肝病的支持疗法的制作方法

专利名称：：肝病的支持疗法的制作方法
技术领域：
：本发明涉及肝病及其并发症的支持性治疗方法，所述并发症包括肝硬化和门静脉高压。具体地说，本发明用于非恶性肝病，包括病毒性肝炎或中毒性肝炎，其中，除原发病过程造成的损伤之外，继原发病过程发生的对肝细胞膜的直接或间接损伤又引发细胞肿胀、缺氧和肝功能受损一系列事件。
背景技术：
：肝病包括中毒性肝炎，如酒精性肝炎和肝硬化，最常见的病毒性肝炎丙型肝炎，和较为少见的以慢性炎症为特征的免疫性肝病。改善肝功能的治疗努力总是在原发病过程的治疗之后进行，但已经有许多以病理过程的不同组成部分为目标来改善肝功能的努力。采用的一种关键方法是使用抗氧化剂，这开始于草本提取物水飞蓟素和水飞蓟宾(参见Flora等，1998)。然而，在酒精性肝病中水飞蓟素的功效令人失望(Angulo等，2000)，并且它可能会造成肝毒性作用(Bass；1999)。最近已经使用了生育酚、双嘧达莫(Novikov等，1991；Vargas等，2001)以及许多合成或天然产生的现代抗氧化剂(Vaidya等，1996)。其中包括钙阻断剂维拉帕米、地尔硫卓和氨氯地平(Mason等，1999)，还包括尼群地平(Thurman和同事，1998)。最初，人们认为这些药剂直接作用于肝细胞以阻断钙进入，就像它们作用于心肌膜和动脉等可兴奋组织一样(Liang和Thurman，1992)，然而人们很快意识到肝脏不具有可兴奋组织中的药靶—电压门控钙通道。因此，如果这些药物作用于肝脏，它们需要以不同的途径发挥作用。因此发现许多钙阻断剂也是有效的抗氧化剂(Heo等，1997)。曾经提出钙通道阻断剂可扩张肝动脉以增加输送到肝脏的氧合血(McLean，1998)。然而，维拉帕米、地尔硫卓(Liang和Thurman，1992；Romero和同事，1994)和其它钙阻断剂等药物的保护作用发生在孤立的细胞中。以低剂量口服给予的钙阻断剂对肝动脉血流的作用还未证实。已显示地尔硫卓对肝脏微血管血流无效(Marteau和同事，1988)。肝炎患者吸收硫胺的能力受损因此其血液中的硫胺浓度通常难以测量。患病肝脏细胞内线粒体的能量产生因此严重受损。这里对发明背景的讨论是为了解释本发明的内容。并不认为是承认在任何权利要求的优先权日所有提及的资料是公开的、已知的或是一般知识的一部分。发明概述我们已经发现钙通道阻断剂(尤其是地尔硫卓)的功效和维生素B硫胺的功效相互作用可有效改善肝病，其中的钙通道阻断剂对线粒体发挥钙阻断作用，具有抗氧化剂功效且是相对亲脂的，而相比钙通道阻断剂维生素B硫胺是相对亲水的抗氧化剂。尽管硫胺对于患病细胞通常无效，但我们认为同时给予具有这些特性的钙通道阻断剂有助于硫胺发挥作用，保护细胞膜，并能使细胞受到损伤时继续产生能量。根据本发明，我们提供了一种治疗患有肝病的对象的方法，该方法包括给予(i)具有抗氧化剂功效的相对亲脂的钙通道阻断剂的口服缓释制剂，和(ii)相比钙通道阻断剂相对亲水的同为抗氧化剂的维生素B硫胺。本发明还提供了(i)具有抗氧化剂功效的相对亲脂的钙通道阻断剂和(ii)相比钙通道阻断剂相对亲水的同为抗氧化剂的维生素B硫胺在制备通过在一种或多种用于缓释钙通道阻断剂的组合物中同时给予从而用于治疗肝病的药物中的应用。本发明还提供了用于治疗或预防肝病的药物组合物，其包含(i)具有抗氧化剂功效的相对亲脂的钙通道阻断剂和(ii)相比钙通道阻断剂相对亲水的同为抗氧化剂的维生素B硫胺。所述药物组合物通常是缓释组合物。由于许多适合这种治疗的药物是作用于血管的或具有全身效应(如果药物优先集中在肝脏内则可避免)，因此需要肝选择性缓释制剂。低剂量缓释制剂优选提供的钙通道阻断剂递送率将足以在门静脉内提供临床有效的但低于在外周循环内提供临床有效水平所需水平的血液水平，从而提供了对肝脏具有选择性功效的递送率。硫胺可单独给予或同时给予，但优选与钙通道阻断剂在同种组合物中给予。硫胺，熟知为维生素B，在线粒体内作为线粒体保护剂，即作为丙酮酸脱氢酶的辅因子，也是一种亲水性抗氧化剂。它被用于营养缺乏患者和一些病毒性肝炎患者。在具有抗氧化剂特性的钙拮抗剂中加入硫胺也提高了维生素对线粒体内能量产生的促进作用以及其自身在细胞内的抗氧化剂功效。发明详述本发明的方法包括给予具有抗氧化剂功效的相对亲脂的钙通道阻断剂和相比钙通道阻断剂相对亲水的抗氧化剂硫胺。优选钙通道阻断剂的给药日剂量低于治疗心血管疾病的处方剂量的一半(更优选低于三分之一)。治疗心血管疾病的处方剂量提供在处方药医师手册中。我们尤其优选澳大利亚批准使用的包括地尔硫卓在内的钙通道阻断剂的剂量(MIMS年报2002年澳大利亚分册(AustralianEditionofMIMSAnnual2002))。批准的地尔硫卓的最佳剂量为180-240毫克/天。优选的钙通道阻断剂是亲脂的以确保它们能渗入细胞深处并到达细胞膜内，这样它们的治疗功效发生在自由基起作用的地方。相反，在胞质或细胞环境内发挥作用的药物需要更加亲水。包括维拉帕米、地尔硫卓、氨氯地平和尼群地平在内的大多数钙阻断药具有膜稳定功效，但地尔硫卓和维拉帕米较短的半衰期使这些药物更加适合作为肝选择性膜稳定药。优选的药剂是作为缓释制剂给予的地尔硫卓，其剂量低于70mg/天，优选低于50毫克/天。这些剂量远低于用于治疗咽峡炎和高血压的药物剂量。地尔硫卓可以是盐酸盐或者其它药学上可接受的盐的形式。优选的钙通道阻断剂将是膜稳定剂(或组合药剂)，它对膜破坏过程的一些主要组分有功效。优选的钙通道阻断剂将作为胞内和膜内抗氧化剂起作用，限制钙进入线粒体，并抑制磷脂酶活性，以及促进或维持细胞的能量产生。此外，这些作用优选在缺氧期间细胞pH下降时仍继续作用。综合起来，我们认为这些作用能够减轻细胞肿胀和缺氧，因此能够改善肝功能。基于这些我们发现地尔硫卓是特别优选的。地尔硫卓，顺-(+)-3-(乙酰氧基)-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并噻氮卓(benzothiazepin)-4(5H)-酮，文中称为“地尔硫卓”，是一种具有钙拮抗剂活性的苯并噻嗪衍生物。迄今，地尔硫卓被临床用来阻断平滑肌和心肌内的钙离子流入，因此具有强大的心血管功效。已显示地尔硫卓可用于缓解慢性心脏病的症状，尤其是心绞痛、心肌缺血和高血压，并显示低副作用发病率。在这些应用中，地尔硫卓以强度为30、60、90和120毫克的盐酸地尔硫卓片剂形式和强度为60、90、120、180、240和300毫克的胶囊形式使用。地尔硫卓也可以强度为5毫克/毫升的可注射形式使用。用于治疗心血管疾病的地尔硫卓疗法开始于每天4次每次30毫克。剂量逐渐升高到180-240毫克/天，有时达到360毫克/天，分三次或四次给予，间隔1-2天，直到获得最佳反应。肝脏大量代谢地尔硫卓。根据MarionMerrellDowInc.发表的专业使用信息，CARDIZEM.RTM.牌片剂中的地尔硫卓约有80％被吸收，并经历广泛的首过效应，与静脉内给药相比，其绝对生物利用度约为40％。单次口服剂量为30-120毫克的CARDIZEM.RTM.地尔硫卓片在给药2-3小时后达到血浆峰值。给药后30-60分钟内出现可检测的血浆水平说明CARDIZEM.RTM.地尔硫卓片易于吸收。单次或多次给药后的血浆清除半衰期约为3.5小时。CARDIZEM.RTM.地尔硫卓片的治疗血液水平似乎为50-200纳克/毫升。与钙通道阻断剂的现有技术制剂相比，被认为会妨碍有效治疗心血管疾病的药物(如地尔硫卓)的首过清除在治疗肝病时变成了优点，因为它能使药物的临床功效限制于肝脏。因此，特别优选钙通道阻断剂以低剂量和作为缓释制剂存在，以便在门静脉内提供临床有效血液水平，以及低于在外周循环内提供临床有效水平所需剂量的剂量。因此，本发明的方法和组合物可提供对肝脏具有选择效应的递送率。这种采用地尔硫卓联合硫胺的保肝法适用于细胞膜已被氧化剂或氧化过程原发性或继发性损伤的任何肝脏疾病状态。采用这些亲脂性膜稳定剂的肝选择性制剂可作为原发病的治疗的补充手段。合适时，这些保肝药可与用于主要治疗疾病的治疗剂如利巴韦林或用于治疗丙型肝炎的其它口服抗病毒药共同处方或共同配制。因此，本发明还提供了一种通过给予至少一种选自门静脉高压药和抗病毒药的活性剂来治疗或预防肝病的方法，其中所述至少一种活性剂与亲脂性膜稳定剂和抗氧化剂如地尔硫卓与亲水性抗氧化剂如硫胺的肝选择性制剂一起给予。两种膜稳定组分，即钙通道阻断剂加亲水性抗氧化剂硫胺可共同配制或者以单独的组合物给予。药剂可以相同途径给予(尤其是口服给予)或者以不同途径给予。例如，一种活性剂可静脉内或肠胃外给予，而钙通道阻断剂(膜稳定剂)或其它药剂可口服给予。在本发明的方法和组合物中，硫胺可以盐形式使用，如盐酸盐或其它药学上可接受的衍生物。在一个特别优选的本发明的实施方案中，至少一种选自门静脉高压药和抗病毒药的药剂与钙通道阻断剂和硫胺共同配制。最优选的抗病毒药是利巴韦林，它可(且优选)与干扰素组合使用。因此，本发明的另一个实施方案提供了一种治疗病毒性肝炎的方法，该方法包括与利巴韦林且优选还有干扰素共同给予膜稳定剂的肝选择性制剂。利巴韦林和膜稳定剂优选口服给予，更优选共同配制以控制释放每种药剂。干扰素优选肠胃外给予以在共同给药期间提供有效水平。在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防中毒性肝炎(例如酒精性肝炎)的方法，该方法包括共同给予亲脂性钙通道阻断剂与硫胺的肝选择性制剂。特别有利地是将亲水性的硫胺与钙通道阻断剂组分共同配制。因此，在优选的实施方案中，我们提供了一种治疗中毒性肝炎的组合物，该组合物中包含钙通道阻断剂如地尔硫卓与相对亲水的药剂硫胺的肝选择性制剂。优选的钙通道阻断剂是地尔硫卓，其剂量为20-70毫克/天，更优选为25-50毫克/天。当使用硫胺时，优选以能递送1-5毫克/天、更佳1-3毫克/天的量存在。在个别病例中，包括急性治疗，根据主治医师的判断可采用达到20毫克/天的较高剂量。当用利巴韦林治疗病毒性肝炎时，常规制剂的剂量可高达1200毫克/天，而肝选择性制剂的剂量低于500毫克/天。在本说明书的描述和权利要求中，词语“包含”及该词的变化形式如“包括”和“含有”表示不排除其它添加物、组分、整数或步骤。根据本发明，我们提供了一种药物疗法，包括给予由钙通道阻断剂形成的肝选择性制剂，钙通道阻断剂是一种相对亲脂的抗氧化剂，其用量足以对线粒体钙通道提供抑制效应同时抑制磷脂酶。这种亲脂性药剂可以添加或不添加亲水性抗氧化剂处方，以在细胞的胞质或细胞环境内以及细胞膜内产生额外的抗氧化剂功效。使用维生素硫胺能在线粒体内产生作为丙酮酸脱氢酶辅因子的补充线粒体效应，这样有助于能量产生。当肝脏受到任何形式的慢性非恶性疾病损伤(其中细胞膜被原发性或继发性过程损伤，导致肝细胞肿胀阻止门静脉血流并造成肝脏缺氧)时，可采用这种疗法可用来保护肝脏以及维持肝功能。我们已经发现钙通道阻断剂和硫胺的组合能提供膜稳定效应。术语“膜稳定”多年前即被创造，用来定义β肾上腺素能拮抗剂的局部麻醉效应和其它膜效应。该术语现在包括各种膜效应，这又需要单独表征(Smith，1982)。适用本发明治疗方法的疾病包括所有形式的病毒性肝炎(包括丙型肝炎)、酒精性肝病、肝硬化、中毒性肝炎、自身免疫性肝炎、化疗或放疗期间的持续肝脏损伤以及肝脏老化。慢性肝病病理学肝细胞膜结构和功能的进行性衰退是几乎所有形式慢性非恶性肝病的关键原因。它会全面损害肝功能、导致细胞死亡以及补充或增强原发病过程的作用。膜衰退或去稳定是由至少6种相关过程造成的，其中一个共同的特征是产生自由基(超氧化物阴离子、羟基等)以及它们对细胞膜磷脂的氧化作用从而产生溶血磷脂。首先，原发病过程可产生自由基。在包括丙型肝炎在内的病毒性肝炎中，自由基不是由病毒而是由身体内响应病毒感染而被激活的免疫系统产生的(Patrick，1999；Jain等，2002；Loguercio和Federico，2003)。免疫系统作用于生长有病毒的组织，将磷脂尤其是肝细胞外膜的磷脂氧化从而改变使膜的结构和功能，增加膜对水、钠离子和钙离子的渗透性。该过程诱导细胞肿胀和钙超载，使胞内钙离子浓度升高超过生理水平。类似的过程也发生在酒精性肝病、中毒性肝炎、自身免疫性肝炎、化疗和老化肝脏中，使细胞膜氧化，导致细胞肿胀和产生钙超载。其次，膜渗透性变化造成的肿胀增加了血流通过肝脏和通过门静脉系统的阻力。当发生细胞肿胀时肝脏特别倾向于减少血流，这是由于相比其它器官，肝脏的血液供给大部分以低压通过门静脉系统，并且是低氧含量的静脉血。即便最轻微的血流抑制都会造成肝脏缺氧，这足以使肝功能的损伤超过原发病过程造成的损伤。第三，进行性缺氧使胞内和线粒体内的NADPH2水平升高。这又刺激了自由基产生，与通过免疫或毒性效应在细胞外产生的自由基不同，这样产生的自由基在细胞和线粒体内。因此，免疫或毒性反应造成膜从外向内受损，而缺氧立即造成膜从内向外受损。第四，钙离子水平升高活化线粒体膜(黑脂膜)内的离子门控钙通道，使钙优先浓缩在线粒体内。这使得线粒体的功能从能量产生变为优先排钙。其结果是，缺氧期间线粒体内钙浓度升高增加了缺氧的功效并进一步升高了NADPH2水平。第五，线粒体内钙水平升高促进NADPH2产生自由基。因此，进行性膜衰退或去稳定的速度随线粒体钙累积进程而增加。第六，线粒体内钙水平升高活化了磷脂酶，它又对整个肝细胞的细胞膜造成了二次破坏。这六种过程相互作用造成进行性膜氧化和功能失调、细胞肿胀、缺氧、钙累积、磷脂酶活化、肝功能受损，最终导致细胞死亡。为在已经受缺氧或其它氧化细胞膜磷脂的过程损伤的肝细胞内产生功效，保护肝脏的膜稳定效应需要满足以下标准·该药剂应作为抗氧化剂以吸收或破坏在缺氧及其它氧化损伤形式时发生的高NADPH2水平诱导的自由基。·该药剂应在形成自由基和自由基正产生损伤的细胞内和膜内发挥膜保护和抗氧化剂功效。·该药剂在线粒体内应作为抗氧化剂起作用。·该药剂应抑制线粒体钙通道以降低缺氧期间发生的NADPH2水平升高。·该药剂应在细胞钙超载的情况下允许线粒体继续制造ATP。·该药剂应防止钙浓度升高造成的磷脂酶活化。·该药剂应防止或降低细胞肿胀和细胞膜氧化性变化造成的血液供给减少。包括D-地尔硫卓在内的一些钙阻断药显示出所有这些特性，然而，任何此类药剂的保护作用与已知的钙阻断剂对体循环的血管扩张作用无关，并且与氧合动脉血供给的变化无关。线粒体膜(黑脂膜)中有响应钙通道阻断药的特定钙运载通道(Spalletti-Cernia等，2002)。虽然这些通道是离子门控而不是电压门控的，但是它们的特征与可兴奋组织内的通道相同，这似乎可以解释它们为什么响应诸如维拉帕米、地尔硫卓和氨氯地平的药物。当线粒体钙通道被升高的胞内钙浓度激活时，该线粒体钙通道阻断的直接作用是限制钙进入线粒体，从而保护线粒体功能。限制钙进入降低了磷脂酶的活性(Draper等，2004)，尽管这也可能是药物对这种酶系统的一种直接作用。为有效作为膜保肝剂，膜稳定剂需要是相对亲脂的。由原发病过程或缺氧产生的自由基靶是细胞膜内的磷脂。由此断定抗氧化剂活性必须在脂双层膜内，也就是说在自由基造成损害的膜内运作。类似地，膜保护剂必需保护黑脂膜(线粒体膜)以抑制这些膜内的离子门控钙通道。然而，我们提出，由亲水性抗氧化剂提供的同时发生在胞质内的作用增加了总的抗氧化保护。虽然所需的关键作用是防止自由基在细胞膜(包括线粒体膜)内的破坏作用，但它也有助于中和胞质或亲水组分中的自由基。亲脂性还使药剂具有适合作为肝选择性制剂的所需特征。它要求药剂具有短肝脏代谢半衰期，以及从下降通过胃肠道的胶囊或其它制剂释放后易于被胃肠道壁吸收。亲脂性药剂易于穿过细胞膜因此满足这些标准。任何以其亲水特性选择并具有亲水活性的抗氧化剂或者其它稳定剂需要温和亲脂以满足这些对半衰期和胃肠道吸收的要求。硫胺满足这些要求。改善肝功能的第二种方法是给予维生素B硫胺。硫胺作为线粒体酶-丙酮酸脱氢酶的辅因子帮助线粒体产生能量。已知酒精性肝病患者可能缺乏这种酶，还知道病毒性肝炎患者可能会从其给药中受益(Wallace和Weeks，2001)。最近的研究还描述了硫胺的抗氧化剂特性(Lukienko等，2000)。与地尔硫卓不同，硫胺是一种相对亲水的分子。将亲脂和亲水的膜稳定药作为肝选择性制剂是本发明的关键部分。肝选择性药物的递送要求以低剂量并以缓释或控释制剂给予半衰期短的药物，以使药物在数小时，优选24小时内缓慢释放。穿过肠胃道壁之后，药物到达体积相对较小的门静脉系统并被带入肝脏。在肝脏中，大部分药物经代谢从循环中除去，而剩余的药物进入体积大得多的全身循环。这样就获得了稳定的浓度梯度，其中，肝脏和门脉循环中的药物浓度比全身循环浓度高5倍以上。在肝硬化或其它门脉循环缓慢疾病中所得浓度梯度可能更高，然而，通过在门脉循环和全身循环之间建立有效的侧副管可以补偿这种效应。在许多治疗情况下需要限制药物到靶器官的递送。当药物具有与其它药理性质有关的副作用时这点特别重要。对于同时也是钙通道阻断剂(和有效血管扩张剂)的膜稳定剂而言，其肝选择治疗避免或最小化了不需要的血管扩张和心脏效应，因此提高了耐受性和可接受性。肝选择性递送同时使药物的总日剂量降低到为获得全身效应通常所需的总全身剂量的20-25％。对地尔硫卓而言，用于治疗心绞痛和高血压时为获得全身效应所需的剂量通常为120-360毫克/天，而每天50毫克或者更少的地尔硫卓剂量将维持对肝脏的疗效，而对身体其它部分则无效。具有这些特性并包含与或不与硫胺共同配制以进行肝选择性递送的地尔硫卓的膜稳定剂可用于保护以下情况中的肝脏·病毒性肝炎，包括乙型、丙型或其它形式的肝炎·酒精性肝炎·肝硬化·门静脉高压·由毒素、药物和异常免疫状态造成的其它形式的非恶性肝病·化疗中的肝功能障碍·放疗后的肝功能障碍·肝老化在病毒性肝炎中，损伤肝细胞膜的直接原因是响应所存在的病毒的机体免疫(Loguercio和Federico，2003)。这导致产生自由基并损伤细胞表面和细胞内部的细胞膜(Jain等，2002)。由此可知，尽管使用添加或未添加利巴韦林(或有关分子)的干扰素是必需的抗病毒治疗，但也需要保护或逆转免疫过程造成的对肝细胞的损伤。因此，同时具有抗氧化剂和线粒体功效的肝选择性膜稳定剂是主要治疗的补充。此外，对于那些无法负担昂贵杀病毒治疗的人而言，用肝选择性膜稳定剂如地尔硫卓或能够减轻或控制症状的有关分子进行治疗成为了一个能负担得起的选择。因此添加或未添加硫胺的肝选择性膜稳定剂可作为单一疗法处方，可与干扰素和利巴韦林或者与其它合适的抗病毒疗法一起处方，或者可与利巴韦林或抗病毒疗法的其它口服给药成分一起处方，从而这两种药物或者所有药物可作为肝选择性制剂一起给予。硫胺(维生素B1)治疗已用于治疗酒精性肝病，这是由于患有这种疾病的患者通常会出现维生素营养缺乏。硫胺作为一些断裂碳碳键的反应的辅酶起作用，这些反应包括肝脏线粒体内的关键代谢过程(Wilson，1998)。用硫胺治疗除了能够改善营养缺乏，还能改善乙肝或丙肝患者药物诱导的线粒体损伤(Kontorinis和Dieterich，2003)。其他工作人员显示，由酒精性肝病和丙型肝炎造成的肝硬化患者通常会出现硫胺缺乏，但未出现肝硬化的丙肝患者则不会(Levy及其同事，2002)。然而，硫胺已显示能改善乙肝患者的肝功能(Wallace和Weeks，2001)。这些研究人员还提示，维生素可能对病毒性肝炎患者的线粒体功能有保护作用。硫胺保护作用的其它关键组成是其抗氧化特性，由于其亲水特征，这种特性在胞质中显现出活性。证据显示，作为线粒体保护剂，硫胺(维生素)治疗对病毒性肝炎患者(WallaceAE和WeeksWB，2001)，且尤其对丙型肝炎造成的肝硬化患者(Levy等，2002)有帮助。肝选择性膜稳定剂和硫胺共同处方或共同配制可能对这些患者有帮助。我们尤其认为，硫胺的补充能量易化作用及其抗氧化作用和膜稳定剂一起提供了一个重要的优点。在酒精性肝炎中至少有三种病理作用在运作。首先，酒精本身引起了其中膜被自由基损伤的氧化反应。水和离子通过现在可透过的膜进入细胞导致细胞肿胀和相对缺氧。此外，慢性酒精性肝病患者通常营养缺乏，硫胺缺乏会损害线粒体的功效。对这些患者而言，最好的治疗方法是戒除酒精同时给予合适的营养素，包括给予硫胺，及作为主要治疗的补充使用同时具有抗氧化作用和线粒体钙抑制作用的肝选择性膜稳定剂。该药剂可作为单一疗法处方，可与硫胺一起处方，或者可与硫胺共同配制，从而这两种药剂可一起给予作为肝选择性制剂。在门静脉高压和肝硬化患者中，即刻治疗是基本的致病性肝病的矫正，然后是血液流向门静脉的血管阻力的降低，或者用普萘洛尔或其它非选择性β-肾上腺素能拮抗剂进行的门静脉血流的即可减少。因此，同时具有抗氧化和线粒体钙抑制作用的肝选择性膜稳定剂是这种主要治疗的补充。这种药剂可作为单一疗法处方，或者与普萘洛尔一起处方。在包括中毒性肝炎、免疫性肝炎和全身化疗过程中的肝脏损伤在内的其它形式的肝病中，细胞内及细胞外的氧化剂和自由基对肝细胞细胞膜的攻击是疾病的主要病理机制。这又造成细胞肿胀，诱导缺氧并在整个细胞和线粒体中第二次产生自由基。放疗也会产生自由基。尽管这可能是在必需或有意照射肝脏时靶向癌症器官的关键机制，但门静脉低压灌注的正常生理学使该器官特别易于缺氧和功能衰退。因此，同时具有抗氧化和线粒体钙抑制作用的肝选择性膜稳定剂是停药或停止毒素、治疗免疫疾病、全身化疗治疗的补充，或是放疗后的补充。在老化的肝脏中，肝脏的氧化性能减弱，因此肝脏保护其自身免遭饮食中天然存在的氧化作用影响的能力降低。这些变化同时涉及线粒体和胞质功能，使得肝脏更易发生细胞肿胀、轻微缺氧和功能受损。因此，同时具有抗氧化和线粒体钙抑制作用的肝选择性膜稳定剂可用于治疗老化的肝脏以帮助维持肝功能有任何程度受损的老年患者的肝功能。作为单一疗法给予的、与其它药剂一起处方的、或者与其它药剂共同配制的具有抗氧化效应、线粒体钙抑制和抗磷脂酶活性的膜稳定剂的这种保护作用能够预防或降低自由基对细胞膜的氧化作用、随后产生溶血磷脂和整体破坏细胞膜。通过这种方式，在缺氧时易受自由基攻击的肝细胞的细胞膜能够维持对钠和水相对不可渗透，其结果是细胞肿胀程度较轻和缺氧进行得较慢。此外，剩余的渗透性和线粒体钙抑制效应能够保护细胞免于钙超载和线粒体功能受损，从而抑制线粒体内产生自由基，且相比未治疗的缺氧肝细胞更可维持肝细胞的代谢功能。地尔硫卓和硫胺的相互作用我们认为，地尔硫卓和硫胺在细胞膜(地尔硫卓)和胞质(硫胺)内的抗氧化功效是相加的，并且可能是独立的。由于该药对健康人似乎功效很小或者无效，但在钙超载时地尔硫卓的功效被激活，因此线粒体内会出现不同的状况。相反，随着线粒体内钙浓度升高，硫胺在正常线粒体内的作用似乎被抑制或失效。因此，地尔硫卓对线粒体钙含量的保护作用使得硫胺在疾病情况下继续发挥功效。因此，地尔硫卓和硫胺在线粒体内的功效是协同或促进的。地尔硫卓和硫胺的组合对患病肝细胞的作用以至少4种途径发生。它们对全细胞的抗氧化功效是相加的。它们的线粒体内功效是协同或促进的。成对的细胞和线粒体效应是互补的。缓释制剂有许多影响活性药剂从口服给药制剂中缓慢释放的技术。这些方法可包括延迟胶囊、片剂或其它载体崩解的技术；延迟胶囊、片剂或其它载体溶解的技术；以及将活性剂与聚合物或其它大分子结合以使直到该物质已经从聚合物或其它大分子释放才发生吸收的技术。实现这些不同缓释方法的技术是不同的，并且包括熟知的旧方法，如虫胶包衣层，以及采用合成和纤维素聚合物或者采用有至少一个孔的膜包衣的更现代的技术。本发明的剂型可以是控释剂型。这些剂型的释放机制可通过扩散和/或侵蚀控制。一些实施方案中，所述制剂包括聚合物包衣多颗粒、聚合物包衣片或小片(minitablet)、或者亲水骨架片。作为保肝药的膜稳定药缓释制剂可设计成在给药后约6-24小时内释放药物，从而可以每天给药一次并使肝脏持续暴露在药物中。一些实施方案中，在较长时间内释放药物的制剂可含有一种或多种定时释放组分以影响时间覆盖。本发明涉及以下发现，即作为缓释制剂给予的低剂量膜稳定剂(包括剂量低于50毫克/天的地尔硫卓)的保护作用由对肝脏自身而不是脉管系统的直接保护作用介导，药物作为亲脂性抗氧化剂进入细胞并保护细胞膜和线粒体膜免遭磷脂氧合作用损伤，以及它作为线粒体钙拮抗剂起作用。缓释组合物可以是以前报道过的用于治疗心血管疾病的类型，但地尔硫卓的剂量被降至20-70毫克/天。如上所述，该缓释组合物将优选还含有剂量为1-20毫克/天，优选1-5毫克/天的硫胺。该组合物可每天给予1次，每天给予2次或者更多次数，但特别优选每天给予1次。美国专利Nos.4721619，4891230，4917899和521921公开了需要每12小时给予1次(即每天2次)的地尔硫卓制剂。美国专利Nos.4894240和5002776公开了需要每24小时给予1次(即每天1次)的地尔硫卓制剂。为获得这些专利中公开的溶出曲线，公开的制剂需要包裹中央片心的多层膜且在活性片心和/或多层膜中要含有有机酸。这些专利中公开的合适的有机酸有己二酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸和酒石酸。根据MarionMerrellDowInc.发布的专业用途信息，CARDIZEM.RTM.CD地尔硫卓胶囊是一种含有120、180、240或300毫克盐酸地尔硫卓的持续释放地尔硫卓胶囊，建议剂量为每天1颗胶囊。类似地，为获得24-小时地尔硫卓释放曲线，CARDIZEM.RTM.CD地尔硫卓胶囊中的小药丸含有有机酸富马酸和包裹中央片心的多层膜。根据上述专利，小药丸在包衣过程中和之后必需干燥数小时。适用于本发明的另一种方法描述于美国专利5834024(Heinicke等)，它采用短延滞和长延滞地尔硫卓药丸的组合以在24小时内均匀释放地尔硫卓。在本发明组合物的一个实施方案中，缓释组合物包括含有地尔硫卓的片心和一层或多层聚合物包衣。片心可含有并且优选含有硫胺组分。片心可在惰性材料如糖球种子上形成。片心中还可使用药学上可接受的粘合剂如羟丙基纤维素。一层或多层包衣可包含地尔硫卓和水可渗透的聚合物和地尔硫卓和水相对难以渗透的聚合物。地尔硫卓可渗透聚合物的一个例子是从丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯与低浓度季铵基团合成的阳离子聚合物，已知有EUDRAGITRL(RohmPharmaGmbH制造)乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素(低、中或高分子量)、醋酸丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、三醋酸纤维素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八烷基酯)、聚(乙烯)、低密度聚(乙烯)、高密度聚(乙烯)、聚(丙烯)、聚(环氧乙烷)、聚(对苯二酸乙烯酯)、聚(乙烯基异丁基醚)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(氯乙烯)或聚氨酯，或是其中任何两种或多种的混合物。水和地尔硫卓较难渗透的合适的天然聚合物或树脂包括虫胶、脱乙酰壳多糖、杜松胶(gumjuniper)或其中两种或多种的混合物。地尔硫卓和水较难渗透的物质包括阳离子聚合物，已知为EUDRAGITRS(RohmPharmaGmbH制造，由于EUDRAGITRS含有较少氨基因此比EUDRAGITRL渗透性差)乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素(低、中或高分子量)、醋酸丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、三醋酸纤维素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八烷基酯)、聚(乙烯)、低密度聚(乙烯)、高密度聚(乙烯)、聚(丙烯)、聚(环氧乙烷)、聚(对苯二酸乙烯酯)、聚(乙烯基异丁基醚)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(氯乙烯)或聚氨酯，或是其中任何两种或多种的混合物。水和地尔硫卓较难渗透的合适的天然聚合物或树脂包括虫胶、脱乙酰壳多糖、杜松胶或其中两种或多种的混合物。除了这些聚合物，包衣层还含有润滑剂和湿润剂。优选的润滑剂是滑石，湿润剂是月桂基硫酸钠。月桂基硫酸钠的合适替代品可包括阿拉伯胶、苯扎氯铵、聚西托醇乳化蜡、十八醇十六醇混合物、鲸蜡醇、胆固醇、二乙醇胺、多库酯钠、硬脂酸钠、乳化蜡、单硬脂酸甘油酯、羟丙基纤维素、羊毛脂醇、卵磷脂、矿物油、乙醇胺、波洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、丙二醇藻酸酯、脱水山梨糖醇酯、硬脂醇和三乙醇胺、或者上述任何两种或多种的混合物。包衣中可包含的滑石的合适替代品包括硬脂酸钙、胶体二氧化硅、甘油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、硬脂酸锌、硬脂酸铝、或者上述任何两种或多种的混合物。包衣中宜含有增塑剂以提高聚合物膜的弹性和稳定性及防止长期储存期间聚合物渗透性改变。这种变化可能会影响药物释放速率。合适的常规增塑剂包括乙酰化单甘油酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、蓖麻油、柠檬酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、丙二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、甘油、丙三醇、甘油三醋酸酯、甘油三丁酯、矿物油和羊毛脂醇、矿脂和羊毛脂醇、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、丙二醇、菜油、芝麻油、三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和乙酰柠檬酸三丁酯，或者上述任何两种或多种的混合物。柠檬酸三乙酯是本发明优选的增塑剂。或者或此外，片心或包衣可含有有机酸，如己二酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸和富马酸。另一种控释方法是在包含活性剂的片心上使用有至少一个孔的膜包衣。这种安排在Chen等人的US6,866,866中有描述，它可以每天1次的剂量提供缓释二甲双胍。Chen等还在美国专利6,524,620中描述了地尔硫卓缓释制剂，它可用于本发明的低剂量组合物以治疗肝病。现在将参考以下实施例描述本发明。应理解，这些实施例只是为了阐述本发明而不是要以任何方式限制本发明的范围。实施例实施例1体外研究-地尔硫卓的保肝作用在获自3周龄雌性小猪肝脏的小猪肝脏微粒体膜上研究地尔硫卓对细胞膜的保护作用。在37℃用血管活性D地尔硫卓或血管无活性L-地尔硫卓(0-1000μM)处理微粒体组分1小时，然后用自由基生成剂AAPH(2，2′-偶氮双-(2-脒基丙烷)二盐酸盐)处理1小时。培育后2000rpm离心微粒体混合物以除去过量AAPH和地尔硫卓。然后利用市售二氯荧光素(dichlorofluoresen)(DCF，10μ15分钟)通过荧光测量活性氧种类介导的微粒体膜内的脂质过氧化的程度。分析图象。图象分析的结果显示，如AAPH诱导的自由基释放中DCF活性降低所示，D-地尔硫卓产生剂量依赖性膜氧化抑制，而L-地尔硫卓不是这样。表1D-地尔硫卓处理的微粒体中AAPH诱导的自由基释放的DCF活性受发明人委托并由UniversityofWinnipeg的FBurczynski教授进行的这些研究说明，地尔硫卓的保肝特性与其血管药理特性无关。在采用H2O2作为自由基生成剂的平行研究中，地尔硫卓未给予保护。因此可得出结论，H2O2在胞质中起作用(亲水相)而不是亲脂膜或其附近。实施例2地尔硫卓加硫胺的保肝作用如上所述，从4只健康的小猪获得肝脏微粒体。微粒体保存在-80℃直到研究。微粒体浓度为1毫克/毫升。地尔硫卓浓度为50和500μM，测试的硫胺浓度包括10、50和100μM。自由基生成剂AAPH为1mM。如上所述，该研究通过用平板阅读器分析DCFH染料的荧光活性来检测肝脂质过氧化产物。按制造商的描述，DCF-DA用2MNaOH和MeOH处理2小时，然后用HCl中和以得到胞内形式的DCFH。肝微粒体用磷酸缓冲盐水(PBS)稀释到1毫克/毫升。微粒体与各种浓度的地尔硫卓、硫胺或其组合在37℃培育1小时。对照微粒体与PBS(无药物处理)一起培育。微粒体混合物然后在37℃与1mMAAPH培育1小时以启动自由基诱导的脂质过氧化反应，为期1小时。培育后用5000MWCO超离心管2000rpm离心微粒体混合物，用PBS重复该过程两次以除去任何AAPH和药物。脂质被过氧化的微粒体与10μMDCFH一起培育15分钟并用荧光平板阅读器记录荧光活性。表1显示了所有研究的结果(n＝6)。在微粒体中加入硫胺持续降低荧光活性(即抑制自由基释放)。总体上看来，在硫胺中加入地尔硫卓进一步降低了荧光活性(p＜0.05)。在低剂量和高剂量地尔硫卓时活性降低都是显著的。加入地尔硫卓使荧光活性降低更多，这种降低似乎是相加的。表2.地尔硫卓和硫胺对荧光活性(自由基释放)的抑制作用。这些研究说明，地尔硫卓和硫胺可作用于细胞胞质和微粒体膜，对分离的肝细胞有相加的抗氧化作用和保护作用。实施例3地尔硫卓加硫胺对线粒体的保肝作用可进行线粒体抑制研究以检测地尔硫卓和硫胺的组合对能量产生的影响。通过测量ADP刺激氧气生成的能力来检测对大鼠线粒体的抑制从而确定它们的完整性。作为另一个对照研究还检测了线粒体中ATP的产生。通过提高灌注液的钙浓度可刺激患病细胞。可分别检测硫胺、地尔硫卓以及它们的组合的作用以证实地尔硫卓有助于改善患病细胞的能量产生。实际上，由于硫胺硫胺对患病细胞的线粒体无效因此组合使用被认为可提供协同作用。实施例4在患者中的保肝作用以下临床试验用来研究和验证低剂量缓释地尔硫卓的保肝作用。临床试验该研究募集了10名或以上未接受抗病毒治疗或对有或没有利巴韦林的干扰素治疗无反应的丙型肝炎患者，以检测含有25毫克和50毫克地尔硫卓的缓释制剂的功效。通过血浆ALT(丙氨酸转氨酶)浓度升高证实，每个患者有稳定但异常的肝功能。特别注意无HIV感染的患者或者有明显酒精摄入问题的患者。每种制剂以每日一次剂量给予14天。将客观和主观地测量低剂量缓释地尔硫卓对肝脏的保肝作用，客观测量评估ALT水平的变化，主观测量评估患者的疲劳和健康状况。在正式的临床试验中，后者将需要双盲-安慰剂对照研究，进行适当问卷调查以评估生活质量。根据临床研究人员的判断，该研究可允许患者将剂量从25毫克/天增加到14天治疗结束时的50毫克/天。然而，与其预期较高剂量有较大功效，倒不如认为这些剂量间的不同功效更有可能是个体疾病严重程度的函数，其中对门静脉血流的更严重的限制在肝脏内产生了较高的药物浓度，因此也产生了使用较低剂量的机会。可以预期，25毫克和50毫克肝选择性地尔硫卓制剂能将ALT水平降至正常水平，因此患者在其肝功能改善时也将出现更少的嗜睡和疲劳情况。共同处方和组合疗法由于使用具有抗氧化功效和线粒体钙抑制功效(如地尔硫卓)的肝选择性膜稳定剂是一种补充疗法，因此这种药物的肝选择性制剂在治疗病毒性肝炎时通常可与抗病毒治疗(如利巴韦林)一起处方，在治疗酒精性肝炎时可与硫胺一起处方，或者在治疗门静脉高压时可与普萘洛尔一起处方。实施例5钙通道阻断剂和相对亲水的抗氧化剂的控释制剂可制备以下控释制剂片心药物组成2-70重量％地尔硫卓(20-70mg)和硫胺(1-20mg)的混合物粘合剂3-98重量％包衣膜聚合物50-99％助流剂0-40％增塑剂0-30％实施例6可按照美国专利5,834,024的方法制备以下在12小时释放的低剂量缓释制剂片心地尔硫卓30mg硫胺3mg羟丙基纤维素3.5g糖球28g包衣EudragitRL0.5gEudragitRS6.8g柠檬酸三乙酯0.7g月桂基硫酸钠0.2g滑石4.1g实施例7以下缓释胶囊制剂可用美国专利6,074,669的方法制造。成分毫克/胶囊盐酸地尔硫卓40硫胺2EudragitL-10065MethocelK-100-M175羟丙基纤维素(HPC-M)125乳糖100硬脂酸镁7Aerosil8总计720实施例8根据美国专利5,616,345的方法制备地尔硫卓和硫胺的控制释放制剂。将盐酸地尔硫卓(250克)、盐酸硫胺(25克)、己二酸(0.5千克)和滑石(0.100千克)混合并通过No.50目筛研磨以获得均匀的粉末。可在标准包衣锅中用以下包衣溶液将粉末涂布于淀粉/糖种子(直径0.6-0.71毫米)(0.5千克)10％聚乙烯吡咯烷酮80份重量，用异丙醇配制5％乙基纤维素20份重量，用异丙醇配制种子用规定体积的包衣溶液包裹，然后洒上规定重量的粉末混合物。然后干燥包衣的种子并重复包衣步骤直到粉末用完。然后将含有活性片心的包衣的种子干燥过夜以除去所有痕量溶剂。然后可用膜溶液包裹制好的小药丸活性片心，所示膜溶液由以下成分构成5％乙基纤维素90份重量，用异丙醇配制5％聚乙烯吡咯烷酮10份重量，用异丙醇配制各包衣的膜溶液可以是每千克包衣种子5毫升溶液。参考资料AnguloP，PatelT，JorgensenRA，TherneauTM，LindorKD.Silymarininthetreatmentpatientswithprimarybiliarycirrhosiswithasuboptimalresponsetoursodeoxycholicacid(水飞蓟素用于治疗对熊去氧胆酸有次佳反应的原发性胆硬化患者)。Hepatology32897-900，2000评论见Hepatology33483-4.2001BassNM.Isthereanyusefornontraditionaloralternativetherapiesinpatientswithchronicliverdisease？(非常规疗法或替代疗法能用于慢性肝病患者吗？)CurrGastroenterolRep150-6，1999。DraperDW，HarrisVG，CulverCA，LasterSM.CalciumanditsroleinthenucleartranslocationandactivationofcytosolicphospholipaseA(2)incellsrenderedsensitivetoTNF-inducedapoptosisbycycloheximide(钙及其在核转运和对TNF诱导的凋亡敏感的细胞中放线菌酮活化胞质溶胶磷脂酶A(2)的作用)。JImmunol.1722416-23，2004FloraK，HahnM，RosenH，BennerK.Milkthistle(Silybummarianum)forthetherapyofliverdiseases(水飞蓟用于治疗肝病)。AmJGastroenterol93139-43，1998评论见AmJGastroenterol94545-6，1999。JainSK，PembertonPW，SmithA，McMahonRF，BurrowsPC，AboutweratA，WarnesTW.OxidativestressinchronichepatitisCnotjustafeatureoflatestagedisease(慢性丙型肝炎中的氧化应激不仅是晚期疾病的特征)。JHepatol.36805-11，2002。KontorinisN和DieterichD.Hepatoxicityofantiretroviraltherapy(抗逆转录病毒治疗的肝脏毒性)。AIDSRev.536-43，2003。LevyS，HerveC，DelacouxE和Erlingers.ThiaminedeficiencyinhepatitisCvirusandalcohol-related肝病s(丙型肝炎病毒和酒精相关肝病中硫胺缺乏)DigDisSci47543-8，2002LoguercioC，FedericoA.Oxidativestressinviralandalcoholichepatitis(病毒性肝炎和酒精性肝炎的氧化应激)。FreeRadicBiolMed.341-10，2003LukienkoP1，Mel′nichenkoNG，ZverinskiiIV和ZabrodskavaSVAntioxidantpropertiesofthiamine(硫胺的抗氧化特性)BullExpBioMed130874-6，2000McLeanAJ.Methodoftreatingliverdiseaseandlikeindicationswithvasodilatingagents(用血管舒张剂治疗肝病和类似适应证的方法)美国专利5.854.233，1991-12-29。NovikovKN，HerreraM，PascualC，GonzalezRTheantioxidativeactivityofdrugsinthelivermicrosomalsystemofrats(药物对大鼠肝脏微粒体系统的抗氧化活性)NauchnveDokiVyssShkolyBiolNauki.1219-27，1991。PatrickL.HepatitisCepidemiologyandreviewofcomplementary/alternativemedicinetreatments(丙型肝炎流行病学和补充/替代药物治疗回顾)。AlternMedRev4220-38.1999SmithHJ.Theneedtoredefinemembrane-stabilizingactivityofbeta-adrenergicreceptorantagonists(重新定义β肾上腺素能受体拮抗剂膜稳定活性的必要性)JMolCellCardiol.14495-500，1982。Spalletti-CerniaD，D′AgnanoI，Sorrentino，R.Zupi，G，VecchioG，PortellaG和LaccettiP.Varapamilrevertsresistancetodrug-inducedapoptosisinKi-ras-transformedcellsbyalteringthecellmembraneandthemitochondrialtransmembranepotentials(维拉帕米通过改变细胞膜和线粒体跨膜电势恢复Ki-ras转化细胞药物诱导的凋亡)OncolRes.1325-35，2002ThurmanRG，ApelED，LemastersJJProtectiveeffectofnitrendipineagainsthypoxicinjuryinperfusedliversfromethanol-treatedrats(尼群地平对乙醇处理大鼠灌注肝脏缺氧损伤的保护作用)JCardiovascPharmacol12(增刊4)，S113-6，1988。VaidyaAB，AntarkarDS，DoshiJC，BhattAD，RameshV，VoraPV，PerissondD，BaxiAJ，KalePMPicrorhizakurroa(Kutaki)RoyleexBenthasahepatoprotectiveagent--experimental&clinicalstudies(黄连作为保肝药—试验和临床研究)JPostgradMed42105-8，1996。VargasF，ChengAT，VelutiniG，MarcanoE，SanchezY，FraileG，VelasquezM.Invitroantioxidantandphoto-oxidantpropertiesofdipyridamole(潘生丁的体外抗氧化特性和光氧化特性)IntJToxicol.20363-8，2001。WallaceAE和WeeksWB.ThiaminetreatmentofchronichepatitisBinfection(硫胺治疗慢性乙型肝炎感染)AmJGastroenterol96864-8，2001。Wilson，JD.Vitamindeficiencyandexcess(维生素缺乏和过量)Harrison′sprinciplesofInternalMedicineMcGraw-Hill，HealthProfessionsDivision出版，1998.权利要求1.一种治疗患有肝病的对象的方法，该方法包括给予(i)具有抗氧化剂功效的相对亲脂的钙通道阻断剂的口服缓释制剂，和(ii)相比钙通道阻断剂相对亲水的抗氧化剂硫胺。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钙通道阻断剂以低于治疗心血管疾病的处方剂量的一半的日剂量给予。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缓释制剂提供的递送率足以在门静脉内提供临床有效的血液水平但低于在外周循环内提供临床有效水平所需，由此提供对肝脏具有选择性功效的递送率。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钙通道阻断剂选自地尔硫卓、维拉帕米、氨氯地平和尼群地平。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钙通道阻断剂是地尔硫卓。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钙通道阻断剂是地尔硫卓，其用量为20-70毫克/天。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述钙通道阻断剂的用药量小于50毫克/天。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，地尔硫卓的日剂量为20-70毫克，硫胺的日剂量为1-20毫克。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钙通道阻断剂是地尔硫卓，用药量为20-50毫克/天，相对亲水的抗氧化剂是硫胺，用药量为1-5毫克/天。10.一种治疗肝病的方法，该方法包括给予含有地尔硫卓和硫胺的缓释组合物。11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，地尔硫卓和硫胺的比例为80∶1-5∶1。12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，给予所述组合物，提供20-80毫克的地尔硫卓日剂量和1-20毫克的硫胺日剂量。13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对象所患肝病选自中毒性肝炎、感染造成的肝炎如病毒性肝炎和以慢性炎症为特征的免疫性肝病。14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述肝病是作为急性和慢性药物疗法副作用的中毒性肝炎。15.一种治疗或预防肝病的控释组合物形式的药物组合物，所述组合物包含(i)具有抗氧化剂功效的相对亲脂的钙通道阻断剂，和(ii)相比钙通道阻断剂相对亲水的抗氧化剂硫胺。16.如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述钙通道阻断剂选自维拉帕米、地尔硫卓及其混合物，所述相对亲水的抗氧化剂是硫胺。17.如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述缓释制剂提供的递送率足以在门静脉内提供临床有效但低于在外周循环内提供临床有效水平所需水平的血液水平，从而提供了对肝脏具有选择性功效的递送率。18.如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的单位剂量含有20-70毫克地尔硫卓和1-20毫克硫胺。19.如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，该组合物提供20-70毫克的地尔硫卓日剂量和1-5毫克的硫胺日剂量。20.如权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，地尔硫卓的平均日剂量为25-50毫克。21.如权利要求15所述的药物组合物，还包含一种或多种选自利巴韦林和干扰素的其它活性剂。22.如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述控释组合物为选自聚合物包衣多颗粒、聚合物包衣片、聚合物包衣小片和亲水骨架片的形式。23.如权利要求15所述的药物组合物，其为胶囊、片剂或囊片形式。全文摘要本发明提供了治疗患有肝病的对象的组合物和方法，该方法包括口服给予包含钙通道阻断剂如地尔硫卓和也是抗氧化剂但相比钙通道阻断剂相对亲水的硫胺的缓释制剂。文档编号A61K31/277GK1946408SQ200580012546公开日2007年4月11日申请日期2005年4月21日优先权日2004年4月22日发明者H·J·史密斯申请人:霍华德·J·史密斯及同仁控股有限公司