包衣片剂组合物及其制法的制作方法

专利名称：：包衣片剂组合物及其制法的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种包衣片剂组合物，其包括包衣有药剂例如PPARα/γ拮抗剂的片剂核，还涉及所述包衣片剂组合物的制备方法。
背景技术：
：具有下列结构的PPARα/γ双重拮抗剂(通常称为贝利格利泰(peliglitazar))公开于美国专利No.6,414,002中，其可以降低葡萄糖及脂质水平，且因此可用于治疗第II型糖尿病及血脂障碍(dyslipidemia)，已经发现此化合物经由如下所示的下列反应发生碱催化降解及酸催化降解。化合物A的碱催化降解化合物A的酸催化降解为了避免碱催化降解，已经建议将柠檬酸加入含PPARα/γ双重拮抗剂的胶囊组合物中。但是，发现添加柠檬酸无法完全避免形成碱催化的降解物。而且，也有酸催化的降解物。即使在25℃/60％相对湿度的一般储存条件下，降解水平也是无法接受的。只能经由冷藏胶囊来防止胶囊组合物的降解物的形成。为了防止与胶囊组合物相关的分解问题，将片剂配制成干燥或潮湿粒化组合物，没有添加任何pH改性剂例如柠檬酸。发现干燥或潮湿粒化组合物显现优于胶囊组合物的稳定性，且潮湿颗粒片剂显示优于干燥颗粒片剂的稳定性。即使没有柠檬酸，干燥颗粒片剂持续显现存在酸催化的降解物。潮湿颗粒片剂在30℃/60％相对湿度下显现令人满意的稳定性，但是在40℃/75％相对湿度(开放)及50℃条件的加速条件下，效力(potency)损失伴随着降解程度的大幅增加。据此，看出明显需要包含以下药剂的稳定的药物组合物，所述药剂发生碱催化降解及酸催化降解。具有下列结构的PPARα/γ双重拮抗剂姆瑞格利泰(muraglitazar)也公开于美国专利No.6,414,002中。
发明内容根据本发明，提供一种包衣片剂，其可包括发生碱催化降解和/或酸催化降解的药剂，但是该药剂在30℃及60％相对湿度的正常储存条件下异常稳定。本发明的包衣片剂包括片剂核及包衣在片剂核上的至少一个包衣层，该包衣层是由药剂及至少一种包衣聚合物形成。该药剂优选是美国专利No.6,414,002涵盖或公开的化合物，包括以下PPARα/γ双重拮抗剂(也称为化合物A或贝利格利泰)及以下PPARα/γ双重拮抗剂(也称为化合物B或姆瑞格利泰)。在优选实施方式中，本发明的包衣片剂包括a)片剂核，其由一种或多种膨胀剂或填充剂、任选的一种或多种粘结剂、任选的一种或多种崩解剂及任选的一种或多种压片润滑剂(tabletinglubricant)及任选的一种或多种药剂形成，及b)至少一个包衣层，其包括一种或多种药剂及包衣聚合物，所述包衣聚合物优选是羟丙基甲基纤维素类聚合物，该包衣层优选通过喷雾涂布在片剂核上而施加至片剂核上。该片剂核可以不含药剂或可包含可以与包衣层中的药剂组合使用的任何药剂。在包衣层中的药剂也可以在片剂核中使用，但是这不是优选的。在本发明的更优选的实施方式中，第二包衣层包衣在最初的包衣层(含有药剂)上且用作保护层。除了不含药剂以外，第二包衣层的组成优选类似于最初的包衣层。但是，第二包衣层也可以由其它包衣聚合物形成。该包衣层优选经由喷雾涂布技术施加。已经发现，与使用常规干式粒化或湿式粒化技术生产的常规片剂相比，本发明的包衣片剂有优异的化学稳定性。与使用常规片剂制造方法有五至六个单元操作比较，喷雾包衣方法只涉及一个与药剂有关的单元操作。当药剂需要特殊处理时这一点特别重要，且因此全部单元操作必须在密封区域(containmentarea)中进行。而且，较少的单元操作将减少周期时间。当使用需要特殊处理的药剂时，即使是在使用常规方法生产含此药剂的片剂时，必须包衣此片剂以保护医护人员避免接触此药剂。还必须包衣此片剂，以防止光解降解(photolyticdegradation)或者防止药剂在湿气存在时发生水解。通过使用其它药剂片剂作为片剂核(而不是安慰剂片剂核(tabletplacebocore))并将含有所述药剂与包衣聚合物的喷雾包衣层施加至所述的其它药剂片剂，喷雾包衣方法也将有利于制备所述药剂与另一种药剂的组合物。本发明的包衣片剂可以使用盘式包衣机或流体床包衣机。此外，根据本发明，提供一种用于制备本发明的包衣片剂的方法，该方法包括以下步骤提供片剂核并使用至少一种包衣层组合物包衣此片剂核，并干燥此包衣的片剂而形成本发明的包衣片剂。该包衣层组合物包括药剂及至少一种包衣聚合物及包衣溶剂。在本发明方法的优选实施方式中，该包衣层组合物是以包衣聚合物的悬浮液的形式施加的。第二包衣层是以悬浮液施加在干燥的第一包衣层上面，第二包衣层不需要含药剂(虽然如果需要时也可以)，且可以由第一包衣层的其他成份形成。在制备本发明的包衣片剂时，制备药剂及包衣聚合物在水中的包衣悬浮液。可以使用的其它包衣溶剂包括乙醇、甲醇及异丙醇，优选水。片剂核(其优选不含药剂，药剂存在于包衣层中)是用药剂与包衣聚合物的上述悬浮液包衣。将如此包衣的片剂干燥，以制备本发明的包衣片剂。当本发明的包衣片剂包括一个外部保护层时，如同制备最初的包衣悬浮液的情况一样，制备包衣悬浮液，但是不使用药剂。然后如同针对最初包衣的描述，将包衣悬浮液涂布在先前包衣的片剂上，在其上形成保护性包衣层。本发明的包衣片剂可以治疗哺乳动物例如人、狗及猫的第II型糖尿病及血脂障碍。具体实施例方式在本发明的包衣片剂使用的片剂核包括常规的药物赋形剂，从而形成药学上可接受的固体片剂核，还包括任选的药剂，该片剂核的形式可以是片、珠、小珠(beadlet)或丸粒，上述所有形式总称为片剂核。本发明的包衣片剂包含药剂，优选美国专利No.6,414,002公开的PPARα/γ双重拮抗剂，例如化合物A及化合物B，其量是最终片剂的约0.1％至约70％重量，优选约0.25％至约25％重量，或约0.1至约200毫克，优选约0.1至约50毫克，更优选约0.1至约25毫克。在本发明的包衣片剂使用的片剂核优选含有a)至少一种膨胀剂或填充剂；b)优选但任选地，至少一种粘结剂；c)优选但任选地，至少一种崩解剂；d)优选但任选地，至少一种润滑剂；及e)任选地，至少一种药剂；其中a)膨胀剂或填充剂的存在量为约1至约95％重量，优选为约10至约85％重量；b)粘结剂的任选存在量为约0至约20％重量，优选为约1至约10％重量；c)崩解剂的任选存在量为约0至约20％重量，优选为约0.25至约15％重量；d)润滑剂的任选存在量为约0至约5％重量，优选为约0.2至约2％重量；e)任选的药剂以治疗量存在，该量取决于药剂的性质和/或如内科医生案头参考资料(Physician’sDeskReference)所公开的。较宜膨胀剂是微晶纤维素和/或乳糖单水合物；崩解剂是交联羧甲基纤维素钠(croscarmellosesodium)；且润滑剂是硬脂酸镁。存在于本发明的包衣片剂中的片剂核可以经由多种方法及赋形剂的添加顺序制备。这些组合物的用途不限于特定剂型或生产方法。片剂核可以经由湿法粒化、干法粒化、直接共混或任何其它药学上可接受的方法生产。根据本发明，提供一种用于制备用在本发明的包衣片剂中的片剂核的优选方法，其包括以下步骤共混一种或多种赋形剂例如膨胀剂、崩解剂及润滑剂，并将共混物压制成片剂。优选将润滑剂添加至共混物中从而便于片剂压制。膨胀剂或填充剂在本发明片剂组合物中的存在量是组合物的约1至约95％重量，优选约10至约85％重量。合适在本发明包衣片剂中使用的膨胀剂或填充剂的实例包括但不限于纤维素衍生物例如微晶纤维素或木纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶凝淀粉、葡萄糖、甘露醇、果糖、木糖醇、山梨糖醇、玉米淀粉、改性玉米淀粉、无机盐类例如碳酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、糊精/葡聚糖结合剂、麦芽糊精、可压缩的糖类及其它已知的膨胀剂或填充剂，和/或上述两种或多种的混合物，优选微晶纤维素。粘结剂任选以组合物的约0至约20％重量的量存在于本发明的药物组合物中，优选以约1至约10％重量的量存在。合适在本发明药物组合物中使用的粘结剂的实例包括但不限于羟丙基纤维素、玉米淀粉、预胶凝淀粉、改性玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)(分子量为约5,000至约1,000,000，优选约40,000)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乳糖、阿拉伯胶、乙基纤维素、醋酸纤维素、以及蜡粘结剂(waxbinder)，例如巴西棕榈蜡、石蜡、鲸蜡、聚乙烯或微晶状蜡，以及其它常规的粘结剂，和/或上述两种或多种的混合物，优选羟丙基纤维素。崩解剂任选以组合物的约0至约20％重量的量存在于本发明的药物组合物中，优选以约0.25至约15％重量的量存在。合适在本药物组合物中使用的崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、淀粉、马铃薯淀粉、预胶凝淀粉、玉米淀粉、淀粉羟乙酸钠，微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、或其它已知的崩解剂，优选交联羧甲基纤维素钠。润滑剂最佳以约0.1至约5％重量的量存在于本发明的药物组合物中，优选以约0.2至约2％重量的量存在。合适在本发明药物组合物中使用的压片润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈蜡、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酰醇富马酸钠或氢化的植物油及脂肪，或其它已知的压片润滑剂，和/或上述两种或多种的混合物，优选硬脂酸镁。可以如上所述制备包衣层组合物(也称为第一包衣层)，其包含药剂、包衣层聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸(酯)类聚合物或羟丙基纤维素，优选羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇。包衣层也可包含增塑剂例如乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁酯或聚乙二醇，优选乙酸甘油酯；及抗粘结剂或助流剂例如滑石或遮光剂例如二氧化钛、热解硅石或硬脂酸镁，优选二氧化钛。第二包衣层的组成可以类似于第一包衣层，但是其优选不含药剂，且至少第一包衣层中不存在药剂。第一包衣层由以下组分形成占该包衣层的约10至约95％，较宜约30至约88％重量的包衣聚合物，占该包衣层的约5至约90％，较宜约14至约70％重量的药剂，占该包衣层的约5至约30％，较宜约8至约9％重量的任选的增塑剂，占该包衣层的约20至约40％，较宜约30至约35％重量的遮光剂，以及占该包衣层的0.1至3％，较宜0.5至2％的任选的着色剂，例如红色氧化铁、黄色氧化铁，或红色氧化铁及黄色氧化铁的组合。根据本发明的较佳包衣的片剂组合物如下所示。下列实施例代表本发明的优选实施方式。实施例实施例1如下制备其上包衣有PPARα/γ双重拮抗剂化合物A(贝利格利泰)的0.5毫克、1毫克、2毫克、4毫克、8毫克及10毫克包衣的片剂。如下制备具有以下组成的用于薄膜包衣的片剂核。表1用于薄膜包衣的片剂核的组成在合适的搅拌器中共混乳糖单水合物、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素钠，然后使用Turbula或合适的搅拌器通过共混硬脂酸镁而润滑。使用常规的片剂压制法，将润滑后的共混物压制成200毫克或合适重量的片剂核。表20.5、1、2、4、8及10毫克的PPARα/γ双重拮抗剂薄膜包衣片剂的薄膜包衣悬浮液的组成及膜重量*水只是用于加工且在薄膜包衣工艺期间除去。根据下文制备具有表2所列的组成的用于第一薄膜包衣层的悬浮液。使用机械搅拌器，将PPARα/γ双重拮抗剂与Opadry_橙(其为羟丙基甲基纤维素)及水混合。使所得的混合物通过均质器，以降低药剂颗粒大小并形成含药剂的均匀悬浮液。或者是，该悬浮液也可制备如下。将PPARα/γ双重拮抗剂添加至水中并使其通过均质器，以降低药剂颗粒大小。然后使用机械搅拌器或均质器与Opadry橙混合。使用上述悬浮液将第一薄膜包衣层施加至片剂核上，直到得到表2所示的第一薄膜包衣层的目标增重。第一薄膜包衣层干燥后，将具有表2所列组成的第二薄膜包衣层组合物的悬浮液施加至薄膜包衣层的片剂上，直到额外得到约5毫克/片剂的增重。通过将片剂(1毫克效力)包装在具有棉花卷(cottoncoil)、干燥剂、热诱发封条(heatinductionseal)的HDPE瓶中并在以下各种存储条件下存储该瓶子六个月，评估薄膜包衣片剂的稳定性所述条件即在5℃；在30℃/60％相对湿度(RH)；在40℃/75％RH及在40℃/75％RH开口。片剂也暴露在40℃/75％RH的开口皮氏培养皿中。发现与使用常规湿法粒化生产的具有相似组成的片剂相比，本发明的包衣片剂有优异的稳定性，所述的常规方法生产的片剂中含有与本发明具有相似组成的包衣药剂，但是其包衣层中不含所述药剂。对于1毫克片剂的结果列在下列表中。表3本发明1毫克效力喷雾包衣片剂及1毫克潮湿颗粒片剂的六个月稳定性数据理论上，在聚合物包衣层中，高的药剂/赋形剂比率导致本发明包衣片剂(在10毫克包衣聚合物中含有1毫克药剂)的稳定性优于常规的片剂(在200毫克片剂中含有1毫克药剂)。贝利格利泰片剂的批次参数及结果是列在下表中。表4贝利格利泰膜包衣片剂的包衣参数及批次结果实例2如下制备其上包衣有PPARα/γ双重拮抗剂化合物B(姆瑞格利泰)的1毫克及8毫克膜包衣片剂。如下制备具有下列组成的用于薄膜包衣的片剂核。表5用于薄膜包衣的片剂核的组成在合适的搅拌器中共混乳糖单水合物、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素钠，然后使用Turbula或合适的搅拌器通过共混硬脂酸镁而润滑。使用常规的片剂压制法，将润滑后的共混物压制成200毫克或合适重量的片剂核。表61及8毫克的PPARα/γ双重拮抗剂(姆瑞格利泰)薄膜包衣片剂的薄膜包衣悬浮液组成及膜重量*水只是用于加工且在薄膜包衣工艺期间除去。如下制备具有表5所示组成的用于第一薄膜包衣层的悬浮液。使用机械混合机将PPARα/γ双重拮抗剂与Opadry_橙(也就是羟丙基甲基纤维素)及水混合。使所得的混合物通过均质器，以降低药剂颗粒大小并形成含药剂的均匀悬浮液。或者是，该悬浮液也可制备如下。将PPARα/γ双重拮抗剂加入水中并使其通过均质器而降低药剂颗粒大小。使用机械混合机或均质器混入Opadry橙。使用上述悬浮液将第一薄膜包衣层施加至片剂核上，直到得到表6所示的第一薄膜包衣层的目标增重。第一薄膜包衣层干燥后，将具有表5所列组成的第二薄膜包衣层组合物的悬浮液施加至薄膜包衣层的片剂上，直到额外得到约5毫克/片剂的增重。1及8毫克片剂的批次参数及结果列于下表。表7包衣参数及批次结果权利要求1.一种包衣片剂，其包括片剂核及包衣在其上的至少一个包衣层，该包衣层包含药剂及至少一种包衣聚合物组合物。2.权利要求1的包衣片剂，其中使该药剂发生碱催化降解和/或酸催化降解。3.权利要求1的包衣片剂，其中该药剂是PPARα/γ双重拮抗剂。4.权利要求3的包衣片剂，其中该药剂是具有下列结构的贝利格利泰5.权利要求3的包衣片剂，其中该药剂是具有下列结构的姆瑞格利泰6.权利要求1的包衣片剂，其中该包衣层是喷雾干燥的包衣层。7.权利要求1的包衣片剂，其中该包衣层是由包含羟丙基甲基纤维素类聚合物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素、甲基丙烯酸(酯)类聚合物或羟丙基纤维素的包衣聚合物组合物形成。8.权利要求1的包衣片剂，其中该包衣层是由包含羟丙基甲基纤维素类聚合物的包衣聚合物组合物形成。9.权利要求1的包衣片剂，其中该包衣层包含羟丙基甲基纤维素、二氧化钛及乙酸甘油酯。10.权利要求1的包衣片剂，其中该包衣层包含约14至约67重量％的药剂以及约30至约88重量％的包衣聚合物。11.权利要求1的包衣片剂，其中该包衣聚合物组合物是至少约5毫克，配合以200毫克的片剂核，且该药剂为片剂核重量的至少约0.1％或0.2毫克。12.权利要求1的包衣片剂，其还包括布置在该包衣层上的第二包衣层。13.权利要求12的包衣片剂，其中该第二包衣层包含羟丙基甲基纤维素类聚合物或聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸(酯)类聚合物或羟丙基纤维素。14.权利要求13的包衣片剂，其中该第二包衣层包含羟丙基甲基纤维素类聚合物。15.权利要求12的包衣片剂，其中该包衣层及第二包衣层分别表示基本上相同的羟丙基甲基纤维素类聚合物。16.权利要求1的包衣片剂，其包含约0.1至约70重量％的药剂，以最终的片剂重量为基准。17.权利要求15的包衣片剂，其中该药剂是具有下列结构的贝利格利泰18.权利要求15的包衣片剂，其中该药剂是具有下列结构的姆瑞格利泰19.权利要求1的包衣片剂，其中该药剂的存在量是约0.1至约25毫克，且包衣聚合物的存在量是约1至约50毫克，且任选包括布置在该包衣层上的第二包衣层，该第二包衣层的存在量是约1至约50毫克。20.权利要求1的包衣片剂，其中该片剂核包含一种或多种填充剂、任选的一种或多种粘结剂、一种或多种崩解剂，以及一种或多种压片润滑剂。21.权利要求17的包衣片剂，其中该片剂核包含微晶纤维素、乳糖单水合物、交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁。22.权利要求1的包衣片剂，其具有下列组成其中该药剂具有下列结构23.权利要求22的包衣片剂，其中对于10毫克的效力而言，包衣层包含10毫克药剂及5毫克聚合物类包衣材料，且对于1毫克的效力而言，包衣层包含1毫克药剂及6毫克聚合物类包衣材料。24.一种包衣片剂，其包含a)片剂核，其包含一种或多种赋形剂及任选的一种或多种活性成份及任选的一种或多种药剂；b)包衣在片剂核上的至少一个包衣层，该层包含至少一种药剂及至少一种包衣聚合物组合物；及c)任选的布置在包衣层b)上的第二包衣层，该第二包衣层包含包衣聚合物组合物。25.权利要求1的包衣片剂，其具有下列组成片剂核在合适的搅拌器中共混乳糖单水合物、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素钠，然后使用Turbula或合适的搅拌器通过共混硬脂酸镁而润滑，使用常规的片剂压制法，将润滑后的共混物压制成200毫克或合适重量的片剂核。0.5、1、2、4、8及10毫克的贝利格利泰薄膜包衣片剂的薄膜包衣层的组成及膜重量*水只是用于加工且在薄膜包衣工艺期间除去。26.权利要求1的包衣片剂，其具有下列组成片剂核1及8毫克的姆瑞格利泰薄膜包衣片剂的薄膜包衣层的组成及膜重量*水只是用于加工且在薄膜包衣工艺期间除去。27.一种制备包含片剂核且在其上包衣有至少一个包衣层的包衣片剂的方法，该包衣层包含药剂及至少一种包衣聚合物，该方法包括将包衣层施加至一或多个片剂核上，并干燥包衣的片剂。28.权利要求27的方法，其中该包衣层是以包衣聚合物的悬浮液的形式施加。29.权利要求27的方法，其包括以下步骤在包衣层上施加第二包衣层，并干燥如此包衣的片剂核。全文摘要本发明提供一种包衣片剂组合物，其包含例如PPAR/双重拮抗剂贝利格利泰或姆瑞格利泰的药剂。此包衣片剂包括含有一种或多种填充剂、一种或多种粘结剂、一种或多种崩解剂及其它常规赋形剂的片剂核，及在片剂核上的包衣层，该包衣层可包括一层或多层，其中至少一层是由药剂及一种或多种包衣聚合物形成，所述包衣聚合物优选羟丙基甲基纤维素类聚合物。本发明也提供经由喷雾－干燥涂布技术形成包衣片剂的方法。文档编号A61K9/28GK1946376SQ200580012622公开日2007年4月11日申请日期2005年3月22日优先权日2004年3月25日发明者迪维亚肯特·S·德塞,李丹平申请人:布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司