一种脂质体微囊剂的制备方法及其应用的制作方法
专利名称：一种脂质体微囊剂的制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备缓释脂质体的制备方法。具体得说是一种制备脂质体微囊剂 的制备方法，它是将药物包入脂质体中后，与制备微囊剂的材料混合后，制备成W/0型乳剂 后，滴入进含有固化剂的溶液中固化一定时间后，收集沉淀部分，洗涤，减压干燥即得，它可 以在临床中用作许多药物的靶向制剂载体。
背景技术：
脂质体是将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型囊泡。英国Rymen等人于 1971年开始制备脂质体。后来人们根据脂质体的结构分为单室脂质体和多室脂质体。粒径 约为0. 2 0. 8 μ m。对于普通脂质体，药物可以包入脂质体膜双层中，也可以包入内水相 中，对于脂溶性药物，包封率可以达到很高的程度。将药物制成脂质体后，可以具有如下特 点1.靶向性和淋巴定向作用；2.缓释性；3.提高细胞亲和性和组织相容性；4.降低药物 毒性；5.保护药物提高稳定性。将药物包入脂质体中，脂质体一个致命弱点就是不太稳定， 也难以持续缓慢地释放药物。微型包囊技术(microencapsulation)是近30年来应用于药物的新工艺、新 技术。成囊的制备过程称为微型包囊术，简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材 料为囊材作为囊膜，将固体药物或液体药物做囊心物包裹而成药库型微小胶囊称微囊 (microcapsule)。药物微囊化后可达到如下目的掩盖药物的不良气味及口味，提高药物的 稳定性，防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性，使液态药物固化便于制剂及贮存，减少 复方药物的配伍变化，达到缓释或控释之目的。具缓释及靶向作用是微囊制剂的一个突出优点，近年来国内外在这一领域进行了 较多的研究并取得了一定的成果，研制成功了许多具有缓释及靶向作用的微囊制剂，应用 于临床产生了较好的效果。汉防己甲素是汉防己的干燥根经回流提取的苄基异喹啉类生物 碱。祖国医学认为汉防己具行气、泄下焦湿热、治水肿鼓胀、湿热脚气手足痉挛等功效。现代 医学研究证实汉防己甲素具有明显的抗癌作用，对KB细胞、Hela &细胞有明显的细胞毒作 用，故临床用其配合其他放、化疗方法治疗各种类型白血病有较好疗效，可降低生物碱的毒 性，提高其抗癌作用。以明胶、CMC-Na为囊材制备汉防己微囊，并用双波长薄层扫描法测定 其中汉防己甲素的含量。汉防己甲素肺靶向缓释微囊给药系统可将药物靶向性地递送至肺 部毛细血管床，随着微囊的降解，汉防己甲素不断从微囊释放，释放出的药物经肺部血流迅 速到达肺动脉血管。采用喷雾干燥-热变性微囊化工艺制备了肺靶向汉防己甲素微囊，外 观呈圆球形，粉末微囊的粒径在2 IOym之间，在生理盐水中可均勻分散。微囊的生理盐 水混悬液于37 °C的恒温水浴放置池后(模拟体内环境)，微囊平均粒径为7. 42 μ m,微囊的 载药量为37.88%。紫杉醇是从红豆杉属植物中提取出的一种具高效抗肿瘤活性的天然物 质。对卵巢癌、肺癌、乳腺癌等都具有较好的疗效。现行用于临床的紫杉醇制剂是将其溶于 聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇1 1的混合液中，临用前稀释静脉注射。其保存期短，且其溶 剂蓖麻油和乙醇都是有毒的，尤其蓖麻油可产生强烈乃至致命的过敏反应。经药效药动学试验得知，紫杉醇在人体内半衰期较短，而且其对肿瘤的治疗浓度要大于全身的血药浓度。 这些缺点对其抗肿瘤作用的发挥影响较大，成为该药在临床上推广的“瓶颈”。为延长紫杉 醇在人体内的半衰期及较精确的靶向定位给药，减少药物的不良反应，有必要将紫杉醇制 成微囊剂。^iang等人制备的紫杉醇聚己内酯(PCL)微囊，包封率为95%，可在两个月内释 出10-15%的紫杉醇。该微囊不但可以抑制血管生成，而且使紫杉醇对肿瘤栓塞有一定的靶 向作用，较好的解决了上述问题。以分子量100000的聚L-乳酸为囊材，用改良的液中干燥法制备12-0-(对硝基苯 甲酰)二氢青蒿素微囊。经药效学实验得知，制成微囊剂可使药物达到缓释之目的。三尖杉 酯碱是从榧属植物中提取的具有抗癌活性的生物碱，对非淋巴性白血病疗效好，但具有毒 性大、抑制骨髓以及消化道反应等副作用。为提高疗效，降低毒性，提高药物的靶向性，以氰 丙烯酸丁酯为囊材，制备三尖杉酯碱毫微囊注射剂，并对其进行了理化性质及药理学研究， 透析法测得成囊率为49.6%。三尖杉酯碱及其毫微囊注射剂的LD5tl分别为(3. 83士0.81) 和(4.80士1. 10)mg/kg，实验结果表明，三尖杉酯碱毫微囊的半数致死量大于三尖杉酯碱的 半数致死量，说明三尖杉酯碱毫微囊的毒性比三尖杉酯碱的毒性低。三尖杉酯碱和三尖杉 酯碱毫微囊对小白鼠肉瘤S18tl的肿瘤抑制率分别为17%和62. 12%，与空白组比较有显 著性差异(P < 0. 05)，而且三尖杉酯碱毫微囊的肿瘤抑制率明显高于三尖杉酯碱，从而可 以确定三尖杉酯碱毫微囊具有靶向性。斑蝥素为中药斑蝥的主要有效成分，具有强烈的刺 激性，为抗癌的有效成分，特别用于治疗肝癌和膀胱癌。斑蝥素对小鼠腹水型肝癌及网状细 胞肉癌有抑制作用，它能抑制癌细胞蛋白质的合成，从而抑制其生长、分化。但是斑蝥素毒 性很大，对表皮有强烈的刺激性。人体服用少量即能中毒，因此在人体内，尤其在肝癌病变 部位很难达到有效血药浓度，使治疗效果不明显。用传统的单凝聚法把斑蝥素制成大小适 中的微囊，利用动脉栓塞法应用于肝癌的治疗有一定的疗效。其优点有二 其一，斑蝥素制 成微囊后，栓堵于肝癌病变区的小动脉内，能定向作用于肝癌组织，很少损及其它正常的组 织器官，避免了斑蝥素强烈刺激性引起的不良反应。其二，斑蝥素制成微囊后，加大了药用 剂量，延缓了药物的释放，长时间维持有效血药浓度，有利于彻底杀死癌细胞。从这里可以看出，微囊具有缓释和靶向作用，能降低毒性和提高疗效。将脂质体与 微囊结合就成为一种全新的缓释制剂，还没有文献报告，这种制剂的优点就是结合了脂质 体与微囊两种制剂的优点，这种制剂的一个显著优点就是，能将含药的脂质体传递到目标 部位后，脂质体释放出来，通过脂质体与目标病变部位的紧密接触，脂质体与细胞膜的融合 等，将药物传递到目标细胞内，从而达到靶向治疗的目的。因此本发明将羟基喜树碱制成了 脂质体微囊剂，可以用于靶向制剂的目的，尤其是胃肠道靶向，效果更佳。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备羟基喜树碱的脂质体微囊剂的方法。为了实现上面的目的，本发明的技术方案进行了如下设计首先将药物制成脂质 体制剂，参照现在流行的制备脂质体的方法，主要包括1.注入法。将磷脂和胆固醇，羟基 喜树碱等，溶于乙醇(乙醚)溶液中，或者是在其中加入其他半极性或者极性溶剂(丙酮， 氯仿、乙醚等)。2.薄膜分散法，这种方法主要是将药物与膜材一起溶于甲醇/氯仿溶液 中，成膜于干净的烧瓶壁上。用适宜的溶剂溶解薄膜，并使其高度分散于分散介质中，这种介质主要是水或者是缓冲溶液。3.将磷脂及胆固醇等溶于氯仿、乙醚中，加入待包封的水溶 液(水溶液有机溶剂=1 3 1 6)进行短时超声，形成稳定的W/0型乳剂，减压蒸 发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲溶液，旋转使器壁的凝胶脱落，减压继续蒸发，制得 脂质体水性混悬液。将制备好的含药脂质体与一定浓度的海藻酸钠溶液混合均勻后，滴加入液体石蜡 中，高速搅拌使其分散成为均勻成稳定的W/0型乳剂，将该乳剂快速滴入一定浓度的二价 或者三价阳离子溶液(比如CaCl2)中，搅拌使迅速分散，固化一定时间后，离心分离即得含 药的脂质体微囊剂。药物可以是脂溶性的，也可以是水溶性的。对于脂溶性药物，主要包封 于脂质体双层膜中，包封率和载药相对较高。对于水溶性药物，由于在脂质体包封率相对较 低，所以在脂质体微囊剂中，载药也不太高，容易发生药物的泄漏现象，而且在释药时存在 突释现象，另外如果用脂质体包封水溶性药物，可以减慢药物的释放速率，使药物具有靶向 释药的特点。所以脂质体微囊剂型对水溶性药物和脂溶性药物，均有其独特的优势。实施例1步骤一脂质体的制备将磷脂4份，胆固醇1份，10-羟基喜树碱适量，溶解于适量的无水乙醇中，使完全 溶解成澄清溶液，磁力搅拌下注入磷酸缓冲溶液中，使均勻分散后，减压蒸除乙醇后，依次 挤过0. 8、0. 45、0. 2 μ m的微孔滤膜后，备用。步骤二 脂质体与囊材的混合将10-羟基喜树碱脂质体与一定浓度的海藻酸钠混合，混合均勻成混合溶液。步骤三W/0型乳剂的制备将上述混合溶液，滴入含乳化剂的液体石蜡中，剧烈搅拌，使乳化成均勻的W/0乳 剂。脂质体与囊材溶液为水相，液体石蜡为油相。步骤四脂质体微囊剂的固化将上述W/0乳剂滴入高速搅拌下的5% CaCl2溶液中，固化一定M小时。步骤五脂质体微囊剂的收集将上述混悬液离心，收集沉淀部分，分散于水溶液中，过滤收集沉淀，干燥即得脂 质体微囊剂。实施例2步骤一脂质体的制备将磷脂3份，胆固醇0.5份，紫杉醇适量，溶于适量的氯仿甲醇(3 1)混合溶 液中，加入水溶液中，超声使分散成W/0型乳剂，减压蒸除有机溶剂使其成凝胶状，加入水 或者磷酸缓冲溶液，旋转使分散，继续减压蒸除有机溶剂后，超声使分散成均勻得脂质体混 悬液，依次挤过0. 8、0. 45、0. 2 μ m的微孔滤膜得粒径均勻的脂质体，备用。步骤二 脂质体与囊材的混合将紫杉醇脂质体与一定浓度的海藻酸钠混合，使成均勻的混合溶液。步骤三W/0型乳剂的制备将上述混合溶液，滴入一定量的乳化剂(如司盘80)蓖麻油，剧烈搅拌，使乳化成 均勻的W/0乳剂。此乳剂中，脂质体囊材溶液为水相，蓖麻油为油相。步骤四脂质体微囊剂的固化
将上述W/0乳剂滴入高速搅拌下的5% CaCl2溶液中，固化一定48小时。步骤五脂质体微囊剂的收集将上述混悬液离心，收集沉淀部分，并使分散于水溶液中，过滤收集沉淀，干燥即 得脂质体微囊剂。实施例3将上述含药的脂质体微囊剂表面采取包入肠溶衣，可以使该制剂能够在小肠或者 是十二指肠、结肠中溶解并释放药物，达到胃肠道靶向释药的目的。实施例4将上述含药的脂质体微囊剂装入肠溶胶囊中，经口服给药后，在肠部(小肠、十二 指肠、结肠等)溶解，并释放药物。实施例5将上述脂质体微囊剂，经过高速流能磨，研磨成粒径纳米或者微米级脂质体微囊， 将它分散于无菌注射液中，可以静脉注射。另外也可以在制备脂质体微囊剂的过程中，超声 处理，高速搅拌或者高速剪切，使之制成纳米级或者微米级的脂质体微囊剂，这些制剂都可 以采取静脉或者介入疗法打入体内，从而达到靶向治疗的目的。
权利要求
1.一种脂质体微囊剂的制备方法及其应用，其特征在于先将目标药物制成含药脂质体 后，与适当的辅料混合，将该混合液乳化制成W/0型乳剂，迅速滴入含有固化剂的溶液，经 一段时间固化后，收集微粒部分即得含药脂质体微囊剂，该制剂采取适当方法处理使成为 能口服或者注射给药的靶向制剂。
2.权利要求1所述的药物，其特征在于它包括抗肿瘤药物、降血压药、降糖药、抗菌药、 抗病毒药、抗癫痫药、利尿药、平喘药、激素类药等。
3.权力要求1所述的含药脂质体，其特征在于将药物与磷脂、胆固醇、表面活性剂等采 取乙醇(或乙醚)注入法、薄膜分散法及逆相蒸发法等方法制备而成。
4.权力要求1所述的适当的辅料混合，其特征在于将制备好的脂质体与1 10%海藻 酸钠溶液混合。
5.权力要求1所述的乳化制成W/0型乳剂，其特征在于水相(W)为海藻酸钠与脂质体 的混合溶液；油相(0)为液体石蜡、植物油、醇类等。
6.权力要求1所述的固化液，其特征在于它由浓度范围为1 60%的二价或者三价离 子(ca2+、cu2+、!^2+、ai2+、i^3+、Ai3+等)溶液组成。
7.权力要求6所述的植物油，其特征在于它包括蓖麻油，棉籽油、鲸蜡醇、硬脂醇，羊毛 酯、蜂蜡等。
8.权利要求1所述的适当方法，其特征在于它包括在脂质体微囊剂表面包肠溶衣或薄 膜衣，或者是将之装进特定胃肠道部位溶解释放的胶囊中，使之具有一定靶向作用的制剂。
9.权利要求1所述的能注射给药的靶向制剂，其特征在于这些靶向微粒制剂的粒径为 纳米级或微米级，能够在血液循环中自由流动，也能在特定血管栓塞，能在靶标部位局部持 续缓慢释放药物。
10.权利8所述特定胃肠道部位，其特征在于它包括胃、小肠、十二指肠、结肠等。
全文摘要
本发明提供了一种脂质体微囊剂的制备方法及其临床应用，该制剂是将药物制成含药的脂质体，并与一定微囊膜材溶液混合均匀后，滴入油相中使乳化成均匀分散的W/O型乳剂，将该乳剂搅拌下迅速滴入含有固化剂的溶液中，固化一定时间后，离心收集沉淀，用适当溶剂洗涤数次后，减压真空干燥即得含药脂质体微囊。这种脂质体微囊可以在其表面包衣或装入特制胶囊中，使制成具有一定靶向作用的制剂。
文档编号A61K45/00GK102058533SQ200910193950
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月17日 优先权日2009年11月17日
发明者张涵, 索绪斌 申请人:张涵, 索绪斌
技术领域：
本发明涉及一种制备缓释脂质体的制备方法。具体得说是一种制备脂质体微囊剂 的制备方法，它是将药物包入脂质体中后，与制备微囊剂的材料混合后，制备成W/0型乳剂 后，滴入进含有固化剂的溶液中固化一定时间后，收集沉淀部分，洗涤，减压干燥即得，它可 以在临床中用作许多药物的靶向制剂载体。
背景技术：
脂质体是将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型囊泡。英国Rymen等人于 1971年开始制备脂质体。后来人们根据脂质体的结构分为单室脂质体和多室脂质体。粒径 约为0. 2 0. 8 μ m。对于普通脂质体，药物可以包入脂质体膜双层中，也可以包入内水相 中，对于脂溶性药物，包封率可以达到很高的程度。将药物制成脂质体后，可以具有如下特 点1.靶向性和淋巴定向作用；2.缓释性；3.提高细胞亲和性和组织相容性；4.降低药物 毒性；5.保护药物提高稳定性。将药物包入脂质体中，脂质体一个致命弱点就是不太稳定， 也难以持续缓慢地释放药物。微型包囊技术(microencapsulation)是近30年来应用于药物的新工艺、新 技术。成囊的制备过程称为微型包囊术，简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材 料为囊材作为囊膜，将固体药物或液体药物做囊心物包裹而成药库型微小胶囊称微囊 (microcapsule)。药物微囊化后可达到如下目的掩盖药物的不良气味及口味，提高药物的 稳定性，防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性，使液态药物固化便于制剂及贮存，减少 复方药物的配伍变化，达到缓释或控释之目的。具缓释及靶向作用是微囊制剂的一个突出优点，近年来国内外在这一领域进行了 较多的研究并取得了一定的成果，研制成功了许多具有缓释及靶向作用的微囊制剂，应用 于临床产生了较好的效果。汉防己甲素是汉防己的干燥根经回流提取的苄基异喹啉类生物 碱。祖国医学认为汉防己具行气、泄下焦湿热、治水肿鼓胀、湿热脚气手足痉挛等功效。现代 医学研究证实汉防己甲素具有明显的抗癌作用，对KB细胞、Hela &细胞有明显的细胞毒作 用，故临床用其配合其他放、化疗方法治疗各种类型白血病有较好疗效，可降低生物碱的毒 性，提高其抗癌作用。以明胶、CMC-Na为囊材制备汉防己微囊，并用双波长薄层扫描法测定 其中汉防己甲素的含量。汉防己甲素肺靶向缓释微囊给药系统可将药物靶向性地递送至肺 部毛细血管床，随着微囊的降解，汉防己甲素不断从微囊释放，释放出的药物经肺部血流迅 速到达肺动脉血管。采用喷雾干燥-热变性微囊化工艺制备了肺靶向汉防己甲素微囊，外 观呈圆球形，粉末微囊的粒径在2 IOym之间，在生理盐水中可均勻分散。微囊的生理盐 水混悬液于37 °C的恒温水浴放置池后(模拟体内环境)，微囊平均粒径为7. 42 μ m,微囊的 载药量为37.88%。紫杉醇是从红豆杉属植物中提取出的一种具高效抗肿瘤活性的天然物 质。对卵巢癌、肺癌、乳腺癌等都具有较好的疗效。现行用于临床的紫杉醇制剂是将其溶于 聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇1 1的混合液中，临用前稀释静脉注射。其保存期短，且其溶 剂蓖麻油和乙醇都是有毒的，尤其蓖麻油可产生强烈乃至致命的过敏反应。经药效药动学试验得知，紫杉醇在人体内半衰期较短，而且其对肿瘤的治疗浓度要大于全身的血药浓度。 这些缺点对其抗肿瘤作用的发挥影响较大，成为该药在临床上推广的“瓶颈”。为延长紫杉 醇在人体内的半衰期及较精确的靶向定位给药，减少药物的不良反应，有必要将紫杉醇制 成微囊剂。^iang等人制备的紫杉醇聚己内酯(PCL)微囊，包封率为95%，可在两个月内释 出10-15%的紫杉醇。该微囊不但可以抑制血管生成，而且使紫杉醇对肿瘤栓塞有一定的靶 向作用，较好的解决了上述问题。以分子量100000的聚L-乳酸为囊材，用改良的液中干燥法制备12-0-(对硝基苯 甲酰)二氢青蒿素微囊。经药效学实验得知，制成微囊剂可使药物达到缓释之目的。三尖杉 酯碱是从榧属植物中提取的具有抗癌活性的生物碱，对非淋巴性白血病疗效好，但具有毒 性大、抑制骨髓以及消化道反应等副作用。为提高疗效，降低毒性，提高药物的靶向性，以氰 丙烯酸丁酯为囊材，制备三尖杉酯碱毫微囊注射剂，并对其进行了理化性质及药理学研究， 透析法测得成囊率为49.6%。三尖杉酯碱及其毫微囊注射剂的LD5tl分别为(3. 83士0.81) 和(4.80士1. 10)mg/kg，实验结果表明，三尖杉酯碱毫微囊的半数致死量大于三尖杉酯碱的 半数致死量，说明三尖杉酯碱毫微囊的毒性比三尖杉酯碱的毒性低。三尖杉酯碱和三尖杉 酯碱毫微囊对小白鼠肉瘤S18tl的肿瘤抑制率分别为17%和62. 12%，与空白组比较有显 著性差异(P < 0. 05)，而且三尖杉酯碱毫微囊的肿瘤抑制率明显高于三尖杉酯碱，从而可 以确定三尖杉酯碱毫微囊具有靶向性。斑蝥素为中药斑蝥的主要有效成分，具有强烈的刺 激性，为抗癌的有效成分，特别用于治疗肝癌和膀胱癌。斑蝥素对小鼠腹水型肝癌及网状细 胞肉癌有抑制作用，它能抑制癌细胞蛋白质的合成，从而抑制其生长、分化。但是斑蝥素毒 性很大，对表皮有强烈的刺激性。人体服用少量即能中毒，因此在人体内，尤其在肝癌病变 部位很难达到有效血药浓度，使治疗效果不明显。用传统的单凝聚法把斑蝥素制成大小适 中的微囊，利用动脉栓塞法应用于肝癌的治疗有一定的疗效。其优点有二 其一，斑蝥素制 成微囊后，栓堵于肝癌病变区的小动脉内，能定向作用于肝癌组织，很少损及其它正常的组 织器官，避免了斑蝥素强烈刺激性引起的不良反应。其二，斑蝥素制成微囊后，加大了药用 剂量，延缓了药物的释放，长时间维持有效血药浓度，有利于彻底杀死癌细胞。从这里可以看出，微囊具有缓释和靶向作用，能降低毒性和提高疗效。将脂质体与 微囊结合就成为一种全新的缓释制剂，还没有文献报告，这种制剂的优点就是结合了脂质 体与微囊两种制剂的优点，这种制剂的一个显著优点就是，能将含药的脂质体传递到目标 部位后，脂质体释放出来，通过脂质体与目标病变部位的紧密接触，脂质体与细胞膜的融合 等，将药物传递到目标细胞内，从而达到靶向治疗的目的。因此本发明将羟基喜树碱制成了 脂质体微囊剂，可以用于靶向制剂的目的，尤其是胃肠道靶向，效果更佳。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备羟基喜树碱的脂质体微囊剂的方法。为了实现上面的目的，本发明的技术方案进行了如下设计首先将药物制成脂质 体制剂，参照现在流行的制备脂质体的方法，主要包括1.注入法。将磷脂和胆固醇，羟基 喜树碱等，溶于乙醇(乙醚)溶液中，或者是在其中加入其他半极性或者极性溶剂(丙酮， 氯仿、乙醚等)。2.薄膜分散法，这种方法主要是将药物与膜材一起溶于甲醇/氯仿溶液 中，成膜于干净的烧瓶壁上。用适宜的溶剂溶解薄膜，并使其高度分散于分散介质中，这种介质主要是水或者是缓冲溶液。3.将磷脂及胆固醇等溶于氯仿、乙醚中，加入待包封的水溶 液(水溶液有机溶剂=1 3 1 6)进行短时超声，形成稳定的W/0型乳剂，减压蒸 发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲溶液，旋转使器壁的凝胶脱落，减压继续蒸发，制得 脂质体水性混悬液。将制备好的含药脂质体与一定浓度的海藻酸钠溶液混合均勻后，滴加入液体石蜡 中，高速搅拌使其分散成为均勻成稳定的W/0型乳剂，将该乳剂快速滴入一定浓度的二价 或者三价阳离子溶液(比如CaCl2)中，搅拌使迅速分散，固化一定时间后，离心分离即得含 药的脂质体微囊剂。药物可以是脂溶性的，也可以是水溶性的。对于脂溶性药物，主要包封 于脂质体双层膜中，包封率和载药相对较高。对于水溶性药物，由于在脂质体包封率相对较 低，所以在脂质体微囊剂中，载药也不太高，容易发生药物的泄漏现象，而且在释药时存在 突释现象，另外如果用脂质体包封水溶性药物，可以减慢药物的释放速率，使药物具有靶向 释药的特点。所以脂质体微囊剂型对水溶性药物和脂溶性药物，均有其独特的优势。实施例1步骤一脂质体的制备将磷脂4份，胆固醇1份，10-羟基喜树碱适量，溶解于适量的无水乙醇中，使完全 溶解成澄清溶液，磁力搅拌下注入磷酸缓冲溶液中，使均勻分散后，减压蒸除乙醇后，依次 挤过0. 8、0. 45、0. 2 μ m的微孔滤膜后，备用。步骤二 脂质体与囊材的混合将10-羟基喜树碱脂质体与一定浓度的海藻酸钠混合，混合均勻成混合溶液。步骤三W/0型乳剂的制备将上述混合溶液，滴入含乳化剂的液体石蜡中，剧烈搅拌，使乳化成均勻的W/0乳 剂。脂质体与囊材溶液为水相，液体石蜡为油相。步骤四脂质体微囊剂的固化将上述W/0乳剂滴入高速搅拌下的5% CaCl2溶液中，固化一定M小时。步骤五脂质体微囊剂的收集将上述混悬液离心，收集沉淀部分，分散于水溶液中，过滤收集沉淀，干燥即得脂 质体微囊剂。实施例2步骤一脂质体的制备将磷脂3份，胆固醇0.5份，紫杉醇适量，溶于适量的氯仿甲醇(3 1)混合溶 液中，加入水溶液中，超声使分散成W/0型乳剂，减压蒸除有机溶剂使其成凝胶状，加入水 或者磷酸缓冲溶液，旋转使分散，继续减压蒸除有机溶剂后，超声使分散成均勻得脂质体混 悬液，依次挤过0. 8、0. 45、0. 2 μ m的微孔滤膜得粒径均勻的脂质体，备用。步骤二 脂质体与囊材的混合将紫杉醇脂质体与一定浓度的海藻酸钠混合，使成均勻的混合溶液。步骤三W/0型乳剂的制备将上述混合溶液，滴入一定量的乳化剂(如司盘80)蓖麻油，剧烈搅拌，使乳化成 均勻的W/0乳剂。此乳剂中，脂质体囊材溶液为水相，蓖麻油为油相。步骤四脂质体微囊剂的固化
将上述W/0乳剂滴入高速搅拌下的5% CaCl2溶液中，固化一定48小时。步骤五脂质体微囊剂的收集将上述混悬液离心，收集沉淀部分，并使分散于水溶液中，过滤收集沉淀，干燥即 得脂质体微囊剂。实施例3将上述含药的脂质体微囊剂表面采取包入肠溶衣，可以使该制剂能够在小肠或者 是十二指肠、结肠中溶解并释放药物，达到胃肠道靶向释药的目的。实施例4将上述含药的脂质体微囊剂装入肠溶胶囊中，经口服给药后，在肠部(小肠、十二 指肠、结肠等)溶解，并释放药物。实施例5将上述脂质体微囊剂，经过高速流能磨，研磨成粒径纳米或者微米级脂质体微囊， 将它分散于无菌注射液中，可以静脉注射。另外也可以在制备脂质体微囊剂的过程中，超声 处理，高速搅拌或者高速剪切，使之制成纳米级或者微米级的脂质体微囊剂，这些制剂都可 以采取静脉或者介入疗法打入体内，从而达到靶向治疗的目的。
权利要求
1.一种脂质体微囊剂的制备方法及其应用，其特征在于先将目标药物制成含药脂质体 后，与适当的辅料混合，将该混合液乳化制成W/0型乳剂，迅速滴入含有固化剂的溶液，经 一段时间固化后，收集微粒部分即得含药脂质体微囊剂，该制剂采取适当方法处理使成为 能口服或者注射给药的靶向制剂。
2.权利要求1所述的药物，其特征在于它包括抗肿瘤药物、降血压药、降糖药、抗菌药、 抗病毒药、抗癫痫药、利尿药、平喘药、激素类药等。
3.权力要求1所述的含药脂质体，其特征在于将药物与磷脂、胆固醇、表面活性剂等采 取乙醇(或乙醚)注入法、薄膜分散法及逆相蒸发法等方法制备而成。
4.权力要求1所述的适当的辅料混合，其特征在于将制备好的脂质体与1 10%海藻 酸钠溶液混合。
5.权力要求1所述的乳化制成W/0型乳剂，其特征在于水相(W)为海藻酸钠与脂质体 的混合溶液；油相(0)为液体石蜡、植物油、醇类等。
6.权力要求1所述的固化液，其特征在于它由浓度范围为1 60%的二价或者三价离 子(ca2+、cu2+、!^2+、ai2+、i^3+、Ai3+等)溶液组成。
7.权力要求6所述的植物油，其特征在于它包括蓖麻油，棉籽油、鲸蜡醇、硬脂醇，羊毛 酯、蜂蜡等。
8.权利要求1所述的适当方法，其特征在于它包括在脂质体微囊剂表面包肠溶衣或薄 膜衣，或者是将之装进特定胃肠道部位溶解释放的胶囊中，使之具有一定靶向作用的制剂。
9.权利要求1所述的能注射给药的靶向制剂，其特征在于这些靶向微粒制剂的粒径为 纳米级或微米级，能够在血液循环中自由流动，也能在特定血管栓塞，能在靶标部位局部持 续缓慢释放药物。
10.权利8所述特定胃肠道部位，其特征在于它包括胃、小肠、十二指肠、结肠等。
全文摘要
本发明提供了一种脂质体微囊剂的制备方法及其临床应用，该制剂是将药物制成含药的脂质体，并与一定微囊膜材溶液混合均匀后，滴入油相中使乳化成均匀分散的W/O型乳剂，将该乳剂搅拌下迅速滴入含有固化剂的溶液中，固化一定时间后，离心收集沉淀，用适当溶剂洗涤数次后，减压真空干燥即得含药脂质体微囊。这种脂质体微囊可以在其表面包衣或装入特制胶囊中，使制成具有一定靶向作用的制剂。
文档编号A61K45/00GK102058533SQ200910193950
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月17日 优先权日2009年11月17日
发明者张涵, 索绪斌 申请人:张涵, 索绪斌
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