其中R4是氢。
16.权利要求1的化合物，其中R5是氢或C1-3烷基，前提是只在与Y结合时，R5是C1-3烷基，且R5和Y连接的原子形成5至7元杂环。
17.权利要求1的化合物，其中R5是氢或亚甲基，前提是只在与Y结合时，R5是亚甲基，且R5和Y连接的原子形成5元杂环。
18.权利要求1的化合物，其中R5是氢。
19.权利要求1的化合物，其中Y独立选自羟甲基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(OH)、-C(＝O)NH(2-羟基乙-1-基)、羧基、四唑基、-C(＝O)NHSO2(C1-4)烷基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所述烷氧基任选被1至2个独立选自以下的取代基取代羟基、-NR30R40、杂环基、杂芳基、卤素和-OCH2CH2OCH3、其中R30和R40独立选自氢和C1-6烷基。
20.权利要求1的化合物，其中Y独立选自羧基、四唑基、-C(＝O)NH(2-羟基乙-1-基)和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任选被1至2个独立选自以下的取代基取代羟基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4烷基)2、杂环基、卤素和-OCH2CH2OCH3。
21.权利要求1的化合物，其中Y独立选自羧基、1H-四唑-5-基和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任选被独立选自以下的取代基取代羟基、-NMe2、吗啉-1-基、氯代和-OCH2CH2OCH3。
22.权利要求1的化合物，其中Y独立选自羧基、1H-四唑-5-基或-C(＝O)乙氧基；其中乙氧基任选被独立选自以下的取代基取代羟基、氯、-NMe2和-OCH2CH2OCH3。
23.权利要求1的化合物，其中W独立选自-C(＝O)-和-C(＝S)-。
24.权利要求1的化合物，其中W是-C(＝O)-。
25.权利要求1的化合物，其中R100和R200为独立选自氢、C1-4烷基、C1-4炔基、芳基、杂芳基、环烷基、多环烷基、杂环基、苯氨基和羟基的取代基；其中所述芳基、杂芳基和杂环基可任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、羟基(C1-4)烷基、卤素、芳基、三氟甲基、三氟甲氧基、杂芳基和羟基；其中R100和R200的C1-4烷基和C1-4炔基任选被独立选自以下的取代基取代杂芳基、芳基、羟基、1至3个卤原子、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；其中R100和R200任选与它们两者连接的氮原子结合形成5至7元杂环或9至10元苯并稠合的杂环；任选被至多4个选自C1-6烷基、卤素、芳基和杂芳基的取代基取代。
26.权利要求1的化合物，其中R100和R200独立选自氢、C1-4烷基、芳基、环烷基和杂环基；其中所述芳基和杂环基任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-3烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、杂芳基和羟基；其中R100和R200任选与它们两者连接的氮原子结合形成5至7元杂环，所述杂环任选被至多4个独立选自C1-6烷基、卤素、芳基和杂芳基的取代基取代。
27.权利要求1的化合物，其中R100和R200独立选自氢、C1-4烷基、芳基、环烷基和5至7元杂环基，当R100和R200与它们两者连接的氮原子结合在一起时，形成所述杂环基；其中所述芳基和杂环基任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-3烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
28.权利要求1的化合物，其中R100和R200为独立选自氢、甲基、乙基、异丁-1-基、环己基、2-甲基-哌啶-1-基和苯基的取代基；其中所述苯基被1至2个独立选自以下的取代基取代甲基、氯、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基。
29.一种式(Ia)化合物及其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐 其中R1独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、苯并稠合的环烷基、苯并稠合的杂环基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、-NR10R20、卤素、羟基和-S(C1-6)烷基；其中R1的C1-4烷氧基任选被1至3个独立选自Ra的取代基取代；其中Ra独立选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、二烷基氨基、羟基(C1-6)烷氧基、1至3个卤原子和羟基；其中R10和R20独立选自氢、C1-6烷基、烯丙基、卤代C1-6烷基和环烷基；此外，R10和R20任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元单环；其中R1的芳基和芳氧基取代基任选被独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；且其中R1的杂芳基和杂环基取代基任选被1至3个独立选自C1-6烷基、卤素和羟基的取代基取代；此外，R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环；R2独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基氧基、羟基、氨基和卤素；其中R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环；R3独立选自氢、C1-4烷基、环烷基和芳基；其中C1-4烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、杂环基、苯基、环丙基、羟基和1至3个氟原子；Y独立选自羧基、四唑基、-C(＝O)NH(2-羟基乙-1-基)和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任选被1至2个独立选自以下的取代基取代羟基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4烷基)2、杂环基、卤素和-OCH2CH2OCH3；R100和R200独立选自氢、C1-4烷基、芳基、环烷基和杂环基；其中所述芳基和杂环基任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-3烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、杂芳基和羟基；其中R100和R200任选与它们两者连接的氮原子结合形成5至7元杂环，所述杂环任选被至多4个独立选自C1-6烷基、卤素、芳基和杂芳基的取代基取代。
30.一种式(Ia)化合物及其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐 式(Ia)其中R1独立选自氢、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙-1-氧基、异-丙氧基、异-丁氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟-乙-1-氧基、苄氧基、环丙基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、(1-甲基)-吡咯烷基-3-氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、吲唑-1-基、噻吩-3-基、[1，3]苯并间二氧杂环戊烯-5-基、(2-甲基)-咪唑-1-基、(1-甲基)-哌啶-4-基氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、(4-溴)-吡唑-1-基、N-吡咯烷基、(3，5-二甲基)-吡唑-1-基、吗啉-4-基、羟基、-(OCH2CH2)2OH、苯基(任选被独立选自-SO2Me、-C(＝O)NH2、-OCF3、-CF3、氰基、氟和甲氧基的取代基取代)、氨基、环丙基氨基、烯丙基氨基、甲氨基、羟基、氯和-SMe；且其中R1任选与R2结合在一起形成1，4-二氧六环或_嗪环；R2独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基和卤素；其中R2任选与R1结合在一起连接形成1，4-二氧六环或_嗪环；R3独立选自氢、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、吗啉基、环丙基、羟基和1至3个氟原子；Y独立选自羧基、1H-四唑-5-基和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任选被独立选自以下的取代基取代羟基、-NMe2、吗啉-1-基、氯和-OCH2CH2OCH3；R100和R200独立选自氢、C1-4烷基、芳基、环烷基和5至7元杂环基，所述杂环基由R100和R200与它们两者连接的氮原子结合在一起形成；其中所述芳基和杂环基任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-3烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
31.一种式(Ib)化合物
式(Ib)其中Y、R3、R100和R200独立选自(d表示非对映体混合物)
32.一种化合物，所述化合物选自
33.一种组合物，它包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
34.一种制备组合物的方法，该方法包括将权利要求的1化合物与药学上可接受的载体混合。
35.一种在有需要的患者中治疗或改善α4整联蛋白介导的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给药于患者。
36.一种在有需要的患者中治疗或改善α4整联蛋白介导的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求29的化合物给药于患者。
37.权利要求35的方法，其中所述疾病选自多发性硬化症、哮喘、变应性鼻炎、变应性结膜炎、炎性肺病、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、I型糖尿病、器官移植排斥、再狭窄、自体骨髓移植、病毒感染的炎性后遗症、心肌炎、炎性肠病、中毒和免疫性肾炎、接触性皮肤超敏反应、银屑病、肿瘤转移、动脉粥样硬化和肝炎。
38.权利要求36的方法，其中所述疾病选自多发性硬化症、哮喘、变应性鼻炎、变应性结膜炎、炎性肺病、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、I型糖尿病、器官移植排斥、再狭窄、自体骨髓移植、病毒感染的炎性后遗症、心肌炎、炎性肠病、中毒和免疫性肾炎、接触性皮肤超敏反应、银屑病、肿瘤转移、动脉粥样硬化和肝炎。
39.权利要求37的方法，其中炎性肠病选自溃疡性结肠炎和Crohn’s病。
40.权利要求38的方法，其中炎性肠病选自溃疡性结肠炎和Crohn’s病。
41.权利要求37的方法，其中所述权利要求1的化合物的治疗有效量是从约0.001mg/kg/天至约1000mg/kg/天。
42.权利要求38的方法，其中所述权利要求1的化合物的治疗有效量是从约0.001mg/kg/天至约1000mg/kg/天。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物、制备这些化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法以及治疗α4整联蛋白介导的疾病的方法。更具体地讲，本发明的哒嗪酮脲化合物是用于治疗整联蛋白介导的疾病的α4β7整联蛋白抑制剂。
文档编号A61K31/5377GK1946699SQ200580012149
公开日2007年4月11日 申请日期2005年2月9日 优先权日2004年2月10日
发明者K·巴贝, W·何, Y·龚 申请人:詹森药业有限公司
技术领域：
本发明涉及某些新化合物、制备化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法和治疗α4整联蛋白(integrin)介导的疾病的方法。更具体地讲，本发明的哒嗪酮脲化合物是用于治疗整联蛋白介导的疾病的α4β7整联蛋白抑制剂。
背景技术：
本发明涉及抑制α4整联蛋白的哒嗪酮衍生物。许多生理学过程需要细胞进入与其它细胞的紧密接触点和/或细胞外基质。这样的粘附事件可能为细胞活化、迁移、增殖和分化所需。细胞-细胞和细胞-基质的相互作用通过几种细胞粘附分子家族(CAMs)介导，包括选择素、整联蛋白、钙粘素和免疫球蛋白。CAMs在正常和病理生理学过程中均发挥作用。因此，对于有效和安全地抑制细胞-细胞和细胞-基质相互作用的治疗剂来说，特异性和相关的CAMs在某些疾病状态中不影响正常细胞功能的靶向作用是必需的。
整联蛋白超家族由结构和功能相关的糖蛋白组成，所述糖蛋白由α和β异二聚体、跨膜受体分子构成，其在几乎每一种哺乳动物细胞类型上以各种组合出现。
α4β7是一种表达在白细胞上的整联蛋白，并且是白细胞在胃肠道内运输和归巢的关键介质。α4β7的配体包括定居粘膜的细胞粘附分子-1(MAdCAM-1)和α4β7活化后的配体，即VCAM-1和纤维连接素。MAdCAM-1是Ig超家族成员，其在体内表达在小肠和大肠的肠道相关的粘膜组织(“Peyer’s淋巴集结”)和分泌乳汁的乳腺的内皮细胞上。(参见M.J.Briskin等，Nature，363，461(1993)；A.Hamann等，J.Immunol.，152，3282(1994))。MadCAM-1可由促炎症刺激诱发(参见E.E.Sikorski等，J.Immunol.，151，5239(1993))。MadCAM-1选择性表达在淋巴细胞外渗部位并与整联蛋白α4β7特异性结合。
在类似于人Crohn’s病、溃疡性结肠炎、肝炎和胰腺炎的炎性肠病动物模型中α4β7的表达增加(van Assche，G.，和Rutgeerts，P.Antiadhesion molecule therapy in inflammatory bowel disease(炎性肠病的抗粘附分子治疗).Inflamm.Bowel Dis.，8291-300，2002；Binion，DS.West，G.A.，Volk，EE.，等.Acquired increase in leukocyte binding byintestinal microvascular endothelium in inflammatory bowel disease(炎性肠病中肠内微血管内皮结合的白细胞的获得性增加).Lancet，3521742-1746，1998；Souza，HS.，Elia，CC.，Spencer，J.，和MacDonald，T.T.Expression of lymphocyte-endothelial receptor-ligand pairs，alpha4-beta7/MAdCAM-1 and OX40/OX40 ligand in the colon and jejunum ofpatients with inflammatory bowel diseae(炎性肠病患者的结肠和空肠中淋巴细胞-内皮受体-配体对、α4-β7/MAdCAM-1和OX40/OX40配体的表达).Gut，45856-863，1999；Briskin，J.，Winsor-Hines，D.，Shyjan，A.，Cochran.N.，Bloom，S.，Wilson，J.，McEvoy，L.M.，Butcher，E.C.，Kassam，N.，Mackay，C.R.，Newman，W，和Ringler，D.J.Humanmucosol addressin cell adhesion molecule-1 is preferentially expressed inintestinal tract and associated lymphoid tissue(人粘膜定居细胞粘附分子-1优先表达在肠道和相关的淋巴组织中).Am.J.Pathol.，15197-110，1997；Kawachi，S.，Jennings，S.，Panes，J.，Cockrell，A.，Laroux，F.S.，Gray，L.，Perry，M.，van der Heyde，H.，Balish，E.，Granger，D.N.，Specian，R.A.，和Grisham.M.B.Cytokine and endothelial cell adhesionmolecule expression in interleukin-10 deficient mice(在白介素-10缺陷的小鼠中细胞因子和内皮细胞粘附分子的表达).Am J.Physiol.Gastrointest.Liver Phsyiol.，278G734-G743，2000)。
体内研究显示对α4的单克隆抗体可抑制细胞募集，这一研究提供了潜在的治疗应用的依据(Issekutz，T.B.，Inhibition of in vivolymphocyte migration to inflammation and homing to lymphoid tissues bythe TA-2 monoclonal antibody.A likely role for VLA-4 in vivo(TA-2单克隆抗体对体内淋巴细胞迁移至炎症部位和归巢至淋巴组织的抑制作用.体内VLA-4可能的作用).J.Immunol.，1464178-4184，1991；Richards，I.M.，Kolbasa，K.P.，Hatfield，C.A.Winterrowd，G.E.，Vonderfecth，S.L.，Fidler，S.F.，Giriffin，R.L.Bradhler，J.R.，Krzisicki，R.F.，和Sly，L.M.Role of very late activation antigen-4 in the antigeninduced accumulation of eosinophils and lymphocytes in the lungs andairway lumen of sensitised brown norway rats(在致敏褐色挪威鼠的肺和气道内极晚期活化抗原-4在抗原诱发的嗜酸性白细胞和淋巴细胞的聚集中的作用).Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.，15172，1996；Issekutz，A.C.Ayer，L.，Miyasaka，M.，和Issekutz，T.B.Treatment ofestablished adjuvant arthritis in rats with monoclonal antibody to CD 18and very late activation antigen-4 integrins suppressess neutrophils and T-lymphocyte migration to the joints and improves clinical disease(用CD18的单克隆抗体和极晚期活化抗原-4整联蛋白治疗确立的大鼠佐剂关节炎能抑制中性白细胞和T淋巴细胞迁移至关节并能改善临床病情).Immunology，88659，1996)。
在IBD动物模型中对α4整联蛋白的单克隆抗体的体内研究也证明有效(Podolsky，D.K.，Lobb，R.R.，King，N.，Benjamin，C.D.，Pepinsky，B.，Sehgal，P.，deBeaumont，M.；J.Clin.Invest.，92372，1993)，但更关键的是，在IBD中对MAdCAM-1或α4β7的单克隆抗体的研究也证明是有效的，其通过降低结肠炎动物中高位内皮小静脉中粘附细胞的数量并减轻疾病严重度实现(Shigematsu，T.，Specian，R.D.，Wolf，R.E.，Grisham，M.B.，和Granger，D.N.MADCAMmediates lymphocyte-endothelial cell adhesion in a murine model ofchronic colitis(慢性结肠炎的小鼠模型中MADCAM介导淋巴细胞-内皮细胞粘附)；Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，281G1309-13015，2001；Picarella，D.，Hurlbut，P.，Torrman，J.，Shi，X.，Butcher，E.，和Ringler，D.J.Monoclonal antibodies specific for β7 integrin andmucosal addressin cell adhesion molecule-1(MAdCAM-1)reduceinflammation in the colon of scid mice reconstituted with CD45RBhighCD4+T cells(β7整联蛋白和粘膜定居细胞粘附分子-1(MAdCAM-1)的特异性单克隆抗体减轻CD45RBhighCD4+T细胞重建的scid小鼠的结肠炎症).J.Immuol.，1582099-2106.1997)。
抗体LDP-02的鼠科同系物对α4β7整联蛋白是特异性的，当给药于棉顶狨小绢猴时，发现可预防出现已知在囚禁时折磨这些动物的自发性胃肠炎。还观察到α4b7整联蛋白是肥大细胞前体募集至肠道所需，但不影响它们募集至肺(Gurish，M.F.，Tao，H.，Abonia，P.J.，Arya，A.，Friend，D.S.，Parker，C.M.，和Austen，K.F.Intestinal mastcell progenitors require CD49dβ7(α4β7 integrin)for tissue specifichoming(肠内肥大细胞祖代需要CD49dβ7(α4β7整联蛋白)进行组织特异性归巢).J.Exp.Med.，1941243-1252，2001)。
虽然有一些文献报道VCAM-1和ICAM-1的抗体和反义寡核苷酸在IBD动物模型中无活性(30)，但也有显示有活性的其它报道(Taniguchi.，T.，Tsukada，H.，Nakamura，J.，Kodama，M.，Fukuda，K.，Saito，T.，Miyuasaka，M.，和Seino，Y.Effects of the anti-ICAM-1monoclonal antibody on dextran sodium sulphate-induced colitis in rats(抗-ICAM-1单克隆抗体对右旋糖酐硫酸钠诱发的大鼠结肠炎的作用).J.Gastroenterol.Hepatol.，13945-949，1998；Sans，M.，Panes，J.，Ardite，E.，Elizalde，J.L.，Arce，Y.，Elena，M.，Palacin，A.，Fernandez-Checa，J.C.，Anderson，D.C.，Lobb，R.，和Pique，J.M.VCAM-1 and ICAM-1mediate leukocyte-endothelial cell adhesion in rat experimental colitis(大鼠实验性结肠炎中VCAM-1和ICAM-1介导白细胞-内皮细胞粘附).Gastroenterology(胃肠病学)，116874-883，1999；Burns，R C.，Rivera-Nieves，J.，Moskaluk，C.A.，等，Antibody blockade of ICAM-1 andVCAM-1 ameloriates inflammation in the SAMP-1/Yit adoptive transfermodel of Crohn′s disease in mice(ICAM-1和VCAM-1的抗体阻滞改善了小鼠Crohn’s病的SAMP-1/Yit继承性转移的模型中的炎症).Gastroenterology(胃肠病学)1211428-1436，2001；Bennet，C.F.，Hall，W.，Jacoby，H.I.An ICAM-1 antisense oligonucleotide prevents andreverses dextran sulfate sodium-induced colitis in mice(ICAM-1反义寡核苷酸预防和逆转右旋糖酐硫酸钠诱发的小鼠结肠炎).J.PharmacolExp Ther.，280988-1000，1999)。α4β7-MAdCAM-1相互作用基本上只限于胃肠道和肠系膜系统的事实强烈提示该细胞-细胞粘附对的拮抗剂将提供只限于胃肠道和肠系膜系统的特异性抗炎反应，而无系统性免疫抑制的可能。
目前对α4-依赖性细胞粘附的低分子量、特异性抑制剂还存在一种需求，所述抑制剂可改善药代动力学和药效学特性，例如口服的生物利用度和明显的作用持续时间。这样的化合物将证实能用于治疗、预防或抑制由α4β7结合和细胞粘附和活化所介导的多种疾病。
本发明的一个目的是提供作为整联蛋白抑制剂(特别是α4β7抑制剂)的哒嗪酮脲化合物，所述化合物用于治疗炎性、免疫性和整联蛋白介导的疾病。本发明另一目的是提供一种制备哒嗪酮脲化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法。本发明的再一目的是提供治疗炎性和α4β7整联蛋白介导的疾病的方法。
发明概述本发明涉及式(I)化合物及其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐 式(I)R1独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、苯并稠合的杂环基、苯并稠合的环烷基、杂芳基稠合的杂环基、杂芳基稠合的环烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、-NR10R20、卤素、羟基和-S(C1-6)烷基；其中C1-6烷氧基任选被1至4个独立选自Ra的取代基取代；其中Ra独立选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、(C1-6)烷氧羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基(C1-6)烷氧基、1至3个卤原子和羟基；其中R10和R20独立选自氢、C1-6烷基、烯丙基、卤代C1-6烷基、羟基、羟基(C1-4)烷基、芳基(C1-4)烷基、芳基和环烷基；此外，R10和R20任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元单环；其中R1的芳基和芳氧基取代基任选被独立选自以下的取代基取代1至3个C1-6烷基取代基、羟基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧羰基、芳基(C1-6)烷氧羰基、C1-6烷羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和1至3个卤原子；且其中R1的杂芳基和杂环基取代基任选被独立选自以下的1至3个取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、卤素和羟基；
此外，R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环；R2独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；其中R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环；R3独立选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中烷基、链烯基和炔基任选被独立选自以下的取代基取代氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、羧基、1至3个卤原子、羟基和-C(＝O)C1-6烷基；R4独立选自氢、氟、氯和甲基；R5是氢或C1-3烷基，前提是只在与Y结合时R5是C1-3烷基，且与R5和Y连接的原子形成5至7元杂环；Y独立选自羟甲基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(OH)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(羟基(C1-6)烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NHSO2(C1-4)烷基、羧基、四唑基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所述烷氧基任选被1至2个独立选自以下的的取代基取代羟基、-NR30R40、杂环基、杂芳基、卤素和-OCH2CH2OCH3；其中R30和R40独立选自氢、C1-6烷基、羟基和羟基(C1-4)烷基，其中所述R30和R40任选与它们连接的原子结合在一起形成5至10元单环；W独立选自-C(＝O)-和-C(＝S)-；R100和R200独立选自氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、多环烷基、杂环基、羟基和芳基氨基；其中R100和R200的烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基和烷氧基取代基任选被独立选自以下的取代基取代芳基、杂芳基、杂环基、羟基、1至3个卤原子、氨基、C1-6烷基氨基、羟基(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、-C(＝O)氨基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所述芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选被至多4个选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、多环烷基和杂芳基；且所述杂环基任选被1至3个氧代取代基取代；其中所述R100和R200的芳基、杂芳基和杂环基任选被1至4个独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、三氟烷基、C1-6烷氧基、三氟烷氧基、卤素、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、羟基、多环烷基和杂芳基；此外，杂环基任选被1至3个氧代取代基取代；且其中R100和R200任选与它们两者连接的氮原子结合形成5至10元杂环或9至10元苯并稠合的杂环；其中所述杂环任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、多环烷基和氧代基。
本发明的例证是含上述任一化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明还涉及制备该哒嗪酮脲化合物和药用组合物及其药物的方法。
本发明还涉及治疗或改善α4整联蛋白介导的疾病的方法。特别是，本发明的方法涉及治疗或改善α4整联蛋白介导的如下疾病，例如，但不限于多发性硬化症、哮喘、变应性鼻炎、变应性结膜炎、炎性肺病、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、I型糖尿病、器官移植排斥、再狭窄、自体骨髓移植、病毒感染的炎性后遗症、心肌炎、炎性肠病包括溃疡性结肠炎和Crohn’s病、某些类型中毒免疫基础上的肾炎、接触性皮肤超敏反应、银屑病、肿瘤转移、动脉粥样硬化和肝炎。
发明详述本发明的一个实施方案包括式(I)化合物和旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或其药学上可接受的盐 式(I)其中R1独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、苯并稠合的环烷基、苯稠合的杂环基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、-NR10R20、卤素、羟基和-S(C1-6)烷基；其中R1的C1-4烷氧基任选被1至3个独立选自Ra的取代基取代；其中Ra独立选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、二烷基氨基、羟基(C1-6)烷氧基、1至3个卤原子或羟基；其中R10和R20独立选自氢、C1-6烷基、烯丙基、卤代C1-6烷基和环烷基；此外，R10和R20任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元单环；其中R1的芳基和芳氧基取代基任选被独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；且其中R1的杂芳基和杂环基取代基任选被1至3个独立选自C1-6烷基、卤素和羟基的取代基取代；此外，R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中
R1独立选自氢、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙-1-氧基、异-丙氧基、异-丁氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟-乙-1-氧基、苄氧基、环丙基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、(1-甲基)-吡咯烷基-3-氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、吲唑-1-基、噻吩-3-基、[1，3]苯并间二氧杂环戊烯-5-基、(2-甲基)-咪唑-1-基、(1-甲基)-哌啶-4-基氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、(4-溴)-吡唑-1-基、N-吡咯烷基、(3，5-二甲基)-吡唑-1-基、吗啉-4-基、羟基、-(OCH2CH2)2OH、苯基(任选被独立选自以下的取代基取代-SO2Me、-C(＝O)NH2、-OCF3、-CF3、氰基、氟和甲氧基)、氨基、环丙基氨基、烯丙基氨基、甲氨基、羟基、氯和-SMe；且其中R1任选与R2结合在一起形成1，4-二氧六环基或_嗪基。
本发明的另一个实施方案包括其中R1是甲氧基的式(I)化合物。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中R2独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、氨基和卤素；其中R1与R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R2独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基和卤素；其中R2任选与R1结合在一起形成1，4-二氧六环或_嗪环。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R2独立选自氢、C1-4烷氧基、氨基和烷基氨基；其中R2任选与R1结合在一起形成1，4-二氧六环基或_嗪环。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中R3独立选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中C1-6烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)NH2、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、羧基、1至3个卤原子、羟基和-C(＝O)C1-6烷基。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中R3独立选自氢、C1-4烷基、环烷基和芳基；其中C1-4烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、杂环基、苯基、环丙基、羟基和1至3个氟原子。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中R3独立选自氢、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、吗啉基、环丙基、羟基和1至3个氟原子。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中R3独立选自氢、甲基、乙基和苯基；其中甲基和乙基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、吗啉基、环丙基、羟基和1至3个氟原子。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中R3独立选自氢或2-羟基-乙-1-基。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中R4独立选自氢、氟和氯。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中R4独立选自氢或氟。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中R4是氢。
本发明的一个实施方案包括式(I)化合物，其中R5选自氢和C1-3烷基，前提是只在与Y结合时R5是C1-3烷基，且Y和R5连接的原子形成5至7元杂环。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中R5选自氢和亚甲基，前提是只在与Y结合时R5是亚甲基，且R5和Y连接的原子形成5元杂环。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中R5是氢。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中Y独立选自羟甲基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(OH)、-C(＝O)NH(2-羟乙-1-基)、羧基、四唑基、-C(＝O)NHSO2(C1-4)烷基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所述烷氧基任选被1至2个独立选自以下的取代基取代羟基、-NR30R40、杂环基、杂芳基、卤素或-OCH2CH2OCH3；其中R30和R40独立选自氢和C1-6烷基。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中Y独立选自羧基、四唑基、-C(＝O)NH(2-羟乙-1-基)和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任选被1至2个独立选自以下的取代基取代羟基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4烷基)2、杂环基、卤素和-OCH2CH2OCH3。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中Y独立选自羧基、1H-四唑-5-基和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任选被独立选自以下的取代基取代羟基、-NMe2、吗啉-1-基、氯和-OCH2CH2OCH3。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中Y独立选自羧基、1H-四唑-5-基或-C(＝O)乙氧基；其中乙氧基任选被独立选自以下的取代基取代羟基、氯、-NMe2和-OCH2CH2OCH3。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中W独立选自-C(＝O)-或-C(＝S)-。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中W是-C(＝O)-。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R100和R200独立选自以下取代基氢、C1-4烷基、C1-4炔基、芳基、杂芳基、环烷基、桥连的多环烷基、杂环基、苯氨基和羟基；其中所述芳基、杂芳基和杂环基可任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、羟基(C1-4)烷基、卤素、芳基、三氟甲基、三氟甲氧基、杂芳基和羟基；其中R100和R200的C1-4烷基和C1-4炔基任选被独立选自以下的取代基取代杂芳基、芳基、羟基、1至3个卤原子、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；其中R100和R200任选与它们两者连接的氮原子结合形成5至7元杂环或9至10元苯并稠合的杂环；其任选被至多4个选自C1-6烷基、卤素、芳基和杂芳基的取代基取代。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R100和R200独立选自以下取代基氢、C1-4烷基、芳基、环烷基和杂环基；其中所述芳基和杂环基任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-3烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、杂芳基和羟基；其中R100和R200任选与它们两者连接的氮原子结合形成5至7元杂环，该杂环任选被至多4个独立选自C1-6烷基、卤素、芳基和杂芳基的取代基取代。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中R100和R200独立选自氢、C1-4烷基、芳基、环烷基和5至7元杂环基，其中当R100和R200与它们两者连接的氮原子结合在一起时形成所述杂环基；其中所述芳基和杂环基任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-3烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
本发明的另一个实施方案包括式(I)化合物，其中R100和R200独立选自以下取代基氢、甲基、乙基、异-丁-1-基、环己基、2-甲基-哌啶-1-基和苯基；其中所述苯基被1至2个独立选自以下的取代基取代甲基、氯、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基。
本发明另一方面涉及式(Ia)化合物及其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐 式(Ia)其中R1独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、苯并稠合的环烷基苯并稠合的杂环基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、-NR10R20、卤素、羟基和-S(C1-6)烷基；其中R1的C1-4烷氧基任选被1至3个独立选自Ra的取代基取代；
其中Ra独立选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、二烷基氨基、羟基(C1-6)烷氧基、1至3个卤原子和羟基；其中R10和R20独立选自氢、C1-6烷基、烯丙基、卤代C1-6烷基和环烷基；此外，R10和R20任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元单环；其中R1的芳基和芳氧基取代基任选被独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；且其中R1的杂芳基和杂环基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、卤素和羟基；此外，R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环；R2独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、氨基和卤素；其中R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环；R3独立选自氢、C1-4烷基、环烷基和芳基；其中C1-4烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、杂环基、苯基、环丙基、羟基和1至3个氟原子；Y独立选自羧基、四唑基、-C(＝O)NH(2-羟乙-1-基)和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任选被1至2个独立选自以下的取代基取代羟基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4烷基)2、杂环基、卤素和-OCH2CH2OCH3；R100和R200独立选自氢、C1-4烷基、芳基、环烷基和杂环基；其中所述芳基和杂环基任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-3烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、杂芳基和羟基；
其中R100和R200任选与它们两者连接的氮原子结合形成5至7元杂环，该杂环任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、卤素、芳基和杂芳基。
本发明另一方面涉及式(Ia)化合物及其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐 式(Ia)其中R1独立选自氢、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羟乙-1-氧基、异-丙氧基、异-丁氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟-乙-1-氧基、苄氧基、环丙基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、(1-甲基)-吡咯烷基-3-氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、吲唑-1-基、噻吩-3-基、[1，3]苯并间二氧杂环戊烯-5-基、(2-甲基)-咪唑-1-基、(1-甲基)-哌啶-4-基氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、(4-溴)-吡唑-1-基、N-吡咯烷基、(3，5-二甲基)-吡唑-1-基、吗啉-4-基、羟基、-(OCH2CH2)2OH、苯基(任选被独立选自以下的取代基取代-SO2Me、-C(＝O)NH2、-OCF3、-CF3、氰基、氟和甲氧基)、氨基、环丙基氨基、烯丙基氨基、甲氨基、羟基、氯和-SMe；且其中R1任选与R2结合在一起形成1，4-二氧六环或_嗪环；R2独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基和卤素；其中R2任选与R1结合在一起形成1，4-二氧六环或_嗪环；R3独立选自氢、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、吗啉基、环丙基、羟基和1至3个氟原子；
Y独立选自羧基、1H-四唑-5-基和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任选被独立选自以下的取代基取代羟基、-NMe2、吗啉-1-基、氯和-OCH2CH2OCH3；R100和R200独立选自氢、C1-4烷基、芳基、环烷基和5至7元杂环基，所述杂环基由R100和R200与它们两者连接的氮原子结合在一起形成；其中所述芳基和杂环基任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-3烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
本发明另一方面涉及式(Ia)化合物及其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐 式(Ia)其中R1是甲氧基；R2独立选自氢、C1-4烷氧基、氨基或烷基氨基；其中R2任选与R1结合在一起形成1，4-二氧六环基或_嗪环；R3独立选自氢、甲基、乙基和苯基；其中甲基和乙基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、吗啉基、环丙基、羟基和1至3个氟原子；Y独立选自羧基、1H-四唑-5-基或-C(＝O)乙氧基；其中乙氧基任选被独立选自以下的取代基取代羟基、氯、-NMe2和-OCH2CH2OCH3；
R100和R200独立选自氢、甲基、乙基、异-丁-1-基、环己基、2-甲基-哌啶-1-基和苯基；其中所述苯基被1至2个独立选自以下的取代基取代甲基、氯、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基。
本发明的另一个实施方案还涉及式(Ib)化合物，其中取代基如上定义(包括上文列出的任何组合中的R1、R2、R3、W、Y和Z的优选取代基)。本发明实施方案的实例在表1中显示
式(Ib)其中Y、R3、R100和R200独立选自表1(d表示非对映体混合物；*表示前体药物)
本发明进一步的实施方案包括表II中显示的代表性化合物表II
本发明的化合物也可采用药学上可接受的盐形式。用于药物时，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”(参考InternationalJ.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。然而，其它盐也可用于制备根据本发明的化合物或它们药学上可接受的盐。代表性有机或无机酸包括，但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷基氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性有机或无机碱包括，但不限于碱性或阳离子盐，例如苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明的范围包括本发明化合物的前体药物。通常，这样的前体药物将是在体内很容易转化为所需要的化合物的该化合物的功能衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应涵盖用具体公开的化合物或用可能没有具体公开但给药于患者后在体内转化为指定化合物的化合物治疗所述的多种疾病。选择和制备合适的前体药物衍生物的常规步骤描述于，例如在“Design of Prodrugs(前体物的设计)”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中。
当本发明的化合物具有至少1个手性中心时，它们可能因此以对映体存在。当该化合物具有2个或更多手性中心时，它们可能另外以非对映体存在。当本发明的化合物的制备过程产生立体异构体混合物时，可通过常规技术(例如制备层析)分离这些异构体。可通过立体有择合成或通过拆分将化合物制备为外消旋式或具体的对映体或非对映体。例如，可通过标准技术将化合物拆分为它们的组分对映体或非对映体，例如通过用旋光活性碱形成盐来形成立体异构对，接着分步结晶和使游离酸再生。也可通过形成立体异构酯或酰胺，接着层析分离并除去手性助剂拆分化合物。或者，可用手性HPLC柱拆分化合物。将理解的是其所有立体异构体、外消旋混合物、非对映体和对映体都涵盖在本发明的范围内。
在本发明化合物的任何制备过程中，可能必须和/或希望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规保护基团的方法实现，例如描述于以下的方法Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，John Wiley & Sons，1991。可用本领域已知的方法，在合适的后续阶段除去保护基团。
而且，所述化合物的一些晶形可作为多晶型存在，而这样的多晶型预期包括在本发明内。此外，一些化合物可与水(即水合物)或一般有机溶剂形成溶剂合物，而这样的溶剂合物也预期涵盖在本发明范围内。
在本文中，除非另外指出，否则“烷基”和“烷氧基”无论单独或作为取代基的部分使用时，都是指含1至8个或此范围内任何数量的碳原子的直链和支链碳链。类似地，链烯基和炔基包括含2至8个或此范围内任何数量的碳原子的直链和支链链烯烃和炔烃，其中链烯链的链中含至少1个双键而炔链的链中含至少1个三键。烷氧基是用前文描述的直链或支链烷基形成的氧醚。
在本文中，除非另外指出，否则“氧代”无论单独或作为取代基的部分使用，都是指与碳或硫原子连接的O＝。例如，邻苯二甲酰亚胺和糖精是具有氧代取代基化合物的实例。
术语“环烷基”，在本文中，是指任选被取代的、稳定、饱和或部分饱和的单环或双环系统，其含3至8个环碳且优选5至7个环碳。这样的环状烷基环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“苯并稠合的环烷基”是指任选被取代的稳定环系统，其中1个环是苯基且其它环是前文描述的环烷基。这样的苯并稠合的环烷基的实例包括，但不限于茚满、二氢化萘和1，2，3，4-四氢化萘。
术语“多环烷基”在本文是指任选被取代的稳定、饱和或部分饱和的含8至12个碳的多环系统，其包含3个或更多个环。这样的多环烷基环的实例包括，但不限于四环[5.2.2.0.0]十一烷基和金刚烷基。
术语“杂环基”在本文是指任选被取代的、稳定、饱和或部分饱和的5或6元单环或双环系统，其由碳原子和1至3个选自N、O或S的杂原子组成。杂环基的实例包括，但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、二氧戊环基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二_烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基或哌嗪基。杂环基可连接于能产生稳定的结构的任何杂原子或碳原子。
术语“苯并稠合的杂环”或基团“苯并稠合的杂环基”在本文是指任选被取代的、稳定的环结构，其中1个环是苯基且其它环是稳定、饱和或部分饱和的5或6元单环或8至10元双环系统，其由碳原子和1至3个选自N、O或S的杂原子组成。苯并稠合的杂环基的实例包括，但不限于二氢吲哚、异二氢吲哚和1，2，3，4-四氢喹啉。
术语“芳基”在本文是指任选被取代的芳基，其含由碳原子组成的稳定的6元单环或10元双环芳族环系统。芳基的实例包括，但不限于苯基或萘基。
术语“杂芳基”在本文是指稳定的5或6元单环芳族环系统或9或10元苯并稠合的杂芳族环系统，其由碳原子和1至3个选自N、O或S的杂原子组成。杂芳基可连接于产生稳定的结构的任何杂原子或碳原子。
术语“杂芳基稠合的杂环基”在本文是指任选被取代的稳定双环系统，其中一个环是芳族5或6元环，其由碳原子和1至3个选自N、O或S的杂原子组成，第二个环是稳定的、饱和或部分饱和的5或6元环，其由碳原子和1至3个选自N、O或S的杂原子组成。
术语“杂芳基稠合的环烷基”在本文是指任选被取代的稳定双环结构，其中一个环是芳族5或6元环，其由碳原子和1至3个选自N、O或S的杂原子组成，另一个环是饱和或部分饱和的环，其包含3至8个环碳且优选5至7个环碳。
术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基(例如，苯甲基、苯乙基)。术语“芳烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基(例如，苄氧基、苯乙氧基等)。同样地，术语“芳氧基”是指被芳基取代的氧基(例如，苯氧基)。
每当术语“烷基”或“芳基”或它们的前缀出现在取代基名称(例如，芳烷基、烷基氨基)中时，都应解释为包括上文对“烷基”和“芳基”的那些限制。碳原子的指定数量(例如，C1-6)应独立指烷基或环烷基部分的碳原子数量或其中烷基作为前缀出现的大取代基的烷基部分的碳原子数量。
术语“环烷氧基”和“多环烷氧基”无论单独或作为取代基的部分使用，都是指上文描述的环烷基或多环烷基的氧醚基团。
任何取代基或变量在分子内特定位置上的定义都预期独立于其在该分子中其它位置的定义。应理解本领域技术人员可选择本发明化合物上的取代基和取代方式，以提供化学稳定并且可通过本领域已知的技术以及本文提出的方法很容易合成的化合物。
本发明的哒嗪酮脲化合物是治疗多种整联蛋白介导的疾病的有用的α4整联蛋白受体拮抗剂，更特别是α4β7整联蛋白受体拮抗剂，其通过抑制α4β7整联蛋白受体而改善这些疾病，所述疾病包括但不限于炎性、自身免疫性和细胞增殖性疾病。
本发明的例证是一种含上述任一化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。本发明的例证还有一种通过将上述任一化合物与药学上可接受的载体混合而制备的药用组合物。本发明进一步的例证是一种制备药用组合物的方法，该方法包括将上述任一化合物与药学上可接受的载体混合。本发明还提供含有与药学上可接受的载体相混合的一种或多种本发明化合物的药用组合物。
本发明的一个实例是一种治疗有需要的患者中整联蛋白介导的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量上文描述的任一化合物或药用组合物给药于患者。本发明还包括式(I)化合物在制备用于治疗有需要的患者中整联蛋白介导的疾病的药物中的用途。
本发明进一步的例证是一种治疗整联蛋白介导的疾病的方法，其中所述化合物的治疗有效量是约0.01mg/kg/天至约120mg/kg/天。
根据本发明的方法，可将本文描述的药用组合物的各组分在治疗过程中不同时间分别给药或以分开或单一复合物形式同时给药。因此应理解本发明包含所有这样的同时或交替治疗方案，并且据此解释术语“给药”。
术语“患者”在本文是指作为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
术语“治疗有效量”在本文是指活性化合物或药剂在组织系统、动物或人中发挥生物学或医学反应的量，该量是研究者、兽医、医生或其他临床医生探索的，所述反应包括正在治疗的疾病或病症症状的缓解。
在本文中，术语“组合物”预期涵盖包含特定量特定成分的产物，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接生成的任何产物。
可根据本文的步骤确定化合物治疗整联蛋白介导的疾病的能力。因此本发明提供一种治疗有需要的患者中整联蛋白介导的疾病(包括但不限于炎性、自身免疫性和细胞增殖性疾病)的方法，该方法包括将有效量抑制α4β7整联蛋白受体的本文定义的化合物给药。
式I化合物拮抗VLA-4和/或α4β7整联蛋白的能力使它们用于预防或逆转通过VLA-4和/或α4β7与它们各自的不同配体结合所诱发的症状、病症或疾病。因此，这些拮抗剂将抑制细胞粘附过程，包括细胞活化、迁移、增殖和分化。因此，本发明另一方面提供一种治疗(包括预防、缓解、改善或抑制)由VLA-4和/或α4β7结合和细胞粘附和活化所诱发的疾病或病症或症状的方法，该方法包括将有效量式I化合物给药于哺乳动物。这样的疾病、病症、状态或症状例如(1)多发性硬化，(2)哮喘，(3)变应性鼻炎，(4)变应性结膜炎，(5)炎性肺病，(6)类风湿性关节炎，(7)脓毒性关节炎，(8)I型糖尿病，(9)器官移植排斥，(10)再狭窄，(11)自体骨髓移植，(12)病毒感染的炎性后遗症，(13)心肌炎，(14)炎性肠病包括溃疡性结肠炎和Crohn’s病，(15)某些类型中毒和免疫基础上的肾炎，(16)接触性皮肤超敏反应，(17)银屑病，(18)肿瘤转移，(19)动脉粥样硬化和(20)肝炎。
本发明化合物在这些疾病或病症中的能力可在文献已报道的动物疾病模型中得到证明。以下是这样的动物疾病模型的实例i)实验性变应性脑脊髓膜炎，一种类似于多发性硬化症的神经元脱髓鞘模型(例如，参见T.Yednock等，“Prevention ofexperimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies againstα4β1 integcin(通过抗α4β1整联蛋白抗体预防实验性自身免疫脑脊髓膜炎).”Nature，356，63(1993)和E.Keszthelyi等，“Evidence fora prolonged role of α4 integrin throughout active experimentalallergic encephalomyelitis(α4整联蛋白在活性实验性变应性脑脊髓膜炎中作用延长的依据).”Neurology，47，1053(1996))；ii)作为哮喘不同时期的模型的绵羊和豚鼠的支气管高反应性(例如，参见W.M.Abraham等，“α4-Integrins mediate antigen-inducedlate bronchial responses and prolonged airway hyperresponsivenessin sheep(绵羊中α4整联蛋白介导抗原诱发的迟发性支气管反应和延长的气道高反应性).”J.Clin.Invest.93，776(1993)和A.A.Y.Milne和P.P.Piper，“Role of VLA-4 integrin in leucocyterecruitment and bronchial hyperresponsiveness in the guinea-pig(VLA-4整联蛋白在豚鼠白细胞募集和支气管高反应性中的作用).”Eur.J.Pharmacol.，282，243(1995))；iii)作为炎性关节炎模型的大鼠佐剂诱发的关节炎(参见C.Barbadillo等，“Anti-VLA-4mAb prevents adjuvant arthritis in Lewisrats(抗-VLA-4mAb预防Lewis鼠佐剂性关节炎).”Arthr.Rheuma.(Suppl.)，36 95(1993)和D.Seiffge，“Protective effects of monoclonalantibody to VLA-4 on leukocyte adhesion and course of disease inadjuvant arthrtis in rats(抗VLA-4单克隆抗体对大鼠佐剂性关节炎中白细胞粘附和疾病过程的保护效应).”J.Rheumatol.，23，12(1996))；
iv)NOD小鼠继承性自身免疫性糖尿病(见J.L.Baron等，“Thepathogenesis of adoptive murine autoimmune diabetes requires aninteraction between α4-integrins and vascular cell adhesionmolecule-1(继承性小鼠自身免疫性糖尿病的发病需要α4-整联蛋白与血管细胞粘附分子-1之间的相互作用).”，J.Clin.Invest.，93，1700(1994)，A.Jakubowski等，“Vascular cell adhesion molecule-Igfusion protein selectively targets activated α4-integrin receptors invivoInhibition of autoimmune diabetes in an adoptive transfermodel in nonobese diabetic mice(血管细胞粘附分子-Ig融合蛋白选择性靶向活化体内α4-整联蛋白受体抑制非肥胖糖尿病小鼠继承性转移模型中的自身免疫性糖尿病).”J.Immunol.，155，938(1995)，和X.D.Yang等，“Involvement of β7 integrin andmucosal addressin cell adhesion molecule-1(MadCAM-1)in thedevelopment of diabetes in nonobese diabetic mice(β7整联蛋白和粘膜定居细胞粘附分子-1(MadCAM-1)参与诱发非肥胖糖尿病小鼠的糖尿病)”，Diabetes，46，1542(1997))；v)作为器官移植模型的心脏同种异体移植存活小鼠(参见M.Isobe等，“Effect of anti-VCAM-1 and anti-VLA-4 monoclonalantibodies on cardiac allograft survival and response to solubleantigens in mice(抗-VCAM-1和抗-VLA-4单克隆抗体对心脏同种异体移植存活小鼠和对可溶性抗原反应的作用).”，Tranplant.Proc.，26，867(1994)和S.Molossi等，“Blockade of very lateantigen-4 integrin binding to fibronectin with connecting segment-1peptide reduces accelerated coronary arteripathy in rabbit cardiacallografts(阻断极晚期抗原-4整联蛋白对带连接片段-1肽的纤维连接素的结合能减少兔心脏同种异体移植中加速的冠脉病变).”J.Clin Invest.，95，2601(1995))；vi)类似人溃疡性结肠炎(一种炎性肠病形式)的棉顶狨小绢猴的自发性慢性结肠炎(参见D.K.Podolsky等，“Attenuation of colitisin the Cotton-top tamarin by anti-α4 integrin monoclonal antibody(抗α4整联蛋白单克隆抗体减轻棉顶狨小绢猴的结肠炎).”，J.Clin.Invest.，92，372(1993))；vii)作为皮肤变应性反应模型的接触性超敏反应模型(参见T.A.Ferguson和T.S.Kupper，“Antigen-independent processes inantigen-specific immunity(抗原特异性免疫中的抗原依赖过程).”，J.Immunol.，150，1172(1993)和P.L.Chisholm等，“Monoclonalantibodies to the integrin α-4 subunit inhibit the murine contacthypersensitivity response(抗整联蛋白α-4亚基的单克隆抗体抑制小鼠接触性超敏反应).”Eur.J.Immunol.，23，682(1993))；viii)急性肾毒性肾炎(参见M.S.Mulligan等，“Requirements forleukocyte adhesion molecules in nephrotoxic nephritis(肾毒性肾炎对白细胞粘附分子的需求).”，J.Clin.Invest.，91，577(1993))；ix)肿瘤转移(例如，参见M.Edward，“Integrins and other adhesionmolecules involved in melanocytic tumor progression(整联蛋白和其它粘附分子参与黑素细胞瘤进展).”，Curr.Opin.Oncol.，7，185(1995))；x)实验性自身免疫性甲状腺炎(参见R.W.McMurray等，“Therole of α4 integrin and intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1)in murine experimental autoimmune thyroiditis(α4整联蛋白和细胞间粘附分子-1(ICAM-1)在小鼠实验性自身免疫性甲状腺炎中的作用).”Autoimmunity，23，9(1996)；xi)大鼠动脉闭塞后的缺血性组织损伤(参见F.Squadrito等，“Leukocyte integrin very late antigen-4/vascular cell adhesionmolecule-1 adhesion pathway in splanchnic artery occlusion shock(内脏动脉闭塞休克中的白细胞整联蛋白极晚期抗原-4/血管细胞粘附分子-1粘附途径).”Eur.J.Pharmacol.，318，153(1996)；和xii)inhibition of TH2 T-cell cytokine production including IL-4 andIL-5 by VLA-4 antibodies which would attenuate allergic responses(VLA-4抗体对TH2T细胞细胞因子(包括IL-4和IL-5)产生的抑制将减轻变应性反应)(J.Clinical Investigation 100，3083(1997)。
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式I化合物可与用于治疗/预防/抑制或改善式I化合物适用的疾病或状态的其它药物联合使用。这样的其它药物可通过其常用途径以其常用量，与式I化合物同时或先后给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选包含式I化合物和这样的其它药物的药用组合物。因此，本发明的药用组合物包括那些除包含式I化合物外还包含一种或多种其它活性成分的药用组合物。可与式I化合物联合、分别或在同一药用组合物中给药的其它活性成分的实例包括，但不限于(a)其它VLA-4拮抗剂，例如那些描述于美国专利号5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973和WO96/31206的拮抗剂；(b)类固醇类，例如倍氯米松、甲基强的松龙、倍他米松、强的松、地塞米松和氢化可的松；(c)免疫抑制剂，例如FK-506型免疫抑制剂；(d)抗组胺类(H1-组胺拮抗剂)，例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、异丁嗪、阿扎他定、噻更啶、安他唑啉、非尼拉敏、吡拉明、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、脱羧乙氧基氯雷他定等；(e)非甾体类平喘药，例如b2-拮抗剂(特布他林、间羟异丙肾上腺素、非诺特罗、乙基异丙肾上腺素、沙丁胺醇、比托特罗、沙美特罗和吡布特罗)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通、BAY-1005)；(f)非甾体类抗炎剂(NSAIDs)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯_洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、_丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫_洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美汀、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯羧酸衍生物(二氟尼酸和氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸盐(乙酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑酮类(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(g)环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔和帕瑞考昔；(h)IV型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-IV)；(i)趋化因子受体，特别是CCR-1、CCR-2和CCR-3抑制剂；(j)降胆固醇剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀及其它他汀类)、多价螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非罗齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)和普罗布考；(k)抗糖尿病剂，例如胰岛素、磺脲类、双胍类(二甲双胍)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和格列酮类(曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、BRL49653等)；(1)TNF干扰剂，例如抗TNF抗体(REMICADE_)或可溶性TNF受体(例如ENBREL_)；(m)抗胆碱能剂，例如毒蕈碱拮抗剂(异丙托铵和替托铵)；(n)肠道动力减缓剂，例如阿片制剂激动剂(即LOPERAMIDE_)、5-羟色胺受体受体拮抗剂(ALOSERTON，ODANSETRON，等)(o)其它化合物，例如5-氨基水杨酸及其前体药物、抗代谢物(例如硫唑嘌呤和6-巯嘌呤)以及细胞毒性癌症化疗剂。
式I化合物与第二种活性成分的重量比可以不同，并取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。因此，例如，当式I化合物与NSAID联合时，式I化合物与NSAID的重量比范围将通常从约1000∶1至约1∶1000，优选约200∶1至约1∶200。虽然式I化合物与其它活性成分的联合将通常也在上述范围内，但在每种情况下，应使用每种活性成分的有效剂量。
因此，本发明的化合物可通过任何常规给药途径给药，包括但不限于口服、鼻内、肺、舌下、眼内、经皮、直肠、阴道和胃肠外(即皮下、肌内、皮内、静脉内等)。
为制备本发明的药用组合物，根据常规药用配料技术，将作为活性成分的一种或多种式(I)化合物或其盐与药用载体充分混合，载体可采用多种形式，其取决于给药所需要的制剂形式(例如口服或胃肠外)。本领域已熟知合适的药学上可接受的载体。关于这些药学上可接受的载体的描述可参阅The Handbook of PharmaceuticalFxcipients(药用赋形剂手册)，由美国药学协会和英国药学会出版。
配制药用组合物的方法在多种出版物中已有描述，例如Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Second Edition，Revised andExpanded(药用剂型片剂，第二版，修订和扩增版)，1-3卷，Lieberman等编辑；Pharmaceutical Dosage FormsParenteral Medications(药用剂型胃肠外药物)，1-2卷，Avis等编辑；和Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Svstems(药用剂型分散系统)，1-2卷，Lieberman等编辑；Marcel Dekker，Inc.出版。
制备用于口服、局部和胃肠外给药的液体剂型的本发明药用组合物时，可采用任何常见药用介质或赋形剂。因此，对于液体剂型(例如悬浮剂(即胶体、乳剂和分散剂)和溶液)，可采用合适的载体和添加剂，包括但不限于药学上可接受的湿润剂、分散剂、絮凝剂、增稠剂、pH控制剂(即缓冲液)、渗透剂、着色剂、调味剂、香味剂、防腐剂(即为了控制微生物生长等)和液体媒介。并非每种液体剂型都需要上文列出的所有组分。
在固体口服制剂，例如重建或吸入的干燥粉末剂、颗粒剂、胶囊、扁囊、软胶囊、丸剂和片剂(各自包括立即释放、定时释放和持续释放制剂)中，合适的载体和添加剂包括但不限于稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂等。因为片剂和胶囊容易给药，所以它们代表最方便的口服单位剂型，其中明显采用了固体药用载体。如果需要，可通过标准技术对片剂进行糖包衣、明胶包衣、薄膜包衣或肠溶衣包衣。
本文的药用组合物在每剂量单位(例如，片剂、胶囊、粉剂、注射剂、茶匙剂等)中将包含传递上文描述的有效剂量所需要的活性成分的量。本文的药用组合物在每单位剂量单位(例如，片剂、胶囊、粉剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等)中将包含约0.01mg/kg至约300mg/kg(优选约0.01mg/kg至约100mg/kg；且更优选约0.01mg/kg至约30mg/kg)，并且提供的剂量可从约0.01mg/kg/天至约300mg/kg/天(优选约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天，且更优选约0.01mg/kg/天至约30mg/kg/天)。优选地，用本文定义的任一化合物治疗本发明描述的整联蛋白介导的疾病的方法将包含药学上可接受的载体，该载体中含约0.01mg至约100mg；且更优选约5mg至约50mg化合物，并可构成适合所选的给药方式的任何形式。然而，所述剂量可变化，其取决于患者的需要、正治疗的疾病的严重度和所采用的化合物。既可每天给药也可周期性给药。
优选这些组合物采用单位剂型，例如用于口服、鼻内、舌下、眼内、经皮、胃肠外、直肠、阴道、干粉吸入装置或其它吸入途径给药的片剂、丸剂、胶囊、重建或吸入的干燥粉剂、颗粒剂、锭剂、无菌注射剂或悬浮剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂。或者，组合物可采用适合每周1次或每月1次给药的形式；例如，可采用活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)以提供肌内注射的储存制剂。
制备固体药用组合物(例如片剂)时，使主要活性成分与药用载体(例如常规制片成分，例如稀释剂、粘合剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂和助流剂)混合。合适的稀释剂包括，但不限于淀粉(即可被水解的玉米、小麦或马铃薯淀粉)、乳糖(形成颗粒的、喷雾干燥的或无水的)、蔗糖、以蔗糖为基础的稀释剂(糖果剂的糖；蔗糖加约7至10重量百分数的转化糖；蔗糖加约3重量百分数的改良糊精；蔗糖加转化糖，约4重量百分数转化糖，约0.1至0.2重量百分数玉米淀粉和硬脂酸镁)、葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素(即FMC Corp.的AVICELTM微晶纤维素)、磷酸二钙、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物等。合适的粘合剂和胶粘剂包括，但不限于阿拉伯胶、瓜尔胶、黄耆胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维质(即甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、水溶性或可分散的粘合剂(即海藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟乙基纤维素[即Hoechst Celanese的TYLOSETM]、聚乙二醇、多糖酸、膨润土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预胶凝淀粉)等。合适的崩解剂包括，但不限于淀粉(玉米、马铃薯等)、羟乙酸淀粉钠、预胶凝淀粉、粘土(硅酸镁铝)、纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、海藻酸盐、预胶凝淀粉(即玉米淀粉等)、树胶(即琼脂、瓜尔胶、槐树豆胶、梧桐胶、果胶和黄耆胶)、交联聚乙烯吡咯烷酮等。合适的润滑剂和抗粘着剂包括，但不限于硬脂酸盐(镁、钙和钠)、硬脂酸、滑石蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、月桂硫酸钠、月桂硫酸镁等。合适的助流剂包括，但不限于滑石、玉米淀粉、二氧化硅(即Cabot的CABOSILTM二氧化硅、W.R.Grace/Davison的SYLOIDTM二氧化硅和Degussa的AEROSILTM二氧化硅)等。可将甜味剂和调味剂加入咀嚼的固体剂型中以改善口服剂型的可口性。此外，可将着色剂和包衣加入或涂布于固体剂型上以便于识别药物或达到美观的目的。将这些载体与活性药物配制在一起提供具有治疗性释放的精确、适当的剂量的活性药物。
通常使这些载体与活性药物混合形成固体预配制组合物，其包含本发明活性药物或其药学上可接受的盐的均匀混合物。通常将通过以下三种常见方法中的一种形成预配制制剂(a)湿法制粒，(b)干法制粒和(c)干混合法。当提到这些预配制组合物为均匀物时，是指将活性成分平均地分散在组合物各处，以便很容易地将组合物再分成相等有效的剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。然后，将该固体预配制组合物再亚分成上述类型的单位剂型，其包含约0.1mg至约500mg本发明的活性成分。也可将含所述新组合物的片剂或丸剂配制成多层片剂或丸剂以提供持续的或提供双释放产物。例如，双释放片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量组分，后者采取包封前者的形式。可用肠溶层将两种组分分开，肠溶层的作用是在胃内耐受崩解，并允许内组分完整通过进入十二指肠或延迟释放。多种材料都可用作这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括大量聚合材料，例如紫胶、乙酸纤维素(即乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸trimetilitate纤维素)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、异丁烯酸酯和丙烯酸乙酯共聚物、异丁烯酸酯和异丁烯酸甲酯共聚物等。也可通过薄膜包衣或湿法制粒，用微溶或不溶于溶液的物质(作为粘合剂用于湿法制粒)或低熔点固体的熔化形式(在湿法制粒中可加入活性成分)制备持续释放片剂。这些材料包括天然和合成的聚合物蜡、氢化油、脂肪酸和醇类(即蜂蜡、加拿巴蜡、鲸蜡醇、硬脂酰鲸蜡醇等)、脂肪酸金属皂的酯，以及可用于制粒、包衣、包埋或在其它方面限制活性成分溶解度以获得延长或持续释放制品的其它可接受的材料。
可供口服或注射给药的本发明新组合物的液体形式包括，但不限于水溶液、口味合适的糖浆剂、水或油性悬浮剂和带食用油(例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油)的矫味的乳剂，以及酏剂和类似的药用媒介。用于水性悬浮液的合适的悬浮剂包括合成和天然树胶，例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸盐(即藻酸羟丙酯、海藻酸钠等)、瓜尔胶、梧桐胶、槐树豆胶、果胶、黄芪胶和黄原胶；纤维质，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素及其复合物；合成的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧聚乙烯)和聚乙二醇；粘土例如膨润土、锂蒙脱石、活性白土或海泡石；及其它药学上可接受的悬浮剂，例如卵磷脂、明胶等。合适的表面活性剂包括但不限于多库酯钠、月桂硫酸钠、聚山梨醇、辛苯昔醇-9、壬苯醇醚-10、聚山梨醇20、聚山梨醇40、聚山梨醇60、聚山梨醇80、polyoxamer188、polyoxamer235及其复合物。合适的反絮凝或分散剂包括药用等级的卵磷脂。合适的絮凝剂包括但不限于单纯中性的电解质(即氯化钠、氯化钾等)、带大量电荷的不溶性聚合物和聚合电解质种类物质、溶于水的二价或三价离子(即钙盐、铝或硫酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐(可在配制时作为pH缓冲液和絮凝剂共同使用)。合适的防腐剂包括但不限于对羟苯甲酸酯类(即甲基酯、乙基酯、正丙基酯和正丁基酯)、山梨酸、硫柳汞、四价铵盐、苯甲醇、苯甲酸、葡萄糖酸洗必泰、苯基乙醇等。虽然有许多液体媒介可用于液体药用剂型，然而，用于具体剂型的液体媒介必须与悬浮剂相容。例如，非极性液体媒介(例如脂肪酯)和油性液体媒介最好与如下悬浮剂一起使用，例如低HLB(亲水亲脂平衡)表面活性剂、硬脂烷铵锂蒙脱石、不溶于水的树脂、不溶于水的薄膜形成的聚合物等。相反地，极性液体，例如水、醇、多元醇和乙二醇，最好与如下悬浮剂一起使用，例如高HLB表面活性剂、粘土硅酸盐、树胶、水溶性纤维质、水溶性聚合物等。对于胃肠外给药，需要无菌悬浮剂和溶液剂。用于胃肠外给药的液体形式包括无菌溶液、乳液和悬浮液。当需要静脉内给药时，使用通常含有合适防腐剂的等渗制剂。
而且，本发明化合物可采用鼻内剂型，通过局部使用合适的鼻内媒介或通过经皮皮肤敷贴给药，其组合物已为本领域技术人员所熟知。为了以经皮传递系统形式给药，整个剂量方案中治疗剂量的给药当然是连续而不是间断的。
本发明化合物也可采用脂质体传递系统形式给药，例如小型单层脂囊、大型单层脂囊、多层脂囊等。可用多种磷脂，例如胆固醇、硬脂酰胺、磷酸卵磷脂等形成脂质体。
本发明化合物也可通过用单克隆抗体作为与该化合物分子偶合的个体载体传递。本发明化合物也可与可溶性聚合物(例如靶向的药物载体)偶合。这样的聚合物可包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基异丁烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。而且，本发明化合物可与一类用于能控制药物释放的生物可降解的聚合物偶合，例如，丙交酯(包括右旋、左旋乳酸和中位丙交酯)的同聚物和共聚物(是指包含两种或多种化学上可区别的重复单位的聚合物)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-己交酯、对二氧六环酮(1，4-二氧六环-2-酮)、亚丙基碳酸酯(1，3-二氧六环-2-酮)、亚丙基碳酸酯的烷基衍生物、δ-戊内酯、β-丁内酯、γ-丁内酯、ε-癸内酯、羟丁酸酯、羟戊酸酯、1，4-二氧杂环庚-2-酮(1，4-dioxepan-2-one)(包括其二聚体1，5，8，12-四氧环十四烷-7，14-二酮)、1，5-二氧杂环庚-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二氧六环-2-酮、多正酯类、缩醛树脂、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或兼性嵌段共聚物及其混合物。
每当需要对有需要的患者治疗整联蛋白介导的病症时，都可将本发明化合物以上述任一组合物和剂量方案或通过那些本领域已确立的那些组合物和剂量方案的方式给药。
本发明药用组合物的日剂量变动范围很大，从约每成人每天0.7mg至约21,000mg；优选地，剂量范围将从每成人每天约0.7mg至约7000mg；最优选剂量范围从每成人每天约0.7mg至约2100mg。对于口服给药，组合物优选为片剂形式，其包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分，给予受治疗患者的剂量根据症状调整。提供的有效量药物的剂量水平通常从每天约0.01mg/kg至约300mg/kg体重。有利的是，本发明化合物可以以单次日剂量给药，或可将总的日剂量分为每天2、3或4次给药。
本领域技术人员很容易确定给药的最佳剂量，该最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂浓度和病情进展而变化。此外，与接受治疗的具体患者有关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，都将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。
本发明化合物的代表性IUPAC名称由Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，Ontario，Canada提供的ACD/LABSSOFTWARETMIndex Name Pro Version 4.5命名软件程序产生。
用于本说明书(特别是方案和实施例)的缩写如下Boc＝叔丁氧基羰基BuLi ＝正丁基锂t-BuOH＝叔丁醇CDI＝1，1’-羰基二咪唑Cpd或Cmpd ＝化合物d ＝天DCM＝二氯甲烷EDC＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐EtOAc ＝乙酸乙酯EtOH ＝乙醇h ＝小时HOBt/HOBT ＝羟基苯并三唑M ＝摩尔MeCN ＝乙腈MeOH ＝甲醇min＝分钟NMM＝N-甲基吗啉NT ＝未测rt/RT ＝室温THF＝四氢呋喃
TFA ＝三氟乙酸TsOH ＝对甲苯磺酸通用合成方法本发明的代表性化合物可根据下文描述的通用合成方法合成，并在随后的实施例中更具体地加以说明。因为所述各方案是用作例证的，所以不应将本发明视为只限于表达的化学反应和条件。用于各方案中的多种起始原料的制备对于本领域技术人员是熟知的。
以下方案描述通用合成方法，可通过这些方法制备本发明的中间体和目标化合物。可用根据通用方案制备的中间体及其它本领域技术人员已知的材料、化合物和试剂合成另外的代表性化合物及其立体异构体、外消旋混合物、非对映体和对映体。所有这样的化合物及其立体异构体、外消旋混合物、非对映体和对映体都预期涵盖在本发明的范围内。
可通过方案A显示的方法制备本发明化合物。可在钯催化剂的存在下，使苯基硼酸A1(Samanen，等J.Med.Chem.1988，31，510-516)与4-卤代-哒嗪酮化合物A2偶合，得到化合物A3。化合物A3可通过与三甲硅烷基重氮甲烷反应而转化为其甲酯，化合物A4。在酸性条件下，可从化合物A4中除去Boc-基，得到对应的胺，然后可用试剂(例如CDI)酰化得到化合物A5。
方案A
如方案B显示，化合物A5可与胺化合物B1反应，形成一种脲。接着皂化该甲酯，得到化合物式B2。
方案B 在其中R100和/或R200是任选被取代的芳基时，可通过微波辐射促成化合物A5与R100R200NH的反应。所述甲酯中间体的皂化得到化合物B2。
方案C说明在碱性条件下，用异氰酸盐化合物C2与胺化合物C1反应合成本发明的脲。然后在微波辐射下使中间体脲偶合至哒嗪酮化合物A2，得到化合物C3。
方案C 具体合成方法本发明代表性的具体化合物按如下各实施例和反应程序制备；所提供的实施例和描述反应程序的图示示例性地用以帮助理解本发明，不应视为以任何方式限制下文权利要求中提出的本发明。本发明化合物还可作为中间体，用于后来的实施例中以制备本发明另外的化合物。对任何反应中获得的产率未做任何优化的尝试。本领域技术人员将明白如何通过反应时间、温度、溶剂和/或试剂的常规变化来增加这样的产率。
试剂由市售获得。氢原子的核磁共振(NMR)光谱采用BrukerAvance 300(300MHz)光谱仪，以(TMS)为内标物。在标明的溶剂中测量。数值以TMS下的百万分数表示。用电喷射技术，在MicromassPlatform LC光谱仪上测定质谱(MS)，如(ESI)m/z(M+H+)或(ESI)m/z(M-H-)。用CEM Discover或Personal Chemistry Smith Synthesizer微波仪器进行微波加速反应。可用X线衍射晶体分析法和本领域技术人员已知的其它方法鉴定立体异构化合物是外消旋混合物或单独的非对映体及其对映体。除非另外指出，否则用于实施例的材料都很容易从市场上购买或通过化学合成领域技术人员已知的标准方法合成。除非另外指出，否则实施例之间变化的取代基都是氢。
实施例12-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸甲酯
通过Samanen，等J.Med.Chem.1988，31，510-516的方法，用4-二羟硼基(borono)-L-苯丙氨酸制备化合物1a。
将Na2CO3水溶液(2M，84mL，168mmol)和CH3CN(84mL)顺次加入到化合物1a(12.86g，41.6mmol)、化合物1b(Cho，S.-D.；Choi，W.-Y.；Yoon，Y.-J.J.Heterocycl.Chem.1996，33，1579-1582)(10.02g，45.8mmol)和反式-二氯(双三苯基膦)钯(II)(1.46g，2.08mmol)的混合物中。在氮气下，将生成的悬浮液加热至回流1小时，然后任其冷却至23℃。将混合物部分浓缩除去挥发性溶剂。用四分之一饱和的NaHCO3水溶液(200mL)稀释生成的混合物，然后用Et2O(200mL)冲洗。用四分之一饱和的NaHCO3水溶液(200mL)反提取有机相。使合并的提取液冷却至0℃，然后加入2N HCl水溶液使酸化至pH为2。真空过滤收集沉淀的固体，得到粗产物化合物1c(15.18g)。通过反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，从23至43％CH3CN-水梯度洗脱，两者都包含0.1％TFA)，获得化合物1c的纯化样品；MS ES+m/z 426(M+Na)+。
将三甲硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液，28.0mL，56.0mmol)加入到粗产物化合物1c(15.18g)的苯∶MeOH(7∶2，135mL)溶液中。在23℃搅拌生成的混合物17小时。将混合物浓缩，然后通过柱层析(从50至90％ EtOAc-己烷梯度洗脱)纯化残留物，得到化合物1d，为白色泡沫状物(7.83g)；(TOF MS ES+)m/z 440(M+Na)+。
将TFA(819μg，10.6mmol)加入到化合物1d(443mg，1.06mmol)的CH2Cl2溶液中。在23℃搅拌生成的溶液3小时。将溶液浓缩，然后通过快速柱层析(硅胶，从2至10％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)纯化残留物，得到白色泡沫(539mg)；(TOF MS ES+)m/z 318(M+H)+。
将1，1’-羰基二咪唑(259mg，1.59mmol)加入到所述泡沫状物的CH2Cl2∶THF(5∶1，6mL)溶液中。在23℃搅拌生成的溶液1小时。将混合物浓缩，然后通过柱层析(硅胶，从2至10％MeOH-CH2Cl2梯度洗脱)纯化残留物。得到标题化合物1e，为白色固体(355mg)。(TOF MSES+)m/z 412(M+H)+。
实施例22-[(2-羟甲基-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物8 将(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(化合物2a)(5.8μL，58.3μmol)加入到化合物1e(20.0μg，48.6μmol)的CH3CN(200μL)溶液中。在23℃搅拌生成的溶液20小时。将2N LiOH水溶液(200μL)加入到反应混合物中。在23℃搅拌生成的溶液3小时。用水(400μL)稀释混合物，然后加入TFA(100μL)使其酸化至pH为2。通过反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，从两者都包含0.1％TFA的20至40％CH3CN-水梯度洗脱)提纯酸化的溶液。得到化合物8，为白色粉末(12.6mg)。(TOF MS ES+)m/z431(M+H)+。
本领域技术人员可通过改变使用的起始材料、试剂和条件制备本发明的其它化合物。按照实施例2的步骤，制备以下化合物
实施例32-(3-苯甲基-3-苯基-脲基)-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物48
将N-苯基苄胺(17.4mg，94.8μmol)加入到化合物1e(32.5mg，79.0μmol)的乙腈(200μL)溶液中。通过微波辐射(CEM Explorer，130℃，60W，10分钟)加热生成的溶液。将LiOH水溶液(2N，200μL)加入生成的混合物中。在23℃搅拌混合物3.5小时。加入三氟乙酸(62μL)，使溶液酸化至pH为2。通过Varian Chem Tube Hydromatrix填料过滤生成的混合物，用1％乙酸-CH2Cl2(6×500μL)冲洗。将滤液浓缩，然后通过反相HPLC纯化残留物，得到化合物48，为白色固体(9.6mg)。(MS ES+)m/z 514(M+H)+。
本领域技术人员可通过改变使用的起始材料、试剂和条件制备本发明的其它化合物。按照实施例3的步骤，制备以下化合物
实施例42-[3-(2-氟-苯基-脲基]-3-{4-[2-(2-羟基-乙基)-5-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基-4-苯基}-丙酸，化合物4
将化合物4a(2-氟苯基异氰酸酯)(61.7μL，0.550mmol)加入到4-二羟硼基-L-苯丙氨酸(105mg，0.500mmol)、乙腈(1mL)和2M碳酸钠水溶液(1mL)的混合物中。在23℃搅拌生成的混合物23小时。将化合物4b(137.0mg，0.550mmol)和反式二氯(双三苯基膦)钯(II)(17.5mg，25μmol)加入到反应混合物中。通过微波辐射(CEM Explorer，150℃，6分钟，60瓦特)加热生成的混合物。加入三氟乙酸(1mL)使反应混合物酸化至pH为2。将生成的混合物过滤，然后通过反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，用两者都包含0.1％TFA的从28至48％乙腈-水梯度洗脱)纯化滤液。将1M甲酸铵水溶液加入到收集的HPLC流分中，直至溶液达到pH 5。低压冻干生成的溶液，得到化合物4，为白色粉末(35.4mg)；(TOF MS ES+)m/z 471(M+H)+。
本领域技术人员可通过改变使用的起始材料、试剂和条件制备本发明的其它化合物。按照实施例4的步骤，制备以下化合物
实施例52-(3-异丁基-3-甲基-脲基)-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸2-羟基-乙酯
将N-甲基异丁胺(0.412mL，3.45mmol，1.2当量)加入到化合物1e(1.18g，2.88mmol，1当量)的乙腈(15mL)溶液中。在23℃搅拌生成的混合物18小时，然后浓缩。通过快速柱层析(硅胶，从75至100％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)纯化残留的无色油状物，得到化合物5a，为白色泡沫(694mg)。
(TOF MS ES+)m/z 431(M+H)+.1H NMR(CDCl3)7.87(s，1H)，7.47(d，2H，J＝8.2Hz)，7.17(d，2H，J＝8.2Hz)，4.78-4.81(m，2H)，3.89(s，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，3H)，3.15(d，2H，J＝5.0Hz)，3.03(d，2H，J＝7.3Hz)，2.86(s，3H)，1.82-1.92(m，1H)，0.87(d，3H，J＝6.7Hz)，0.86(d，3H，J＝6.7Hz).
将2N氢氧化锂水溶液(4.03mL，8.08mmol，5.0当量)加入到化合物5a(694mg，1.61mmol，1当量)在甲醇(4mL)和四氢呋喃(4mL)混合物中的溶液中。在23℃搅拌生成的混浊的、无色的混合物2小时。将该溶液部分浓缩以除去有机溶剂，加入2N盐酸水溶液使残留的混合物酸化至pH 2。用二氯甲烷(3×20mL)提取生成的悬浮液。将合并的有机提取液经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到化合物13，为白色泡沫状物(648mg)。
(TOF MSES+)m/z 417(M+H)+.1H NMR(CD3OD)8.17(s，1H)，7.38(d，2H，J＝8.3Hz)，7.28(d，2H，J＝8.2Hz)，4.56(dd，1H，J＝8.7，5.0Hz)，3.93(s，3H)，3.78(s，3H)，2.94-3.26(m，4H)，2.85(s，3H)，1.86-1.93(m，1H)，0.84(d，3H，J＝6.6Hz)，0.83(d，3H，J＝6.7Hz).
将乙二醇(434μL，7.78mmol)、双(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酸氯(515mg，2.02mmol)和三乙胺(564μL，4.05mmol)先后加入到化合物13(648mg，1.56mmol)的CH2Cl2(7.8mL)溶液中。在23℃搅拌生成的混合物5天。将混合物浓缩，然后通过反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，用两者都包含0.1％TFA的从20至40％乙腈-水梯度洗脱)，纯化残留物，得到化合物21，为白色粉末(448mg)。
(TOF MS ES+)m/z 461(M+H)+.1H NMR(CD3OD)8.17(s，1H)，7.38(d，2H，J＝8.2Hz)，7.28(d，2H，J＝8.4Hz)，6.21(d，1H，J＝7.9Hz)，4.52-4.60(m，1H)，4.11-4.24(m，2H)，3.93(s，3H)，3.77(s，3H)，3.68-3.72(m，2H)，2.96-3.25(m，4H)，2.86(s，3H)，1.80-1.94(m，1H)，0.84(d，3H，J＝6.4Hz)，0.83(d，3H，J＝6.7Hz).
实施例62-(3，3-二异丙基-脲基)-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物1 将化合物6a(4-二羟硼基-L-苯丙氨酸)(110mg，0.50mmol)、4-氯-5-甲氧基-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(化合物6b)(79mg，0.45mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(18mg，0.025mmol)、1.0M碳酸钠(1.0mL，1.0mmol)和乙腈(1.0mL)装入装有磁性搅拌棒的10mL管形瓶中。密封管形瓶，然后在150℃的微波辐射下加热混合物10分钟。用TFA酸化粗产物混合物并除去溶剂后，通过反相HPLC(0.1％ TFA水/MeCN，0-20％梯度)纯化，得到化合物6c，为白色固体(TFA盐，125mg)。
1H NMR(CD3OD)δ8.20(s，1H)，7.42(d，2H)，7.35(d，2H)，4.24，(dd，1H)，3.92(s，3H)，3.80(s，3H)，3.37(dd，1H)，3.14(dd，1H).MS m/zM+1＝304.
使化合物6c(TFA盐，0.20g，0.48mmol)溶于MeOH(8mL)，然后在80℃、在SOCl2(0.2mL)的存在下，加热2小时。将溶液浓缩，将得到的固体用饱和NaHCO3水溶液处理和用CH2Cl2(3×2mL)提取。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩成澄清树胶状物，得到化合物6d(0.10g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.48(d，2H)，7.24(d，2H)，3.90(s，3H)，3.80(s，3H)，3.80(s，3H)，3.77(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.15(dd，1H)，2.86(dd，1H).MS m/zM+1＝318.
将二异丙基氨基甲酰氯(25mg，0.15mmol)和TEA(0.056mL，0.40mmol)加入到化合物6d(32mg，0.10mmol)的DCM(1mL)溶液中。在室温下，将生成的混合物搅拌过夜，然后用NaHCO3水溶液冲洗并浓缩。用MeOH(1mL)中的1.0M LiOH(0.30mL)处理残留物2小时。用2M HCl水溶液酸化残留物，然后通过反相HPLC(含0.1％ TFA的20至40％ MeCN-水梯度液)纯化，得到化合物1，为白色固体(15mg)。
MS m/z430(M+).1H NMR(CD3OD)δ8.17(s，1H)，7.38(d，2H)，7.25(d，2H)，4.60(dd，1H，J＝8.7，5.0Hz)，3.89(s，3H)，3.82(m，2H)，3.77(s，3H)，3.27(dd，1H)，3.12(dd，1H)，1.16(d，12H).
生物学实验实施例如下文描述的生物学研究证明以及表III和表IV显示，本发明的化合物是α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂，其可用于治疗整联蛋白介导的疾病，包括但不限于炎性、自身免疫性和细胞增殖性疾病。
实施例1Ramos细胞粘附试验(α4β1介导的粘附/VCAM-1)在4℃，用100μL重组hVCAM-1(4.0μg/mL，0.05M Na2CO3缓冲液，pH 9.0)将免疫96孔板(Dynex)包被过夜(R&D系统)。用1％ BSA的PBS冲洗板2次，然后在室温在该缓冲液中封闭1小时。除去PBS，将待测化合物(50μL)以2×浓度加入。将用5μM钙黄绿素AM(分子探针)在37℃标记1小时的Ramos细胞(50μL，2×106/mL)加入到各孔中，然后任其在室温粘附1小时。用PBS+1％ BSA冲洗平板4次，然后在100μL 1％ SDS的1M Tris pH 8.0中使细胞溶解15分钟。在485nm的激发波长和530nm的发射波长下，读取平板。结果数据在表III显示。
实施例2α4β7-K562细胞粘附试验(α4β7介导的粘附/MAdCAM-1)在4℃下，以2-8μL/孔重组FLAG-hMAdCAM-1(包含在100μLDulbecco’s PBS中，pH 7.4，1％BSA和1mM Mn2+(PBS-BSA-Mn))，将M2抗-FLAG抗体包被的96孔板(Sigma)包被1小时。用PBS-BSA-Mn冲洗平板1次。除去缓冲液，然后加入2×浓度的待测化合物(50μL)。将已在37℃用100μg/mL二乙酸羧甲基荧光素琥珀酰亚胺酯(CFDA-SE；分子探针)标记15分钟、表达人α4β7整联蛋白的稳定转染的K562细胞(50μl，2×106/mL)加入各孔中，然后在室温下任其粘附1小时。在PBS-BSA-Mn中冲洗平板4次，然后添加100μL PBS(无Ca2+、Mg2+，补充0.1M NaOH)使细胞溶解2分钟。在96孔荧光板读数器上，在485nm的激发波长和530nm的发射波长下，读取平板。结果数据在表IV显示。
表III*表示前体药物
表IV*表示前体药物
实施例3白细胞增多的体内模型白细胞增多是指循环血中的白细胞(白细胞)增多。通过抑制白细胞与表达在高位内皮小静脉上的整联蛋白反受体粘附分子的结合，可引起白细胞增多。这种细胞粘附发生在免疫球蛋白超家族分子与整联蛋白之间。这些成对的相互作用的相关实例分别包括细胞内粘附分子-1和AlphaL β2整联蛋白、血管细胞粘附分子-1和α4β1整联蛋白以及粘膜定居细胞粘附分子-1和α4β7整联蛋白。
在该模型中，当给药后1-1.5小时测定时，拮抗这些白细胞-内皮相互作用的化合物将引起循环的白细胞的增加，将此定义为白细胞增多。白细胞增多预示正常淋巴细胞或从外周循环的白细胞迁移受到妨碍。细胞从循环外进入炎症组织的类似迁移是炎症状态的进展和维持的主要原因。白细胞增多是淋巴细胞和白细胞渗出受到妨碍的征象，并预示全身性的抗炎反应。
步骤测试前1周，将7-10周龄雌性Balb/c小鼠取血，并根据白细胞计数按每组n＝8随机分组。1周后，将待测化合物口服或皮下给药于小鼠，然后在给药后1-1.5小时取血，大约在达到化合物峰血浓度后1小时。从每只小鼠收集全血250-350微升，置于EDTA钾血清收集管(Becton-Dickenson)内，然后混合预防凝固。
用Advia 120 Hematology System(Bayer Diagnostics)对该全血制品进行细胞计数和分类计数。细胞计数为总白细胞和总淋巴细胞，然后与只给予载体的小鼠的计数进行比较。结果以淋巴细胞计数和总白细胞计数的载体对照的百分数表示。
用Dunnet’s多重比较检验的ANOVA进行统计学分析。结果数据在表V显示。
表V
实施例4结肠炎体内模型右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱发的结肠炎炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和Crohn’s病)的特征是肠道屏障功能减弱、可包括肠粘膜腐蚀性损失的明显炎性损伤、以及浸润粘膜和粘膜下层的炎症。
将化学诱发的结肠炎实验模型用于模拟这些疾病的不同方面。在多种可能的化学试剂中，使用的是右旋糖酐硫酸钠(DSS)和三硝基苯磺酸(TNBS)。实验性结肠炎的右旋糖酐硫酸钠模型的特征是结肠长度皱缩、肉眼可见的炎症损伤、腹泻、由炎症细胞(包括巨噬细胞和中性白细胞)浸润至粘膜和粘膜下层的末端结肠不连续的粘膜上皮损伤(Blumberg，R.S.，Saubermann，L.J.，和Strober，W.Animal modelsof mucosal inflammation and their relation to human inflammatory boweldisease(粘膜炎症的动物模型及其与人炎性肠病的关系).CurrentOpinion in Immunology(免疫学新观点)，11648-656，1999；Okayasu，I.，Hatakeyama，S.，Yamada，M.，Ohkusa，T.，Inagaki，Y.，和Nakaya，R.Anovel method of induction of reliable experimental acute and chroniccolitis in mice(诱发可靠的小鼠实验性急性和慢性结肠炎的新方法).Gastroenterology(胃肠病学)，98694-702，1990；Cooper，H.S.，Murthy，S.N.S.，Shah，R.S.，和Sedergran，D.J.Clinicopathologic study ofdextran sulfate sodium experimental murine colitis(右旋糖酐硫酸钠实验性小鼠结肠炎的临床病理学研究).Lab Invest.，69238-249，1993.；Egger，B.，Bajaj-Elliott，M.，MacDonald，T.T.，Inglin，R.，Eysselein，V.E.，和Buchler，M.W.Characterization of acute murine dextran sodiumsulphate colitisCytokine profile and dose dependency(急性小鼠右旋糖酐硫酸钠结肠炎的特征细胞因子曲线图和剂量依赖性).Digestion(消化)，62240-248，2000.；Stevceva，L.，Pavli，P.，Husband，A.J.，和Doe，W.F.The inflammatory infiltrate in the acute stage of the dextransulphate sodium induced colitisB cell response differs depending on thepercentage of DSS used to induce it(急性期右旋糖酐硫酸钠诱发的结肠炎的炎症浸润B细胞反应取决于用于诱发结肠炎的DSS的百分数).BMC Clinical Pathology(BMC临床病理学)，13-13，2001.；以及Diaz-Granados，Howe，K.，Lu，J，和McKay，D.M.Dextran sulfate sodium-induced colonic histopathology，but not altered epithelial ion transport，isreducedby inhibition of phosphodiesterase activity(通过抑制磷酸二酯酶活性减轻右旋糖酐硫酸钠诱发的结肠组织病理学，但不改变上皮的离子转运).Amer.J.Pathology，1562169-2177，2000.)。
方法学将Balb/c雌性小鼠和C57Black/6小鼠用于这些研究。为Balb/c小鼠无限制地提供含5％DSS(ICN化学试剂)的自来水溶液超过7天。当用C57/Black 6小鼠时，用含4％DSS的自来水溶液。在接着的7天中，将实验的化合物制剂给药于试验动物。这种制剂可口服或腹膜内或皮下给药，每天1次或2次。在这段时间结束时，处死动物，然后收集它们的结肠进一步分析。分析的参数是从肛门开始至盲肠顶端的长度、结肠内发现的任何粪便的粘度以及肉眼可见的结肠外观。切除1至4厘米之间的末端结肠，然后放置于10％中性缓冲的福尔马林中以用于后来的组织学分析。
对于以下参数，结肠长度、粪便粘度和外观以及肉眼可见的损伤，用评分系统描述其变化。将每只动物的3个分数相加得到肉眼可见的总分。因此，
粪便评分0＝正常(成形粪粒)；1＝外观疏松的潮湿颗粒；2＝无定形、潮湿的粘性颗粒；3＝严重腹泻。
结肠损伤评分0＝无炎症；1＝发红的轻度炎症；2＝中度炎症或分布更广泛；3＝重度炎症和/或分布非常广泛。
结肠长度评分0＝缩短＜5％；1＝缩短5-14％；2＝缩短15-24％；3＝缩短25-35％；4＝缩短＞35％。
组织的组织学分析包括用苏木精-伊红染料将石蜡包埋的组织部分染色。将上皮损伤评分确定为显示损伤的上皮组织部分的分数。如下确定评分0＝无损伤；1＝损伤＜1/3，2＝损伤为1/3至＜2/3，3＝损伤＞2/3。结果数据显示在表VI和表VII。
用Dunnet’s或Bonferroni’s多重比较检验的ANOVA，在GraphpadPrism 4.0中进行统计学分析。
表VI
表VII
实施例5
体内模型三硝基苯磺酸(TNBS)诱发的结肠炎实验性结肠炎的TNBS模型(Bobin-Dubigeon，C.，Collin，X.，Grimaud，N.，Robert，J-M.，Guillaume Le Baut，G.，和Petit，J-Y.Effectsof tumour necrosis factor-a synthesis inhibitors on rat trinitrobenzenesulphonic acid-induced chronic colitis(肿瘤坏死因子的作用-大鼠三硝基苯磺酸诱发的慢性结肠炎的合成抑制剂).Eur.J.Pharmacology，431103-110，2001.)的特征是结肠皱缩、腹膜内浆膜粘连、严重创伤和炎症损伤、腹泻、末端结肠炎症细胞浸润呈连续的粘膜上皮损伤。上文提及的模型中提到的这些症状类似于出现在人结肠炎的症状。
通过导管或球状顶端的管饲针，将500微升10至20mg TNBS的30％乙醇溶液灌肠至雄性Wistar大鼠(200-250g)距肛门8厘米处。当用的是Balb/c雌性小鼠(8-12周龄)时，灌输体积是50微升，其是在30％乙醇中含2-3mg TNBS的液体，通过导管或球状顶端的管饲针灌肠至距肛门4厘米处。在接着的7天中，将实验的化合物制剂给药于测试动物。可将该药物制剂口服、皮下或腹膜内给药，每天1次或2次。在这段时间结束时，处死动物并收集它们的结肠进一步分析。分析的参数是从肛门至盲肠顶端的结肠长度、结肠重量、结肠内发现的任何粪便的粘度、在肠浆膜表面是否出现腹膜内粘连以及结肠的肉眼外观。用10分评分对后者进行长度和炎症损伤严重度的评分。对于大鼠，切除5至8厘米末端结肠，然后放置于10％中性缓冲福尔马林中以用于后来的组织学分析。对于小鼠，收集1至4厘米用于组织学分析。
对于以下参数-结肠长度、结肠重量、粪便粘度和外观和肉眼可见的损伤-用评分系统描述改变。将每只动物的4个评分相加得到总的评分。
粪便评分0＝正常(成形的粪粒)；1＝外观疏松的潮湿颗粒；2＝无定形、潮湿的粘性颗粒；3＝出血性腹泻。出现血便时，将1分加入评分＜3。
结肠损伤评分0＝无炎症；1＝局灶性充血；2＝1处溃疡但无充血；3＝1处溃疡并充血；4＝2处或更多处溃疡并充血；5＝多处损伤蔓延＞1cm；6-10＝多处损伤蔓延＞2cm；累及的组织每增加1cm加1分。
结肠重量评分0＝重量增加＜5％；1＝重量增加5-14％；2＝重量增加15-24％；3＝重量增加25-35％；4＝重量增加＞35％。
结肠长度评分0＝缩短＜5％；1＝缩短5-14％；2＝缩短15-24％；3＝缩短25-35％；4＝缩短＞35％。
组织的组织学分析包括用苏木精-伊红染料将石蜡组织染色。将上皮损伤评分确定为显示损伤的上皮组织部分的分数。如下确定评分0＝无损伤；1＝损伤＜1/3，2＝损伤1/3至＜2/3，3＝损伤＞2/3。
结果数据在表VIII和表IX显示。以Dunnets或Bonferroni’s多重比较检验，用ANOVA，用Graphpad Prism 4.0对这些实验进行统计学分析。
表VIII
表IX
虽然上述说明书指出了本发明的原理，出于例证的目的提供了实施例，但应理解的是本发明的实施涵盖所有常见的变更、改编和/或修饰，其都涵盖在以下权利要求及其相等意义的范围内。
权利要求
1.一种式(I)化合物及其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐 式(I)其中R1独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、苯并稠合的杂环基、苯并稠合的环烷基、杂芳基稠合的杂环基、杂芳基稠合的环烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、-NR10R20、卤素、羟基和-S(C1-6)烷基；其中C1-6烷氧基任选被1至4个独立选自Ra的取代基取代；其中Ra独立选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、(C1-6)烷氧羰基、羧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基(C1-6)烷氧基、1至3个卤原子和羟基；其中R10和R20独立选自氢、C1-6烷基、烯丙基、卤代C1-6烷基、羟基、羟基(C1-4)烷基、芳基(C1-4)烷基、芳基和环烷基；此外，R10和R20任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元单环；其中R1的芳基和芳氧基取代基任选被独立选自以下的取代基取代1至3个C1-6烷基取代基、羟基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧羰基、芳基(C1-6)烷氧羰基、C1-6烷羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和1至3个卤原子；且其中R1的杂芳基和杂环基取代基任选被1至3个独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、卤素和羟基；此外，R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环；R2独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；其中R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环；R3独立选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中烷基、链烯基和炔基任选被独立选自以下的取代基取代氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、羧基、1至3个卤原子、羟基和-C(＝O)C1-6烷基；R4独立选自氢、氟、氯和甲基；R5是氢或C1-3烷基，前提是只在与Y结合时R5是C1-3烷基，且与R5和Y连接的原子形成5至7元杂环；Y独立选自羟甲基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(OH)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(羟基(C1-6)烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NHSO2(C1-4)烷基、羧基、四唑基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所述烷氧基任选被1至2个独立选自以下的取代基取代羟基、-NR30R40、杂环基、杂芳基、卤素和-OCH2CH2OCH3；其中R30和R40独立选自氢、C1-6烷基、羟基和羟基(C1-4)烷基，其中所述R30和R40任选与它们连接的原子结合在一起形成5至10元单环；W独立选自-C(＝O)-和-C(＝S)-；R100和R200独立选自氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、多环烷基、杂环基、羟基和芳基氨基；其中R100和R200的烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基和烷氧基取代基任选被独立选自以下的取代基取代芳基、杂芳基、杂环基、羟基、1至3个卤原子、氨基、C1-6烷基氨基、羟基(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、-C(＝O)氨基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所述芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选被至多4个选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、多环烷基和杂芳基；此外所述杂环基任选被1至3个氧代取代基取代；其中R100和R200的所述芳基、杂芳基和杂环基任选被1至4个独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、三氟烷基、C1-6烷氧基、三氟烷氧基、卤素、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、羟基、多环烷基和杂芳基；此外，杂环基任选被1至3个氧代取代基取代；且其中R100和R200任选与它们两者连接的氮原子结合形成5至10元杂环或9至10元苯并稠合的杂环；其中所述杂环任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、多环烷基和氧代基。
2.权利要求1的化合物，其中在式(I)中的R1独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、苯并稠合的环烷基、苯并稠合的杂环基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、-NR10R20、卤素、羟基和-S(C1-6)烷基；其中R1的C1-4烷氧基任选被1至3个独立选自Ra的取代基取代；其中Ra独立选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、二烷基氨基、羟基(C1-6)烷氧基、1至3个卤原子和羟基；其中R10和R20独立选自氢、C1-6烷基、烯丙基、卤代C1-6烷基和环烷基；此外，R10和R20任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元单环；其中R1的芳基和芳氧基取代基任选被独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；且其中R1的杂芳基和杂环基取代基任选被1至3个独立选自C1-6烷基、卤素和羟基的取代基取代；此外，R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环。
3.权利要求1的化合物，其中R1独立选自氢、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙-1-氧基、异-丙氧基、异-丁氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟-乙-1-氧基、苄氧基、环丙基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、(1-甲基)-吡咯烷基-3-氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、吲唑-1-基、噻吩-3-基、[1，3]苯并间二氧杂环戊烯-5-基、(2-甲基)-咪唑-1-基、(1-甲基)-哌啶-4-基氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、(4-溴)-吡唑-1-基、N-吡咯烷基、(3，5-二甲基)-吡唑-1-基、吗啉-4-基、羟基、-(OCH2CH2)2OH、苯基(任选被独立选自以下的取代基取代-SO2Me、-C(＝O)NH2、-OCF3、-CF3、氰基、氟和甲氧基)、氨基、环丙氨基、烯丙氨基、甲氨基、羟基、氯和-SMe；且其中R1任选与R2结合在一起形成1，4-二氧六环基或_嗪基。
4.权利要求1的化合物，其中R1是甲氧基。
5.权利要求1的化合物，其中R2独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、氨基和卤素；其中R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环。
6.权利要求1的化合物，其中R2独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基和卤素；其中R2任选与R1结合在一起形成1，4-二氧六环或_嗪环。
7.权利要求1的化合物，其中R2独立选自氢、C1-4烷氧基、氨基或烷基氨基；其中R2任选与R1结合在一起形成1，4-二氧六环或_嗪环。
8.权利要求1的化合物，其中R3独立选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；其中C1-6烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)NH2、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、羧基、1至3个卤原子、羟基和-C(＝O)C1-6烷基。
9.权利要求1的化合物，其中R3独立选自氢、C1-4烷基、环烷基和芳基；其中C1-4烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、杂环基、苯基、环丙基、羟基和1至3个氟原子。
10.权利要求1的化合物，其中R3独立选自氢、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、吗啉基、环丙基、羟基和1至3个氟原子。
11.权利要求1的化合物，其中R3独立选自氢、甲基、乙基和苯基；其中甲基和乙基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、吗啉基、环丙基、羟基和1至3个氟原子。
12.权利要求1的化合物，其中R3独立选自氢和2-羟基-乙-1-基。
13.权利要求1的化合物，其中R4独立选自氢、氟和氯。
14.权利要求1的化合物，其中R4独立选自氢和氟。
15.权利要求1的化合物，其中R4是氢。
16.权利要求1的化合物，其中R5是氢或C1-3烷基，前提是只在与Y结合时，R5是C1-3烷基，且R5和Y连接的原子形成5至7元杂环。
17.权利要求1的化合物，其中R5是氢或亚甲基，前提是只在与Y结合时，R5是亚甲基，且R5和Y连接的原子形成5元杂环。
18.权利要求1的化合物，其中R5是氢。
19.权利要求1的化合物，其中Y独立选自羟甲基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(OH)、-C(＝O)NH(2-羟基乙-1-基)、羧基、四唑基、-C(＝O)NHSO2(C1-4)烷基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所述烷氧基任选被1至2个独立选自以下的取代基取代羟基、-NR30R40、杂环基、杂芳基、卤素和-OCH2CH2OCH3、其中R30和R40独立选自氢和C1-6烷基。
20.权利要求1的化合物，其中Y独立选自羧基、四唑基、-C(＝O)NH(2-羟基乙-1-基)和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任选被1至2个独立选自以下的取代基取代羟基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4烷基)2、杂环基、卤素和-OCH2CH2OCH3。
21.权利要求1的化合物，其中Y独立选自羧基、1H-四唑-5-基和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任选被独立选自以下的取代基取代羟基、-NMe2、吗啉-1-基、氯代和-OCH2CH2OCH3。
22.权利要求1的化合物，其中Y独立选自羧基、1H-四唑-5-基或-C(＝O)乙氧基；其中乙氧基任选被独立选自以下的取代基取代羟基、氯、-NMe2和-OCH2CH2OCH3。
23.权利要求1的化合物，其中W独立选自-C(＝O)-和-C(＝S)-。
24.权利要求1的化合物，其中W是-C(＝O)-。
25.权利要求1的化合物，其中R100和R200为独立选自氢、C1-4烷基、C1-4炔基、芳基、杂芳基、环烷基、多环烷基、杂环基、苯氨基和羟基的取代基；其中所述芳基、杂芳基和杂环基可任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、羟基(C1-4)烷基、卤素、芳基、三氟甲基、三氟甲氧基、杂芳基和羟基；其中R100和R200的C1-4烷基和C1-4炔基任选被独立选自以下的取代基取代杂芳基、芳基、羟基、1至3个卤原子、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；其中R100和R200任选与它们两者连接的氮原子结合形成5至7元杂环或9至10元苯并稠合的杂环；任选被至多4个选自C1-6烷基、卤素、芳基和杂芳基的取代基取代。
26.权利要求1的化合物，其中R100和R200独立选自氢、C1-4烷基、芳基、环烷基和杂环基；其中所述芳基和杂环基任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-3烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、杂芳基和羟基；其中R100和R200任选与它们两者连接的氮原子结合形成5至7元杂环，所述杂环任选被至多4个独立选自C1-6烷基、卤素、芳基和杂芳基的取代基取代。
27.权利要求1的化合物，其中R100和R200独立选自氢、C1-4烷基、芳基、环烷基和5至7元杂环基，当R100和R200与它们两者连接的氮原子结合在一起时，形成所述杂环基；其中所述芳基和杂环基任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-3烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
28.权利要求1的化合物，其中R100和R200为独立选自氢、甲基、乙基、异丁-1-基、环己基、2-甲基-哌啶-1-基和苯基的取代基；其中所述苯基被1至2个独立选自以下的取代基取代甲基、氯、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基。
29.一种式(Ia)化合物及其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐 其中R1独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、苯并稠合的环烷基、苯并稠合的杂环基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、-NR10R20、卤素、羟基和-S(C1-6)烷基；其中R1的C1-4烷氧基任选被1至3个独立选自Ra的取代基取代；其中Ra独立选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、二烷基氨基、羟基(C1-6)烷氧基、1至3个卤原子和羟基；其中R10和R20独立选自氢、C1-6烷基、烯丙基、卤代C1-6烷基和环烷基；此外，R10和R20任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元单环；其中R1的芳基和芳氧基取代基任选被独立选自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素；且其中R1的杂芳基和杂环基取代基任选被1至3个独立选自C1-6烷基、卤素和羟基的取代基取代；此外，R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环；R2独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基氧基、羟基、氨基和卤素；其中R1和R2任选与它们连接的原子结合在一起形成5至7元碳环或杂环；R3独立选自氢、C1-4烷基、环烷基和芳基；其中C1-4烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、杂环基、苯基、环丙基、羟基和1至3个氟原子；Y独立选自羧基、四唑基、-C(＝O)NH(2-羟基乙-1-基)和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任选被1至2个独立选自以下的取代基取代羟基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4烷基)2、杂环基、卤素和-OCH2CH2OCH3；R100和R200独立选自氢、C1-4烷基、芳基、环烷基和杂环基；其中所述芳基和杂环基任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-3烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、杂芳基和羟基；其中R100和R200任选与它们两者连接的氮原子结合形成5至7元杂环，所述杂环任选被至多4个独立选自C1-6烷基、卤素、芳基和杂芳基的取代基取代。
30.一种式(Ia)化合物及其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或药学上可接受的盐 式(Ia)其中R1独立选自氢、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙-1-氧基、异-丙氧基、异-丁氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟-乙-1-氧基、苄氧基、环丙基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、(1-甲基)-吡咯烷基-3-氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、吲唑-1-基、噻吩-3-基、[1，3]苯并间二氧杂环戊烯-5-基、(2-甲基)-咪唑-1-基、(1-甲基)-哌啶-4-基氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、(4-溴)-吡唑-1-基、N-吡咯烷基、(3，5-二甲基)-吡唑-1-基、吗啉-4-基、羟基、-(OCH2CH2)2OH、苯基(任选被独立选自-SO2Me、-C(＝O)NH2、-OCF3、-CF3、氰基、氟和甲氧基的取代基取代)、氨基、环丙基氨基、烯丙基氨基、甲氨基、羟基、氯和-SMe；且其中R1任选与R2结合在一起形成1，4-二氧六环或_嗪环；R2独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基和卤素；其中R2任选与R1结合在一起连接形成1，4-二氧六环或_嗪环；R3独立选自氢、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任选被独立选自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、吗啉基、环丙基、羟基和1至3个氟原子；Y独立选自羧基、1H-四唑-5-基和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任选被独立选自以下的取代基取代羟基、-NMe2、吗啉-1-基、氯和-OCH2CH2OCH3；R100和R200独立选自氢、C1-4烷基、芳基、环烷基和5至7元杂环基，所述杂环基由R100和R200与它们两者连接的氮原子结合在一起形成；其中所述芳基和杂环基任选被至多4个独立选自以下的取代基取代C1-3烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基。
31.一种式(Ib)化合物
式(Ib)其中Y、R3、R100和R200独立选自(d表示非对映体混合物)
32.一种化合物，所述化合物选自
33.一种组合物，它包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
34.一种制备组合物的方法，该方法包括将权利要求的1化合物与药学上可接受的载体混合。
35.一种在有需要的患者中治疗或改善α4整联蛋白介导的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给药于患者。
36.一种在有需要的患者中治疗或改善α4整联蛋白介导的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求29的化合物给药于患者。
37.权利要求35的方法，其中所述疾病选自多发性硬化症、哮喘、变应性鼻炎、变应性结膜炎、炎性肺病、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、I型糖尿病、器官移植排斥、再狭窄、自体骨髓移植、病毒感染的炎性后遗症、心肌炎、炎性肠病、中毒和免疫性肾炎、接触性皮肤超敏反应、银屑病、肿瘤转移、动脉粥样硬化和肝炎。
38.权利要求36的方法，其中所述疾病选自多发性硬化症、哮喘、变应性鼻炎、变应性结膜炎、炎性肺病、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、I型糖尿病、器官移植排斥、再狭窄、自体骨髓移植、病毒感染的炎性后遗症、心肌炎、炎性肠病、中毒和免疫性肾炎、接触性皮肤超敏反应、银屑病、肿瘤转移、动脉粥样硬化和肝炎。
39.权利要求37的方法，其中炎性肠病选自溃疡性结肠炎和Crohn’s病。
40.权利要求38的方法，其中炎性肠病选自溃疡性结肠炎和Crohn’s病。
41.权利要求37的方法，其中所述权利要求1的化合物的治疗有效量是从约0.001mg/kg/天至约1000mg/kg/天。
42.权利要求38的方法，其中所述权利要求1的化合物的治疗有效量是从约0.001mg/kg/天至约1000mg/kg/天。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物、制备这些化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法以及治疗α4整联蛋白介导的疾病的方法。更具体地讲，本发明的哒嗪酮脲化合物是用于治疗整联蛋白介导的疾病的α4β7整联蛋白抑制剂。
文档编号A61K31/5377GK1946699SQ200580012149
公开日2007年4月11日 申请日期2005年2月9日 优先权日2004年2月10日
发明者K·巴贝, W·何, Y·龚 申请人:詹森药业有限公司
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