具有治疗作用的抗微生物组合物和方法
专利名称：具有治疗作用的抗微生物组合物和方法
技术领域：
本发明涉及具有治疗作用的抗微生物组合物和方法，所述组合物和方法提供了增强的立即的和后遗的抗病毒和抗菌功效，所述病毒和病菌包括鼻病毒、轮状病毒、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及它们的组合。更具体地讲，本发明涉及抗微生物的组合物，所述组合物包含一种有机酸或有机酸混合物、一种特异性的短链阴离子表面活性剂，其具有至少一个以下的结构一个大的亲水头基；一种不饱和的结构；和/或一种支链结构、以及使用所述组合物的治疗方法。
背景技术：
人和哺乳动物的健康确实受到遍布于家庭、学校、工作场所以及一般环境中的微生物的影响。实际上，病毒和细菌持续引起多种疾病和不适，使得学校的旷课率和企业的旷工率上升。随着食品污染等现象的日益普遍，公众已经变得更关心人和物品的卫生状况。因此，本领域技术人员的研究努力着重于鉴定并开发合适的抗微生物组合物，具体地讲是那些在使用水和不使用水的情况下都能提供立即的和后遗的微生物杀灭效果的组合物。
要想理解经由实施本发明所能取得的巨大有益效果，则需要理解本组合物对其有效的多种微生物。人类皮肤上发现的细菌可以被分为两类，即，久住细菌和暂住细菌。久住细菌是革兰氏阳性菌，其作为持久的小菌落存在于皮肤的表面和最外层上。这样的细菌在阻止其它更有害细菌和真菌在此定居起着十分重要的作用。暂住细菌是不属于皮肤正常居留的细菌群落的细菌。更确切地说，暂住细菌当空气传播的受污染的物质沉降于皮肤上时或当受污染的物质引起与这种细菌发生物理接触时被沉积下来。暂住细菌典型分为两个亚类革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。革兰氏阳性菌包括病原体，例如金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌和肉毒杆菌。革兰氏阴性菌包括病原体例如沙门氏菌属、大肠杆菌、克雷白氏杆菌属、嗜血杆菌属、绿脓假单胞菌、变形杆菌属和痢疾志贺氏菌。革兰氏阴性菌通常经由其附加的保护性细胞膜而与革兰氏阳性菌相区别，这常常导致革兰氏阴性菌更不易受常规的局部用抗菌活性物质的影响。
目前存在着几种用于减少和/或消灭细菌和/或病毒形成的组合物和方法。例如，人们熟知使用抗微生物的或非药用的皂洗涤硬质表面、食品(例如水果或蔬菜)和皮肤，尤其是手，可以有效的消灭病毒和细菌。实际上，病毒和细菌的移除作用是由于皂的表面活性和洗涤程序的机械运动，而不是由于抗微生物剂的作用。因此，推荐人们频繁的洗涤以减少病毒和细菌的传播。然而，许多常规的卫生产品和方法，包括洗涤，不能解决“忙碌状态”下的卫生问题，即，当消费者不能使用自来水时。本领域的技术人员已经尝试通过将抗微生物剂掺入消毒洗剂、清洁擦拭物等物品中来解决此问题。这些方法在施用此受试组合物时或施用此受试组合物之后减少了对水的需要。
其它常规抗微生物清洁产品包括除臭皂、硬质表面清洁剂和外科手术消毒剂。这些传统的、洗去型抗微生物产品已经被配制用于在洗涤时移除细菌。少数这些产品，包括抗微生物皂，也已经显示能提供后遗的抗革兰氏阳性菌效力，但是只能提供有限的后遗抗革兰氏阴性菌效力。“后遗效力”是指受试抗微生物剂通过在洗涤和/或漂洗过程后的一段时间内或者阻止微生物生长或者持续杀灭微生物，来控制微生物生长在基底水平。为了解决后遗的抗革兰氏阴性菌功效有限的问题，本领域的技术人员已经寻求将高含量的醇和/或高效的表面活性剂掺入目前的抗微生物产品，这已显示会引起皮肤组织的干燥和发炎。
因此，存在着对鉴定和开发可被“忙碌状态”下的消费者使用的抗微生物组合物的基本需求；在洗涤或无洗涤的情况下提供立即的和后遗的微生物杀灭作用；和阻止施用后皮肤的干燥和发炎。尽管提供了一种用于用水困难情况的准解决方案，本领域的技术人员仍必须鉴定解决皮肤干燥和发炎问题的抗微生物组合物。实际上，解决此困难的尝试通常导致了采用掺入高含量两性离子表面活性剂的水基抗微生物配方，但此两性离子表面活性剂太弱而不能提供显著的立即的或后遗的有益效果。其他人已经尝试通过将阳离子表面活性剂掺入抗微生物组合物来解决干燥或发炎问题，但阳离子表面活性剂对环境和人类健康有不利的影响。其他人仍尝试通过将长链阴离子表面活性剂掺入抗微生物组合物来解决此问题，此方法旨在阻止皮肤渗透。然而，这些表面活性剂常常伴随着以下情况在产品中的相稳定性差，与商用抗微生物剂不相容，并且后遗的杀菌性能差。实际上，鉴定在抗微生物性能、皮肤滋润和水可用性等因素之间的平衡持续成为抗微生物领域的技术人员最关心的问题。
发明概述本发明给出并解决所有与使用常规抗微生物组合物和/或产品相关的问题。实际上，已经令人惊讶的发现一种组合物，它包含一种有机酸或有机酸混合物、一种特异性的短链阴离子表面活性剂，其具有至少一个以下结构一个大的亲水头基；一种不饱和的结构；和/或一种支链结构；组成了一种抗微生物制剂领域中的可行的新制剂和替代物。本发明的抗微生物组合物适于直接涂敷于人类皮肤，不会引起干燥或发炎。此外，本发明的抗微生物组合物能用于使用水或不使用水的情况，并且在任一情况下提供立即的和后遗的抗多种病毒和细菌效力，所述病毒和细菌包括轮状病毒、鼻病毒、呼吸道合孢病毒(RSV)、冠状病毒、革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。
本发明特殊的阴离子表面活性剂提供了本组合物一个尤其新的方面。本领域的技术人员通常依靠将更长链(即，C12至C16)的阴离子表面活性剂掺入到抗微生物组合物中。常规的表面活性剂，与细菌和病毒细胞膜的磷脂基质中发现的酰基组分相似，据信具有最佳的抗微生物活性以及降低的皮肤组织透过性。然而，常规的阴离子表面活性剂在酸性条件下伴随着以下情况溶解度低，与阳离子抗微生物剂的相容性差，溶解速度慢并且后遗的抗微生物性能有限。
与本领域的传统概念相反，本发明的短链阴离子表面活性剂包括至少一个以下特征一个大的亲水头基；一种不饱和的结构；和/或一种支链结构。实际上，本发明的表面活性剂传统上被认为不适于掺入到抗微生物组合物中，这基于人们相信这种表面活性剂具有相对低的表面活性。与传统概念相反，已经令人惊讶地发现本发明的表面活性剂递送增强的抗微生物功效，包括轮状病毒、鼻病毒、呼吸道合孢病毒(RSV)、冠状病毒、革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。更重要的是，本表面活性剂的大亲水头基、不饱和结构和/或支链结构降低或限制了它们透过皮肤组织的趋势，而最大化了其掺入的抗微生物组合物的立即的和后遗的效力。此外，本发明的阴离子表面活性剂显示具有在低pH的含水产品中的稳定性，它与阳离子抗微生物剂相容，并且当其施用的底物后来被接种病毒或细菌时传递强的后遗抗微生物活性。
提供增强的立即的和后遗的抗病毒和抗菌功效的抗微生物组合物，所述病毒和细菌包括鼻病毒、轮状病毒、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及它们的组合，被描述于普通转让给美国专利公布20030235550A1、20040001797A1、和公布的PCT申请WO 2004/000016中，其内容被引入本文以供参考。这些抗微生物组合物包含一种有机酸或有机酸混合物、一种特异性的具有支链或大的头基的短链阴离子表面活性剂、和任选地一种钙离子清除剂和/或消泡剂。
依照本发明的第一方面，公开了具有治疗作用的抗微生物组合物和方法。一方面，本文公开了包含一种有机酸或有机酸混合物、特异性短链阴离子表面活性剂混合物的抗微生物组合物。在本发明中使用的合适阴离子表面活性剂包含长度为约C4至C12的链和至少一个以下特征一个大的亲水头基；一种不饱和的结构；和/或一种支链结构。另一方面，本文公开的抗微生物组合物还任选地包含一种钙离子清除剂和/或一种消泡剂。本发明的治疗方法和组合物适于在使用水或不使用水、不引起皮肤干燥或发炎的情况下，提供对多种细菌和病毒的立即的和后遗的杀灭作用。
对于本领域普通技术人员来说，通过阅读下列详述和所附的权利要求书，本发明的这些和其它目的、特征和优点将变得显而易见。除非另外指明，本文中所有百分数、比率和比例均按重量计。除非另外指明，所有温度均为摄氏度(℃)。所有引用文献的相关部分均引入本文以供参考。
发明详述提供增强的立即的和后遗的抗病毒和抗菌功效的抗微生物组合物，所述病毒和细菌包括鼻病毒、轮状病毒、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及它们的组合，被描述于普通转让给美国专利公布20030235550A1、20040001797A1、和公布的PCT申请WO 2004/000016中，其内容被引入本文以供参考。这些组合物据称具有抗革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌以及病毒的功效。我们相信，基于这些短链、大头基表面活性剂的抗微生物组合物的某些制剂对多种发病的农业生物是有效的，包括但不限于柑桔溃疡病。
这些抗微生物组合物包含一种有机酸或有机酸混合物、一种特异性的具有支链或大的头基的短链阴离子表面活性剂、和任选地一种钙离子清除剂和/或消泡剂。为了治疗应用，所述制剂除了表面活性剂之外，还需要一种有机酸和一种非离子剂。优选使用C8-AGS作为表面活性剂，吡咯烷酮羧酸作为有机酸，乙基己基甘油醚(EHOP)作为非离子剂。本领域的技术人员将认识到公开于20030235550A1、20040001797A1、或者WO2004/000016中的其它试剂可以被取代。优选的组合物具有大于约0.50％的C8AGS，最优选的组合物包含至少1.25％的C8AGS和大于或等于2.0％的吡咯烷酮羧酸。
本领域的技术人员将容易认识到，其它活性成分能够被加入以提供不同的特性或改善所述抗特异生物体组合物的效力。当加入其它活性物质时，表面活性剂、酸和/或非离子剂的浓度也将被调节以提供所需的活性度。例如，对氯间二甲苯酚(PCMX)，一种已知的抗微生物剂，可以被加入以提供另一种广谱抗微生物物质。例如当加入PCMX时，将C8AGS的量降低至按重量计1％的浓度之下是可能的。
抗微生物组合物的五个制剂被制造，它们具有表1中列出的活性剂。水补足制剂的余量。这些制剂依照20030235550A1、20040001797A1、和公布的PCT申请WO 2004/000016进行制造，其内容被引入本文以供参考。
表1
制剂可以本领域技术人员已知的任何形式配制使用本发明组合物。局部用、粘膜和气溶胶递送药物的配制方法在Modern Pharmaceutics byGilbert S.Banker(编者)，Christopher T.Rhodes(编者)Marcel Dekker；第4版(2002年6月15日)ISBN0824706749中被提出，所有这些文献被引入本文以供参考。也可以参考InternationalJournal of Pharmaceutical Compounding，其可从www.ijpc.com网站获取，其内容被引入本文以供参考。这些文献提出并描述了药物配制的基础。本领域的技术人员将知道如何得到本发明的活性成分并配制它们用于递送。这些制剂可以采用洗剂、油膏剂、凝胶、霜膏、滴洗剂、糊剂、栓剂、药糖块、漱口水、含漱剂、冲洗液、泡沫、表面涂层、脂质体、微球体和透皮贴剂的形式。
本领域的技术人员将会知道，能通过选择赋形剂以提供不同的皮肤透过程度或控制释放的方法来影响本组合物的活性。通过在用合适的绷带或包裹物施用后闭合皮肤能增加本制剂的活性。本领域的技术人员也将认识到，通过使用延缓活性物质释放的受控释放技术能增加持久的效果。
本文设想的制剂也能被涂敷于或换句话讲掺入医疗装置如擦拭物、海绵、绷带、手术盖布、医用长袍、手术服。制剂能被开发用于合适的消毒医疗装置。这些制剂可以液体形式存在，液体能被用于喷洒表面、浸泡装置、抽吸通过装置或掺入擦拭物中净化表面。
测试测试上述制剂对白色念珠菌、大肠杆菌、粘质沙雷氏菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和粪肠球菌的最低杀菌稀释液和后遗功效，最低杀菌稀释液测试了下表2中列出的多种制剂的最低杀菌稀释液。受试的生物体生长于斜面上，并且通过划线形成菌苔而被转移到琼脂板上。用无菌接种环从琼脂板上刮掉菌落，悬浮于磷酸缓冲液(PBS)中，稀释至5×106CFU/mL。
表2
体外杀菌时间在适宜条件下培养白色念珠菌。(目前的培养生物体的USP程序是合适的。)培养时间持续(典型的120小时，25℃+/-1℃)至密度介于1.0E+06至1.0E+07CFUs/mL之间。开始培养时的实际CFUs/mL由连续稀释和平板接种的等分试样决定(典型的平板接种10-6、10-5、10-4、10-3、10-2稀释)。酵母培养物的50μL的等分试样被吸移至在无菌闪烁计数瓶中的5.0mL抗微生物溶液中(生物体∶溶液比率＝1∶100)并且涡旋充分混合。测试接种含量为约1.0E+04至1.0E+05CFUs/mL。在预定的时间点，1分钟、5分钟和10分钟，一个0.5mL被接种的抗微生物溶液的等分试样被吸移至4.5mL Dey/Engley(D/E)中和肉汤中(比率＝1∶10)并且涡旋充分混合。包括酵母的中和样本的等分试样使用标准倒平板技术涂于Sabouaud右旋糖琼脂(SDA)上。SDA平板在25℃+/-1℃条件下培养5天(约120小时)，计数CFU。计算用于有机体培养的CFUs/mL，并与用于抗微生物溶液的CFUs/mL相比较，测定对数减少量。
后遗皮肤测试通过用20μL的活性物质溶液均匀涂敷皮肤贴剂的表面，进行后遗皮肤测试。移开培养皿的封盖，允许皮肤样本蒸发1分钟、15分钟、60分钟、120分钟、240分钟、360分钟、480分钟和14小时。在合适的时间点，皮肤样本用10μL 1∶10稀释的18小时微生物悬浮液(约1.0E+08CFUs/mL)接种，均匀的覆盖整个区域，样本恢复并允许保持5分钟。此时皮肤使用无菌钳取出并放入无菌离心管。包含10mL样本溶液并涡旋震荡30秒。包含任何皮肤微生物的提取样本的等分试样使用旋转接种仪(典型的在50μL的指数模式)涂于胰蛋白胨大豆琼脂平板上。此琼脂平板在37℃培养过夜(约18小时)并计数CFU。计算通过基线计数确定的CFUs/mL，并与用于抗微生物/细菌溶液的CFUs/mL相比较以测定对数减少量。基线计数通过在方形皮肤上均匀涂敷10μL稀释细菌悬浮液并依照以上程序处理来完成，只是不加入活性物质溶液。
测试结果杀真菌/酵母活性测试配方R、M、H、KS和KSM抗白色念珠菌的功效并与Chloraprep比较活性。这些制剂的杀真菌特性以前是未经测试的和未知的。体外杀菌时间测试按上述方法进行。测试结果见表3。
表3
对白色念珠菌的后遗皮肤功效的测试按上述方法进行。数据见下表4。
表4 白色念珠菌(白色念珠菌10231)后遗功效
以上数据显示RID杀灭念珠菌的强度医学上可以接受。通过加入已知的广谱抗微生物剂(PCMX)能获得更快的杀菌速度，但是不能获得更强的后遗活性。
大肠杆菌测试配方R、M、H、KS和KSM大肠杆菌的功效并与Chloraprep作比较。对大肠杆菌的后遗皮肤功效的测试按上述方法进行。数据见下表5。
表5大肠杆菌(大肠杆菌11229)后遗功效测试。
粘质沙雷氏菌(粘质沙雷氏菌14756)测试配方R、M、H、KS和KSM抗粘质沙雷氏菌的功效并与Chloraprep作比较。对粘质沙雷氏菌的后遗皮肤功效的测试按上述方法进行。数据见下表6。
表6 粘质沙雷氏菌14756后遗功效结果
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)测试配方R、M、H、KS和KSM抗MRSA的功效并与Ch1oraprep作比较。对MRSA的后遗皮肤功效的测试按上述方法进行。数据见下表7。
表7 MRSA(金黄色葡萄球菌33591)后遗功效结果
万古霉素抗药性肠球菌(VRE)
测试配方R、M、H、KS和KSM抗粪肠球菌的功效并与Chloraprep作比较。对粪肠球菌的后遗皮肤功效的测试按上述方法进行。数据见下表8。
表8 VRE(粪肠球菌51299)后遗功效结果
治疗实施例实施例1粉刺粉刺是一种每年影响数百万美国人的常见疾病。此病症的特征在于由痤疮丙酸杆菌和/或颗粒丙酸杆菌感染引起的损害或丘疹。一般的治疗方法是使用局部用类视色素、甾体化合物、抗生素和局部用反刺激剂如硫、过氧化苯甲酰和/或醇和/或使用全身性抗生素。
通过条棒、小拭子、洗剂、凝胶或霜膏的形式局部施用本文公开的制剂，能够治疗粉刺并阻止其症状的发展。
实施例2异位性皮炎异位性皮炎是一种影响3％至10％美国人的病症。它最常见地影响儿童，其的特征在于由表皮角质层中的金黄色葡萄球菌引起的鳞状色斑、小水泡、表皮剥脱、痂皮、脓痂化。当前的治疗方法使用润肤剂、局部用皮质类固醇和/或局部用或口服抗组胺剂。对重症病人也可以使用UV-B光线疗法、补骨脂素+UVA、口服皮质类固醇的方法进行治疗。
本文公开的抗微生物组合物已经显示能够杀死金黄色葡萄球菌。通过以皂、小拭子、洗剂、凝胶或霜膏的形式局部施用本发明的制剂，能够治疗异位性皮炎并阻止其症状的发展。
实施例3睑炎引起眼睑终生慢性炎症的睑炎是由葡萄球菌属或酵母定殖于眼睑边缘引起的。通过触摸可能引起传染。目前的治疗方法包括热敷和眼睑洗擦。参见Harrison′s Principals of Internal Medicine，第15版，它被引入本文以供参考。
本文公开的抗微生物组合物已经显示能够杀死金黄色葡萄球菌。通过以油膏剂、滴剂、或其它适于眼部给药的制剂局部施用本发明的制剂，能够治疗睑炎并阻止其症状的发展。
实施例4尿布疹/皮炎尿布疹由与尿和大便接触发炎引起，导致皮肤发红并脱落。一般的尿布疹经常伴随有尿布皮炎。尿布皮炎最经常的由念珠菌株引起，也可能由葡萄球菌属和肠产气杆菌属的继发性细菌感染引起。目前的治疗方法包括氧化锌膏霜和局部用杀真菌剂。据信20％的婴儿在头2年内仅有10％的病例被报道。参见Cecil Textbook of Medicine 22nd Edition2004，它被引入本文以供参考。
通过施用本发明的制剂，治疗和/或预防原发性念珠菌感染应该是可能的。本文公开的抗微生物组合物已经显示能够杀死念珠菌、金黄色葡萄球菌和肠产气杆菌。通过条棒、小拭子、洗剂、凝胶、油膏剂或霜膏的形式局部施用本发明的制剂，能够治疗尿布疹和尿布皮炎并阻止其症状的发展。
实施例5真菌皮肤感染多种皮肤感染由真菌感染引起，如红色毛癣菌、须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌、皮肤癣菌、酵母和霉菌。足癣(tinea pedis)和指甲真菌是其中较常见的。足癣一般用杀真菌霜膏、喷剂和粉末、口服药物治疗。因为指甲的保护，指甲真菌和脚趾甲真菌尤其更难治疗。一般的OTC指甲霜膏和油膏剂是相对无效的。口服杀真菌药物如伊曲康唑能提供良好的疗效，但是比较昂贵。参见Cecil Textbook of Medicine，第22版，2004，它被引入本文以供参考。
通过条棒、小拭子、洗剂、凝胶、油膏剂或霜膏的形式局部施用本发明的制剂，能够治疗真菌皮肤感染并阻止其症状的发展。
实施例6脓疱病脓疱病是儿童中最常见的细菌皮肤感染。这种疾病的特征在于由金黄色葡萄球菌和/或链球菌引起的多种皮肤损害，包括大疱、囊泡和水疱。接触传染性脓疱疮是最常见的形式，首先出现水疱或红疮。最后，水疱破裂并渗出液体，渗出液形成痂覆盖被感染的区域。疮可能趋于瘙痒，但是通常不引起疼痛，尽管在被感染的区域可能有肿胀的淋巴结。接触传染性脓疱疮是高度传染性的，并且通过触摸或抓挠疮易于传染到身体的其它部分。它也易于通过人身接触及与被感染的人共用物品传染给其他人。
接触传染性脓疱疮通过改善卫生状况和局部用抗生素油膏剂和/或口服抗生素易于得到治疗。在大多数病例中，治疗三天内即开始康复。虽然它很少是严重的，但假如不进行治疗，此感染有时可能导致并发症，例如会留下疤痕。参见Cecil Textbook of Medicine 22nd Edition 2004和MayoClinic.com，它们被特别引入本文以供参考我们相信本发明的制剂通过杀死并阻止金黄色葡萄球菌和其它细菌的传染，将治疗和预防脓疱病。通过条棒、小拭子、洗剂、凝胶、油膏剂或霜膏的形式局部施用本发明的制剂，能够治疗脓疱病并阻止其症状的发展。
实施例7鹅口疮口咽念珠菌病(OPC)或鹅口疮是一种口腔、咽喉和/或舌头的念珠菌感染。它常见于新生儿、婴儿和老年人，但可能在任何年龄段的人群中发病。由T-细胞机能不良引起的鹅口疮是HIV人群中最常见的机会性感染，80％至90％的晚期HIV病人感染此病。鹅口疮一般用非处方和处方杀真菌药治疗，在HIV感染的病人中通过使用口服唑进行治疗，在难治性重症中可能使用静脉注射两性霉素进行治疗。参见Cecil Textbook ofMedicine 22nd Edition 2004，它被引入本文以供参考。
由于念珠菌有许多地方能够隐藏，鹅口疮在婴儿患者中可能是难以治疗的。玩具、奶嘴、母乳等都可能引发再感染。因为酵母繁殖速率快，目前的治疗方法包括用制霉菌素每天处理4至8次或更多次。本组合物的后遗疗效通过降低念珠菌的隐藏和传染能力，将减少施用频率并改善恢复速度。优选的施用为局部施用到母乳、婴儿奶嘴和擦洗嘴被感染的区域。成年人也可以用同样的方式以及漱口水和含漱药进行治疗。
实施例8沙眼沙眼是一种由沙眼衣原体引起的慢性结膜炎症。它常见于发展中国家，导致了至少4百万的失明病例和5百万的低视力病例。目前的治疗方法是通过眼睑外科手术和局部用抗生素。参见Cecil Textbook ofMedicine 22nd Edition 2004，它被引入本文以供参考。
本发明的制剂能以滴剂或油膏剂的形式施用到眼睛以治疗和/或预防沙眼。
实施例9疣疣是由人类乳突病毒引起的皮肤上的粗糙增生物。主要的治疗方法是局部用水杨酸进行治疗。参见Cecil Textbook of Medicine 22ndEdition 2004，它被引入本文以供参考。
疣能用本发明的抗病毒组合物进行治疗，通过任何局部用制剂和/或处理过的绷带施用。
实施例10禽流感/流行性感冒禽流感是一种由流感A型病毒引起的高感染性和高致命性疾病。其死亡率为33％，与之相比SARS的死亡率为10％。处理方法包括毁掉被感染的鸟类和用漂白剂溶液净化可能接触到病毒的工具和衣服。参见WorldHealth Organization avian influenza fact sheet 2004，其被引入本文以供参考。
本发明的制剂能通过喷剂施用于被感染的家畜，治疗并阻止疾病的传播。本发明也能通过局部施用、喷剂或擦拭物被用于净化皮肤、衣服和工具。
本发明的制剂也能被用于杀灭SARS、HBV、HPV、HIV和实施例11口蹄疫口蹄疫是一种迅速传播的牛和猪的口蹄疫病毒感染，它引起发烧和水疱。通过挑出并处理被感染的动物进行处理。本发明的制剂能被局部施用于动物、人和相关的材料与工具上以阻止病毒的传播。
实施例12乳腺类由无乳链球菌、金黄色葡萄球菌和/或支原体引起的细菌感染引起母牛乳房的炎症、胀和疼痛。如果不进行治疗，乳腺炎能导致乳房毁坏、生产力丧失和牛奶被感染。目前的治疗方法包括在产奶后用碘消除感染和挑出患慢性病的动物，以及用局部和全身性抗生素进行治疗。卫生在预防此疾病方面起着显著的作用。参见Merck Veterninary Manual，第八版，Forbes，January 1998；The Knoxville News-Sentinel，November2002；UGA Animal & Dairy Science Annual Report 1995，Analysis ofMastitis Costs(Eberhart等人，1987)；Animal Pharm Reports-MastitisChallenges and Opportunities，2002(ExecutiveSummary)，这些专利均引入本文以供参考。本发明的制剂能被局部用于治疗乳房。
实施例13化学消毒提供现有化学消毒剂的替代选择，现有的化学消毒剂引起对实验室工作人员保健和有马达、移动件和非金属(例如塑料)界面的仪器腐蚀的安全顾虑。需消毒的装置可以用本发明的组合物浸泡、洗涤、擦拭、喷淋或冲洗。根据应用的不同，用无菌水或盐水冲洗以移除任何残留的活性物质可能是必需的。潜在的用途包括任何需要消毒的表面或装置，包括但不限于分析设备、机械装置、重要生命指征监控导线和仪器等。
实施例14注入的或涂敷的病人护理或个人卫生装置许多医疗装置或个人护理产品被注入洗必泰太葡萄糖酸盐(CHG)。CHG当在静脉导管、局部用抗微生物皮肤敷料和植入的抗微生物外科手术修补网中使用时已经显示会引起超敏反应。本发明的制剂据信非常温和，对皮肤是良性的。因此，本发明的制剂能被用于在一般使用的与病人接触的装置上创造一种活性屏障。任何与病人接触的医疗装置潜在地能用本发明的制剂涂敷。例如，空调感染影响35％的依靠机械呼吸的病人，33％至35％的死亡率与之相关，并且使保持在ICU的时间增加平均13天。通风管道能用本发明的制剂进行处理以减少或消除感染源。同样，ECG引导装置和其它可重复使用的装置可进行同样处理。
实施例15个人护理产品本发明的制剂能被注入或涂敷于任何与皮肤或粘膜接触的个人护理产品上。潜在的用途包括需要消毒的装置，包括但不限于卫生棉塞和卫生巾、纸巾、卫生纸、尿布、绷带、衣服、床单、口罩、手术盖布等。例如，内置卫生棉塞能积极地抑制引起中毒性休克综合症的A类链球菌的生长。
实施例16避孕套涂层本发明的制剂也适用于避孕套涂层，用于预防性传播细菌病毒或真菌疾病的传播，包括但不限于淋病、梅毒、HIV和HPV。这些制剂能在制造时加入，或者在使用时掺入润滑凝胶或洗剂中施用。必须仔细的选择不毁坏避孕套材料的赋形剂。
实施例17妇女卫生制品本发明的产品也能被配制成冲洗液、凝胶、洗剂或泡沫，用于治疗或预防尿路感染(“UTI”)、中毒性休克和预防性传播疾病的传播。UTI最常见的起因是大肠杆菌。使用隔膜、杀精子剂涂敷的避孕套和内置导管会增加患UTI的风险。当女性变得性活跃的时候，她们常常会患UTI，因为阴道区域的细菌可以进入尿道。本发明的制剂在插入前能被涂敷于隔膜、海绵上。以冲洗液或洗涤液形式存在的制剂能被用于清洁阴道。本发明的制剂能被包装成单个剂型，用于在性接触前立即使用，并且能包括适用于涂敷在隔膜或避孕套上和适用于皮肤消毒的剂型。
实施例18滴耳液本发明的制剂能被配制在耳中使用，以预防或治疗游泳者耳部的感染和微生物引起的耳感染。
实施例19沐浴剂和洗发剂本发明的制剂能被掺入治疗洗发剂中，用于在人或动物中治疗由微生物引起的皮肤疾病。
在发明详述中引用的所有文献的相关部分均引入本文以供参考；任何文献的引用不可解释为是对其作为本发明的现有技术的认可。在本书面文献中术语的任何含义或定义与引入本文以供参考的文献中术语的任何含义或定义冲突时，将以赋予本书面文献中术语的含义或定义为准。尽管已用具体实施方案来说明和描述了本发明，但对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可作出许多其它的变化和修改。因此，有意识地在附加的权利要求书中包括在本发明范围内的所有这些变化和修改。
权利要求
1.一种治疗或预防有此需要的患者身上的由微生物引起的感染的方法，所述方法的特征在于包括施用有效量的抗微生物组合物的步骤，所述抗微生物组合物包含a.0.2％至70％的有机酸；和b.0.1％至40％的阴离子表面活性剂混合物，所述混合物具有(i)C4至C12的线性烷基链长和至少4埃的总头基大小；和/或(ii)C4至C12的支链烷基链长；和/或(iii)C4至C12的支链烷基链长和至少4埃的总头基大小；其中所述组合物的特征在于pH为2.0至4.5。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述阴离子表面活性剂的特征在于选自烷基磺酸甘油、α磺基脂肪酸、烷基膦酸酯、支链烷基磺酸盐和支链烷基苯磺酸盐、仲烷基硫酸盐、磺基琥珀酸单酯、烷基羟乙基磺酸盐、烷基氨基磺酸盐以及它们的组合。
3.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述阴离子表面活性剂的特征在于还可用磺酸根、硫酸根或膦酸酯基团取代。
4.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述有机酸的特征在于选自焦谷氨酸、己二酸、葡萄糖酸、内酯型葡萄糖酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、酒石酸、抗坏血酸以及它们的组合。
5.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述抗微生物组合物的特征在于包含非离子剂。
6.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述非离子剂的特征在于选自1-(2-乙基己基)甘油醚、辛基甘油醚、2-(2-乙基己氧基)丙醇、辛氧基-丙醇、1-(2-乙基己氧基)乙醇、辛氧基乙醇、1，2-己二醇、1，2-环六烷二甲醇、异丙基甘油醚以及它们的组合。
7.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述非离子剂的特征在于以按组合物的总重量计0.1％至10％的量存在。
8.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述微生物感染的特征在于由至少一种以下生物引起酵母、霉菌、细菌或病毒。
9.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述酵母的特征在于为念珠菌类。
10.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述细菌的特征在于为革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌。
11.一种对装置进行消毒的方法，所述方法的特征在于包括用有效量的抗微生物组合物来处理装置，所述抗微生物组合物包含a.0.2％至70％的有机酸；和b.0.1％至40％的阴离子表面活性剂混合物，所述混合物具有i.C4至C12的线性烷基链长和至少4埃的总头基大小；和/或ii.C4至C12的支链烷基链长；和/或iii.C4至C12的支链烷基链长和至少4埃的总头基大小；其中所述组合物的特征在于pH为2.0至4.5。
12如权利要求11所述的方法，其中所述抗微生物组合物的特征在于以洗涤、喷洒、浸泡或擦拭的方式施用。
13.一种预防有此需要的患者身上的源于医疗装置的感染的方法，所述方法的特征在于包括用有效量的抗微生物组合物对所述装置进行消毒，所述抗微生物组合物包含a.0.2％至70％的有机酸；和b.0.1％至40％的阴离子表面活性剂混合物，所述混合物具有i.C4至C12的线性烷基链长和至少4埃的总头基大小；和/或ii.C4至C12的支链烷基链长；和/或iii.C4至C12的支链烷基链长和至少4埃的总头基大小；其中所述组合物的特征在于pH为2.0至4.5。
全文摘要
具有治疗作用的抗微生物组合物和方法，所述组合物和方法用于提供增强的立即的和后遗的抗病毒和抗菌功效，所述病毒和细菌包括鼻病毒、轮状病毒、冠状病毒、呼吸道合孢病毒、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及它们的组合。更具体地讲，具有治疗作用的抗微生物组合物包含一种有机酸或有机酸混合物和一种短链阴离子表面活性剂，其具有至少一个大的头基；一个支链烷基链和一个不饱和的烷基链，以及使用其的治疗方法。
文档编号A61K47/10GK1946428SQ200580012549
公开日2007年4月11日 申请日期2005年4月26日 优先权日2004年4月26日
发明者M·林奇, R·伊什特万, B·切尔诺, M·杜拉尼, R·Y·-L·潘, A·沙迪, R·L·默斯 申请人:宝洁公司
技术领域：
本发明涉及具有治疗作用的抗微生物组合物和方法，所述组合物和方法提供了增强的立即的和后遗的抗病毒和抗菌功效，所述病毒和病菌包括鼻病毒、轮状病毒、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及它们的组合。更具体地讲，本发明涉及抗微生物的组合物，所述组合物包含一种有机酸或有机酸混合物、一种特异性的短链阴离子表面活性剂，其具有至少一个以下的结构一个大的亲水头基；一种不饱和的结构；和/或一种支链结构、以及使用所述组合物的治疗方法。
背景技术：
人和哺乳动物的健康确实受到遍布于家庭、学校、工作场所以及一般环境中的微生物的影响。实际上，病毒和细菌持续引起多种疾病和不适，使得学校的旷课率和企业的旷工率上升。随着食品污染等现象的日益普遍，公众已经变得更关心人和物品的卫生状况。因此，本领域技术人员的研究努力着重于鉴定并开发合适的抗微生物组合物，具体地讲是那些在使用水和不使用水的情况下都能提供立即的和后遗的微生物杀灭效果的组合物。
要想理解经由实施本发明所能取得的巨大有益效果，则需要理解本组合物对其有效的多种微生物。人类皮肤上发现的细菌可以被分为两类，即，久住细菌和暂住细菌。久住细菌是革兰氏阳性菌，其作为持久的小菌落存在于皮肤的表面和最外层上。这样的细菌在阻止其它更有害细菌和真菌在此定居起着十分重要的作用。暂住细菌是不属于皮肤正常居留的细菌群落的细菌。更确切地说，暂住细菌当空气传播的受污染的物质沉降于皮肤上时或当受污染的物质引起与这种细菌发生物理接触时被沉积下来。暂住细菌典型分为两个亚类革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。革兰氏阳性菌包括病原体，例如金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌和肉毒杆菌。革兰氏阴性菌包括病原体例如沙门氏菌属、大肠杆菌、克雷白氏杆菌属、嗜血杆菌属、绿脓假单胞菌、变形杆菌属和痢疾志贺氏菌。革兰氏阴性菌通常经由其附加的保护性细胞膜而与革兰氏阳性菌相区别，这常常导致革兰氏阴性菌更不易受常规的局部用抗菌活性物质的影响。
目前存在着几种用于减少和/或消灭细菌和/或病毒形成的组合物和方法。例如，人们熟知使用抗微生物的或非药用的皂洗涤硬质表面、食品(例如水果或蔬菜)和皮肤，尤其是手，可以有效的消灭病毒和细菌。实际上，病毒和细菌的移除作用是由于皂的表面活性和洗涤程序的机械运动，而不是由于抗微生物剂的作用。因此，推荐人们频繁的洗涤以减少病毒和细菌的传播。然而，许多常规的卫生产品和方法，包括洗涤，不能解决“忙碌状态”下的卫生问题，即，当消费者不能使用自来水时。本领域的技术人员已经尝试通过将抗微生物剂掺入消毒洗剂、清洁擦拭物等物品中来解决此问题。这些方法在施用此受试组合物时或施用此受试组合物之后减少了对水的需要。
其它常规抗微生物清洁产品包括除臭皂、硬质表面清洁剂和外科手术消毒剂。这些传统的、洗去型抗微生物产品已经被配制用于在洗涤时移除细菌。少数这些产品，包括抗微生物皂，也已经显示能提供后遗的抗革兰氏阳性菌效力，但是只能提供有限的后遗抗革兰氏阴性菌效力。“后遗效力”是指受试抗微生物剂通过在洗涤和/或漂洗过程后的一段时间内或者阻止微生物生长或者持续杀灭微生物，来控制微生物生长在基底水平。为了解决后遗的抗革兰氏阴性菌功效有限的问题，本领域的技术人员已经寻求将高含量的醇和/或高效的表面活性剂掺入目前的抗微生物产品，这已显示会引起皮肤组织的干燥和发炎。
因此，存在着对鉴定和开发可被“忙碌状态”下的消费者使用的抗微生物组合物的基本需求；在洗涤或无洗涤的情况下提供立即的和后遗的微生物杀灭作用；和阻止施用后皮肤的干燥和发炎。尽管提供了一种用于用水困难情况的准解决方案，本领域的技术人员仍必须鉴定解决皮肤干燥和发炎问题的抗微生物组合物。实际上，解决此困难的尝试通常导致了采用掺入高含量两性离子表面活性剂的水基抗微生物配方，但此两性离子表面活性剂太弱而不能提供显著的立即的或后遗的有益效果。其他人已经尝试通过将阳离子表面活性剂掺入抗微生物组合物来解决干燥或发炎问题，但阳离子表面活性剂对环境和人类健康有不利的影响。其他人仍尝试通过将长链阴离子表面活性剂掺入抗微生物组合物来解决此问题，此方法旨在阻止皮肤渗透。然而，这些表面活性剂常常伴随着以下情况在产品中的相稳定性差，与商用抗微生物剂不相容，并且后遗的杀菌性能差。实际上，鉴定在抗微生物性能、皮肤滋润和水可用性等因素之间的平衡持续成为抗微生物领域的技术人员最关心的问题。
发明概述本发明给出并解决所有与使用常规抗微生物组合物和/或产品相关的问题。实际上，已经令人惊讶的发现一种组合物，它包含一种有机酸或有机酸混合物、一种特异性的短链阴离子表面活性剂，其具有至少一个以下结构一个大的亲水头基；一种不饱和的结构；和/或一种支链结构；组成了一种抗微生物制剂领域中的可行的新制剂和替代物。本发明的抗微生物组合物适于直接涂敷于人类皮肤，不会引起干燥或发炎。此外，本发明的抗微生物组合物能用于使用水或不使用水的情况，并且在任一情况下提供立即的和后遗的抗多种病毒和细菌效力，所述病毒和细菌包括轮状病毒、鼻病毒、呼吸道合孢病毒(RSV)、冠状病毒、革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。
本发明特殊的阴离子表面活性剂提供了本组合物一个尤其新的方面。本领域的技术人员通常依靠将更长链(即，C12至C16)的阴离子表面活性剂掺入到抗微生物组合物中。常规的表面活性剂，与细菌和病毒细胞膜的磷脂基质中发现的酰基组分相似，据信具有最佳的抗微生物活性以及降低的皮肤组织透过性。然而，常规的阴离子表面活性剂在酸性条件下伴随着以下情况溶解度低，与阳离子抗微生物剂的相容性差，溶解速度慢并且后遗的抗微生物性能有限。
与本领域的传统概念相反，本发明的短链阴离子表面活性剂包括至少一个以下特征一个大的亲水头基；一种不饱和的结构；和/或一种支链结构。实际上，本发明的表面活性剂传统上被认为不适于掺入到抗微生物组合物中，这基于人们相信这种表面活性剂具有相对低的表面活性。与传统概念相反，已经令人惊讶地发现本发明的表面活性剂递送增强的抗微生物功效，包括轮状病毒、鼻病毒、呼吸道合孢病毒(RSV)、冠状病毒、革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。更重要的是，本表面活性剂的大亲水头基、不饱和结构和/或支链结构降低或限制了它们透过皮肤组织的趋势，而最大化了其掺入的抗微生物组合物的立即的和后遗的效力。此外，本发明的阴离子表面活性剂显示具有在低pH的含水产品中的稳定性，它与阳离子抗微生物剂相容，并且当其施用的底物后来被接种病毒或细菌时传递强的后遗抗微生物活性。
提供增强的立即的和后遗的抗病毒和抗菌功效的抗微生物组合物，所述病毒和细菌包括鼻病毒、轮状病毒、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及它们的组合，被描述于普通转让给美国专利公布20030235550A1、20040001797A1、和公布的PCT申请WO 2004/000016中，其内容被引入本文以供参考。这些抗微生物组合物包含一种有机酸或有机酸混合物、一种特异性的具有支链或大的头基的短链阴离子表面活性剂、和任选地一种钙离子清除剂和/或消泡剂。
依照本发明的第一方面，公开了具有治疗作用的抗微生物组合物和方法。一方面，本文公开了包含一种有机酸或有机酸混合物、特异性短链阴离子表面活性剂混合物的抗微生物组合物。在本发明中使用的合适阴离子表面活性剂包含长度为约C4至C12的链和至少一个以下特征一个大的亲水头基；一种不饱和的结构；和/或一种支链结构。另一方面，本文公开的抗微生物组合物还任选地包含一种钙离子清除剂和/或一种消泡剂。本发明的治疗方法和组合物适于在使用水或不使用水、不引起皮肤干燥或发炎的情况下，提供对多种细菌和病毒的立即的和后遗的杀灭作用。
对于本领域普通技术人员来说，通过阅读下列详述和所附的权利要求书，本发明的这些和其它目的、特征和优点将变得显而易见。除非另外指明，本文中所有百分数、比率和比例均按重量计。除非另外指明，所有温度均为摄氏度(℃)。所有引用文献的相关部分均引入本文以供参考。
发明详述提供增强的立即的和后遗的抗病毒和抗菌功效的抗微生物组合物，所述病毒和细菌包括鼻病毒、轮状病毒、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及它们的组合，被描述于普通转让给美国专利公布20030235550A1、20040001797A1、和公布的PCT申请WO 2004/000016中，其内容被引入本文以供参考。这些组合物据称具有抗革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌以及病毒的功效。我们相信，基于这些短链、大头基表面活性剂的抗微生物组合物的某些制剂对多种发病的农业生物是有效的，包括但不限于柑桔溃疡病。
这些抗微生物组合物包含一种有机酸或有机酸混合物、一种特异性的具有支链或大的头基的短链阴离子表面活性剂、和任选地一种钙离子清除剂和/或消泡剂。为了治疗应用，所述制剂除了表面活性剂之外，还需要一种有机酸和一种非离子剂。优选使用C8-AGS作为表面活性剂，吡咯烷酮羧酸作为有机酸，乙基己基甘油醚(EHOP)作为非离子剂。本领域的技术人员将认识到公开于20030235550A1、20040001797A1、或者WO2004/000016中的其它试剂可以被取代。优选的组合物具有大于约0.50％的C8AGS，最优选的组合物包含至少1.25％的C8AGS和大于或等于2.0％的吡咯烷酮羧酸。
本领域的技术人员将容易认识到，其它活性成分能够被加入以提供不同的特性或改善所述抗特异生物体组合物的效力。当加入其它活性物质时，表面活性剂、酸和/或非离子剂的浓度也将被调节以提供所需的活性度。例如，对氯间二甲苯酚(PCMX)，一种已知的抗微生物剂，可以被加入以提供另一种广谱抗微生物物质。例如当加入PCMX时，将C8AGS的量降低至按重量计1％的浓度之下是可能的。
抗微生物组合物的五个制剂被制造，它们具有表1中列出的活性剂。水补足制剂的余量。这些制剂依照20030235550A1、20040001797A1、和公布的PCT申请WO 2004/000016进行制造，其内容被引入本文以供参考。
表1
制剂可以本领域技术人员已知的任何形式配制使用本发明组合物。局部用、粘膜和气溶胶递送药物的配制方法在Modern Pharmaceutics byGilbert S.Banker(编者)，Christopher T.Rhodes(编者)Marcel Dekker；第4版(2002年6月15日)ISBN0824706749中被提出，所有这些文献被引入本文以供参考。也可以参考InternationalJournal of Pharmaceutical Compounding，其可从www.ijpc.com网站获取，其内容被引入本文以供参考。这些文献提出并描述了药物配制的基础。本领域的技术人员将知道如何得到本发明的活性成分并配制它们用于递送。这些制剂可以采用洗剂、油膏剂、凝胶、霜膏、滴洗剂、糊剂、栓剂、药糖块、漱口水、含漱剂、冲洗液、泡沫、表面涂层、脂质体、微球体和透皮贴剂的形式。
本领域的技术人员将会知道，能通过选择赋形剂以提供不同的皮肤透过程度或控制释放的方法来影响本组合物的活性。通过在用合适的绷带或包裹物施用后闭合皮肤能增加本制剂的活性。本领域的技术人员也将认识到，通过使用延缓活性物质释放的受控释放技术能增加持久的效果。
本文设想的制剂也能被涂敷于或换句话讲掺入医疗装置如擦拭物、海绵、绷带、手术盖布、医用长袍、手术服。制剂能被开发用于合适的消毒医疗装置。这些制剂可以液体形式存在，液体能被用于喷洒表面、浸泡装置、抽吸通过装置或掺入擦拭物中净化表面。
测试测试上述制剂对白色念珠菌、大肠杆菌、粘质沙雷氏菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和粪肠球菌的最低杀菌稀释液和后遗功效，最低杀菌稀释液测试了下表2中列出的多种制剂的最低杀菌稀释液。受试的生物体生长于斜面上，并且通过划线形成菌苔而被转移到琼脂板上。用无菌接种环从琼脂板上刮掉菌落，悬浮于磷酸缓冲液(PBS)中，稀释至5×106CFU/mL。
表2
体外杀菌时间在适宜条件下培养白色念珠菌。(目前的培养生物体的USP程序是合适的。)培养时间持续(典型的120小时，25℃+/-1℃)至密度介于1.0E+06至1.0E+07CFUs/mL之间。开始培养时的实际CFUs/mL由连续稀释和平板接种的等分试样决定(典型的平板接种10-6、10-5、10-4、10-3、10-2稀释)。酵母培养物的50μL的等分试样被吸移至在无菌闪烁计数瓶中的5.0mL抗微生物溶液中(生物体∶溶液比率＝1∶100)并且涡旋充分混合。测试接种含量为约1.0E+04至1.0E+05CFUs/mL。在预定的时间点，1分钟、5分钟和10分钟，一个0.5mL被接种的抗微生物溶液的等分试样被吸移至4.5mL Dey/Engley(D/E)中和肉汤中(比率＝1∶10)并且涡旋充分混合。包括酵母的中和样本的等分试样使用标准倒平板技术涂于Sabouaud右旋糖琼脂(SDA)上。SDA平板在25℃+/-1℃条件下培养5天(约120小时)，计数CFU。计算用于有机体培养的CFUs/mL，并与用于抗微生物溶液的CFUs/mL相比较，测定对数减少量。
后遗皮肤测试通过用20μL的活性物质溶液均匀涂敷皮肤贴剂的表面，进行后遗皮肤测试。移开培养皿的封盖，允许皮肤样本蒸发1分钟、15分钟、60分钟、120分钟、240分钟、360分钟、480分钟和14小时。在合适的时间点，皮肤样本用10μL 1∶10稀释的18小时微生物悬浮液(约1.0E+08CFUs/mL)接种，均匀的覆盖整个区域，样本恢复并允许保持5分钟。此时皮肤使用无菌钳取出并放入无菌离心管。包含10mL样本溶液并涡旋震荡30秒。包含任何皮肤微生物的提取样本的等分试样使用旋转接种仪(典型的在50μL的指数模式)涂于胰蛋白胨大豆琼脂平板上。此琼脂平板在37℃培养过夜(约18小时)并计数CFU。计算通过基线计数确定的CFUs/mL，并与用于抗微生物/细菌溶液的CFUs/mL相比较以测定对数减少量。基线计数通过在方形皮肤上均匀涂敷10μL稀释细菌悬浮液并依照以上程序处理来完成，只是不加入活性物质溶液。
测试结果杀真菌/酵母活性测试配方R、M、H、KS和KSM抗白色念珠菌的功效并与Chloraprep比较活性。这些制剂的杀真菌特性以前是未经测试的和未知的。体外杀菌时间测试按上述方法进行。测试结果见表3。
表3
对白色念珠菌的后遗皮肤功效的测试按上述方法进行。数据见下表4。
表4 白色念珠菌(白色念珠菌10231)后遗功效
以上数据显示RID杀灭念珠菌的强度医学上可以接受。通过加入已知的广谱抗微生物剂(PCMX)能获得更快的杀菌速度，但是不能获得更强的后遗活性。
大肠杆菌测试配方R、M、H、KS和KSM大肠杆菌的功效并与Chloraprep作比较。对大肠杆菌的后遗皮肤功效的测试按上述方法进行。数据见下表5。
表5大肠杆菌(大肠杆菌11229)后遗功效测试。
粘质沙雷氏菌(粘质沙雷氏菌14756)测试配方R、M、H、KS和KSM抗粘质沙雷氏菌的功效并与Chloraprep作比较。对粘质沙雷氏菌的后遗皮肤功效的测试按上述方法进行。数据见下表6。
表6 粘质沙雷氏菌14756后遗功效结果
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)测试配方R、M、H、KS和KSM抗MRSA的功效并与Ch1oraprep作比较。对MRSA的后遗皮肤功效的测试按上述方法进行。数据见下表7。
表7 MRSA(金黄色葡萄球菌33591)后遗功效结果
万古霉素抗药性肠球菌(VRE)
测试配方R、M、H、KS和KSM抗粪肠球菌的功效并与Chloraprep作比较。对粪肠球菌的后遗皮肤功效的测试按上述方法进行。数据见下表8。
表8 VRE(粪肠球菌51299)后遗功效结果
治疗实施例实施例1粉刺粉刺是一种每年影响数百万美国人的常见疾病。此病症的特征在于由痤疮丙酸杆菌和/或颗粒丙酸杆菌感染引起的损害或丘疹。一般的治疗方法是使用局部用类视色素、甾体化合物、抗生素和局部用反刺激剂如硫、过氧化苯甲酰和/或醇和/或使用全身性抗生素。
通过条棒、小拭子、洗剂、凝胶或霜膏的形式局部施用本文公开的制剂，能够治疗粉刺并阻止其症状的发展。
实施例2异位性皮炎异位性皮炎是一种影响3％至10％美国人的病症。它最常见地影响儿童，其的特征在于由表皮角质层中的金黄色葡萄球菌引起的鳞状色斑、小水泡、表皮剥脱、痂皮、脓痂化。当前的治疗方法使用润肤剂、局部用皮质类固醇和/或局部用或口服抗组胺剂。对重症病人也可以使用UV-B光线疗法、补骨脂素+UVA、口服皮质类固醇的方法进行治疗。
本文公开的抗微生物组合物已经显示能够杀死金黄色葡萄球菌。通过以皂、小拭子、洗剂、凝胶或霜膏的形式局部施用本发明的制剂，能够治疗异位性皮炎并阻止其症状的发展。
实施例3睑炎引起眼睑终生慢性炎症的睑炎是由葡萄球菌属或酵母定殖于眼睑边缘引起的。通过触摸可能引起传染。目前的治疗方法包括热敷和眼睑洗擦。参见Harrison′s Principals of Internal Medicine，第15版，它被引入本文以供参考。
本文公开的抗微生物组合物已经显示能够杀死金黄色葡萄球菌。通过以油膏剂、滴剂、或其它适于眼部给药的制剂局部施用本发明的制剂，能够治疗睑炎并阻止其症状的发展。
实施例4尿布疹/皮炎尿布疹由与尿和大便接触发炎引起，导致皮肤发红并脱落。一般的尿布疹经常伴随有尿布皮炎。尿布皮炎最经常的由念珠菌株引起，也可能由葡萄球菌属和肠产气杆菌属的继发性细菌感染引起。目前的治疗方法包括氧化锌膏霜和局部用杀真菌剂。据信20％的婴儿在头2年内仅有10％的病例被报道。参见Cecil Textbook of Medicine 22nd Edition2004，它被引入本文以供参考。
通过施用本发明的制剂，治疗和/或预防原发性念珠菌感染应该是可能的。本文公开的抗微生物组合物已经显示能够杀死念珠菌、金黄色葡萄球菌和肠产气杆菌。通过条棒、小拭子、洗剂、凝胶、油膏剂或霜膏的形式局部施用本发明的制剂，能够治疗尿布疹和尿布皮炎并阻止其症状的发展。
实施例5真菌皮肤感染多种皮肤感染由真菌感染引起，如红色毛癣菌、须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌、皮肤癣菌、酵母和霉菌。足癣(tinea pedis)和指甲真菌是其中较常见的。足癣一般用杀真菌霜膏、喷剂和粉末、口服药物治疗。因为指甲的保护，指甲真菌和脚趾甲真菌尤其更难治疗。一般的OTC指甲霜膏和油膏剂是相对无效的。口服杀真菌药物如伊曲康唑能提供良好的疗效，但是比较昂贵。参见Cecil Textbook of Medicine，第22版，2004，它被引入本文以供参考。
通过条棒、小拭子、洗剂、凝胶、油膏剂或霜膏的形式局部施用本发明的制剂，能够治疗真菌皮肤感染并阻止其症状的发展。
实施例6脓疱病脓疱病是儿童中最常见的细菌皮肤感染。这种疾病的特征在于由金黄色葡萄球菌和/或链球菌引起的多种皮肤损害，包括大疱、囊泡和水疱。接触传染性脓疱疮是最常见的形式，首先出现水疱或红疮。最后，水疱破裂并渗出液体，渗出液形成痂覆盖被感染的区域。疮可能趋于瘙痒，但是通常不引起疼痛，尽管在被感染的区域可能有肿胀的淋巴结。接触传染性脓疱疮是高度传染性的，并且通过触摸或抓挠疮易于传染到身体的其它部分。它也易于通过人身接触及与被感染的人共用物品传染给其他人。
接触传染性脓疱疮通过改善卫生状况和局部用抗生素油膏剂和/或口服抗生素易于得到治疗。在大多数病例中，治疗三天内即开始康复。虽然它很少是严重的，但假如不进行治疗，此感染有时可能导致并发症，例如会留下疤痕。参见Cecil Textbook of Medicine 22nd Edition 2004和MayoClinic.com，它们被特别引入本文以供参考我们相信本发明的制剂通过杀死并阻止金黄色葡萄球菌和其它细菌的传染，将治疗和预防脓疱病。通过条棒、小拭子、洗剂、凝胶、油膏剂或霜膏的形式局部施用本发明的制剂，能够治疗脓疱病并阻止其症状的发展。
实施例7鹅口疮口咽念珠菌病(OPC)或鹅口疮是一种口腔、咽喉和/或舌头的念珠菌感染。它常见于新生儿、婴儿和老年人，但可能在任何年龄段的人群中发病。由T-细胞机能不良引起的鹅口疮是HIV人群中最常见的机会性感染，80％至90％的晚期HIV病人感染此病。鹅口疮一般用非处方和处方杀真菌药治疗，在HIV感染的病人中通过使用口服唑进行治疗，在难治性重症中可能使用静脉注射两性霉素进行治疗。参见Cecil Textbook ofMedicine 22nd Edition 2004，它被引入本文以供参考。
由于念珠菌有许多地方能够隐藏，鹅口疮在婴儿患者中可能是难以治疗的。玩具、奶嘴、母乳等都可能引发再感染。因为酵母繁殖速率快，目前的治疗方法包括用制霉菌素每天处理4至8次或更多次。本组合物的后遗疗效通过降低念珠菌的隐藏和传染能力，将减少施用频率并改善恢复速度。优选的施用为局部施用到母乳、婴儿奶嘴和擦洗嘴被感染的区域。成年人也可以用同样的方式以及漱口水和含漱药进行治疗。
实施例8沙眼沙眼是一种由沙眼衣原体引起的慢性结膜炎症。它常见于发展中国家，导致了至少4百万的失明病例和5百万的低视力病例。目前的治疗方法是通过眼睑外科手术和局部用抗生素。参见Cecil Textbook ofMedicine 22nd Edition 2004，它被引入本文以供参考。
本发明的制剂能以滴剂或油膏剂的形式施用到眼睛以治疗和/或预防沙眼。
实施例9疣疣是由人类乳突病毒引起的皮肤上的粗糙增生物。主要的治疗方法是局部用水杨酸进行治疗。参见Cecil Textbook of Medicine 22ndEdition 2004，它被引入本文以供参考。
疣能用本发明的抗病毒组合物进行治疗，通过任何局部用制剂和/或处理过的绷带施用。
实施例10禽流感/流行性感冒禽流感是一种由流感A型病毒引起的高感染性和高致命性疾病。其死亡率为33％，与之相比SARS的死亡率为10％。处理方法包括毁掉被感染的鸟类和用漂白剂溶液净化可能接触到病毒的工具和衣服。参见WorldHealth Organization avian influenza fact sheet 2004，其被引入本文以供参考。
本发明的制剂能通过喷剂施用于被感染的家畜，治疗并阻止疾病的传播。本发明也能通过局部施用、喷剂或擦拭物被用于净化皮肤、衣服和工具。
本发明的制剂也能被用于杀灭SARS、HBV、HPV、HIV和实施例11口蹄疫口蹄疫是一种迅速传播的牛和猪的口蹄疫病毒感染，它引起发烧和水疱。通过挑出并处理被感染的动物进行处理。本发明的制剂能被局部施用于动物、人和相关的材料与工具上以阻止病毒的传播。
实施例12乳腺类由无乳链球菌、金黄色葡萄球菌和/或支原体引起的细菌感染引起母牛乳房的炎症、胀和疼痛。如果不进行治疗，乳腺炎能导致乳房毁坏、生产力丧失和牛奶被感染。目前的治疗方法包括在产奶后用碘消除感染和挑出患慢性病的动物，以及用局部和全身性抗生素进行治疗。卫生在预防此疾病方面起着显著的作用。参见Merck Veterninary Manual，第八版，Forbes，January 1998；The Knoxville News-Sentinel，November2002；UGA Animal & Dairy Science Annual Report 1995，Analysis ofMastitis Costs(Eberhart等人，1987)；Animal Pharm Reports-MastitisChallenges and Opportunities，2002(ExecutiveSummary)，这些专利均引入本文以供参考。本发明的制剂能被局部用于治疗乳房。
实施例13化学消毒提供现有化学消毒剂的替代选择，现有的化学消毒剂引起对实验室工作人员保健和有马达、移动件和非金属(例如塑料)界面的仪器腐蚀的安全顾虑。需消毒的装置可以用本发明的组合物浸泡、洗涤、擦拭、喷淋或冲洗。根据应用的不同，用无菌水或盐水冲洗以移除任何残留的活性物质可能是必需的。潜在的用途包括任何需要消毒的表面或装置，包括但不限于分析设备、机械装置、重要生命指征监控导线和仪器等。
实施例14注入的或涂敷的病人护理或个人卫生装置许多医疗装置或个人护理产品被注入洗必泰太葡萄糖酸盐(CHG)。CHG当在静脉导管、局部用抗微生物皮肤敷料和植入的抗微生物外科手术修补网中使用时已经显示会引起超敏反应。本发明的制剂据信非常温和，对皮肤是良性的。因此，本发明的制剂能被用于在一般使用的与病人接触的装置上创造一种活性屏障。任何与病人接触的医疗装置潜在地能用本发明的制剂涂敷。例如，空调感染影响35％的依靠机械呼吸的病人，33％至35％的死亡率与之相关，并且使保持在ICU的时间增加平均13天。通风管道能用本发明的制剂进行处理以减少或消除感染源。同样，ECG引导装置和其它可重复使用的装置可进行同样处理。
实施例15个人护理产品本发明的制剂能被注入或涂敷于任何与皮肤或粘膜接触的个人护理产品上。潜在的用途包括需要消毒的装置，包括但不限于卫生棉塞和卫生巾、纸巾、卫生纸、尿布、绷带、衣服、床单、口罩、手术盖布等。例如，内置卫生棉塞能积极地抑制引起中毒性休克综合症的A类链球菌的生长。
实施例16避孕套涂层本发明的制剂也适用于避孕套涂层，用于预防性传播细菌病毒或真菌疾病的传播，包括但不限于淋病、梅毒、HIV和HPV。这些制剂能在制造时加入，或者在使用时掺入润滑凝胶或洗剂中施用。必须仔细的选择不毁坏避孕套材料的赋形剂。
实施例17妇女卫生制品本发明的产品也能被配制成冲洗液、凝胶、洗剂或泡沫，用于治疗或预防尿路感染(“UTI”)、中毒性休克和预防性传播疾病的传播。UTI最常见的起因是大肠杆菌。使用隔膜、杀精子剂涂敷的避孕套和内置导管会增加患UTI的风险。当女性变得性活跃的时候，她们常常会患UTI，因为阴道区域的细菌可以进入尿道。本发明的制剂在插入前能被涂敷于隔膜、海绵上。以冲洗液或洗涤液形式存在的制剂能被用于清洁阴道。本发明的制剂能被包装成单个剂型，用于在性接触前立即使用，并且能包括适用于涂敷在隔膜或避孕套上和适用于皮肤消毒的剂型。
实施例18滴耳液本发明的制剂能被配制在耳中使用，以预防或治疗游泳者耳部的感染和微生物引起的耳感染。
实施例19沐浴剂和洗发剂本发明的制剂能被掺入治疗洗发剂中，用于在人或动物中治疗由微生物引起的皮肤疾病。
在发明详述中引用的所有文献的相关部分均引入本文以供参考；任何文献的引用不可解释为是对其作为本发明的现有技术的认可。在本书面文献中术语的任何含义或定义与引入本文以供参考的文献中术语的任何含义或定义冲突时，将以赋予本书面文献中术语的含义或定义为准。尽管已用具体实施方案来说明和描述了本发明，但对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可作出许多其它的变化和修改。因此，有意识地在附加的权利要求书中包括在本发明范围内的所有这些变化和修改。
权利要求
1.一种治疗或预防有此需要的患者身上的由微生物引起的感染的方法，所述方法的特征在于包括施用有效量的抗微生物组合物的步骤，所述抗微生物组合物包含a.0.2％至70％的有机酸；和b.0.1％至40％的阴离子表面活性剂混合物，所述混合物具有(i)C4至C12的线性烷基链长和至少4埃的总头基大小；和/或(ii)C4至C12的支链烷基链长；和/或(iii)C4至C12的支链烷基链长和至少4埃的总头基大小；其中所述组合物的特征在于pH为2.0至4.5。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述阴离子表面活性剂的特征在于选自烷基磺酸甘油、α磺基脂肪酸、烷基膦酸酯、支链烷基磺酸盐和支链烷基苯磺酸盐、仲烷基硫酸盐、磺基琥珀酸单酯、烷基羟乙基磺酸盐、烷基氨基磺酸盐以及它们的组合。
3.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述阴离子表面活性剂的特征在于还可用磺酸根、硫酸根或膦酸酯基团取代。
4.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述有机酸的特征在于选自焦谷氨酸、己二酸、葡萄糖酸、内酯型葡萄糖酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、酒石酸、抗坏血酸以及它们的组合。
5.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述抗微生物组合物的特征在于包含非离子剂。
6.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述非离子剂的特征在于选自1-(2-乙基己基)甘油醚、辛基甘油醚、2-(2-乙基己氧基)丙醇、辛氧基-丙醇、1-(2-乙基己氧基)乙醇、辛氧基乙醇、1，2-己二醇、1，2-环六烷二甲醇、异丙基甘油醚以及它们的组合。
7.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述非离子剂的特征在于以按组合物的总重量计0.1％至10％的量存在。
8.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述微生物感染的特征在于由至少一种以下生物引起酵母、霉菌、细菌或病毒。
9.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述酵母的特征在于为念珠菌类。
10.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述细菌的特征在于为革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌。
11.一种对装置进行消毒的方法，所述方法的特征在于包括用有效量的抗微生物组合物来处理装置，所述抗微生物组合物包含a.0.2％至70％的有机酸；和b.0.1％至40％的阴离子表面活性剂混合物，所述混合物具有i.C4至C12的线性烷基链长和至少4埃的总头基大小；和/或ii.C4至C12的支链烷基链长；和/或iii.C4至C12的支链烷基链长和至少4埃的总头基大小；其中所述组合物的特征在于pH为2.0至4.5。
12如权利要求11所述的方法，其中所述抗微生物组合物的特征在于以洗涤、喷洒、浸泡或擦拭的方式施用。
13.一种预防有此需要的患者身上的源于医疗装置的感染的方法，所述方法的特征在于包括用有效量的抗微生物组合物对所述装置进行消毒，所述抗微生物组合物包含a.0.2％至70％的有机酸；和b.0.1％至40％的阴离子表面活性剂混合物，所述混合物具有i.C4至C12的线性烷基链长和至少4埃的总头基大小；和/或ii.C4至C12的支链烷基链长；和/或iii.C4至C12的支链烷基链长和至少4埃的总头基大小；其中所述组合物的特征在于pH为2.0至4.5。
全文摘要
具有治疗作用的抗微生物组合物和方法，所述组合物和方法用于提供增强的立即的和后遗的抗病毒和抗菌功效，所述病毒和细菌包括鼻病毒、轮状病毒、冠状病毒、呼吸道合孢病毒、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及它们的组合。更具体地讲，具有治疗作用的抗微生物组合物包含一种有机酸或有机酸混合物和一种短链阴离子表面活性剂，其具有至少一个大的头基；一个支链烷基链和一个不饱和的烷基链，以及使用其的治疗方法。
文档编号A61K47/10GK1946428SQ200580012549
公开日2007年4月11日 申请日期2005年4月26日 优先权日2004年4月26日
发明者M·林奇, R·伊什特万, B·切尔诺, M·杜拉尼, R·Y·-L·潘, A·沙迪, R·L·默斯 申请人:宝洁公司
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