治疗呼吸道疾病的苯并噁嗪的制作方法
专利名称：治疗呼吸道疾病的苯并噁嗪的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式1化合物 其中基团R1、R2和R3具有如权利要求书和说明书中所指出的含义，制备用于治疗呼吸疾病的药物组合物的用途。
背景技术：
β拟药(Betamimetics)(β-肾上腺素能物质)由现有技术已知。关于这点可以参考例如US4,460,581中的有关内容，其中指出β拟药可用于治疗各种疾病。
对于治疗疾病的药物而言，通常希望能够制备具有较长作用持续时间的药物。一般来说，这就确保了活性物质在体内发挥治疗效果所需的浓度在较长的时间内有了保障，而无需按照频繁的时间间隔重复施用药物。此外，按照较长的时间间隔服用活性物质也有助于患者的高度健康。特别希望制备一种能够在治疗上一天服用一次(单剂量)的药物组合物。一天服用一次药物所具有的优势在于患者可以相对较快地习惯在一天的某个时间点上规律服药。
因此，本发明目的在于提供β拟药，其一方面在呼吸疾病的治疗中具有治疗优势，此外其特征还在于具有较长的作用持续时间，因而可用于制备具有较长作用持续时间的药物组合物。本发明的具体目的在于制备β拟药，借助于其长期效应，所述β拟药可用于制备一天服用一次来治疗哮喘的药物。除了上述目的之外，本发明另一目的在于制备新的β拟药，其不仅特别有效，同时其特征还在于对β-肾上腺素受体具有高度的选择性。
发明详述业已出人意料地发现，上述问题可由通式1化合物获得解决。
因此，本发明涉及一种或多种、优选一种通式1化合物在制备用于治疗选自下述的呼吸疾病的药物组合物的用途各种起因引起的阻塞性肺疾病、各种起因引起的肺气肿、限制性肺疾病(restrictive pulmonary diseases)、间质性肺疾病、囊性纤维化、各种起因引起的支气管炎、支气管扩张、ARDS(成人呼吸窘迫综合症)以及各种形式的肺水肿， 其中n表示1或2，优选1；R1表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R2表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R3表示C1-C4烷基、OH、卤素、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4亚烷基-COOH、-O-C1-C4亚烷基-CO-O-C1-C4烷基，条件是如果R1和R2各自表示邻甲基，则R3不能同时为OH所用上述通式1化合物优选为这样的化合物，其中n表示1或2，优选1；R1表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示C1-C4烷基、OH、氟、氯、溴、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4亚烷基-COOH、-O-C1-C4亚烷基-CO-O-C1-C4烷基，条件是如果R1和R2各自表示邻甲基，则R3不能同时为OH。
所用上述通式1化合物优选为这样的化合物，其中n表示1；R1表示氢或C1-C4烷基；
R2表示氢或C1-C4烷基；R3表示C1-C4烷基、OH、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4亚烷基-COOH或者-O-C1-C4亚烷基-CO-O-C1-C4烷基，条件是如果R1和R2各自表示邻甲基，则R3不能同时为OH。
所用上述通式1化合物优选为这样的化合物，其中n表示1；R1表示氢、甲基或乙基；R2表示氢、甲基或乙基；R3表示甲基、乙基、OH、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基或者-O-CH2-COO乙基，条件是如果R1和R3各自表示邻甲基，则R3不能同时为OH。
所用上述通式1化合物优选为这样的化合物，其中n表示1；R1表示氢或甲基；R2表示氢或甲基；R3表示甲基、OH、甲氧基、-O-CH2-COOH或-O-CH2-COO乙基，条件是如果R1和R2各自表示邻甲基，则R3不能同时为OH。
根据本发明，所用上述通式1化合物优选为这样的化合物，其中R3表示甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基或者-O-CH2-COO乙基，同时R1、R2和n具有前面所指出的含义。
本发明进一步涉及通式1化合物的上述用途，其中n表示1；R1表示卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R2表示卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R3表示卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基。
本发明进一步涉及通式1化合物的上述用途，其中n表示1；R1表示氟、氯、甲基或甲氧基；
R2表示氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氟、氯、甲基或甲氧基。
根据本发明另一优选方面，按照前面所述使用的通式1化合物优选为这样的化合物，其中n表示1；R1表示氢；R2表示氢、氟、氯或甲基；R3表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、OH、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基、-O-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-CH2-COO甲基或者-O-CH2-CH2-CH2-COO乙基。
按照前面所述使用的通式1化合物尤其优选为这样的化合物，其中n表示1；R1表示氢；R2表示氢、氟、氯或甲基；R3表示OH、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基或者-O-CH2-COOH。
此外，根据本发明特别优选按照前面所述使用的通式1化合物为这样的化合物，其中n表示1；R1表示氢；R2表示卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基，优选氟、氯、甲氧基或甲基；R3表示卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基，优选氟、氯、甲氧基或甲基。
在本发明另一方面，按照前面所述使用的本发明通式1化合物优选为这样的化合物，其中n＝1，R1和R2表示氢，同时基团R3具有前面所指出的含义。
在本发明另一优选方面，按照前面所述使用的本发明通式1化合物优选为这样的化合物，其中R1和R2表示氢；R3表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、OH、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基、-O-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-CH2-COO甲基、O-CH2-CH2-CH2-COO乙基。
按照前面所述使用的本发明通式1化合物特别优选为这样的化合物，其中n表示1；R1和R2表示氢；R3表示OH、氟、氯、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH，优选OH、氟、氯、乙氧基或甲氧基。
按照前面所述使用的本发明通式1化合物特别优选为这样的化合物，其中n表示1；R1和R2表示氢；R3表示氟、氯、甲氧基或乙氧基。
本发明进一步涉及通式1化合物的上述用途，其中n表示1；R1表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R2表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R3表示氢。
按照前面所述使用的通式1化合物优选为这样的化合物，其中n表示1；R1表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氢。
本发明进一步涉及通式1化合物的上述用途，其中n表示1；R1表示氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氢。
在式1化合物中，基团R1和R2如果不表示氢，则其相对于连接苄基″-CH2″基团的键而言各自可以位于邻位或间位。如果基团R1和R2均不表示氢，则根据本发明用途的优选式1化合物是这样的化合物，其中基团R1和R2均为邻位或者基团R1和R2均为间位构型，而其中基团R1和R2均为邻位构型的化合物尤为重要。在其中基团R1和R2之一不表示氢的式1化合物中，该基团相对于连接苄基″-CH2″基团的键而言可以位于邻位或间位。对于本发明用途而言，尤其优选这样的式1化合物，其中不表示氢的基团R1或R2位于邻位构型。
特别优选一种或多种下述通式1化合物被用于上述用途-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-乙基-苯氧基-乙酸酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸；-8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮以及-8-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮。
本发明另一方面涉及单独旋光异构体、或单独对映体的混合物或外消旋物形式的式1化合物的上述用途。尤其优选对映体纯化合物形式的式1化合物被用于上述用途，而使用本发明式1化合物的R-对映体特别重要。
本发明另一方面涉及与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式以及任选为溶剂化物和/水合物形式的式1化合物的上述用途。
通式1化合物优选用于制备治疗选自下述的阻塞性肺疾病的药物组合物支气管哮喘、小儿哮喘、重症哮喘、急性哮喘发作和慢性支气管炎，而根据本发明尤其优选使用它们制备用于治疗支气管哮喘的药物组合物。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗具有COPD(慢性阻塞性肺疾病)或α1-蛋白酶抑制因子不足起因的肺气肿的药物组合物。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗选自下述的限制性肺疾病的药物组合物变应性肺泡炎，由工作相关有毒物质引发的限制性肺疾病例如石棉沉着病或矽肺病，以及由肺肿瘤例如淋巴管癌(lymphangiosiscarcinomatosa)、支气管肺泡癌和淋巴瘤引起的限制。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗选自下述的间质性肺疾病的药物组合物由感染例如由病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫或者其它病原体感染引起的肺炎，由各种因素例如误吸(aspiration)和右心功能不全引起的肺炎，放射诱发的肺炎或纤维化，胶原性疾病例如红斑狼疮(lupuserythematode)、系统性硬皮病或结节病，肉芽肿病例如伯克氏病、特发性间质性肺炎或特发性肺纤维化(IPF)。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗囊性纤维化或粘液粘稠病的药物组合物。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗支气管炎例如由细菌或病毒感染引起的支气管炎、变应性支气管炎和毒性支气管炎的药物组合物。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗支气管扩张的药物组合物。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗ARDS(成人呼吸窘迫综合症)的药物组合物。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗肺水肿例如误吸或吸入毒性物质和异物后的毒性肺水肿的药物组合物。
尤其优选使用上述化合物制备用于治疗哮喘或COPD的药物组合物。另一尤为重要的用途是式1化合物在制备用于一天一次治疗炎性和阻塞性呼吸疾病、特别是一天一次治疗哮喘的药物组合物中的上述用途。
本发明还涉及治疗上述疾病的方法，其特征在于以治疗有效的用量施用一种或多种上述通式1化合物。本发明还涉及治疗哮喘的方法，其特征在于以治疗有效的用量一天施用一次一种或多种上述通式1化合物。
与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐是指例如选自下述的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐(hydrosulphate)、磷酸盐(hydrophosphate)、甲磺酸盐(hydromethanesulphonate)、硝酸盐(hydronitrate)、酸式马来酸盐(hydromaleate)、酸式乙酸盐(hydroacetate)、酸式苯甲酸盐(hydrobenzoate)、酸式柠檬酸盐(hydrocitrate)、酸式富马酸盐(hydrofumarate)、酸式酒石酸盐(hydrotartrate)、酸式草酸盐(hydrooxalate)、酸式琥珀酸盐(hydrosuccinate)、酸式苯甲酸盐(hydrobenzoate)和酸式对甲苯磺酸盐(hydro-p-toluenesulphonate)，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、酸式富马酸盐和甲磺酸盐。
在上述酸加成盐中，对于本发明而言，尤其优选盐酸、甲磺酸、苯甲酸和乙酸的盐。
对于本发明的用途而言，通式1化合物可以任选地以单独旋光异构体、或单独对映体的混合物或外消旋物形式使用。如果化合物以对映纯形式使用的话，则优选使用R-对映体。
除非另有规定，烷基为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。以示例的方式提及甲基、乙基、丙基或丁基。在某些情形中，使用缩写Me、Et、Prop或Bu表示基团甲基、乙基、丙基或丁基。除非另有规定，丙基和丁基的定义包括所讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。
除非另有规定，亚烷基为具有1-4个碳原子的支链或非支链双键烷基桥。以示例的方式提及亚甲基、亚乙基、亚正丙基或亚正丁基。
除非另有规定，术语烷氧基(或-O烷基)表示通过氧原子连接的具有1-4个碳原子的支链和非支链烷基。其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。在某些情形中，使用缩写MeO-、EtO-、PropO-或BuO-表示基团甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。除非另有规定，丙氧基和丁氧基的定义包括所讨论基团的所有可能的异构体形式。因此，例如丙氧基包括正丙氧基和异丙氧基，丁氧基包括异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。在某些情形中，在本发明范围内，术语烷氧基与术语烷基氧基可替代使用。因此，术语甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基也可用来表示基团甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基。
落入本发明范围内的卤素表示氟、氯、溴或碘。除非另有规定，氟、氯和溴为优选的卤素。
根据本发明的化合物可以按照类似于现有技术中已知的方法制备。适宜的制备方法可由US 4460581已知，在此将其全部内容引入作为参考。
下面所描述的实施例的合成是对本发明新化合物更详细的示例说明。然而，它们仅仅是示例性说明本发明各步骤的实例，而并非是将本发明限制在下文所示例说明的主题范畴。
实施例16-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将7.5g(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物在70℃下加入至3.6g 1，1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺在100mL乙醇中的溶液中，混合物搅拌15分钟。然后在30分钟内、10-20℃下加入1g硼氰化钠。混合物搅拌1小时后，与10mL丙酮合并，同时继续搅拌30分钟。反应混合物用150mL乙酸乙酯稀释，用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。残余物溶解于50mL甲醇和100mL乙酸乙酯中，用浓盐酸酸化。加入100mL乙醚之后，产物沉淀析出。滤出结晶，洗涤并由50mL乙醇重结晶。
收率7g(68％；盐酸盐)；m.p.＝232-234℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将6.8g前面所得到的苄基化合物在125mL甲醇中，通过在环境温度和常压下加入1g钯-碳(5％)氢化。滤出催化剂后，滤液中不含溶剂。残余物由50mL丙酮和少许水重结晶后，得到固体，将其滤出并洗涤。
收率5.0g(89％；盐酸盐)；m.p.＝155-160℃。
实施例1的(R)-和(S)-对映体可由外消旋物，通过例如借助于手性HPLC(如柱Chirobiotic T，250×22.1mm，由Messrs Astec供应)得到。所用流动相可以为含有0.05％三乙胺和0.05％乙酸的甲醇。具有5μm粒径、与糖蛋白替考拉宁共价结合的硅胶可用作柱材料。
保留时间(R-对映体)＝40.1min，保留时间(S-对映体)＝45.9min。由该方法得到上述两种对映体的游离碱形式。
根据本发明，特别重要的是实施例1的R-对映体。
实施例26-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮类似于实施例1a)所描述的方法，由15g(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物和11.8g的1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙胺盐酸盐得到标题化合物。
收率16.5g(69％，盐酸盐)；m.p.＝212-214℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将8g前面所得到的苯甲醇溶解于100mL乙醇、100mL甲醇和10mL水中，在1g钯-碳(5％)存在下氢化。在吸收理论计算用量的氢气之后，滤出催化剂，滤液蒸发。在蒸馏除去溶剂时，结晶析出产物，将其抽滤并洗涤。
收率5.5g(81％；盐酸盐)；m.p.＝137-140℃。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例36-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 将11g的8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐(实施例4a)溶解于125mL甲醇中，在1g钯-碳(5％)存在下氢化。在吸收理论计算用量的氢气之后，滤出催化剂。将2.6g溶解于20mL水中的氢氧化钠加入至滤液中。混合物回流30分钟，蒸馏除去甲醇，残余物与10mL水、20mL正丁醇和3.9mL乙酸合并。沉淀析出的固体抽滤后，用乙醚洗涤。
收率7g(87％)。由0.5摩尔盐酸重结晶得到盐酸盐。M.p.＝152℃。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例48-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基亚氨基]-乙酮将7.2g(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物和3.6g的1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙胺在1小时内在100mL乙醇中加热至70℃。冷却后，滤出沉淀析出的固体，用乙醇和乙醚洗涤。收率8.6g(94％)；m.p.＝175℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将8.6g按照前述方法6a)得到的Schiff碱溶解于100mL乙醇和20mL的THF中，在30分钟内、10-20℃下与0.7g硼氰化钠合并，同时搅拌1小时。加入10mL丙酮之后，混合物搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯和水稀释。滤出在使用浓盐酸进行酸化过程中结晶析出的产物并洗涤。
收率7.4g(80％，盐酸盐)；m.p.＝235℃(分解)。
c)8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将7.4g步骤b)中得到的苄基化合物在125mL甲醇中，通过在环境温度和常压下加入1g钯-碳(5％)氢化。然后滤出结晶，滤液蒸发。将通过加入丙酮结晶析出的产物抽滤后，用丙酮和乙醚洗涤。收率5g(78％，盐酸盐)；m.p.＝160℃(分解)。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例56-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮由10g(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物和4.6g的1，1-二甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙胺，仿照实施例1a)所述的步骤制备得到标题化合物。
收率9.0g(64％，盐酸盐)；m.p.＝255-258℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将5.7g前面所得到的偶联产物在0.6g钯-碳(5％)存在下、在100mL甲醇中氢化。在吸收理论计算用量的氢气之后，滤出催化剂，滤液中不含溶剂。残余物加热溶解于乙醇中，然后与乙醚合并。沉淀析出的产物抽滤后，用水重结晶1次。收率3.6g(72％，盐酸盐)；m.p.＝159-162℃。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例66-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
a)1-(4-并丙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇将由20g(119mmol)4-异丙基苄基氯化物制得的Grignard化合物与11.4ml(155mmol)丙酮反应，得到为无色油状物的标题化合物标题化合物。收率13.0g(57％)；质谱[M+H]+＝193。
b)N-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺使用10.2g(53mmol)1-(4-异丙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇按照实施例7b)所述的方式进行Ritter反应。反应混合物倾入冰水中，用氢氧化钠溶液使呈碱性，在此期间沉淀析出固体。将其抽滤并干燥。
收率9.90g(80％)；质谱[M+H]+＝234。
c)2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺将9.80g(42mmol)N-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺仿照实施例7c)所述的方法进行反应。
收率7.00g(71％，盐酸盐)；m.p.＝202-206℃。
d)6-苄氧基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将2.18g(6.1mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1.1g(5.8mmol)2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在50-80℃下、40mL乙醇中搅拌1小时。冷却至环境温度后，加入0.24g(6.3mmol)硼氰化钠。混合物搅拌1小时，用5mL丙酮稀释，继续搅拌30分钟。反应混合物用盐酸酸化，与100mL水和80mL乙酸乙酯混和，用氨水使呈碱性。分离有机相，用硫酸钠干燥，使其不含溶剂。残余物溶解于20mL乙酸乙酯和10mL水中，用浓盐酸酸化，乙醚稀释。加入结晶帮助固体沉淀析出后，抽滤并洗涤。白色固体。收率1.7g(52％，盐酸盐)；m.p.＝220-222℃。
e)6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将1.6g(3.0mmol)6-苄氧基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮溶解于甲醇中，使用钯-碳作为催化剂在常压和环境温度下氢化。催化剂抽滤后，馏出溶剂，残余物由异丙醇重结晶。白色固体。
收率1.1g(85％，盐酸盐)；m.p.＝248-250℃；质谱[M+H]+＝399。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例78-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(4-乙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇将14.8g(90mmol)溶解于乙醚中的1-(4-乙基-苯基)-丙-2-酮逐滴加入至39mL 3摩尔的甲基溴化镁的乙醚溶液中，同时使用冰浴冷却，按照这种方式保持温度不超过30℃。加料结束后，反应混合物回流1.5小时，然后用10％氯化铵溶液水解。有机相分离后，水相用乙醚萃取。合并的乙醚相用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。所得到的油状物直接进一步反应。
收率15.5g(90％)。
b)N-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺将6.2mL浓硫酸在15分钟逐滴加入至15.5g(87mmol)1-(4-乙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇在4.8mL(91mmol)乙腈和15mL冰醋酸中的溶液中，同时温度升至65℃。混合物随后搅拌1小时，用冰水稀释，使用浓氢氧化钠溶液使呈碱性。继续搅拌30分钟后，沉淀析出的固体抽滤并用水洗涤。粗产物溶解于乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥并蒸发。残余油状物与石油醚合并，在此期间沉淀析出固体，将其抽滤并干燥。
收率16.3g(85％)；m.p.＝90-92℃。
c)2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺将16.3g(74mmol)N-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺和8.0g氢氧化钾在60mL乙二醇中、回流温度下加热15小时。反应混合物与冰水合并，用乙醚萃取三次。合并的有机相用水洗涤，硫酸钠干燥使其不含溶剂。为了制备得到盐酸盐，将粗产物溶解于乙腈中，依次与含乙醚盐酸和乙醚合并。沉淀析出的固体抽滤并干燥。
收率11.0g(69％，盐酸盐)；m.p.＝165-167℃。
d)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮仿照实施例6d)所述的步骤，由2.14g(6.0mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1.0g(5.6mmol)2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺，制备得到标题化合物。白色固体。收率1.7g(54％，盐酸盐)；m.p.210-214℃。
e)8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮按照实施例6e)所述的方法，将1.45g(2.75mmol)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮氢解，得到白色固体形式的标题化合物。
收率1.07g(92％；盐酸盐)；m.p.＝266-269℃；质谱[M+H]+＝385。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例88-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-氟-2-甲基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯将100mL 0.5摩尔4-氟-3-甲基-苯基溴化镁的THF溶液在30分钟内与4.7mL(50mmol)异丙基醛混合，同时温度升至45℃。将其搅拌30分钟，回流1小时，然后用10％氯化铵溶液水解。有机相分离后，混合物用乙醚萃取。合并有机相，干燥并蒸发。将所得到的醇溶解于100mL甲苯中，与1g对甲苯磺酸单水合物混合，使用水分离器回流3小时。反应混合物倾入水中，使用浓氢氧化钠溶液使呈碱性。有机相分离后，将其用水洗涤，硫酸钠干燥使其不含溶剂。残余物分步分馏得到无色液体形式的产物(b.p.80-85℃/10mbar)。收率4.1g(50％)。
b)N-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺将4.9mL浓硫酸在5-15℃下逐滴加入至1.5g(31mmol)氰化钠在5mL冰醋酸中的溶液中。混合物随后与3.9g(24mmol)溶解于10mL冰醋酸中的1-氟-2-甲基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯合并，在50-60℃下搅拌1小时。反应混合物用冰水稀释，使用浓氢氧化钠溶液使呈碱性，用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠真空干燥使其不含溶剂。所得到的浅黄色油状物直接进一步反应。收率4.3g(87％)。
c)2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺将4.3g(20.6mmol)N-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺、20mL浓盐酸和20mL水回流2小时。反应混合物用水稀释，使用浓氢氧化钠溶液使呈碱性，然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。残余物溶解于乙酸乙酯中，与含乙醚盐酸合并并冷却。沉淀析出的结晶抽滤后，用乙醚洗涤并干燥。白色固体。
收率3.9g(87％，盐酸盐)；m.p.＝196-198℃。
d)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将1.10g(3.1mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮与0.50g(2.8mmol)2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺仿照实施例6d)所述的步骤进行反应和操作。白色固体。
收率0.75g(47％，盐酸盐)；m.p.＝228-230℃。
e)8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将0.70g(1.4mmol)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮氢化，得到为为白色固体的标题化合物。
收率0.50g(87％，盐酸盐)；m.p.＝278-280℃；质谱[M+H]+＝389。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例98-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-丙基乙酸酯将500mL 0.5摩尔4-氟-6-甲基苯基溴化镁溶液与23.2mL(260mmol)异丙基醛仿照实施例8a)进行反应。用10％氯化铵溶液水解后，分离水相并用乙醚萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。然后将所得到的醇溶解于50mL醋酸酐中，与1mL浓硫酸合并，同时在回流温度下搅拌3小时。然后将反应混合物倾入水中，继续搅拌1小时，使呈碱性。混合物用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，馏出溶剂。残余物分步蒸馏得到无色液体形式的产物(b.p.105-110℃/8mbar)。收率29.0g(52％)。
b)N-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺将29.0g(130mmol)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-丙基乙酸酯仿照实施例8b)所述的步骤进行反应和操作。黄色油状物。收率27.0g(99％)。
c)2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺为了制备得到上述胺，将27.0g(130mmol)N-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺按照实施例8c)所述的步骤进行反应。白色固体。收率15.5g(55％，盐酸盐)；m.p.＝277-280℃。
d)6-苄氧基-8-{2-[2-[4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮由0.95g(2.66mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.43g(2.37mmol)2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺，仿照实施例6d)所述的步骤制备。
收率0.75g(55％，盐酸盐)；m.p.＝233-236℃。
e)8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将0.70g(1.36mmol)6-苄氧基-8-{2-[2-[4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮脱苄基，得到白色固体形式的标题化合物。
收率0.50g(87％，盐酸盐)；m.p.＝278-280℃；质谱[M+H]+＝389。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例108-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇将11.0mL用50mL乙醚稀释的丙酮在20分钟内逐滴加入至500mL0.25摩尔2，4-二氟苄基溴化镁的乙醚溶液中。混合物随后在回流温度下搅拌1.5小时，然后用10％氯化铵溶液水解。乙醚相分离后，用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。残余物分步蒸馏得到为无色液体的上述醇(b.p.70-73℃/2mmbar)。
收率20.0g(86％)。
b)N-[2-(2，4-二氟-苯基]-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺使用20g(110mmol)1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇按照实施例8b)所述的步骤进行Ritter反应。黄色油状物。收率22.0g(94％)。
c)2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺将22.0g(100mmol)N-[2-(2，4-二氟-苯基]-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺仿照实施例8c)所述的步骤进行反应。
收率16.0g(72％，盐酸盐)；m.p.＝201-203℃。
d)6-苄氧基-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将0.89g(2.49mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮与0.40g(2.16mmol)2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺按照实施例6d)所述的方式进行反应。
收率0.80g(62％，盐酸盐)；m.p.＝245-247℃。
e)8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将0.70g(1.35mmol)6-苄氧基-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮水解，得到为白色固体的标题化合物。
收率0.48g(83％，盐酸盐)；m.p.＝279-280℃；质谱[M+H]+＝393。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例118-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
a)1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇将由25.0g(121mmol)3，5-二氟苄基溴制得的Grignard化合物与12.6mL(171mmol)丙酮进行反应，得到标题化合物。黄色油状物。收率13.5g(60％)。
b)2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺由5.5g(29.5mmol)1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇与1.8g氰化钠进行Ritter反应，得到7.0g甲酰胺，将其用盐酸处理以裂解甲酰基。浅黄色油状物。收率4.6g(75％)。
c)6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮由1.73g(4.84mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.80g(4.32mmol)2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺，按照常规方式制备得到。
收率1.50g(58％，盐酸盐)；m.p.＝240-244℃。
d)8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将1.30g(2.43mmol)6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮氢解，得到为白色固体的标题化合物。
收率0.90g(86％，盐酸盐)；m.p.＝150-158℃；质谱[M+H]+＝393。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例128-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯将15.0g(50mmol)[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯与7.5mL(92mmol)乙基碘化物和21g(150mmol)碳酸钾在90-100℃下搅拌10小时。反应混合物与乙酸乙酯合并，用水洗涤两次，硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，留下黄色油状物(15.0g，92％)，将其直接进一步反应。
b)2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺将15.0g(49mmol)[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯的100mL冰醋酸溶液与2g钯-碳(10％)混合，然后在5bar和40-50℃下氢化。滤出催化剂，滤液中不含溶剂。残余物溶解于少许水中，使用浓氢氧化钠溶液使呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。粗产物溶解于乙腈中，用含乙醚的(ethereal)盐酸酸化。将加入乙醚后沉淀析出的固体抽滤并干燥。
收率8.8g(盐酸盐，84％)；m.p.＝198-200℃。
c)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将2.14g(6.0mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1.0g(5.2mmol)2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在40mL乙醇中、50-80℃下搅拌1小时。冷却至环境温度后，加入0.23g(6.0mmol)硼氰化钠，混合物继续搅拌1小时。反应混合物与5ml丙酮混合，搅拌30分钟，用冰醋酸酸化并蒸发。残余物与水和乙酸乙酯合并，使呈碱性。分离有机相，用水洗涤，硫酸钠真空干燥使其不含溶剂。将残余物再次溶解于乙酸乙酯和水中，与浓盐酸混合并用乙醚稀释。沉淀析出的固体抽滤后，用乙醚洗涤。白色固体。
收率2.0g(61％，盐酸盐)；m.p.＝214-216℃。
d)8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将1.5g(2.8mmol)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮在80mL甲醇中，用250mg钯-碳(10％)作为催化剂在环境温度和常压下氢化。催化剂抽滤后，滤液蒸发。残余物加热溶解于5mL乙醇中，接种后用乙酸乙酯稀释。沉淀析出的固体滤出后洗涤。白色固体。
收率1.0g(83％，盐酸盐)；m.p＝232-235℃；质谱[M+H]+＝401。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例138-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇由(3，5-二甲基-苯基)-乙酸乙酯与甲基溴化镁反应得到。
b)2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺将6.00g(34mmol)的1-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇与2.00g(41mmol)氰化钠进行Ritter反应，得到2.40g 2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基甲酰胺(35％收率)。为了释出上述胺，将该甲酰胺(2.40g，11.7mmol)用盐酸处理。仿照实施例8c)所述的步骤进行处理和操作。油状物。收率1.70g(82％)；质谱[M+H]+＝178。
c)6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮由1.47g(4.1mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.65g(3.7mmol)2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺，仿照实施例8d)所述的步骤制备得到。
收率1.1g(51％，盐酸盐)；m.p.＝220-222℃。
d)8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮在将0.90g(1.71mmol)的6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮进行氢解，粗产物由异丙醇重结晶后，得到标题化合物。白色固体。
收率0.50g(69％，盐酸盐)；m.p.＝235-238℃；质谱[M+H]+＝385。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例144-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸 a)4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁酸乙酯将4.5g(15.0mmol)[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯、2.3mL(16.0mmol)4-溴-丁酸乙酯、2.3g(16.6mmol)碳酸钾和0.3g(1.8mmol)碘化钾在20mL二甲基甲酰胺中加热至120℃，持续13小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，连续用水、氢氧化钠溶液和水稀释。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过色谱法纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。分离5.0g黄色油状物后，将其溶解于50mL乙酸中，使用1.0g钯-碳作为催化剂在40℃和3bar下氢化。滤出催化剂，滤液中不含溶剂。残余物溶解于乙醚中，与含乙醚盐酸混合。沉淀析出的固体抽滤后干燥。
收率2.9g(66％，两步，盐酸盐)；m.p.＝103-105℃。
b)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸乙酯将1.20g(3.36mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮与0.90g(3.22mmol)4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁酸乙酯按照实施例8d)所述的方式进行反应。粗产物溶解于10mL乙酸乙酯和10mL水中，与草酸搅拌混合。溶液用乙醚稀释，沉淀析出的固体抽滤后用乙醚洗涤。收率1.20g(54％，草酸盐)；m.p.＝223-227℃。
c)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸将1.00g(1.73mmol)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸乙酯的25mL甲醇溶液与2.5mL 1N氢氧化钠溶液合并，回流30分钟，然后用1N盐酸中和。溶液蒸发后，残余的油状物加热溶解于5mL正丁醇中。在加入结晶帮助固体沉淀析出后，将其抽滤并用丙酮和乙醚洗涤。收率0.75g(79％)；m.p.＝216-218℃。
d)4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸将0.70g(1.28mmol)的4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸溶解于25mL甲醇和2mL乙酸中，在150mg钯-碳(10％)存在下以及环境温度和常压下氢化。滤出催化剂，滤液中不含溶剂。产物由甲醇/丙酮混合物结晶得到。
收率0.40g(68％)；m.p.＝201-204℃；质谱[M+H]+＝459。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例158-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇由23.0g(111mmol)3，4-二氟苄基溴化物，制得Grignard化合物，然后将其与11.6mL(158mmol)丙酮反应。浅黄色油状物。
收率9.7g(47％)；Rf值0.55(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)。
b)N-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺使用4.0g(21.5mmol)的1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇进行Ritter反应，得到标题化合物。浅黄色油状物。
收率4.0g(87％)；质谱[M+H]+＝214。
c)2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺将4.00g(18.5mmol)的N-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺溶解于乙醇中，与浓盐酸混合并在回流温度下加热过夜。反应溶液倾入冰水中，使用氢氧化钠使呈碱性，用叔丁基甲基醚萃取。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。黄色油状物。
收率3.2g(92％)；质谱[M+H]+＝186。
d)8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将357mg(1mmol)的6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和185mg(1mmol)2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在5mL四氢呋喃中、环境温度下搅拌30分钟。混合物冷却至0℃，然后在氩气氛下，逐滴加入1.5mL 2摩尔氢氧化锂的四氢呋喃溶液。混合物在环境温度下搅拌30分钟，与10mL二氯甲烷和3mL水混合，继续搅拌1小时，然后通过Extrelut过滤。该含有乙醇胺的洗脱液中不含溶剂。残余物溶解于甲醇中，使用钯-碳(10％)作为催化剂在2.5bar和环境温度下氢化。然后分离除去催化剂，粗产物通过色谱法纯化。白色固体。
收率31mg(6％，三氟乙酸乙酯(trifluorethyl acetate)；质谱[M+H]+＝393。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例168-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇由20g(97mmol)(2-氯-4-氟-苯基)-乙酸甲酯和98mL 3摩尔甲基溴化镁溶液，仿照实施例6a)所述的步骤制备得到。
b)N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺将7.5g(37mmol)1-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇按照实施例8b)所述的步骤进行反应和操作。所得到的油状物通过色谱处理，在短硅胶柱上进行进一步纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)。油状物。收率7.4g(87％)；质谱[M+H]+＝230/232。
c)2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺将7.4g(32mmol)N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺按照实施例15c)所述的步骤进行反应。褐色油状物。收率5.14g(79％)；质谱[M+H]+＝202/204。
d)8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将357mg(1mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和202mg(1mmol)2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺与硼氢化锂仿照实施例8d)所述的方法进行反应。为了使所得到的乙醇胺脱苄基化，将后者溶解于3mL二氯甲烷中，冷却至-78℃。在该温度下，逐滴加入2ml1摩尔三溴化硼的二氯甲烷溶液，使混合物缓慢达到环境温度。反应混合物与10mL二氯甲烷和3mL水混合，通过Extrelut过滤。洗脱液中不含溶剂，残余物通过色谱法纯化。白色固体。收率70mg(13％，三氟乙酸乙酯)；质谱[M+H]+＝409/11。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例178-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 将300mg(0.91mmol)6-苄氧基-8-(2，2-二羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和200mg(1.09mmol)2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在3mL乙醇中的溶液与分子筛混合，在80℃下搅拌90分钟。混合物冷却至环境温度，加入35mg(0.91mmol)硼氰化钠，混合物搅拌1小时。反应混合物随后与碳酸氢钠溶液合并，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相中不含溶剂，残余物经色谱处理(洗脱剂己烷/乙酸乙酯/甲醇)，得到305mg乙醇胺。将其溶解于3mL二氯甲烷中，在氩气氛下冷却至-78℃。逐滴加入3mL 1摩尔三溴化硼的二氯甲烷溶液，混合物在-78℃下放置1小时，在环境温度下搅拌20分钟。然后在-78℃下，逐滴加入3mL浓氨水溶液，混合物搅拌5分钟。反应混合物与氯化铵溶液合并后，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相蒸发，残余物经色谱处理进一步纯化(硅胶；洗脱剂二氯甲烷/甲醇+1％氨水)。浅褐色固体93mg(26％)；质谱[M+H]+＝391。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例188-{2-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 上述乙醇胺的制备和脱苄基化按照实施例17，由300mg(0.91mmol)6-苄氧基-8-(2，2-二羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和250mg(1.09)mmol)2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙胺完成。浅褐色固体。收率54mg(14％)；质谱[M+H]+＝435，437。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例198-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 将300mg(0.91mmol)6-苄氧基-8-(2，2-二羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和183mg(1.09mmol)2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺溶解于3ml乙醇中。加入分子筛，混合物加热80℃，持续30分钟。冷却至环境温度后，加入35mg(0.91mmol)硼氰化钠。混合物在环境温度下搅拌1小时，然后向反应混合物中加入碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机相蒸发后，残余物经色谱处理(洗脱剂己烷/乙酸乙酯/甲醇)。所得到的乙醇胺(223mg)溶解于甲醇中以裂解苄基保护基，然后使用150mg氢氧化钯作为催化剂在环境温度和常压下氢化。通过Celite过滤分离除去催化剂，滤液中不含溶剂，残余物进行色谱处理(硅胶；洗脱剂二氯甲烷/甲醇)。浅褐色固体。
收率76mg(22％)；质谱[M+H]+＝375。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
仿照前面合成的实施例，还可以得到根据本发明的下述式1化合物实施例208-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例218-{2-[2-(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例228-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例238-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例248-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例258-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例268-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例278-{2-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例288-{2-[2-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例298-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例308-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例318-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
实施例328-{2-[2-(3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例338-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮。
给药式1化合物的适宜制剂包括例如片剂、胶囊剂、栓剂、溶液、散剂等。药学活性化合物的含量可以占整个组合物的0.05-90重量％，优选0.1-50重量％。适宜的片剂可以通过例如将活性物质与各种已知的赋型剂进行混和制备得到，例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂如玉米淀粉或海藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石和/或延迟释放剂如羧甲基纤维素、醋酞纤维素、或聚乙烯乙酸酯。片剂还可以还有数层。
相应地，包衣片剂可以通过将仿照片剂制备的片芯用通常用于片剂包衣的物质包衣制备得到，所述物质例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为了实现延迟释放或者预防不相容，片芯还可以由多层组成。类似地，所述片剂包衣可以由几层组成以实现延迟释放，这可以采用针对片剂的上述各种赋型剂。
含有本发明活性物质或者活性物质组合的糖浆或酏剂，另外还可以含有甜味剂例如糖精、环己烷氨基磺酸盐、甘油或糖，以及增香剂(flavour enhancer)例如调味剂如香草醛或桔子萃取物。它们还可以含有悬浮助剂或者增稠剂例如羧甲基纤维素钠，润湿剂例如脂肪醇与环氧乙烷的缩和产物，或者防腐剂例如对羟基苯甲酸酯。
溶液可以按照常规方法制备，例如加入等渗剂、防腐剂例如对羟基苯甲酸酯或者稳定剂例如乙二胺四乙酸的碱金属盐，同时任选使用乳化剂和/分散剂，如果使用水作为稀释剂的话，还可以任选使用有机溶剂作为增溶剂或助溶剂，同时可以将溶液转移至注射小瓶或安瓿或者输注瓶中。
含有一种或多种活性物质或者活性物质的组合的胶囊剂可以通过例如将这些活性物质与惰性载体如乳糖或山梨糖醇混和，然后将其封装入明胶胶囊中制备得到。
适宜的栓剂可以通过例如将实现上述目的的各种载体例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物进行混和而制备得到。
可以使用的赋型剂包括例如各种可药用有机溶剂例如石蜡(如石油馏分)、植物油(如花生或芝麻油)、单或多官能醇(如乙醇或甘油)，各种载体诸如天然矿粉(如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿粉(如高度分散的硅酸和硅酸盐)、糖(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化剂(如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)以及润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸钠)。
对于口服而言，显然上述片剂除了含有上述载体之外，还可以含有各种添加剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙以及各种添加物质例如淀粉优选马铃薯淀粉、明胶等。诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石的润滑剂可用于制备片剂。在含水混悬剂的情形中，除了上述赋型剂之外，还可以将活性物质与各种增香剂或着色剂混合。
在根据本发明的式1化合物用于治疗哮喘或COPD的优选用途中，尤其优选使用适合吸入的制剂或药物制剂。吸入制剂包括吸入粉末、含有推进剂的计量气雾剂或者不含推进剂的吸入溶液。在本发明范围内，术语不含推进剂的吸入溶液还包括浓缩物或者无菌随时可用(ready to use)的吸入溶液。在本发明范围内可以使用的各种制剂将在本说明书的下一部分进行详细描述。
可用于本发明的吸入粉末可以含有式1化合物本身或者与适宜的生理学可接受的赋型剂的混合物。
如果活性物质1是与生理学上可接受的赋型剂相混和的话，则下述生理学上可接受的赋型剂可用于制备本发明上述的吸入粉末单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖和多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或者这些赋型剂的混合物。优选使用单糖或二糖，同时优选使用乳糖或葡萄糖，尤其优选(但非唯一)使用它们的水合物形式。对于本发明目的而言，乳糖是特别优选的赋型剂，同时乳糖单水合物最为优选。
在本发明的吸入粉末范围内，各种赋型剂具有至多250μm的最大平均粒径，优选为10-150μm，最优选为15-80μm。在部分情形中，可以适当地向上述赋型剂中加入平均粒径为1-9μm的更细的赋型剂。这些更细的赋型剂同样选自前面所列举的可能的赋型剂。最后，为了制备得到本发明的吸入粉末，将粒径优选为0.5-10μm、更优选为1-5μm的微粉活性物质1加入至赋型剂混合物中。通过研磨并微粉化，然后最后将各种成分混合物在一起的制备本发明吸入粉末的方法可从现有技术中已知。
根据本发明的吸入粉末可以使用本领域已知的各种吸入器给药。
含有本发明的推进气体的吸入气雾剂可以含有溶解于推进气体中的或者为分散形式的化合物1。化合物1可以被包含在单独的制剂或者共同的制剂中，其中化合物1可以是溶解的，也可以是分散的，或者在每种情形中，仅有一种组分是溶解的，而另一种组分是分散的。
可用于制备吸入气雾剂的推进气体可由现有技术已知。适宜的推进气体选自烃类例如正丙烷、正丁烷或异丁烷以及卤代烃类例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟代衍生物。上述推进气体可以单独使用，也可以混和一起使用。特别优选的推进气体是选自TG134a和TG227及其混合物中的卤代烷衍生物。
推进剂驱动的吸入气雾剂还可以含有其它成分，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂和pH调节剂。所有这些成分都是本领域已知的。
根据本发明上述的推进剂驱动的吸入气雾剂可以使用本领域已知的各种吸入器(MDIs＝计量吸入器)给药。
此外，根据本发明的活性物质1可以以不含推进剂的吸入溶液和混悬剂形式施用。可使用的溶剂可以是水性或醇性的，优选乙醇溶液。所述溶剂可以是水本身或者水与乙醇的混合物。乙醇相对于水的相对比例没有限制，但优选最大为至多70体积％，尤其优选为至多60体积％，最优选为至多30体积％。其余体积由水组成。使用适宜的酸将含有1的溶液或混悬剂调节至pH为2-7，优选2-5。pH可以使用选自无机酸或有机酸中的酸进行调节。特别适宜的无机酸实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别适宜的有机酸实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸。优选的无机酸是盐酸和硫酸。还可以使用与活性物质之一已经形成酸加成盐的酸。在有机酸中，优选抗坏血酸、富马酸和柠檬酸。如果需要的话，可以使用上述酸的混合物，尤其是当这些酸除了具有酸化性质之外，还具有其它性质时，例如调味剂，抗氧化剂或络合剂，如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，尤其优选使用盐酸调节pH。
如果需要的话，在这些制剂中可以省去加入依地酸(EDTA)或者一种其已知的盐依地酸钠作为稳定剂或络合剂。其它实施方案中可以含有该化合物或者这些化合物。在优选实施方案中，基于依地酸钠其含量小于100mg/100ml，优选小于50mg/100ml，更优选小于20mg/100ml。通常，优选其中依地酸钠含量为0-10mg/100ml的吸入溶液。
可以将共溶剂和/或其它赋型剂加入至不含推进剂的吸入溶液中。优选的共溶剂是含有羟基或者其它极性基团的共溶剂，例如醇特别是异丙醇，二醇特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇以及聚氧乙烯脂肪酸酯。本文中的术语赋型剂和添加剂是指任意的药理学上可接受的物质，其不是活性物质，但是可以与活性物质或物质配制在生理学上适宜的溶剂中，从而改善活性物质制剂的性质。优选这些物质不具有药理学作用，或者对于所需治疗而言，不具有明显或至少不希望的药理学作用。所述赋型剂和添加剂包括例如表面活性剂如大豆卵磷脂、油酸、山梨坦酯如聚山梨酯、聚乙烯吡咯烷酮，其它稳定剂、络合剂、抗氧化剂和/或保证或延长已制备的药物制剂贮存寿命的防腐剂、调味剂、维生素和/或本领域已知的其它添加剂。所述添加剂还包括药理学上可接受的盐，例如作为等渗剂的氯化钠。
优选的赋型剂包括抗氧化剂例如抗坏血酸(只要其没有被用于调节pH)，例如维生素A、维生素E、生育酚以及类似的存在于人体中的维生素和维生素前体。
可以使用防腐剂保护制剂免遭热原污染。适宜的防腐剂是本领域已知的，尤其是本领域已知浓度的十六烷基吡啶氯化物、苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐例如苯甲酸钠。上述防腐剂浓度优选为至多50mg/100ml，更优选为5-20mg/100ml。
优选的制剂中除了含有溶剂水和活性物质1之外，只含有苯扎氯铵和依地酸钠。在另一优选实施方案中，不含依地酸钠。
根据本发明化合物的剂量当然主要取决于给药方法和待治疗的不适。在吸入给药时，式1化合物其特征在于即使按照微克级范围的剂量给药，也具有高的效力。式1化合物在微克级范围以上也可以有效使用。其次剂量也可以在例如克级范围内。
本发明另一方面涉及上述的药物制剂，其特征在于其中含有式1化合物，特别优选通过吸入给药的上述药物制剂。
下述制剂实施例用于示例性说明本发明而不是对其范围构成限制
药物制剂实例A)片剂 每片式1的活性物质 100mg乳糖 140mg玉米淀粉 240mg聚乙烯吡咯烷酮 15mg硬脂酸镁 5mg500mg将研细的活性物质、乳糖和一部分玉米淀粉混和在一起。混合物过筛后，用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液润湿，捏合，湿法制粒并干燥。将上述颗粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁过筛后混和在一起。混合物压制得到具有适宜形状和大小的片剂。
B)片剂 每片式1的活性物质 80mg乳糖 55mg玉米淀粉 190mg微晶纤维素 35mg聚乙烯吡咯烷酮 15mg羧甲基淀粉钠 23mg硬脂酸镁 2mg400mg将研细的活性物质、一部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮混和在一起，混合物过筛后，用剩余的玉米淀粉和水处理形成颗粒，将其干燥并过筛。加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混和后混合物压制形成具有适宜大小的片剂。
C)安瓿溶液式1的活性物质 50mg氯化钠 50mg注射用水 5ml将活性物质在其自身pH下，或者任选在pH 5.5-6.5下溶解于水中，加入氯化钠使溶液呈等渗。所得到的溶液滤除热原后，滤液在无菌条件下转移至安瓿中，然后将其灭菌和热熔密封。安瓿中含有5mg、25mg和50mg活性物质。
D)计量气雾剂式1的活性物质0.005三油酸山梨坦(sorbitolan trioleate) 0.1单氟三氯甲烷以及TG134a∶TG227 2∶1 加至100将混悬剂转移至具有计量阀的常规气雾剂容器中。优选每喷一次递送50μl混悬剂。如果需要的话，活性物质还可以以更高的剂量计量给药(例如0.02重量％)。
E)溶液(mg/100ml)活性物质1333.3mg苯扎氯铵 10.0mgEDTA 50.0mgHCl(1n) 加至pH3.4上述溶液按照常规方式制备。
F)吸入粉末式1的活性物质12μg乳糖单水合物 加至25mg将各成分混合在一起，按照常规方法制备上述吸入粉末。
权利要求
1.通式1化合物在制备用于治疗选自下述的呼吸疾病的药物组合物的用途各种起因引起的阻塞性肺疾病、各种起因引起的肺气肿、限制性肺疾病、间质性肺疾病、囊性纤维化、各种起因引起的支气管炎、支气管扩张、ARDS(成人呼吸窘迫综合症)以及各种形式的肺水肿， 其中n表示1；R1表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R2表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R3表示C1-C4烷基、OH、卤素、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4亚烷基-COOH、-O-C1-C4亚烷基-CO-O-C1-C4烷基，条件是如果R1和R2各自表示邻甲基，则R3不能同时为OH。
2.根据权利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示C1-C4烷基、OH、氟、氯、溴、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4亚烷基-COOH、-O-C1-C4亚烷基-CO-O-C1-C4烷基，条件是如果R1和R2各自表示邻甲基，则R3不能同时为OH。
3.根据权利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氢或C1-C4烷基；R2表示氢或C1-C4烷基；R3表示C1-C4烷基、OH、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4亚烷基-COOH或者-O-C1-C4亚烷基-CO-O-C1-C4烷基，条件是如果R1和R2各自表示邻甲基，则R3不能同时为OH。
4.根据权利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氢、甲基或乙基；R2表示氢、甲基或乙基；R3表示甲基、乙基、OH、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基或者-O-CH2-COO乙基，条件是如果R1和R2各自表示邻甲基，则R3不能同时为OH。
5.根据权利要求1-4中任意一项的通式1化合物的用途，其中R3表示甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基或者-O-CH2-COO乙基，同时R1、R2和n具有权利要求8-11中给定的含义。
6.根据权利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R2表示卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R3表示卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基。
7.根据权利要求6的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氟、氯、甲基或甲氧基。
8.根据权利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氢；R2表示氢、氟、氯或甲基；R3表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、OH、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基、-O-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-CH2-COO乙基。
9.根据权利要求8的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氢；R2表示氢、氟、氯或甲基；R3表示OH、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基或者-O-CH2-COOH。
10.根据权利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1和R2表示氢；R3表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、OH、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基、-O-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-CH2-COO甲基或者-O-CH2-CH2-CH2-COO乙基。
11.根据权利要求10的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1和R2表示氢；R3表示OH、氟、氯、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH，优选OH、氟、氯、乙氧基或甲氧基。
12.根据权利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R2表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R3表示氢。
13.根据权利要求12的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氢。
14.根据权利要求1-13中任意一项的通式1化合物在制备治疗选自下列的阻塞性肺疾病的药物组合物中的用途支气管哮喘、儿科哮喘、重症哮喘、急性哮喘发作和慢性支气管炎，而根据本发明尤其优选使用它们制备用于治疗支气管哮喘的药物组合物。
15.根据权利要求1-13中任意一项的通式1化合物在制备治疗来源于COPD(慢性阻塞性肺疾病)或α1-蛋白酶抑制因子缺乏引起的肺气肿的药物组合物中的用途，。
16.根据权利要求1-13中任意一项的通式1化合物在制备治疗选自下列的限制性肺疾病的药物组合物中的用途变应性肺泡炎，由工作相关有毒物质引发的限制性肺疾病例如石棉沉着病或矽肺病，以及由肺肿瘤例如淋巴管癌、支气管肺泡癌和淋巴瘤引起的限制。
17.根据权利要求1-13中任意一项的通式1化合物在制备治疗选自下列的间质性肺疾病的药物组合物中的用途由感染例如由病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫或者其它病原体感染引起的肺炎，由各种因素例如误吸和右心功能不全引起的肺炎，放射诱发的肺炎或纤维化，胶原性疾病例如红斑狼疮、系统性硬皮病或结节病，肉芽肿病例如伯克氏病、特发性间质性肺炎或特发性肺纤维化(IPF)。
18.根据权利要求1-13中任意一项的通式1化合物在制备治疗囊性纤维化或粘液粘稠病、支气管扩张或ARDS(成人呼吸窘迫综合症)的药物组合物中的用途，。
19.根据权利要求1-13中任意一项的通式1化合物在制备治疗支气管炎例如由细菌或病毒感染引起的支气管炎、变应性支气管炎和毒性支气管炎的药物组合物中的用途。
20.根据权利要求1-13中任意一项的通式1化合物在制备治疗肺水肿例如误吸或吸入毒性物质和异物后的毒性肺水肿的药物组合物中的用途。
全文摘要
本发明涉及通式1化合物的用途，其中基团R
文档编号A61P11/00GK1946406SQ200580012623
公开日2007年4月11日 申请日期2005年4月18日 优先权日2004年4月22日
发明者蒂里·布伊索, 英戈·科尼茨基, 萨拜因·佩斯特, 安德烈亚斯·施纳普, 克里斯托弗·霍恩克, 菲利普·勒斯滕伯格, 克劳斯·鲁道夫, 库尔特·施罗姆, 弗兰克·布特纳, 克劳迪娅·海因, 赫尔曼·肖伦伯格 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司
技术领域：
本发明涉及通式1化合物 其中基团R1、R2和R3具有如权利要求书和说明书中所指出的含义，制备用于治疗呼吸疾病的药物组合物的用途。
背景技术：
β拟药(Betamimetics)(β-肾上腺素能物质)由现有技术已知。关于这点可以参考例如US4,460,581中的有关内容，其中指出β拟药可用于治疗各种疾病。
对于治疗疾病的药物而言，通常希望能够制备具有较长作用持续时间的药物。一般来说，这就确保了活性物质在体内发挥治疗效果所需的浓度在较长的时间内有了保障，而无需按照频繁的时间间隔重复施用药物。此外，按照较长的时间间隔服用活性物质也有助于患者的高度健康。特别希望制备一种能够在治疗上一天服用一次(单剂量)的药物组合物。一天服用一次药物所具有的优势在于患者可以相对较快地习惯在一天的某个时间点上规律服药。
因此，本发明目的在于提供β拟药，其一方面在呼吸疾病的治疗中具有治疗优势，此外其特征还在于具有较长的作用持续时间，因而可用于制备具有较长作用持续时间的药物组合物。本发明的具体目的在于制备β拟药，借助于其长期效应，所述β拟药可用于制备一天服用一次来治疗哮喘的药物。除了上述目的之外，本发明另一目的在于制备新的β拟药，其不仅特别有效，同时其特征还在于对β-肾上腺素受体具有高度的选择性。
发明详述业已出人意料地发现，上述问题可由通式1化合物获得解决。
因此，本发明涉及一种或多种、优选一种通式1化合物在制备用于治疗选自下述的呼吸疾病的药物组合物的用途各种起因引起的阻塞性肺疾病、各种起因引起的肺气肿、限制性肺疾病(restrictive pulmonary diseases)、间质性肺疾病、囊性纤维化、各种起因引起的支气管炎、支气管扩张、ARDS(成人呼吸窘迫综合症)以及各种形式的肺水肿， 其中n表示1或2，优选1；R1表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R2表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R3表示C1-C4烷基、OH、卤素、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4亚烷基-COOH、-O-C1-C4亚烷基-CO-O-C1-C4烷基，条件是如果R1和R2各自表示邻甲基，则R3不能同时为OH所用上述通式1化合物优选为这样的化合物，其中n表示1或2，优选1；R1表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示C1-C4烷基、OH、氟、氯、溴、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4亚烷基-COOH、-O-C1-C4亚烷基-CO-O-C1-C4烷基，条件是如果R1和R2各自表示邻甲基，则R3不能同时为OH。
所用上述通式1化合物优选为这样的化合物，其中n表示1；R1表示氢或C1-C4烷基；
R2表示氢或C1-C4烷基；R3表示C1-C4烷基、OH、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4亚烷基-COOH或者-O-C1-C4亚烷基-CO-O-C1-C4烷基，条件是如果R1和R2各自表示邻甲基，则R3不能同时为OH。
所用上述通式1化合物优选为这样的化合物，其中n表示1；R1表示氢、甲基或乙基；R2表示氢、甲基或乙基；R3表示甲基、乙基、OH、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基或者-O-CH2-COO乙基，条件是如果R1和R3各自表示邻甲基，则R3不能同时为OH。
所用上述通式1化合物优选为这样的化合物，其中n表示1；R1表示氢或甲基；R2表示氢或甲基；R3表示甲基、OH、甲氧基、-O-CH2-COOH或-O-CH2-COO乙基，条件是如果R1和R2各自表示邻甲基，则R3不能同时为OH。
根据本发明，所用上述通式1化合物优选为这样的化合物，其中R3表示甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基或者-O-CH2-COO乙基，同时R1、R2和n具有前面所指出的含义。
本发明进一步涉及通式1化合物的上述用途，其中n表示1；R1表示卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R2表示卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R3表示卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基。
本发明进一步涉及通式1化合物的上述用途，其中n表示1；R1表示氟、氯、甲基或甲氧基；
R2表示氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氟、氯、甲基或甲氧基。
根据本发明另一优选方面，按照前面所述使用的通式1化合物优选为这样的化合物，其中n表示1；R1表示氢；R2表示氢、氟、氯或甲基；R3表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、OH、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基、-O-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-CH2-COO甲基或者-O-CH2-CH2-CH2-COO乙基。
按照前面所述使用的通式1化合物尤其优选为这样的化合物，其中n表示1；R1表示氢；R2表示氢、氟、氯或甲基；R3表示OH、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基或者-O-CH2-COOH。
此外，根据本发明特别优选按照前面所述使用的通式1化合物为这样的化合物，其中n表示1；R1表示氢；R2表示卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基，优选氟、氯、甲氧基或甲基；R3表示卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基，优选氟、氯、甲氧基或甲基。
在本发明另一方面，按照前面所述使用的本发明通式1化合物优选为这样的化合物，其中n＝1，R1和R2表示氢，同时基团R3具有前面所指出的含义。
在本发明另一优选方面，按照前面所述使用的本发明通式1化合物优选为这样的化合物，其中R1和R2表示氢；R3表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、OH、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基、-O-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-CH2-COO甲基、O-CH2-CH2-CH2-COO乙基。
按照前面所述使用的本发明通式1化合物特别优选为这样的化合物，其中n表示1；R1和R2表示氢；R3表示OH、氟、氯、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH，优选OH、氟、氯、乙氧基或甲氧基。
按照前面所述使用的本发明通式1化合物特别优选为这样的化合物，其中n表示1；R1和R2表示氢；R3表示氟、氯、甲氧基或乙氧基。
本发明进一步涉及通式1化合物的上述用途，其中n表示1；R1表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R2表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R3表示氢。
按照前面所述使用的通式1化合物优选为这样的化合物，其中n表示1；R1表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氢。
本发明进一步涉及通式1化合物的上述用途，其中n表示1；R1表示氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氢。
在式1化合物中，基团R1和R2如果不表示氢，则其相对于连接苄基″-CH2″基团的键而言各自可以位于邻位或间位。如果基团R1和R2均不表示氢，则根据本发明用途的优选式1化合物是这样的化合物，其中基团R1和R2均为邻位或者基团R1和R2均为间位构型，而其中基团R1和R2均为邻位构型的化合物尤为重要。在其中基团R1和R2之一不表示氢的式1化合物中，该基团相对于连接苄基″-CH2″基团的键而言可以位于邻位或间位。对于本发明用途而言，尤其优选这样的式1化合物，其中不表示氢的基团R1或R2位于邻位构型。
特别优选一种或多种下述通式1化合物被用于上述用途-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-乙基-苯氧基-乙酸酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸；-8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮以及-8-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮。
本发明另一方面涉及单独旋光异构体、或单独对映体的混合物或外消旋物形式的式1化合物的上述用途。尤其优选对映体纯化合物形式的式1化合物被用于上述用途，而使用本发明式1化合物的R-对映体特别重要。
本发明另一方面涉及与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式以及任选为溶剂化物和/水合物形式的式1化合物的上述用途。
通式1化合物优选用于制备治疗选自下述的阻塞性肺疾病的药物组合物支气管哮喘、小儿哮喘、重症哮喘、急性哮喘发作和慢性支气管炎，而根据本发明尤其优选使用它们制备用于治疗支气管哮喘的药物组合物。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗具有COPD(慢性阻塞性肺疾病)或α1-蛋白酶抑制因子不足起因的肺气肿的药物组合物。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗选自下述的限制性肺疾病的药物组合物变应性肺泡炎，由工作相关有毒物质引发的限制性肺疾病例如石棉沉着病或矽肺病，以及由肺肿瘤例如淋巴管癌(lymphangiosiscarcinomatosa)、支气管肺泡癌和淋巴瘤引起的限制。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗选自下述的间质性肺疾病的药物组合物由感染例如由病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫或者其它病原体感染引起的肺炎，由各种因素例如误吸(aspiration)和右心功能不全引起的肺炎，放射诱发的肺炎或纤维化，胶原性疾病例如红斑狼疮(lupuserythematode)、系统性硬皮病或结节病，肉芽肿病例如伯克氏病、特发性间质性肺炎或特发性肺纤维化(IPF)。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗囊性纤维化或粘液粘稠病的药物组合物。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗支气管炎例如由细菌或病毒感染引起的支气管炎、变应性支气管炎和毒性支气管炎的药物组合物。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗支气管扩张的药物组合物。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗ARDS(成人呼吸窘迫综合症)的药物组合物。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗肺水肿例如误吸或吸入毒性物质和异物后的毒性肺水肿的药物组合物。
尤其优选使用上述化合物制备用于治疗哮喘或COPD的药物组合物。另一尤为重要的用途是式1化合物在制备用于一天一次治疗炎性和阻塞性呼吸疾病、特别是一天一次治疗哮喘的药物组合物中的上述用途。
本发明还涉及治疗上述疾病的方法，其特征在于以治疗有效的用量施用一种或多种上述通式1化合物。本发明还涉及治疗哮喘的方法，其特征在于以治疗有效的用量一天施用一次一种或多种上述通式1化合物。
与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐是指例如选自下述的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐(hydrosulphate)、磷酸盐(hydrophosphate)、甲磺酸盐(hydromethanesulphonate)、硝酸盐(hydronitrate)、酸式马来酸盐(hydromaleate)、酸式乙酸盐(hydroacetate)、酸式苯甲酸盐(hydrobenzoate)、酸式柠檬酸盐(hydrocitrate)、酸式富马酸盐(hydrofumarate)、酸式酒石酸盐(hydrotartrate)、酸式草酸盐(hydrooxalate)、酸式琥珀酸盐(hydrosuccinate)、酸式苯甲酸盐(hydrobenzoate)和酸式对甲苯磺酸盐(hydro-p-toluenesulphonate)，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、酸式富马酸盐和甲磺酸盐。
在上述酸加成盐中，对于本发明而言，尤其优选盐酸、甲磺酸、苯甲酸和乙酸的盐。
对于本发明的用途而言，通式1化合物可以任选地以单独旋光异构体、或单独对映体的混合物或外消旋物形式使用。如果化合物以对映纯形式使用的话，则优选使用R-对映体。
除非另有规定，烷基为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。以示例的方式提及甲基、乙基、丙基或丁基。在某些情形中，使用缩写Me、Et、Prop或Bu表示基团甲基、乙基、丙基或丁基。除非另有规定，丙基和丁基的定义包括所讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。
除非另有规定，亚烷基为具有1-4个碳原子的支链或非支链双键烷基桥。以示例的方式提及亚甲基、亚乙基、亚正丙基或亚正丁基。
除非另有规定，术语烷氧基(或-O烷基)表示通过氧原子连接的具有1-4个碳原子的支链和非支链烷基。其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。在某些情形中，使用缩写MeO-、EtO-、PropO-或BuO-表示基团甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。除非另有规定，丙氧基和丁氧基的定义包括所讨论基团的所有可能的异构体形式。因此，例如丙氧基包括正丙氧基和异丙氧基，丁氧基包括异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。在某些情形中，在本发明范围内，术语烷氧基与术语烷基氧基可替代使用。因此，术语甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基也可用来表示基团甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基。
落入本发明范围内的卤素表示氟、氯、溴或碘。除非另有规定，氟、氯和溴为优选的卤素。
根据本发明的化合物可以按照类似于现有技术中已知的方法制备。适宜的制备方法可由US 4460581已知，在此将其全部内容引入作为参考。
下面所描述的实施例的合成是对本发明新化合物更详细的示例说明。然而，它们仅仅是示例性说明本发明各步骤的实例，而并非是将本发明限制在下文所示例说明的主题范畴。
实施例16-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将7.5g(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物在70℃下加入至3.6g 1，1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺在100mL乙醇中的溶液中，混合物搅拌15分钟。然后在30分钟内、10-20℃下加入1g硼氰化钠。混合物搅拌1小时后，与10mL丙酮合并，同时继续搅拌30分钟。反应混合物用150mL乙酸乙酯稀释，用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。残余物溶解于50mL甲醇和100mL乙酸乙酯中，用浓盐酸酸化。加入100mL乙醚之后，产物沉淀析出。滤出结晶，洗涤并由50mL乙醇重结晶。
收率7g(68％；盐酸盐)；m.p.＝232-234℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将6.8g前面所得到的苄基化合物在125mL甲醇中，通过在环境温度和常压下加入1g钯-碳(5％)氢化。滤出催化剂后，滤液中不含溶剂。残余物由50mL丙酮和少许水重结晶后，得到固体，将其滤出并洗涤。
收率5.0g(89％；盐酸盐)；m.p.＝155-160℃。
实施例1的(R)-和(S)-对映体可由外消旋物，通过例如借助于手性HPLC(如柱Chirobiotic T，250×22.1mm，由Messrs Astec供应)得到。所用流动相可以为含有0.05％三乙胺和0.05％乙酸的甲醇。具有5μm粒径、与糖蛋白替考拉宁共价结合的硅胶可用作柱材料。
保留时间(R-对映体)＝40.1min，保留时间(S-对映体)＝45.9min。由该方法得到上述两种对映体的游离碱形式。
根据本发明，特别重要的是实施例1的R-对映体。
实施例26-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮类似于实施例1a)所描述的方法，由15g(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物和11.8g的1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙胺盐酸盐得到标题化合物。
收率16.5g(69％，盐酸盐)；m.p.＝212-214℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将8g前面所得到的苯甲醇溶解于100mL乙醇、100mL甲醇和10mL水中，在1g钯-碳(5％)存在下氢化。在吸收理论计算用量的氢气之后，滤出催化剂，滤液蒸发。在蒸馏除去溶剂时，结晶析出产物，将其抽滤并洗涤。
收率5.5g(81％；盐酸盐)；m.p.＝137-140℃。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例36-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 将11g的8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮盐酸盐(实施例4a)溶解于125mL甲醇中，在1g钯-碳(5％)存在下氢化。在吸收理论计算用量的氢气之后，滤出催化剂。将2.6g溶解于20mL水中的氢氧化钠加入至滤液中。混合物回流30分钟，蒸馏除去甲醇，残余物与10mL水、20mL正丁醇和3.9mL乙酸合并。沉淀析出的固体抽滤后，用乙醚洗涤。
收率7g(87％)。由0.5摩尔盐酸重结晶得到盐酸盐。M.p.＝152℃。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例48-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基亚氨基]-乙酮将7.2g(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物和3.6g的1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙胺在1小时内在100mL乙醇中加热至70℃。冷却后，滤出沉淀析出的固体，用乙醇和乙醚洗涤。收率8.6g(94％)；m.p.＝175℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将8.6g按照前述方法6a)得到的Schiff碱溶解于100mL乙醇和20mL的THF中，在30分钟内、10-20℃下与0.7g硼氰化钠合并，同时搅拌1小时。加入10mL丙酮之后，混合物搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯和水稀释。滤出在使用浓盐酸进行酸化过程中结晶析出的产物并洗涤。
收率7.4g(80％，盐酸盐)；m.p.＝235℃(分解)。
c)8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将7.4g步骤b)中得到的苄基化合物在125mL甲醇中，通过在环境温度和常压下加入1g钯-碳(5％)氢化。然后滤出结晶，滤液蒸发。将通过加入丙酮结晶析出的产物抽滤后，用丙酮和乙醚洗涤。收率5g(78％，盐酸盐)；m.p.＝160℃(分解)。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例56-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮由10g(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物和4.6g的1，1-二甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙胺，仿照实施例1a)所述的步骤制备得到标题化合物。
收率9.0g(64％，盐酸盐)；m.p.＝255-258℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将5.7g前面所得到的偶联产物在0.6g钯-碳(5％)存在下、在100mL甲醇中氢化。在吸收理论计算用量的氢气之后，滤出催化剂，滤液中不含溶剂。残余物加热溶解于乙醇中，然后与乙醚合并。沉淀析出的产物抽滤后，用水重结晶1次。收率3.6g(72％，盐酸盐)；m.p.＝159-162℃。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例66-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
a)1-(4-并丙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇将由20g(119mmol)4-异丙基苄基氯化物制得的Grignard化合物与11.4ml(155mmol)丙酮反应，得到为无色油状物的标题化合物标题化合物。收率13.0g(57％)；质谱[M+H]+＝193。
b)N-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺使用10.2g(53mmol)1-(4-异丙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇按照实施例7b)所述的方式进行Ritter反应。反应混合物倾入冰水中，用氢氧化钠溶液使呈碱性，在此期间沉淀析出固体。将其抽滤并干燥。
收率9.90g(80％)；质谱[M+H]+＝234。
c)2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺将9.80g(42mmol)N-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺仿照实施例7c)所述的方法进行反应。
收率7.00g(71％，盐酸盐)；m.p.＝202-206℃。
d)6-苄氧基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将2.18g(6.1mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1.1g(5.8mmol)2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在50-80℃下、40mL乙醇中搅拌1小时。冷却至环境温度后，加入0.24g(6.3mmol)硼氰化钠。混合物搅拌1小时，用5mL丙酮稀释，继续搅拌30分钟。反应混合物用盐酸酸化，与100mL水和80mL乙酸乙酯混和，用氨水使呈碱性。分离有机相，用硫酸钠干燥，使其不含溶剂。残余物溶解于20mL乙酸乙酯和10mL水中，用浓盐酸酸化，乙醚稀释。加入结晶帮助固体沉淀析出后，抽滤并洗涤。白色固体。收率1.7g(52％，盐酸盐)；m.p.＝220-222℃。
e)6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将1.6g(3.0mmol)6-苄氧基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮溶解于甲醇中，使用钯-碳作为催化剂在常压和环境温度下氢化。催化剂抽滤后，馏出溶剂，残余物由异丙醇重结晶。白色固体。
收率1.1g(85％，盐酸盐)；m.p.＝248-250℃；质谱[M+H]+＝399。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例78-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(4-乙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇将14.8g(90mmol)溶解于乙醚中的1-(4-乙基-苯基)-丙-2-酮逐滴加入至39mL 3摩尔的甲基溴化镁的乙醚溶液中，同时使用冰浴冷却，按照这种方式保持温度不超过30℃。加料结束后，反应混合物回流1.5小时，然后用10％氯化铵溶液水解。有机相分离后，水相用乙醚萃取。合并的乙醚相用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。所得到的油状物直接进一步反应。
收率15.5g(90％)。
b)N-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺将6.2mL浓硫酸在15分钟逐滴加入至15.5g(87mmol)1-(4-乙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇在4.8mL(91mmol)乙腈和15mL冰醋酸中的溶液中，同时温度升至65℃。混合物随后搅拌1小时，用冰水稀释，使用浓氢氧化钠溶液使呈碱性。继续搅拌30分钟后，沉淀析出的固体抽滤并用水洗涤。粗产物溶解于乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥并蒸发。残余油状物与石油醚合并，在此期间沉淀析出固体，将其抽滤并干燥。
收率16.3g(85％)；m.p.＝90-92℃。
c)2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺将16.3g(74mmol)N-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺和8.0g氢氧化钾在60mL乙二醇中、回流温度下加热15小时。反应混合物与冰水合并，用乙醚萃取三次。合并的有机相用水洗涤，硫酸钠干燥使其不含溶剂。为了制备得到盐酸盐，将粗产物溶解于乙腈中，依次与含乙醚盐酸和乙醚合并。沉淀析出的固体抽滤并干燥。
收率11.0g(69％，盐酸盐)；m.p.＝165-167℃。
d)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮仿照实施例6d)所述的步骤，由2.14g(6.0mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1.0g(5.6mmol)2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺，制备得到标题化合物。白色固体。收率1.7g(54％，盐酸盐)；m.p.210-214℃。
e)8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮按照实施例6e)所述的方法，将1.45g(2.75mmol)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮氢解，得到白色固体形式的标题化合物。
收率1.07g(92％；盐酸盐)；m.p.＝266-269℃；质谱[M+H]+＝385。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例88-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-氟-2-甲基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯将100mL 0.5摩尔4-氟-3-甲基-苯基溴化镁的THF溶液在30分钟内与4.7mL(50mmol)异丙基醛混合，同时温度升至45℃。将其搅拌30分钟，回流1小时，然后用10％氯化铵溶液水解。有机相分离后，混合物用乙醚萃取。合并有机相，干燥并蒸发。将所得到的醇溶解于100mL甲苯中，与1g对甲苯磺酸单水合物混合，使用水分离器回流3小时。反应混合物倾入水中，使用浓氢氧化钠溶液使呈碱性。有机相分离后，将其用水洗涤，硫酸钠干燥使其不含溶剂。残余物分步分馏得到无色液体形式的产物(b.p.80-85℃/10mbar)。收率4.1g(50％)。
b)N-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺将4.9mL浓硫酸在5-15℃下逐滴加入至1.5g(31mmol)氰化钠在5mL冰醋酸中的溶液中。混合物随后与3.9g(24mmol)溶解于10mL冰醋酸中的1-氟-2-甲基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯合并，在50-60℃下搅拌1小时。反应混合物用冰水稀释，使用浓氢氧化钠溶液使呈碱性，用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠真空干燥使其不含溶剂。所得到的浅黄色油状物直接进一步反应。收率4.3g(87％)。
c)2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺将4.3g(20.6mmol)N-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺、20mL浓盐酸和20mL水回流2小时。反应混合物用水稀释，使用浓氢氧化钠溶液使呈碱性，然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。残余物溶解于乙酸乙酯中，与含乙醚盐酸合并并冷却。沉淀析出的结晶抽滤后，用乙醚洗涤并干燥。白色固体。
收率3.9g(87％，盐酸盐)；m.p.＝196-198℃。
d)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将1.10g(3.1mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮与0.50g(2.8mmol)2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺仿照实施例6d)所述的步骤进行反应和操作。白色固体。
收率0.75g(47％，盐酸盐)；m.p.＝228-230℃。
e)8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将0.70g(1.4mmol)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮氢化，得到为为白色固体的标题化合物。
收率0.50g(87％，盐酸盐)；m.p.＝278-280℃；质谱[M+H]+＝389。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例98-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-丙基乙酸酯将500mL 0.5摩尔4-氟-6-甲基苯基溴化镁溶液与23.2mL(260mmol)异丙基醛仿照实施例8a)进行反应。用10％氯化铵溶液水解后，分离水相并用乙醚萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。然后将所得到的醇溶解于50mL醋酸酐中，与1mL浓硫酸合并，同时在回流温度下搅拌3小时。然后将反应混合物倾入水中，继续搅拌1小时，使呈碱性。混合物用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥，馏出溶剂。残余物分步蒸馏得到无色液体形式的产物(b.p.105-110℃/8mbar)。收率29.0g(52％)。
b)N-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺将29.0g(130mmol)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-丙基乙酸酯仿照实施例8b)所述的步骤进行反应和操作。黄色油状物。收率27.0g(99％)。
c)2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺为了制备得到上述胺，将27.0g(130mmol)N-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺按照实施例8c)所述的步骤进行反应。白色固体。收率15.5g(55％，盐酸盐)；m.p.＝277-280℃。
d)6-苄氧基-8-{2-[2-[4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮由0.95g(2.66mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.43g(2.37mmol)2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺，仿照实施例6d)所述的步骤制备。
收率0.75g(55％，盐酸盐)；m.p.＝233-236℃。
e)8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将0.70g(1.36mmol)6-苄氧基-8-{2-[2-[4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮脱苄基，得到白色固体形式的标题化合物。
收率0.50g(87％，盐酸盐)；m.p.＝278-280℃；质谱[M+H]+＝389。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例108-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇将11.0mL用50mL乙醚稀释的丙酮在20分钟内逐滴加入至500mL0.25摩尔2，4-二氟苄基溴化镁的乙醚溶液中。混合物随后在回流温度下搅拌1.5小时，然后用10％氯化铵溶液水解。乙醚相分离后，用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。残余物分步蒸馏得到为无色液体的上述醇(b.p.70-73℃/2mmbar)。
收率20.0g(86％)。
b)N-[2-(2，4-二氟-苯基]-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺使用20g(110mmol)1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇按照实施例8b)所述的步骤进行Ritter反应。黄色油状物。收率22.0g(94％)。
c)2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺将22.0g(100mmol)N-[2-(2，4-二氟-苯基]-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺仿照实施例8c)所述的步骤进行反应。
收率16.0g(72％，盐酸盐)；m.p.＝201-203℃。
d)6-苄氧基-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将0.89g(2.49mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮与0.40g(2.16mmol)2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺按照实施例6d)所述的方式进行反应。
收率0.80g(62％，盐酸盐)；m.p.＝245-247℃。
e)8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将0.70g(1.35mmol)6-苄氧基-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮水解，得到为白色固体的标题化合物。
收率0.48g(83％，盐酸盐)；m.p.＝279-280℃；质谱[M+H]+＝393。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例118-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
a)1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇将由25.0g(121mmol)3，5-二氟苄基溴制得的Grignard化合物与12.6mL(171mmol)丙酮进行反应，得到标题化合物。黄色油状物。收率13.5g(60％)。
b)2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺由5.5g(29.5mmol)1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇与1.8g氰化钠进行Ritter反应，得到7.0g甲酰胺，将其用盐酸处理以裂解甲酰基。浅黄色油状物。收率4.6g(75％)。
c)6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮由1.73g(4.84mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.80g(4.32mmol)2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺，按照常规方式制备得到。
收率1.50g(58％，盐酸盐)；m.p.＝240-244℃。
d)8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将1.30g(2.43mmol)6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮氢解，得到为白色固体的标题化合物。
收率0.90g(86％，盐酸盐)；m.p.＝150-158℃；质谱[M+H]+＝393。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例128-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯将15.0g(50mmol)[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯与7.5mL(92mmol)乙基碘化物和21g(150mmol)碳酸钾在90-100℃下搅拌10小时。反应混合物与乙酸乙酯合并，用水洗涤两次，硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，留下黄色油状物(15.0g，92％)，将其直接进一步反应。
b)2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺将15.0g(49mmol)[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯的100mL冰醋酸溶液与2g钯-碳(10％)混合，然后在5bar和40-50℃下氢化。滤出催化剂，滤液中不含溶剂。残余物溶解于少许水中，使用浓氢氧化钠溶液使呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。粗产物溶解于乙腈中，用含乙醚的(ethereal)盐酸酸化。将加入乙醚后沉淀析出的固体抽滤并干燥。
收率8.8g(盐酸盐，84％)；m.p.＝198-200℃。
c)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将2.14g(6.0mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1.0g(5.2mmol)2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在40mL乙醇中、50-80℃下搅拌1小时。冷却至环境温度后，加入0.23g(6.0mmol)硼氰化钠，混合物继续搅拌1小时。反应混合物与5ml丙酮混合，搅拌30分钟，用冰醋酸酸化并蒸发。残余物与水和乙酸乙酯合并，使呈碱性。分离有机相，用水洗涤，硫酸钠真空干燥使其不含溶剂。将残余物再次溶解于乙酸乙酯和水中，与浓盐酸混合并用乙醚稀释。沉淀析出的固体抽滤后，用乙醚洗涤。白色固体。
收率2.0g(61％，盐酸盐)；m.p.＝214-216℃。
d)8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将1.5g(2.8mmol)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮在80mL甲醇中，用250mg钯-碳(10％)作为催化剂在环境温度和常压下氢化。催化剂抽滤后，滤液蒸发。残余物加热溶解于5mL乙醇中，接种后用乙酸乙酯稀释。沉淀析出的固体滤出后洗涤。白色固体。
收率1.0g(83％，盐酸盐)；m.p＝232-235℃；质谱[M+H]+＝401。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例138-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇由(3，5-二甲基-苯基)-乙酸乙酯与甲基溴化镁反应得到。
b)2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺将6.00g(34mmol)的1-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇与2.00g(41mmol)氰化钠进行Ritter反应，得到2.40g 2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基甲酰胺(35％收率)。为了释出上述胺，将该甲酰胺(2.40g，11.7mmol)用盐酸处理。仿照实施例8c)所述的步骤进行处理和操作。油状物。收率1.70g(82％)；质谱[M+H]+＝178。
c)6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮由1.47g(4.1mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.65g(3.7mmol)2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺，仿照实施例8d)所述的步骤制备得到。
收率1.1g(51％，盐酸盐)；m.p.＝220-222℃。
d)8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮在将0.90g(1.71mmol)的6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮进行氢解，粗产物由异丙醇重结晶后，得到标题化合物。白色固体。
收率0.50g(69％，盐酸盐)；m.p.＝235-238℃；质谱[M+H]+＝385。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例144-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸 a)4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁酸乙酯将4.5g(15.0mmol)[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯、2.3mL(16.0mmol)4-溴-丁酸乙酯、2.3g(16.6mmol)碳酸钾和0.3g(1.8mmol)碘化钾在20mL二甲基甲酰胺中加热至120℃，持续13小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，连续用水、氢氧化钠溶液和水稀释。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过色谱法纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。分离5.0g黄色油状物后，将其溶解于50mL乙酸中，使用1.0g钯-碳作为催化剂在40℃和3bar下氢化。滤出催化剂，滤液中不含溶剂。残余物溶解于乙醚中，与含乙醚盐酸混合。沉淀析出的固体抽滤后干燥。
收率2.9g(66％，两步，盐酸盐)；m.p.＝103-105℃。
b)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸乙酯将1.20g(3.36mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮与0.90g(3.22mmol)4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁酸乙酯按照实施例8d)所述的方式进行反应。粗产物溶解于10mL乙酸乙酯和10mL水中，与草酸搅拌混合。溶液用乙醚稀释，沉淀析出的固体抽滤后用乙醚洗涤。收率1.20g(54％，草酸盐)；m.p.＝223-227℃。
c)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸将1.00g(1.73mmol)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸乙酯的25mL甲醇溶液与2.5mL 1N氢氧化钠溶液合并，回流30分钟，然后用1N盐酸中和。溶液蒸发后，残余的油状物加热溶解于5mL正丁醇中。在加入结晶帮助固体沉淀析出后，将其抽滤并用丙酮和乙醚洗涤。收率0.75g(79％)；m.p.＝216-218℃。
d)4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸将0.70g(1.28mmol)的4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羟基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸溶解于25mL甲醇和2mL乙酸中，在150mg钯-碳(10％)存在下以及环境温度和常压下氢化。滤出催化剂，滤液中不含溶剂。产物由甲醇/丙酮混合物结晶得到。
收率0.40g(68％)；m.p.＝201-204℃；质谱[M+H]+＝459。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例158-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇由23.0g(111mmol)3，4-二氟苄基溴化物，制得Grignard化合物，然后将其与11.6mL(158mmol)丙酮反应。浅黄色油状物。
收率9.7g(47％)；Rf值0.55(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)。
b)N-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺使用4.0g(21.5mmol)的1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇进行Ritter反应，得到标题化合物。浅黄色油状物。
收率4.0g(87％)；质谱[M+H]+＝214。
c)2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺将4.00g(18.5mmol)的N-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺溶解于乙醇中，与浓盐酸混合并在回流温度下加热过夜。反应溶液倾入冰水中，使用氢氧化钠使呈碱性，用叔丁基甲基醚萃取。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。黄色油状物。
收率3.2g(92％)；质谱[M+H]+＝186。
d)8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将357mg(1mmol)的6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和185mg(1mmol)2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在5mL四氢呋喃中、环境温度下搅拌30分钟。混合物冷却至0℃，然后在氩气氛下，逐滴加入1.5mL 2摩尔氢氧化锂的四氢呋喃溶液。混合物在环境温度下搅拌30分钟，与10mL二氯甲烷和3mL水混合，继续搅拌1小时，然后通过Extrelut过滤。该含有乙醇胺的洗脱液中不含溶剂。残余物溶解于甲醇中，使用钯-碳(10％)作为催化剂在2.5bar和环境温度下氢化。然后分离除去催化剂，粗产物通过色谱法纯化。白色固体。
收率31mg(6％，三氟乙酸乙酯(trifluorethyl acetate)；质谱[M+H]+＝393。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例168-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇由20g(97mmol)(2-氯-4-氟-苯基)-乙酸甲酯和98mL 3摩尔甲基溴化镁溶液，仿照实施例6a)所述的步骤制备得到。
b)N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺将7.5g(37mmol)1-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇按照实施例8b)所述的步骤进行反应和操作。所得到的油状物通过色谱处理，在短硅胶柱上进行进一步纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)。油状物。收率7.4g(87％)；质谱[M+H]+＝230/232。
c)2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺将7.4g(32mmol)N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺按照实施例15c)所述的步骤进行反应。褐色油状物。收率5.14g(79％)；质谱[M+H]+＝202/204。
d)8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮将357mg(1mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和202mg(1mmol)2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺与硼氢化锂仿照实施例8d)所述的方法进行反应。为了使所得到的乙醇胺脱苄基化，将后者溶解于3mL二氯甲烷中，冷却至-78℃。在该温度下，逐滴加入2ml1摩尔三溴化硼的二氯甲烷溶液，使混合物缓慢达到环境温度。反应混合物与10mL二氯甲烷和3mL水混合，通过Extrelut过滤。洗脱液中不含溶剂，残余物通过色谱法纯化。白色固体。收率70mg(13％，三氟乙酸乙酯)；质谱[M+H]+＝409/11。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例178-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 将300mg(0.91mmol)6-苄氧基-8-(2，2-二羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和200mg(1.09mmol)2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在3mL乙醇中的溶液与分子筛混合，在80℃下搅拌90分钟。混合物冷却至环境温度，加入35mg(0.91mmol)硼氰化钠，混合物搅拌1小时。反应混合物随后与碳酸氢钠溶液合并，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相中不含溶剂，残余物经色谱处理(洗脱剂己烷/乙酸乙酯/甲醇)，得到305mg乙醇胺。将其溶解于3mL二氯甲烷中，在氩气氛下冷却至-78℃。逐滴加入3mL 1摩尔三溴化硼的二氯甲烷溶液，混合物在-78℃下放置1小时，在环境温度下搅拌20分钟。然后在-78℃下，逐滴加入3mL浓氨水溶液，混合物搅拌5分钟。反应混合物与氯化铵溶液合并后，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相蒸发，残余物经色谱处理进一步纯化(硅胶；洗脱剂二氯甲烷/甲醇+1％氨水)。浅褐色固体93mg(26％)；质谱[M+H]+＝391。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例188-{2-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 上述乙醇胺的制备和脱苄基化按照实施例17，由300mg(0.91mmol)6-苄氧基-8-(2，2-二羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和250mg(1.09)mmol)2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙胺完成。浅褐色固体。收率54mg(14％)；质谱[M+H]+＝435，437。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
实施例198-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 将300mg(0.91mmol)6-苄氧基-8-(2，2-二羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和183mg(1.09mmol)2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺溶解于3ml乙醇中。加入分子筛，混合物加热80℃，持续30分钟。冷却至环境温度后，加入35mg(0.91mmol)硼氰化钠。混合物在环境温度下搅拌1小时，然后向反应混合物中加入碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机相蒸发后，残余物经色谱处理(洗脱剂己烷/乙酸乙酯/甲醇)。所得到的乙醇胺(223mg)溶解于甲醇中以裂解苄基保护基，然后使用150mg氢氧化钯作为催化剂在环境温度和常压下氢化。通过Celite过滤分离除去催化剂，滤液中不含溶剂，残余物进行色谱处理(硅胶；洗脱剂二氯甲烷/甲醇)。浅褐色固体。
收率76mg(22％)；质谱[M+H]+＝375。
本实施方案中的(R)-和(S)-对映体可以通过仿照本领域已知的常规方法分离其外消旋物得到。
仿照前面合成的实施例，还可以得到根据本发明的下述式1化合物实施例208-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例218-{2-[2-(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例228-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例238-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例248-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例258-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例268-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例278-{2-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例288-{2-[2-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例298-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例308-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例318-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
实施例328-{2-[2-(3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；实施例338-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮。
给药式1化合物的适宜制剂包括例如片剂、胶囊剂、栓剂、溶液、散剂等。药学活性化合物的含量可以占整个组合物的0.05-90重量％，优选0.1-50重量％。适宜的片剂可以通过例如将活性物质与各种已知的赋型剂进行混和制备得到，例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂如玉米淀粉或海藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石和/或延迟释放剂如羧甲基纤维素、醋酞纤维素、或聚乙烯乙酸酯。片剂还可以还有数层。
相应地，包衣片剂可以通过将仿照片剂制备的片芯用通常用于片剂包衣的物质包衣制备得到，所述物质例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为了实现延迟释放或者预防不相容，片芯还可以由多层组成。类似地，所述片剂包衣可以由几层组成以实现延迟释放，这可以采用针对片剂的上述各种赋型剂。
含有本发明活性物质或者活性物质组合的糖浆或酏剂，另外还可以含有甜味剂例如糖精、环己烷氨基磺酸盐、甘油或糖，以及增香剂(flavour enhancer)例如调味剂如香草醛或桔子萃取物。它们还可以含有悬浮助剂或者增稠剂例如羧甲基纤维素钠，润湿剂例如脂肪醇与环氧乙烷的缩和产物，或者防腐剂例如对羟基苯甲酸酯。
溶液可以按照常规方法制备，例如加入等渗剂、防腐剂例如对羟基苯甲酸酯或者稳定剂例如乙二胺四乙酸的碱金属盐，同时任选使用乳化剂和/分散剂，如果使用水作为稀释剂的话，还可以任选使用有机溶剂作为增溶剂或助溶剂，同时可以将溶液转移至注射小瓶或安瓿或者输注瓶中。
含有一种或多种活性物质或者活性物质的组合的胶囊剂可以通过例如将这些活性物质与惰性载体如乳糖或山梨糖醇混和，然后将其封装入明胶胶囊中制备得到。
适宜的栓剂可以通过例如将实现上述目的的各种载体例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物进行混和而制备得到。
可以使用的赋型剂包括例如各种可药用有机溶剂例如石蜡(如石油馏分)、植物油(如花生或芝麻油)、单或多官能醇(如乙醇或甘油)，各种载体诸如天然矿粉(如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿粉(如高度分散的硅酸和硅酸盐)、糖(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化剂(如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)以及润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸钠)。
对于口服而言，显然上述片剂除了含有上述载体之外，还可以含有各种添加剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙以及各种添加物质例如淀粉优选马铃薯淀粉、明胶等。诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石的润滑剂可用于制备片剂。在含水混悬剂的情形中，除了上述赋型剂之外，还可以将活性物质与各种增香剂或着色剂混合。
在根据本发明的式1化合物用于治疗哮喘或COPD的优选用途中，尤其优选使用适合吸入的制剂或药物制剂。吸入制剂包括吸入粉末、含有推进剂的计量气雾剂或者不含推进剂的吸入溶液。在本发明范围内，术语不含推进剂的吸入溶液还包括浓缩物或者无菌随时可用(ready to use)的吸入溶液。在本发明范围内可以使用的各种制剂将在本说明书的下一部分进行详细描述。
可用于本发明的吸入粉末可以含有式1化合物本身或者与适宜的生理学可接受的赋型剂的混合物。
如果活性物质1是与生理学上可接受的赋型剂相混和的话，则下述生理学上可接受的赋型剂可用于制备本发明上述的吸入粉末单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖和多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或者这些赋型剂的混合物。优选使用单糖或二糖，同时优选使用乳糖或葡萄糖，尤其优选(但非唯一)使用它们的水合物形式。对于本发明目的而言，乳糖是特别优选的赋型剂，同时乳糖单水合物最为优选。
在本发明的吸入粉末范围内，各种赋型剂具有至多250μm的最大平均粒径，优选为10-150μm，最优选为15-80μm。在部分情形中，可以适当地向上述赋型剂中加入平均粒径为1-9μm的更细的赋型剂。这些更细的赋型剂同样选自前面所列举的可能的赋型剂。最后，为了制备得到本发明的吸入粉末，将粒径优选为0.5-10μm、更优选为1-5μm的微粉活性物质1加入至赋型剂混合物中。通过研磨并微粉化，然后最后将各种成分混合物在一起的制备本发明吸入粉末的方法可从现有技术中已知。
根据本发明的吸入粉末可以使用本领域已知的各种吸入器给药。
含有本发明的推进气体的吸入气雾剂可以含有溶解于推进气体中的或者为分散形式的化合物1。化合物1可以被包含在单独的制剂或者共同的制剂中，其中化合物1可以是溶解的，也可以是分散的，或者在每种情形中，仅有一种组分是溶解的，而另一种组分是分散的。
可用于制备吸入气雾剂的推进气体可由现有技术已知。适宜的推进气体选自烃类例如正丙烷、正丁烷或异丁烷以及卤代烃类例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟代衍生物。上述推进气体可以单独使用，也可以混和一起使用。特别优选的推进气体是选自TG134a和TG227及其混合物中的卤代烷衍生物。
推进剂驱动的吸入气雾剂还可以含有其它成分，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂和pH调节剂。所有这些成分都是本领域已知的。
根据本发明上述的推进剂驱动的吸入气雾剂可以使用本领域已知的各种吸入器(MDIs＝计量吸入器)给药。
此外，根据本发明的活性物质1可以以不含推进剂的吸入溶液和混悬剂形式施用。可使用的溶剂可以是水性或醇性的，优选乙醇溶液。所述溶剂可以是水本身或者水与乙醇的混合物。乙醇相对于水的相对比例没有限制，但优选最大为至多70体积％，尤其优选为至多60体积％，最优选为至多30体积％。其余体积由水组成。使用适宜的酸将含有1的溶液或混悬剂调节至pH为2-7，优选2-5。pH可以使用选自无机酸或有机酸中的酸进行调节。特别适宜的无机酸实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别适宜的有机酸实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸。优选的无机酸是盐酸和硫酸。还可以使用与活性物质之一已经形成酸加成盐的酸。在有机酸中，优选抗坏血酸、富马酸和柠檬酸。如果需要的话，可以使用上述酸的混合物，尤其是当这些酸除了具有酸化性质之外，还具有其它性质时，例如调味剂，抗氧化剂或络合剂，如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，尤其优选使用盐酸调节pH。
如果需要的话，在这些制剂中可以省去加入依地酸(EDTA)或者一种其已知的盐依地酸钠作为稳定剂或络合剂。其它实施方案中可以含有该化合物或者这些化合物。在优选实施方案中，基于依地酸钠其含量小于100mg/100ml，优选小于50mg/100ml，更优选小于20mg/100ml。通常，优选其中依地酸钠含量为0-10mg/100ml的吸入溶液。
可以将共溶剂和/或其它赋型剂加入至不含推进剂的吸入溶液中。优选的共溶剂是含有羟基或者其它极性基团的共溶剂，例如醇特别是异丙醇，二醇特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇以及聚氧乙烯脂肪酸酯。本文中的术语赋型剂和添加剂是指任意的药理学上可接受的物质，其不是活性物质，但是可以与活性物质或物质配制在生理学上适宜的溶剂中，从而改善活性物质制剂的性质。优选这些物质不具有药理学作用，或者对于所需治疗而言，不具有明显或至少不希望的药理学作用。所述赋型剂和添加剂包括例如表面活性剂如大豆卵磷脂、油酸、山梨坦酯如聚山梨酯、聚乙烯吡咯烷酮，其它稳定剂、络合剂、抗氧化剂和/或保证或延长已制备的药物制剂贮存寿命的防腐剂、调味剂、维生素和/或本领域已知的其它添加剂。所述添加剂还包括药理学上可接受的盐，例如作为等渗剂的氯化钠。
优选的赋型剂包括抗氧化剂例如抗坏血酸(只要其没有被用于调节pH)，例如维生素A、维生素E、生育酚以及类似的存在于人体中的维生素和维生素前体。
可以使用防腐剂保护制剂免遭热原污染。适宜的防腐剂是本领域已知的，尤其是本领域已知浓度的十六烷基吡啶氯化物、苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐例如苯甲酸钠。上述防腐剂浓度优选为至多50mg/100ml，更优选为5-20mg/100ml。
优选的制剂中除了含有溶剂水和活性物质1之外，只含有苯扎氯铵和依地酸钠。在另一优选实施方案中，不含依地酸钠。
根据本发明化合物的剂量当然主要取决于给药方法和待治疗的不适。在吸入给药时，式1化合物其特征在于即使按照微克级范围的剂量给药，也具有高的效力。式1化合物在微克级范围以上也可以有效使用。其次剂量也可以在例如克级范围内。
本发明另一方面涉及上述的药物制剂，其特征在于其中含有式1化合物，特别优选通过吸入给药的上述药物制剂。
下述制剂实施例用于示例性说明本发明而不是对其范围构成限制
药物制剂实例A)片剂 每片式1的活性物质 100mg乳糖 140mg玉米淀粉 240mg聚乙烯吡咯烷酮 15mg硬脂酸镁 5mg500mg将研细的活性物质、乳糖和一部分玉米淀粉混和在一起。混合物过筛后，用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液润湿，捏合，湿法制粒并干燥。将上述颗粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁过筛后混和在一起。混合物压制得到具有适宜形状和大小的片剂。
B)片剂 每片式1的活性物质 80mg乳糖 55mg玉米淀粉 190mg微晶纤维素 35mg聚乙烯吡咯烷酮 15mg羧甲基淀粉钠 23mg硬脂酸镁 2mg400mg将研细的活性物质、一部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮混和在一起，混合物过筛后，用剩余的玉米淀粉和水处理形成颗粒，将其干燥并过筛。加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混和后混合物压制形成具有适宜大小的片剂。
C)安瓿溶液式1的活性物质 50mg氯化钠 50mg注射用水 5ml将活性物质在其自身pH下，或者任选在pH 5.5-6.5下溶解于水中，加入氯化钠使溶液呈等渗。所得到的溶液滤除热原后，滤液在无菌条件下转移至安瓿中，然后将其灭菌和热熔密封。安瓿中含有5mg、25mg和50mg活性物质。
D)计量气雾剂式1的活性物质0.005三油酸山梨坦(sorbitolan trioleate) 0.1单氟三氯甲烷以及TG134a∶TG227 2∶1 加至100将混悬剂转移至具有计量阀的常规气雾剂容器中。优选每喷一次递送50μl混悬剂。如果需要的话，活性物质还可以以更高的剂量计量给药(例如0.02重量％)。
E)溶液(mg/100ml)活性物质1333.3mg苯扎氯铵 10.0mgEDTA 50.0mgHCl(1n) 加至pH3.4上述溶液按照常规方式制备。
F)吸入粉末式1的活性物质12μg乳糖单水合物 加至25mg将各成分混合在一起，按照常规方法制备上述吸入粉末。
权利要求
1.通式1化合物在制备用于治疗选自下述的呼吸疾病的药物组合物的用途各种起因引起的阻塞性肺疾病、各种起因引起的肺气肿、限制性肺疾病、间质性肺疾病、囊性纤维化、各种起因引起的支气管炎、支气管扩张、ARDS(成人呼吸窘迫综合症)以及各种形式的肺水肿， 其中n表示1；R1表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R2表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R3表示C1-C4烷基、OH、卤素、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4亚烷基-COOH、-O-C1-C4亚烷基-CO-O-C1-C4烷基，条件是如果R1和R2各自表示邻甲基，则R3不能同时为OH。
2.根据权利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示C1-C4烷基、OH、氟、氯、溴、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4亚烷基-COOH、-O-C1-C4亚烷基-CO-O-C1-C4烷基，条件是如果R1和R2各自表示邻甲基，则R3不能同时为OH。
3.根据权利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氢或C1-C4烷基；R2表示氢或C1-C4烷基；R3表示C1-C4烷基、OH、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4亚烷基-COOH或者-O-C1-C4亚烷基-CO-O-C1-C4烷基，条件是如果R1和R2各自表示邻甲基，则R3不能同时为OH。
4.根据权利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氢、甲基或乙基；R2表示氢、甲基或乙基；R3表示甲基、乙基、OH、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基或者-O-CH2-COO乙基，条件是如果R1和R2各自表示邻甲基，则R3不能同时为OH。
5.根据权利要求1-4中任意一项的通式1化合物的用途，其中R3表示甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基或者-O-CH2-COO乙基，同时R1、R2和n具有权利要求8-11中给定的含义。
6.根据权利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R2表示卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R3表示卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基。
7.根据权利要求6的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氟、氯、甲基或甲氧基。
8.根据权利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氢；R2表示氢、氟、氯或甲基；R3表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、OH、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基、-O-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-CH2-COO乙基。
9.根据权利要求8的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氢；R2表示氢、氟、氯或甲基；R3表示OH、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基或者-O-CH2-COOH。
10.根据权利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1和R2表示氢；R3表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、OH、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基、-O-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-CH2-COO甲基或者-O-CH2-CH2-CH2-COO乙基。
11.根据权利要求10的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1和R2表示氢；R3表示OH、氟、氯、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH，优选OH、氟、氯、乙氧基或甲氧基。
12.根据权利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R2表示氢、卤素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R3表示氢。
13.根据权利要求12的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氢。
14.根据权利要求1-13中任意一项的通式1化合物在制备治疗选自下列的阻塞性肺疾病的药物组合物中的用途支气管哮喘、儿科哮喘、重症哮喘、急性哮喘发作和慢性支气管炎，而根据本发明尤其优选使用它们制备用于治疗支气管哮喘的药物组合物。
15.根据权利要求1-13中任意一项的通式1化合物在制备治疗来源于COPD(慢性阻塞性肺疾病)或α1-蛋白酶抑制因子缺乏引起的肺气肿的药物组合物中的用途，。
16.根据权利要求1-13中任意一项的通式1化合物在制备治疗选自下列的限制性肺疾病的药物组合物中的用途变应性肺泡炎，由工作相关有毒物质引发的限制性肺疾病例如石棉沉着病或矽肺病，以及由肺肿瘤例如淋巴管癌、支气管肺泡癌和淋巴瘤引起的限制。
17.根据权利要求1-13中任意一项的通式1化合物在制备治疗选自下列的间质性肺疾病的药物组合物中的用途由感染例如由病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫或者其它病原体感染引起的肺炎，由各种因素例如误吸和右心功能不全引起的肺炎，放射诱发的肺炎或纤维化，胶原性疾病例如红斑狼疮、系统性硬皮病或结节病，肉芽肿病例如伯克氏病、特发性间质性肺炎或特发性肺纤维化(IPF)。
18.根据权利要求1-13中任意一项的通式1化合物在制备治疗囊性纤维化或粘液粘稠病、支气管扩张或ARDS(成人呼吸窘迫综合症)的药物组合物中的用途，。
19.根据权利要求1-13中任意一项的通式1化合物在制备治疗支气管炎例如由细菌或病毒感染引起的支气管炎、变应性支气管炎和毒性支气管炎的药物组合物中的用途。
20.根据权利要求1-13中任意一项的通式1化合物在制备治疗肺水肿例如误吸或吸入毒性物质和异物后的毒性肺水肿的药物组合物中的用途。
全文摘要
本发明涉及通式1化合物的用途，其中基团R
文档编号A61P11/00GK1946406SQ200580012623
公开日2007年4月11日 申请日期2005年4月18日 优先权日2004年4月22日
发明者蒂里·布伊索, 英戈·科尼茨基, 萨拜因·佩斯特, 安德烈亚斯·施纳普, 克里斯托弗·霍恩克, 菲利普·勒斯滕伯格, 克劳斯·鲁道夫, 库尔特·施罗姆, 弗兰克·布特纳, 克劳迪娅·海因, 赫尔曼·肖伦伯格 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司
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