含有聚乙二醇和电解质的压制药物组合物的制作方法
专利名称：含有聚乙二醇和电解质的压制药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗便秘、粪便梗塞、粪便停滞、肠气痉挛、肠胃气胀的组合物，还涉及用于立式灌肠、结肠泻剂或结肠清洗的组合物。本发明特别涉及用于治疗便秘的组合物。本发明还进一步涉及该组合物的使用方法。
背景技术：
便秘是一种通常会引起不适的普遍情况。粪便滞留在结肠和/或直肠会引起身体不适和头痛。在极端情况下，直肠中存在硬粪块或干粪块会造成长时间的便秘和大便疼痛。
人们开发了很多便秘的治疗方法，包括饮食控制(例如增加食物中的纤维含量以及不食用被认为会引起便秘的食物)、泻药和灌肠剂。泻药是促进和帮助通便的药剂。渗透性的泻药可以使水分保留在结肠内腔，从而抵消正常的结肠脱水作用。通过抑制结肠的脱水作用，渗透性的泻药可以产生更柔软、体积更大并且更易于排出的流状粪便。
目前使用的很多渗透性泻药都包含聚乙二醇(PEG)。该组合物还可以包含电解质。Movicol是一款在市场上有售的包含聚乙二醇和电解质的泻药。Movicol在英国及其他国家可以购自Norgine有限公司(Chaplin House，Widewater Place，Moorhall Road，Harefield，Middlesex UB9 6NS，UK)。它是以小袋装出售的，每袋含有13.8g粉末。每袋的成份组成如下Macrogol(聚乙二醇)335013.125g；氯化钠350.7mg；碳酸氢钠178.5mg；氯化钾46.6mg；以及调味料和甜味剂(微量)。该小袋装中还包含使用指导，标明将粉末与125mL的水调和服用。
很多患者在服用Movicol或其他基于聚乙二醇的粉末状、颗粒状、溶液状、悬浮液状的泻药时，会感到口感不好而且太咸。这些不良感受会导致患者的抵触情绪。
在很多诊断和外科手术之前，例如在结肠镜检查、钡灌肠检查或结肠手术之前都需要进行结肠清洗。结肠清洗对于防止低位肠的术后感染也十分有效。结肠清洗也被认为是结肠清空。
一种结肠清洗的方法是立式灌肠，即通过饮用或由鼻饲管灌入大量电解质。这种灌肠液也被认为是肠道或消化道清洗液。摄入该溶液会导致体液诱发性腹泻，从而达到清洗结肠的目的。大多数常用的灌肠液都包含聚乙二醇。1980年，Davis和他的同事报道了一种灌肠液的进展，如他们所述该灌肠液是和微量的水及电解质的吸收或分泌联系在一起的(Davis G.R.et al.，Gastroenterology，1980，78，991-995)。该溶液包含硫酸钠和聚乙二醇。如Davis等人所述，该溶液除了包含硫酸钠(40.0mM，5.68g/L)和聚乙二醇(PEG 4000“carbowax”，64g/L)以外，还包含氯化钠(25mM，1.463g/L)、氯化钾(10mM，0.745g/L)、碳酸氢钠(20mM，1.680g/L)和水。该溶液的服用剂量为4升，并且对清洗胃肠道很有效。一种相关溶液已经被商品化，其商品名GoLYTELY(Braintree Laboratories Inc，Braintree，Massachusetts，U.S.A.)。
于1996年8月开始销售的商品化的GoLYTELY组合物是干燥粉末状的，包含硫酸钠(40.0mM，5.685g/L)、氯化钠(25mM，1.464g/L)、氯化钾(10mM，0.743g/L)、碳酸氢钠(20mM，1.685g/L)、以及PEG 3350聚乙二醇(59g/L)，并将其兑水至4升。GoLYTELY也以水溶液的形式出售。
和服用泻药组合物一样，患者服用GoLYTELY或其他基于PEG的清洗液同样感到溶液味道不好。这些不良感受会导致患者的抵触情绪。
粪便停滞或被称为粪便滞留是指大量粪便滞留在直肠或结肠末端不能畅通。治疗粪便滞留的方法和治疗上述便秘及结肠清洗的方法大致相同，但通常，其剂量要比治疗便秘的情况下所需的剂量更大。
因此，推荐的一种使用Movicol的疗法为每天将8小袋Movicol(每袋包含成分的量如上所述)溶于1升水中，在6小时内饮用，一般最多持续3天。
如同服用其他泻药和清肠组合物一样，很多患者在服用Movicol或基于聚乙二醇的组合物以治疗粪便停滞时，会感到溶液味道不好。这些不良感受会导致患者的抵触情绪。
因此，对于泻药、及用于粪便停滞的治疗、以及灌肠配制品，仍然需要改良其味道(不要太咸)和口感。
发明内容
本发明提供了一种压制药物组合物，包含分子量为2000～4500的聚乙二醇，其中聚乙二醇占到组合物重量的80～99.5t％；以及一种或多种电解质。
该压制药物组合物用于治疗便秘、粪便停滞、粪便滞留、肠气痉挛、或肠胃气胀；或用于立式灌肠、结肠泻剂或结肠清洗。特别提供了一种用于治疗便秘、粪便停滞、粪便滞留、肠气痉挛、肠胃气胀的组合物。本发明还提供了一种用于立式灌肠、结肠泻剂或结肠清洗的组合物。
人们惊讶地发现，一种包含聚乙二醇的压制药物组合物，例如，固体药片，明显比先前公开的组合物味道更好，而且服用效果很好。事实证明，本发明的包含聚乙二醇的压制药物组合物，较之先前公开的液体或干燥粉末或颗粒状组合物，具有更易接受的味道和口感。
本发明的压制药物组合物中聚乙二醇占到组合物的80～99.5wt％。组合物中的其余物质为电解质以及可选的选自赋形剂、甜味剂和调味剂中的一种或几种的组分。
在本发明的组合物中使用的聚乙二醇(PEG)具有的平均分子量优选为2000或更大。聚乙二醇具有的平均分子量进一步优选为2500或更大。聚乙二醇具有的平均分子量优选为4500或更小。例如，PEG可以选择PEG 3350或PEG 4000。更进一步优选为PEG 4000。该产品已经商品化，例如，Dow化学公司、Clariant GmbH或BASF旗下商品名为Macrogol 3350的产品。
在本发明的药物配制品中，聚乙二醇的用量和浓度必须达到对患者应有的药效。最近上市的含有聚乙二醇成分的产品Movicol是针对成人患者的，每一小袋含有13.125g的PEG3350，成人被要求每天服用1～3袋，(也就是说每天13.125g～39.375g的PEG)，以治疗便秘。本发明的用于治疗便秘的压制药物组合物也近似含有相同总量的聚乙二醇。因此，本发明的组合物中可以包含大于5g的聚乙二醇，进一步优选为大于10g的聚乙二醇。本发明的组合物中可以包含小于20g的聚乙二醇，进一步优选为包含小于15g的聚乙二醇。本发明的组合物可以包含5～20g的聚乙二醇，优选为10～15g的聚乙二醇，例如13.125g的聚乙二醇。特定的组合物可以选择将剂量分为少量多次摄入，而聚乙二醇的总摄入量大致为10～15g。
一种特别的方便装压制组合物包含1.5～5.5g聚乙二醇，优选为2.0～3.3g聚乙二醇，例如，2.5g或2.625g聚乙二醇。患者被建议咀嚼或含服3～5片这样的药片，从而使摄入的聚乙二醇总剂量达到10～15g。
或者，两份、三份、或四份的剂量单位也是适当的，也就是说，同时服用两份、三份、或四份的剂量单位以达到有效的剂量。因此，代表二分之一剂量的剂量单位的组合物可以包含2～10g聚乙二醇，优选为5～7.5g聚乙二醇，例如6.563g聚乙二醇。患者被建议每天服用2～6份这样剂量单位的组合物，从而使他们每天摄入的聚乙二醇为13.125g～39.375g。同样，代表三分之一剂量的剂量单位的组合物可以包含1.67～6.67g聚乙二醇，优选为3.33～5g聚乙二醇，例如4.375g聚乙二醇。患者被建议每天服用3～9份这样剂量单位的组合物，从而使他们每天摄入的聚乙二醇为13.125g～39.375g。同样，代表四分之一剂量的剂量单位的组合物可以包含1～5g聚乙二醇，优选为2.5～3.75g聚乙二醇，例如3.281g聚乙二醇。患者被建议每天服用4～12份这样剂量单位的组合物，从而使他们每天摄入的聚乙二醇为13.125g～39.375g。
对于粪便停滞，也被称为粪便滞留的治疗，成年人被指导每天服用6～10袋Movicol(通常是溶解于水中服用的)(即每天摄入78.75g～131.25g聚乙二醇)。本发明的组合物适当的小包装剂量的数量与已知的提供相同数量聚乙二醇含量的工艺类似，例如，可以指定15～65份剂量的本发明的组合物，每份剂量中含有2～5g例如4g的聚乙二醇，从而使患者每天摄入的聚乙二醇为78.75g～131.25g。
最近上市的儿童产品，每袋中聚乙二醇的含量比其成人产品更少。例如，治疗儿童粪便停滞的Movicol产品(商品名为Movicol Paediatric Plain)，含有6.563g的PEG 3350，要求兑水为62.5mL的溶液。对于儿童患者来说，上述成人剂量的一半可以适合作为完整剂量服用。因此，本发明的儿童用组合物可以包含2～10g聚乙二醇，优选为5～7.5g聚乙二醇，例如6.563g聚乙二醇。粪便停滞的儿童患者，根据其年龄，建议每天服用2～12该剂量单位的组合物。通常治疗儿童粪便停滞，需要服用Movicol Paediatric Plain，以7天为一个疗程，剂量递增。2～4岁的儿童通常建议第一天服用本发明的组合物2剂量单位，到第七天时增加至8剂量单位，而对于5～11岁的儿童，建议在第一天时服用4剂量单位，到第七天时增加至12剂量单位。
对于结肠清洗，上述介绍过的最近上市的组合物，患者的摄入量为每剂量200～300g聚乙二醇。类似的聚乙二醇剂量同样适用于本发明的用于结肠清洗的压制药物组合物。因此，发明的组合物可以包含200～300g聚乙二醇。特定的组合物可以选择用小包装分装，从而同时需要摄入两份、三份、或更多份的单位剂量以达到有效剂量。这种小剂量包装是总剂量的适当分量。如果本发明的组合物每份单位剂量包含5～7.5g聚乙二醇，例如，6.563g聚乙二醇，那么患者需要服用25～60份的组合物单位。优选将压制药物组合物溶于水后服用。
本发明的药物组合物包含一种或多种电解质。聚乙二醇通过在肠内的渗透作用而具有泻药的效果。聚乙二醇在肠道不会被明显吸收。当单独服用时，聚乙二醇具有电解质渗出效果，因此可以导致患者的电解质水平下降。因此，在本发明组合物中优选含有一种或多种电解质。钠离子和钾离子尤其适用。这些离子可以存在于任何适当形式的盐中，例如其盐酸盐、碳酸氢盐、山梨酸盐、安息香酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、苹果酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。特别优选为盐酸盐和碳酸氢盐，例如，氯化钠、氯化钾和碳酸氢钠。
电解质优选为氯化钠、碳酸氢钠、或氯化钾。本发明的组合物进一步优选包含所有这些电解质。
一种优选的组合物配方的每份剂量中包含13.125g聚乙二醇，氯化钠的含量优选为0.1～1.0g，进一步优选为0.2～0.6g，例如，0.3～0.5g，例如，0.3507g。对于包含不同含量的聚乙二醇的组合物，氯化钠的含量与聚乙二醇的含量成正比变化。
一种优选的组合物配方的每份剂量中包含2.5g聚乙二醇，氯化钠的含量优选为0.01～0.2g，进一步优选为0.03～0.11g，例如，0.05～0.09g，例如，0.0668g。
一种优选的组合物配方的每份剂量中包含13.125g聚乙二醇，碳酸氢钠的含量优选为0.05～0.5g，进一步优选为0.1～0.3g，例如，0.15～0.25g，例如，0.1785g。对于包含不同含量的聚乙二醇的组合物，碳酸氢钠的含量与聚乙二醇的含量成正比变化。
一种优选的组合物配方的每份剂量中包含2.5g聚乙二醇，碳酸氢钠的含量优选为0.01～0.1g，进一步优选为0.02～0.06g，例如，0.03～0.05g，例如，0.0340g。
一种优选的组合物配方的每份剂量中包含13.125g聚乙二醇，氯化钾的含量优选为0.01～0.15g，进一步优选为0.02～0.1g，例如，0.03～0.06g，例如，0.0466g。对于包含不同含量的聚乙二醇的组合物，氯化钾的含量与聚乙二醇的含量成正比变化。
一种优选的组合物配方的每份剂量中包含2.5g聚乙二醇，氯化钾的含量优选为0.002～0.03g，进一步优选为0.004～0.019g，例如，0.008～0.01g，例如，0.00888g。
本发明的压制药物组合物可以包含硫酸钠。
一种优选的组合物配方的每份剂量中包含13.125g聚乙二醇，硫酸钠的含量可以为0.2～2g，优选为0.5～1.6g，例如，0.7～1.3g，例如，0.9375g。
一种优选的组合物配方是的每份剂量中包含2.5g聚乙二醇，硫酸钠的含量优选为0.04～0.5g，进一步优选为0.1～0.3g，例如，0.15～0.25g，例如，0.179g。
本发明的压制药物组合物可以包含5～20g分子量为2500～4500的聚乙二醇、0.1～1.0g氯化钠、0.05～0.5g碳酸氢钠、0.01～0.15g氯化钾，还可以包含0.2～2g的硫酸钠。
本发明的压制药物组合物可以包含1.5～5.5g分子量2500～4500的聚乙二醇、0.0401～0.147g氯化钠、0.0204～0.0748g碳酸氢钠、0.00533～0.0195g氯化钾，还可以包含0.107～0.393g的硫酸钠。
本发明的压制药物组合物可以包含抗坏血酸或抗坏血酸盐。
本发明的压制药物组合物可以包含一种或多种药用赋形剂，尤其是压制赋形剂。
合适的药物赋形剂包括硬脂酸镁、纤维素以及纤维素衍生物、淀粉以及淀粉衍生物、乳糖以及乳糖衍生物、右旋糖、甘露醇和山梨糖醇。尤其当赋形剂为右旋糖、甘露醇和山梨糖醇时，在生产时可以将组合物喷雾干燥。
本发明的压制药物组合物，除了聚乙二醇以外，优选不包含其他活性组分。在本发明的压制药物组合物的一个实施方式中不包含其他具有泻药活性的组分。
本发明的压制药物组合物优选含有一种或多种甜味剂。人工合成的或源自天然的甜味剂，可以单独使用或混合使用。适用的甜味剂包括糖精、糖精钠、环己氨基磺酸钠、丁磺氨钾(acesulfame potassium)、甜味蛋白(thaumatin)、新橘皮苷二氢查耳酮、甘草酸铵和天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯，但并不限于此。甜味剂大约占最终组合物的0.01～1.0wt％，优选为0.025～0.25wt％，例如0.07～0.08wt％。当将两种甜味剂混合使用时，两种甜味剂之间的重量比约为1∶10～10∶1。
本发明的压制组合物优选包含一种或多种调味剂。适用的调味剂可以购自InternationalFlavors&Fragrances公司(IFF(GB)Ltd，Duddery Hill，Haverhill，Suffolk，CB9 8LG，UnitedKingdom)，并且包括通常用于食品和药品的调味剂。适用的调味剂的例子包括覆盆子柠檬味、柠檬味、柠檬/酸橙味、可乐味和香橙味。为得到较好的口味，调味剂的用量根据调味剂特性的不同而不同。典型的适当的调味剂用量为0.1～20wt％。优选使用1.0～15wt％的调味剂。其中确切的调味剂的用量应根据调味剂的强度而定。例如，如果使用香橙味调味粉，适合的用量为10～12wt％。如果使用可乐味调味粉，适合的用量为4～5wt％。除了调味剂以外，可以还可以使用增味剂。增味剂包括柠檬酸。
通常还会用到掩盐剂(salt masking agent)。掩盐剂的例子包括糖酸钠(E954)、阿拉伯胶/阿拉伯树胶(E414)、天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯(E951)和新橘皮苷二氢查耳酮(E0959)或其混合物。为得到较好的口味，掩盐剂的用量根据掩盐剂的强度而定。典型的适当的掩盐剂的用量为1～6wt％。优选使用2～5wt％的掩盐剂，进一步优选为3～4wt％。确切的调味剂的用量应根据使用的掩盐剂的强度而定。
根据本发明优选的组合物含有5～20g分子量为2500～4500的聚乙二醇、0.2～0.6g硫酸钠、0.1～0.3g碳酸氢钠、0.02～0.1g氯化钾、赋形剂例如硬脂酸镁或微晶纤维素、0.002～0.05g丁磺氨钾、调味剂和掩盐剂。
根据本发明，另一种优选的组合物含有1.0～5g分子量为2500～4500的聚乙二醇、0.04～0.15g硫酸钠、0.02～0.075g碳酸氢钠、0.004～0.025g氯化钾、赋形剂例如硬脂酸镁或微晶纤维素0.0004～0.0125g丁磺氨钾、调味剂和掩盐剂。
本发明的压制药物组合物为口服药。本发明的压制药物组合物优选为药片、小球、药丸或药块。在一种实施方式中，可以被咀嚼或含服。
本发明还提供了一种压制药物组合物，包含分子量为2000～4500的聚乙二醇、选自氯化钠、碳酸氢纳、氯化钾中的一种或多种的电解质，该压制药物组合物是用于治疗便秘、粪便停滞、粪便滞留、肠气痉挛、或肠胃气胀；或用于立式灌肠、结肠泻剂或结肠清洗。
本发明的压制药物组合物进一步还具有可以易于生产和包装的优点。例如，可以采用药片生产中使用的生产和包装技术。
本发明的压制药物组合物通常是以干燥粉末的形式混合在一起，然后压制为所需的形状。
本发明还提供了一种制备压制药物组合物的方法，包含以下步骤a)分子量为2000～4500的聚乙二醇与一种或多种电解质、可选的选自于一种或多种甜味剂、一种或多种调味剂、一种或多种赋形剂、抗坏血酸和/或抗坏血酸盐、硫酸钠中的一种或多种组分、以及其他可选的组分混合在一起；以及b)将该混合物压制为压制药物组合物。
制备压制药物组合物的方法的工艺已经为人们所熟知，例如，可以参见Rudnic，E.，andSchwartz，J.B Oral Solid Dosage Form，Chapter 92，Tablets，pp.1615-1641，in Remington’s，19thEd..
本发明还提供了一种治疗便秘、粪便停滞、粪便滞留、肠气痉挛、或肠胃气胀的方法，根据本发明，对于需要进行上述治疗的哺乳动物，服用有效剂量的压制药物组合物。哺乳动物优选为人类。本发明尤其提供了一种治疗哺乳动物便秘的方法。
本发明还提供了一种根据本发明通过有效剂量的压制药物组合物，以清洗哺乳动物结肠的方法。哺乳动物优选为人类。
本发明进一步提供了压制药物组合物的应用，根据本发明，用于生产为了治疗哺乳动物的便秘、粪便停滞、粪便滞留、肠气痉挛、或肠胃气胀的药物。本发明还提供了压制药物组合物的用途，根据本发明，用于生产清洗结肠的药物。
本发明进一步提供了压制药物组合物的应用，根据本发明，用于生产治疗便秘的药物。
本发明进一步提供了使用聚乙二醇的应用，用于生产治疗便秘的药物，所述药物为压制药物组合物。
以下通过实施例(但不仅限于此)来说明本发明。
具体实施例方式
A.实施例配方配方1以下这些成分混合为粉末形式Macrogol3350 13.125g氯化钠 0.3507g碳酸氢钠 0.1785g氯化钾 0.0466g丁磺氨钾 0.010g配方1a进一步包括香橙味调味粉(IFF No.17.02.1247，占粉末混合物的11wt％，即1.508g)和掩盐剂(占粉末混合物的3.45wt％，即0.473g)。配方1b进一步包括可乐味调味粉(IFFNo.15.02.3366，占粉末混合物的4.4wt％，即0.603g)和掩盐剂(占粉末混合物的3.45wt％，即0.473g)。配方1c进一步包括覆盆子柠檬酸调味粉(IFF No.10.84.8966，占粉末混合物的1.5wt％，即0.206g，覆盆子柠檬酸调味粉包含掩盐剂)。
掩盐剂为IFF出售的第13.63.0145号商品，包含6.8％的钠糖(E954)、4.6％的阿拉伯胶/阿拉伯树胶(E414)、4.1％的天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯(E951)、以及0.09％的新橘皮苷二氢查耳酮(E0959)、以及天然乳糖和天然的同类调味剂。
然后将粉末混合物进行压制。
配方2以下这些成分混合为粉末形式Macrogol3350 13.125g氯化钠0.3507g碳酸氢钠 0.1785g氯化钾0.0466g丁磺氨钾 0.010g配方2a进一步包括香橙味调味粉(IFF No.15.02.9804，占粉末混合物的2wt％，即0.264g)、掩盐剂(占粉末混合物的4wt％，即0.548g)以及起泡粉(IFF No.17.43.6575，占粉末混合物的10wt％，即1.371g)。配方2b进一步包括可乐味调味粉(IFF No.15.02.3366，占粉末混合物的1.5wt％，即0.206g)、掩盐剂(占粉末混合物的4wt％，即0.548g)以及起泡剂粉(IFF No.17.43.6575，占粉末混合物的10wt％，即1.371g)。
掩盐剂为IFF出售的第13.63.0145号商品，包含6.8％的钠糖(E954)、4.6％的阿拉伯胶/阿拉伯树胶(E414)、4.1％的天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯(E951)、以及0.09％的新橘皮苷二氢查耳酮(E0959)、以及天然乳糖和天然的同类调味剂。
然后将粉末混合物进行压制。
配方3以下这些成分混合为粉末形式Macrogol3350 13.125g硫酸钠0.9375g氯化钠0.3507g碳酸氢钠 0.1785g氯化钾0.0466g丁磺氨钾 0.010g配方3a进一步包括香橙味调味粉(IFF No.17.02.1247，占粉末混合物的11wt％，即1.508g)以及掩盐剂(占粉末混合物的3.45wt％，即0.473g)。配方3b进一步包括可乐味调味粉(IFF No.15.02.3366，占粉末混合物的4.4wt％，即0.603g)以及掩盐剂(占粉末混合物的3.45wt％，即0.473g)。配方3c进一步包括覆盆子柠檬酸调味粉(IFF No.10.84.8966，占粉末混合物的1.5wt％，即0.206g，覆盆子柠檬酸调味粉包含掩盐剂)。
掩盐剂是IFF出售的第13.63.0145号商品，包含6.8％的钠糖(E954)、4.6％的阿拉伯胶/阿拉伯树胶(E414)、4.1％的天(门)冬氨酰苯丙氨酸甲酯(E951)、以及0.09％的新橘皮苷二氢查耳酮(E0959)、以及天然乳糖和天然的同类调味剂。
然后将粉末混合物进行压制。
B.口味测试比较本发明的组合物与用先前工艺的组合物的可接受度。选用Movicol配制品作为先前工艺的组合物，购自Norgine有限公司(Chaplin House，Widewater Place，Moorhall Road，Harefield，Middlesex UB9 6NS，UK)。以小袋装提供的粉末，每袋含有13.8g粉末。每包含有下列成分Macrogol(聚乙二醇)335013.125g；氯化钠350.7mg；碳酸氢钠178.5mg；以及氯化钾46.6mg。将一包组合物的成分通过加水配成125mL的溶液。
在口味测试中，六个健康的志愿者，均服用一份Movicol配制品和一份配方1c的组合物。每个实验者都说他们更倾向于服用由压制药物配制而成的饮用溶液。
权利要求
1.一种压制药物组合物，包含分子量为2000～4500的聚乙二醇，所述聚乙二醇占到组合物的80～99.5wt％；以及一种或多种电解质。所述压制药物组合物是用于治疗便秘、粪便停滞、粪便滞留、肠气痉挛、或肠胃气胀；或用于立式灌肠、结肠泻剂或结肠清洗。
2.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述电解质选自于氯化钠、碳酸氢钠或氯化钾。
3.一种如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，进一步包含一种或多种甜味剂。
4.一种如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，进一步包含一种或多种调味剂。
5.一种如权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，包含5～20g分子量为2500～4500的聚乙二醇、0.1～1.0g氯化钠、0.05～0.5g碳酸氢钠、0.01～0.15g氯化钾、以及可选的0.2～2g硫酸钠。
6.一种如权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，包含1.5～5.5g分子量为2500～4500的聚乙二醇、0.0401～0.147g氯化钠、0.0204～0.0748g碳酸氢钠、0.00533～0.0195g氯化钾、以及可选的0.107～0.393g硫酸钠。
7.一种制备如权利要求1所述的压制药物组合物的方法，包括以下步骤a)将分子量为2000～4500的聚乙二醇与一种或多种电解质、可选的选自于一种或多种甜味剂、一种或多种调味剂、一种或多种赋形剂、抗坏血酸和/或抗坏血酸盐、硫酸钠中的一种或多种组分、以及其他可选的组分混合在一起；以及b)将该混合物压制为压制药物混合物。
8.一种通过让哺乳动物服用有效剂量的如权利要求1～6中任一项所述的压缩药物组合物来治疗哺乳动物的便秘、粪便停滞、粪便滞留、肠气痉挛、或肠胃气胀的方法。
9.一种通过让哺乳动物服用有效剂量的如权利要求1～6中任一项所述的压制药物组合物来清洗哺乳动物的结肠的方法。
10.如权利要求1～6中任一项所述的压制药物组合物的应用，用于制造用于治疗便秘、粪便停滞、粪便滞留、肠气痉挛、或肠胃气胀的药物。
11.如权利要求1～6所述的任意一种压制药物组合物的应用，用于制造用于清洗结肠的药物。
12.一种一个单位剂量的治疗便秘的组合物，包含如权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其中聚乙二醇的量为5～20g，可选以分剂量的包装形式。
13.一种一个单位剂量的治疗便秘的组合物，包含如权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其中聚乙二醇的含量为200～300g，可选以分剂量的包装形式。
全文摘要
本发明提供了一种压制药物组合物，包含分子量为2000～4500的聚乙二醇，其中聚乙二醇占到组合物的80～99.5wt％；以及一种或多种电解质。该压制药物组合物用于治疗便秘、粪便停滞、粪便滞留、肠气痉挛、或肠胃气胀；或用于立式灌肠、结肠泻剂或结肠清洗。人们惊讶地发现，一种包含聚乙二醇的压制药物组合物，例如，固体药片，明显比先前公开的组合物味道更好，而且服用效果很好。事实证明，本发明的包含聚乙二醇的压制药物组合物，较之先前公开的液体或干燥粉末或颗粒状组合物，具有更易接受的味道和口感。
文档编号A61K33/14GK1950097SQ200580012749
公开日2007年4月18日 申请日期2005年4月25日 优先权日2004年4月23日
发明者诺曼·巴雷斯, 伊恩·考克斯 申请人:诺金欧洲公司
技术领域：
本发明涉及用于治疗便秘、粪便梗塞、粪便停滞、肠气痉挛、肠胃气胀的组合物，还涉及用于立式灌肠、结肠泻剂或结肠清洗的组合物。本发明特别涉及用于治疗便秘的组合物。本发明还进一步涉及该组合物的使用方法。
背景技术：
便秘是一种通常会引起不适的普遍情况。粪便滞留在结肠和/或直肠会引起身体不适和头痛。在极端情况下，直肠中存在硬粪块或干粪块会造成长时间的便秘和大便疼痛。
人们开发了很多便秘的治疗方法，包括饮食控制(例如增加食物中的纤维含量以及不食用被认为会引起便秘的食物)、泻药和灌肠剂。泻药是促进和帮助通便的药剂。渗透性的泻药可以使水分保留在结肠内腔，从而抵消正常的结肠脱水作用。通过抑制结肠的脱水作用，渗透性的泻药可以产生更柔软、体积更大并且更易于排出的流状粪便。
目前使用的很多渗透性泻药都包含聚乙二醇(PEG)。该组合物还可以包含电解质。Movicol是一款在市场上有售的包含聚乙二醇和电解质的泻药。Movicol在英国及其他国家可以购自Norgine有限公司(Chaplin House，Widewater Place，Moorhall Road，Harefield，Middlesex UB9 6NS，UK)。它是以小袋装出售的，每袋含有13.8g粉末。每袋的成份组成如下Macrogol(聚乙二醇)335013.125g；氯化钠350.7mg；碳酸氢钠178.5mg；氯化钾46.6mg；以及调味料和甜味剂(微量)。该小袋装中还包含使用指导，标明将粉末与125mL的水调和服用。
很多患者在服用Movicol或其他基于聚乙二醇的粉末状、颗粒状、溶液状、悬浮液状的泻药时，会感到口感不好而且太咸。这些不良感受会导致患者的抵触情绪。
在很多诊断和外科手术之前，例如在结肠镜检查、钡灌肠检查或结肠手术之前都需要进行结肠清洗。结肠清洗对于防止低位肠的术后感染也十分有效。结肠清洗也被认为是结肠清空。
一种结肠清洗的方法是立式灌肠，即通过饮用或由鼻饲管灌入大量电解质。这种灌肠液也被认为是肠道或消化道清洗液。摄入该溶液会导致体液诱发性腹泻，从而达到清洗结肠的目的。大多数常用的灌肠液都包含聚乙二醇。1980年，Davis和他的同事报道了一种灌肠液的进展，如他们所述该灌肠液是和微量的水及电解质的吸收或分泌联系在一起的(Davis G.R.et al.，Gastroenterology，1980，78，991-995)。该溶液包含硫酸钠和聚乙二醇。如Davis等人所述，该溶液除了包含硫酸钠(40.0mM，5.68g/L)和聚乙二醇(PEG 4000“carbowax”，64g/L)以外，还包含氯化钠(25mM，1.463g/L)、氯化钾(10mM，0.745g/L)、碳酸氢钠(20mM，1.680g/L)和水。该溶液的服用剂量为4升，并且对清洗胃肠道很有效。一种相关溶液已经被商品化，其商品名GoLYTELY(Braintree Laboratories Inc，Braintree，Massachusetts，U.S.A.)。
于1996年8月开始销售的商品化的GoLYTELY组合物是干燥粉末状的，包含硫酸钠(40.0mM，5.685g/L)、氯化钠(25mM，1.464g/L)、氯化钾(10mM，0.743g/L)、碳酸氢钠(20mM，1.685g/L)、以及PEG 3350聚乙二醇(59g/L)，并将其兑水至4升。GoLYTELY也以水溶液的形式出售。
和服用泻药组合物一样，患者服用GoLYTELY或其他基于PEG的清洗液同样感到溶液味道不好。这些不良感受会导致患者的抵触情绪。
粪便停滞或被称为粪便滞留是指大量粪便滞留在直肠或结肠末端不能畅通。治疗粪便滞留的方法和治疗上述便秘及结肠清洗的方法大致相同，但通常，其剂量要比治疗便秘的情况下所需的剂量更大。
因此，推荐的一种使用Movicol的疗法为每天将8小袋Movicol(每袋包含成分的量如上所述)溶于1升水中，在6小时内饮用，一般最多持续3天。
如同服用其他泻药和清肠组合物一样，很多患者在服用Movicol或基于聚乙二醇的组合物以治疗粪便停滞时，会感到溶液味道不好。这些不良感受会导致患者的抵触情绪。
因此，对于泻药、及用于粪便停滞的治疗、以及灌肠配制品，仍然需要改良其味道(不要太咸)和口感。
发明内容
本发明提供了一种压制药物组合物，包含分子量为2000～4500的聚乙二醇，其中聚乙二醇占到组合物重量的80～99.5t％；以及一种或多种电解质。
该压制药物组合物用于治疗便秘、粪便停滞、粪便滞留、肠气痉挛、或肠胃气胀；或用于立式灌肠、结肠泻剂或结肠清洗。特别提供了一种用于治疗便秘、粪便停滞、粪便滞留、肠气痉挛、肠胃气胀的组合物。本发明还提供了一种用于立式灌肠、结肠泻剂或结肠清洗的组合物。
人们惊讶地发现，一种包含聚乙二醇的压制药物组合物，例如，固体药片，明显比先前公开的组合物味道更好，而且服用效果很好。事实证明，本发明的包含聚乙二醇的压制药物组合物，较之先前公开的液体或干燥粉末或颗粒状组合物，具有更易接受的味道和口感。
本发明的压制药物组合物中聚乙二醇占到组合物的80～99.5wt％。组合物中的其余物质为电解质以及可选的选自赋形剂、甜味剂和调味剂中的一种或几种的组分。
在本发明的组合物中使用的聚乙二醇(PEG)具有的平均分子量优选为2000或更大。聚乙二醇具有的平均分子量进一步优选为2500或更大。聚乙二醇具有的平均分子量优选为4500或更小。例如，PEG可以选择PEG 3350或PEG 4000。更进一步优选为PEG 4000。该产品已经商品化，例如，Dow化学公司、Clariant GmbH或BASF旗下商品名为Macrogol 3350的产品。
在本发明的药物配制品中，聚乙二醇的用量和浓度必须达到对患者应有的药效。最近上市的含有聚乙二醇成分的产品Movicol是针对成人患者的，每一小袋含有13.125g的PEG3350，成人被要求每天服用1～3袋，(也就是说每天13.125g～39.375g的PEG)，以治疗便秘。本发明的用于治疗便秘的压制药物组合物也近似含有相同总量的聚乙二醇。因此，本发明的组合物中可以包含大于5g的聚乙二醇，进一步优选为大于10g的聚乙二醇。本发明的组合物中可以包含小于20g的聚乙二醇，进一步优选为包含小于15g的聚乙二醇。本发明的组合物可以包含5～20g的聚乙二醇，优选为10～15g的聚乙二醇，例如13.125g的聚乙二醇。特定的组合物可以选择将剂量分为少量多次摄入，而聚乙二醇的总摄入量大致为10～15g。
一种特别的方便装压制组合物包含1.5～5.5g聚乙二醇，优选为2.0～3.3g聚乙二醇，例如，2.5g或2.625g聚乙二醇。患者被建议咀嚼或含服3～5片这样的药片，从而使摄入的聚乙二醇总剂量达到10～15g。
或者，两份、三份、或四份的剂量单位也是适当的，也就是说，同时服用两份、三份、或四份的剂量单位以达到有效的剂量。因此，代表二分之一剂量的剂量单位的组合物可以包含2～10g聚乙二醇，优选为5～7.5g聚乙二醇，例如6.563g聚乙二醇。患者被建议每天服用2～6份这样剂量单位的组合物，从而使他们每天摄入的聚乙二醇为13.125g～39.375g。同样，代表三分之一剂量的剂量单位的组合物可以包含1.67～6.67g聚乙二醇，优选为3.33～5g聚乙二醇，例如4.375g聚乙二醇。患者被建议每天服用3～9份这样剂量单位的组合物，从而使他们每天摄入的聚乙二醇为13.125g～39.375g。同样，代表四分之一剂量的剂量单位的组合物可以包含1～5g聚乙二醇，优选为2.5～3.75g聚乙二醇，例如3.281g聚乙二醇。患者被建议每天服用4～12份这样剂量单位的组合物，从而使他们每天摄入的聚乙二醇为13.125g～39.375g。
对于粪便停滞，也被称为粪便滞留的治疗，成年人被指导每天服用6～10袋Movicol(通常是溶解于水中服用的)(即每天摄入78.75g～131.25g聚乙二醇)。本发明的组合物适当的小包装剂量的数量与已知的提供相同数量聚乙二醇含量的工艺类似，例如，可以指定15～65份剂量的本发明的组合物，每份剂量中含有2～5g例如4g的聚乙二醇，从而使患者每天摄入的聚乙二醇为78.75g～131.25g。
最近上市的儿童产品，每袋中聚乙二醇的含量比其成人产品更少。例如，治疗儿童粪便停滞的Movicol产品(商品名为Movicol Paediatric Plain)，含有6.563g的PEG 3350，要求兑水为62.5mL的溶液。对于儿童患者来说，上述成人剂量的一半可以适合作为完整剂量服用。因此，本发明的儿童用组合物可以包含2～10g聚乙二醇，优选为5～7.5g聚乙二醇，例如6.563g聚乙二醇。粪便停滞的儿童患者，根据其年龄，建议每天服用2～12该剂量单位的组合物。通常治疗儿童粪便停滞，需要服用Movicol Paediatric Plain，以7天为一个疗程，剂量递增。2～4岁的儿童通常建议第一天服用本发明的组合物2剂量单位，到第七天时增加至8剂量单位，而对于5～11岁的儿童，建议在第一天时服用4剂量单位，到第七天时增加至12剂量单位。
对于结肠清洗，上述介绍过的最近上市的组合物，患者的摄入量为每剂量200～300g聚乙二醇。类似的聚乙二醇剂量同样适用于本发明的用于结肠清洗的压制药物组合物。因此，发明的组合物可以包含200～300g聚乙二醇。特定的组合物可以选择用小包装分装，从而同时需要摄入两份、三份、或更多份的单位剂量以达到有效剂量。这种小剂量包装是总剂量的适当分量。如果本发明的组合物每份单位剂量包含5～7.5g聚乙二醇，例如，6.563g聚乙二醇，那么患者需要服用25～60份的组合物单位。优选将压制药物组合物溶于水后服用。
本发明的药物组合物包含一种或多种电解质。聚乙二醇通过在肠内的渗透作用而具有泻药的效果。聚乙二醇在肠道不会被明显吸收。当单独服用时，聚乙二醇具有电解质渗出效果，因此可以导致患者的电解质水平下降。因此，在本发明组合物中优选含有一种或多种电解质。钠离子和钾离子尤其适用。这些离子可以存在于任何适当形式的盐中，例如其盐酸盐、碳酸氢盐、山梨酸盐、安息香酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、苹果酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。特别优选为盐酸盐和碳酸氢盐，例如，氯化钠、氯化钾和碳酸氢钠。
电解质优选为氯化钠、碳酸氢钠、或氯化钾。本发明的组合物进一步优选包含所有这些电解质。
一种优选的组合物配方的每份剂量中包含13.125g聚乙二醇，氯化钠的含量优选为0.1～1.0g，进一步优选为0.2～0.6g，例如，0.3～0.5g，例如，0.3507g。对于包含不同含量的聚乙二醇的组合物，氯化钠的含量与聚乙二醇的含量成正比变化。
一种优选的组合物配方的每份剂量中包含2.5g聚乙二醇，氯化钠的含量优选为0.01～0.2g，进一步优选为0.03～0.11g，例如，0.05～0.09g，例如，0.0668g。
一种优选的组合物配方的每份剂量中包含13.125g聚乙二醇，碳酸氢钠的含量优选为0.05～0.5g，进一步优选为0.1～0.3g，例如，0.15～0.25g，例如，0.1785g。对于包含不同含量的聚乙二醇的组合物，碳酸氢钠的含量与聚乙二醇的含量成正比变化。
一种优选的组合物配方的每份剂量中包含2.5g聚乙二醇，碳酸氢钠的含量优选为0.01～0.1g，进一步优选为0.02～0.06g，例如，0.03～0.05g，例如，0.0340g。
一种优选的组合物配方的每份剂量中包含13.125g聚乙二醇，氯化钾的含量优选为0.01～0.15g，进一步优选为0.02～0.1g，例如，0.03～0.06g，例如，0.0466g。对于包含不同含量的聚乙二醇的组合物，氯化钾的含量与聚乙二醇的含量成正比变化。
一种优选的组合物配方的每份剂量中包含2.5g聚乙二醇，氯化钾的含量优选为0.002～0.03g，进一步优选为0.004～0.019g，例如，0.008～0.01g，例如，0.00888g。
本发明的压制药物组合物可以包含硫酸钠。
一种优选的组合物配方的每份剂量中包含13.125g聚乙二醇，硫酸钠的含量可以为0.2～2g，优选为0.5～1.6g，例如，0.7～1.3g，例如，0.9375g。
一种优选的组合物配方是的每份剂量中包含2.5g聚乙二醇，硫酸钠的含量优选为0.04～0.5g，进一步优选为0.1～0.3g，例如，0.15～0.25g，例如，0.179g。
本发明的压制药物组合物可以包含5～20g分子量为2500～4500的聚乙二醇、0.1～1.0g氯化钠、0.05～0.5g碳酸氢钠、0.01～0.15g氯化钾，还可以包含0.2～2g的硫酸钠。
本发明的压制药物组合物可以包含1.5～5.5g分子量2500～4500的聚乙二醇、0.0401～0.147g氯化钠、0.0204～0.0748g碳酸氢钠、0.00533～0.0195g氯化钾，还可以包含0.107～0.393g的硫酸钠。
本发明的压制药物组合物可以包含抗坏血酸或抗坏血酸盐。
本发明的压制药物组合物可以包含一种或多种药用赋形剂，尤其是压制赋形剂。
合适的药物赋形剂包括硬脂酸镁、纤维素以及纤维素衍生物、淀粉以及淀粉衍生物、乳糖以及乳糖衍生物、右旋糖、甘露醇和山梨糖醇。尤其当赋形剂为右旋糖、甘露醇和山梨糖醇时，在生产时可以将组合物喷雾干燥。
本发明的压制药物组合物，除了聚乙二醇以外，优选不包含其他活性组分。在本发明的压制药物组合物的一个实施方式中不包含其他具有泻药活性的组分。
本发明的压制药物组合物优选含有一种或多种甜味剂。人工合成的或源自天然的甜味剂，可以单独使用或混合使用。适用的甜味剂包括糖精、糖精钠、环己氨基磺酸钠、丁磺氨钾(acesulfame potassium)、甜味蛋白(thaumatin)、新橘皮苷二氢查耳酮、甘草酸铵和天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯，但并不限于此。甜味剂大约占最终组合物的0.01～1.0wt％，优选为0.025～0.25wt％，例如0.07～0.08wt％。当将两种甜味剂混合使用时，两种甜味剂之间的重量比约为1∶10～10∶1。
本发明的压制组合物优选包含一种或多种调味剂。适用的调味剂可以购自InternationalFlavors&Fragrances公司(IFF(GB)Ltd，Duddery Hill，Haverhill，Suffolk，CB9 8LG，UnitedKingdom)，并且包括通常用于食品和药品的调味剂。适用的调味剂的例子包括覆盆子柠檬味、柠檬味、柠檬/酸橙味、可乐味和香橙味。为得到较好的口味，调味剂的用量根据调味剂特性的不同而不同。典型的适当的调味剂用量为0.1～20wt％。优选使用1.0～15wt％的调味剂。其中确切的调味剂的用量应根据调味剂的强度而定。例如，如果使用香橙味调味粉，适合的用量为10～12wt％。如果使用可乐味调味粉，适合的用量为4～5wt％。除了调味剂以外，可以还可以使用增味剂。增味剂包括柠檬酸。
通常还会用到掩盐剂(salt masking agent)。掩盐剂的例子包括糖酸钠(E954)、阿拉伯胶/阿拉伯树胶(E414)、天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯(E951)和新橘皮苷二氢查耳酮(E0959)或其混合物。为得到较好的口味，掩盐剂的用量根据掩盐剂的强度而定。典型的适当的掩盐剂的用量为1～6wt％。优选使用2～5wt％的掩盐剂，进一步优选为3～4wt％。确切的调味剂的用量应根据使用的掩盐剂的强度而定。
根据本发明优选的组合物含有5～20g分子量为2500～4500的聚乙二醇、0.2～0.6g硫酸钠、0.1～0.3g碳酸氢钠、0.02～0.1g氯化钾、赋形剂例如硬脂酸镁或微晶纤维素、0.002～0.05g丁磺氨钾、调味剂和掩盐剂。
根据本发明，另一种优选的组合物含有1.0～5g分子量为2500～4500的聚乙二醇、0.04～0.15g硫酸钠、0.02～0.075g碳酸氢钠、0.004～0.025g氯化钾、赋形剂例如硬脂酸镁或微晶纤维素0.0004～0.0125g丁磺氨钾、调味剂和掩盐剂。
本发明的压制药物组合物为口服药。本发明的压制药物组合物优选为药片、小球、药丸或药块。在一种实施方式中，可以被咀嚼或含服。
本发明还提供了一种压制药物组合物，包含分子量为2000～4500的聚乙二醇、选自氯化钠、碳酸氢纳、氯化钾中的一种或多种的电解质，该压制药物组合物是用于治疗便秘、粪便停滞、粪便滞留、肠气痉挛、或肠胃气胀；或用于立式灌肠、结肠泻剂或结肠清洗。
本发明的压制药物组合物进一步还具有可以易于生产和包装的优点。例如，可以采用药片生产中使用的生产和包装技术。
本发明的压制药物组合物通常是以干燥粉末的形式混合在一起，然后压制为所需的形状。
本发明还提供了一种制备压制药物组合物的方法，包含以下步骤a)分子量为2000～4500的聚乙二醇与一种或多种电解质、可选的选自于一种或多种甜味剂、一种或多种调味剂、一种或多种赋形剂、抗坏血酸和/或抗坏血酸盐、硫酸钠中的一种或多种组分、以及其他可选的组分混合在一起；以及b)将该混合物压制为压制药物组合物。
制备压制药物组合物的方法的工艺已经为人们所熟知，例如，可以参见Rudnic，E.，andSchwartz，J.B Oral Solid Dosage Form，Chapter 92，Tablets，pp.1615-1641，in Remington’s，19thEd..
本发明还提供了一种治疗便秘、粪便停滞、粪便滞留、肠气痉挛、或肠胃气胀的方法，根据本发明，对于需要进行上述治疗的哺乳动物，服用有效剂量的压制药物组合物。哺乳动物优选为人类。本发明尤其提供了一种治疗哺乳动物便秘的方法。
本发明还提供了一种根据本发明通过有效剂量的压制药物组合物，以清洗哺乳动物结肠的方法。哺乳动物优选为人类。
本发明进一步提供了压制药物组合物的应用，根据本发明，用于生产为了治疗哺乳动物的便秘、粪便停滞、粪便滞留、肠气痉挛、或肠胃气胀的药物。本发明还提供了压制药物组合物的用途，根据本发明，用于生产清洗结肠的药物。
本发明进一步提供了压制药物组合物的应用，根据本发明，用于生产治疗便秘的药物。
本发明进一步提供了使用聚乙二醇的应用，用于生产治疗便秘的药物，所述药物为压制药物组合物。
以下通过实施例(但不仅限于此)来说明本发明。
具体实施例方式
A.实施例配方配方1以下这些成分混合为粉末形式Macrogol3350 13.125g氯化钠 0.3507g碳酸氢钠 0.1785g氯化钾 0.0466g丁磺氨钾 0.010g配方1a进一步包括香橙味调味粉(IFF No.17.02.1247，占粉末混合物的11wt％，即1.508g)和掩盐剂(占粉末混合物的3.45wt％，即0.473g)。配方1b进一步包括可乐味调味粉(IFFNo.15.02.3366，占粉末混合物的4.4wt％，即0.603g)和掩盐剂(占粉末混合物的3.45wt％，即0.473g)。配方1c进一步包括覆盆子柠檬酸调味粉(IFF No.10.84.8966，占粉末混合物的1.5wt％，即0.206g，覆盆子柠檬酸调味粉包含掩盐剂)。
掩盐剂为IFF出售的第13.63.0145号商品，包含6.8％的钠糖(E954)、4.6％的阿拉伯胶/阿拉伯树胶(E414)、4.1％的天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯(E951)、以及0.09％的新橘皮苷二氢查耳酮(E0959)、以及天然乳糖和天然的同类调味剂。
然后将粉末混合物进行压制。
配方2以下这些成分混合为粉末形式Macrogol3350 13.125g氯化钠0.3507g碳酸氢钠 0.1785g氯化钾0.0466g丁磺氨钾 0.010g配方2a进一步包括香橙味调味粉(IFF No.15.02.9804，占粉末混合物的2wt％，即0.264g)、掩盐剂(占粉末混合物的4wt％，即0.548g)以及起泡粉(IFF No.17.43.6575，占粉末混合物的10wt％，即1.371g)。配方2b进一步包括可乐味调味粉(IFF No.15.02.3366，占粉末混合物的1.5wt％，即0.206g)、掩盐剂(占粉末混合物的4wt％，即0.548g)以及起泡剂粉(IFF No.17.43.6575，占粉末混合物的10wt％，即1.371g)。
掩盐剂为IFF出售的第13.63.0145号商品，包含6.8％的钠糖(E954)、4.6％的阿拉伯胶/阿拉伯树胶(E414)、4.1％的天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯(E951)、以及0.09％的新橘皮苷二氢查耳酮(E0959)、以及天然乳糖和天然的同类调味剂。
然后将粉末混合物进行压制。
配方3以下这些成分混合为粉末形式Macrogol3350 13.125g硫酸钠0.9375g氯化钠0.3507g碳酸氢钠 0.1785g氯化钾0.0466g丁磺氨钾 0.010g配方3a进一步包括香橙味调味粉(IFF No.17.02.1247，占粉末混合物的11wt％，即1.508g)以及掩盐剂(占粉末混合物的3.45wt％，即0.473g)。配方3b进一步包括可乐味调味粉(IFF No.15.02.3366，占粉末混合物的4.4wt％，即0.603g)以及掩盐剂(占粉末混合物的3.45wt％，即0.473g)。配方3c进一步包括覆盆子柠檬酸调味粉(IFF No.10.84.8966，占粉末混合物的1.5wt％，即0.206g，覆盆子柠檬酸调味粉包含掩盐剂)。
掩盐剂是IFF出售的第13.63.0145号商品，包含6.8％的钠糖(E954)、4.6％的阿拉伯胶/阿拉伯树胶(E414)、4.1％的天(门)冬氨酰苯丙氨酸甲酯(E951)、以及0.09％的新橘皮苷二氢查耳酮(E0959)、以及天然乳糖和天然的同类调味剂。
然后将粉末混合物进行压制。
B.口味测试比较本发明的组合物与用先前工艺的组合物的可接受度。选用Movicol配制品作为先前工艺的组合物，购自Norgine有限公司(Chaplin House，Widewater Place，Moorhall Road，Harefield，Middlesex UB9 6NS，UK)。以小袋装提供的粉末，每袋含有13.8g粉末。每包含有下列成分Macrogol(聚乙二醇)335013.125g；氯化钠350.7mg；碳酸氢钠178.5mg；以及氯化钾46.6mg。将一包组合物的成分通过加水配成125mL的溶液。
在口味测试中，六个健康的志愿者，均服用一份Movicol配制品和一份配方1c的组合物。每个实验者都说他们更倾向于服用由压制药物配制而成的饮用溶液。
权利要求
1.一种压制药物组合物，包含分子量为2000～4500的聚乙二醇，所述聚乙二醇占到组合物的80～99.5wt％；以及一种或多种电解质。所述压制药物组合物是用于治疗便秘、粪便停滞、粪便滞留、肠气痉挛、或肠胃气胀；或用于立式灌肠、结肠泻剂或结肠清洗。
2.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述电解质选自于氯化钠、碳酸氢钠或氯化钾。
3.一种如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，进一步包含一种或多种甜味剂。
4.一种如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，进一步包含一种或多种调味剂。
5.一种如权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，包含5～20g分子量为2500～4500的聚乙二醇、0.1～1.0g氯化钠、0.05～0.5g碳酸氢钠、0.01～0.15g氯化钾、以及可选的0.2～2g硫酸钠。
6.一种如权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，包含1.5～5.5g分子量为2500～4500的聚乙二醇、0.0401～0.147g氯化钠、0.0204～0.0748g碳酸氢钠、0.00533～0.0195g氯化钾、以及可选的0.107～0.393g硫酸钠。
7.一种制备如权利要求1所述的压制药物组合物的方法，包括以下步骤a)将分子量为2000～4500的聚乙二醇与一种或多种电解质、可选的选自于一种或多种甜味剂、一种或多种调味剂、一种或多种赋形剂、抗坏血酸和/或抗坏血酸盐、硫酸钠中的一种或多种组分、以及其他可选的组分混合在一起；以及b)将该混合物压制为压制药物混合物。
8.一种通过让哺乳动物服用有效剂量的如权利要求1～6中任一项所述的压缩药物组合物来治疗哺乳动物的便秘、粪便停滞、粪便滞留、肠气痉挛、或肠胃气胀的方法。
9.一种通过让哺乳动物服用有效剂量的如权利要求1～6中任一项所述的压制药物组合物来清洗哺乳动物的结肠的方法。
10.如权利要求1～6中任一项所述的压制药物组合物的应用，用于制造用于治疗便秘、粪便停滞、粪便滞留、肠气痉挛、或肠胃气胀的药物。
11.如权利要求1～6所述的任意一种压制药物组合物的应用，用于制造用于清洗结肠的药物。
12.一种一个单位剂量的治疗便秘的组合物，包含如权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其中聚乙二醇的量为5～20g，可选以分剂量的包装形式。
13.一种一个单位剂量的治疗便秘的组合物，包含如权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其中聚乙二醇的含量为200～300g，可选以分剂量的包装形式。
全文摘要
本发明提供了一种压制药物组合物，包含分子量为2000～4500的聚乙二醇，其中聚乙二醇占到组合物的80～99.5wt％；以及一种或多种电解质。该压制药物组合物用于治疗便秘、粪便停滞、粪便滞留、肠气痉挛、或肠胃气胀；或用于立式灌肠、结肠泻剂或结肠清洗。人们惊讶地发现，一种包含聚乙二醇的压制药物组合物，例如，固体药片，明显比先前公开的组合物味道更好，而且服用效果很好。事实证明，本发明的包含聚乙二醇的压制药物组合物，较之先前公开的液体或干燥粉末或颗粒状组合物，具有更易接受的味道和口感。
文档编号A61K33/14GK1950097SQ200580012749
公开日2007年4月18日 申请日期2005年4月25日 优先权日2004年4月23日
发明者诺曼·巴雷斯, 伊恩·考克斯 申请人:诺金欧洲公司
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