艾塞那肽的新用途以及针对新用途的药物的制作方法

专利名称：：艾塞那肽的新用途以及针对新用途的药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物化学领域，具体涉及艾塞那肽的新用途以及针对新用途的药物，即艾塞那肽用于制备治疗预防糖尿病合并冠心病及其药物。
背景技术：
：艾塞那肽(又称依西纳肽或依克那肽，Exenatide)即人工合成的exendin-4，是一种人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的类似物，其氨基酸序列与GLP-1的氨基酸序列部分重合，故其与GLP-1具有相同的生理功能。当艾塞那肽与胰脏GLP-1受体结合后，可刺激胰岛P细胞分泌胰岛素，从而降低II型糖尿病患者的空腹和餐后血糖，减缓胰岛P细胞功能的进行性衰退。由于艾塞那肽模拟GLP-1的葡萄糖调节作用，故又被称为肠促胰岛素激动剂。糖尿病是一种严重危害人类健康的常见慢性病。目前，全球有近2亿糖尿病患者，近一半生活在亚太地区。其中，中国约有5000万糖尿病患者。由糖尿病引起的并发症，如视力损害、低位截肢、心脏病等，给患者及其家属带来巨大痛苦，但大部分患者却因治疗手段落后等原因未能有效控制血糖。糖尿病是一组以血糖增高为特征的全身性代谢性疾病。据流行病学调査报告，冠状动脉粥样硬化性心脏病是糖尿病最主要的大血管并发症，而冠心病居糖尿病合并症的首位，也是糖尿病患者死亡的主要原因之一。II型糖尿病患者发生冠心病的危险性比普通人群高24倍，其病死率在11型糖尿病患者中高达50%，近年来糖尿病合并冠心病的发病年龄提前，患者存在明显的高血糖和胰岛素抵抗状态。糖尿病患者由于血糖控制不理想，导致内皮功能异常，引起动脉狭窄，易于形成粥样斑块的沉积。冠状动脉造影发现双支及三支血管病变发生率很高，管腔狭窄程度较严重，病变广泛且呈弥漫性分布。心电图表现为ST段压低明显，T波低平或倒置，Q-T间期延长，持续固定性存在。糖尿病合并冠心病的患者临床表现比非糖尿病冠心病患者严重而且隐蔽，又因其病理改变较非糖尿病冠心病广泛而严重，故常规药物治疗疗效较差。本发明人经过临床研究试验发现，艾塞那肽对糖尿病合并冠心病有明显的治疗和/或预防作用。
发明内容本发明目的在于提供一种艾塞那肽的新用途。本发明另一目的在于提供一种针对上述新用途的药物。一种艾塞那肽的新用途，用于治疗预防糖尿病合并冠心病的药物。本发明提供一种上述新用途的用于治疗预防糖尿病合并冠心病的药物，一般以药物组合物的形式使用，这种组合物含有治疗有效量的作为活性成分的艾塞那肽和可药用辅料，通常以皮下注射途径给药，主要剂型为注射液剂。所述的药物中含有O.0050.4g/100ml的活性成分艾塞那肽和适量等渗剂。具体的艾塞那肽含量O.005,0.01,0.015，0.02,0.025，0.03，0.035，0.04，0.045，0.05，0.055，0.06，0.065，0.07，0.075，0.08，0.085,0.09，0.095，0.1，0.15,0.2，0.25，0.3，0.35或0.4g/100ml。在上述方案的基础上，所述的药物为艾塞那肽注射液，注射用水的含量不少于总体积的75%。在上述方案的基础上，所述的艾塞那肽的的含量优选为O.005%0.lg/100ml。在上述方案的基础上，所述的等渗剂为甘氨酸、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、多元醇中的一种或其组合，所述等渗剂的含量为1%10g/100ml。具体的，等渗剂的质量体积浓度可以为l，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，7，8，9或10g/100ml，优选为26g/100ml。等渗剂优选甘露醇。艾塞那肽药物的给药量是每天给药2次，每次510ixg。在上述方案的基础上，所述艾塞那肽药物中还包括O.10.75g/100ml的防腐剂，所述的防腐剂为三氯叔丁醇、苯乙醇中的一种或两种。本发明优选三氯叔丁醇做防腐剂，三氯叔丁醇安全可靠，而且具有抑菌和局部止痛双重作用。具体的防腐剂含量为O.1，0.15，0.2，0.25,0.3，0.35，0.4，0.45，0.5，0.55，0.6，0.65,0.7或0.75g/100ml，优选为O.10.5g/100ml。在上述方案的基础上，所述艾塞那肽药物中还包括0.020.5g/100ml的缓冲剂，为醋酸盐缓冲液。具体的缓冲剂含量可以为0.02，0.05,0.1，0.15，0.2，0.23、0.25，0.27，0.28，0.3，0.35，0.4，0.45或0.5g/100ml，醋酸盐缓5冲液具体为冰醋酸—三水合醋酸钠缓冲溶液。在上述方案的基础上，所述艾塞那肽药物的PH值为3.07.0。具体的艾塞那肽药物的pH值可以为3.0，6.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5或7.0，优选pH值为4.05.0，最优选pH值为4.5。本发明的有益效果是对本发明所进行的临床试验研究表明，艾塞那肽对糖尿病合并冠心病患者的疗效要优于非糖尿病合并冠心病患者，艾塞那肽不仅能有效缓解患者的糖尿病表现，还可以改善血管神经功能，从而有利于患者整体病情的恢复。具体实施例方式下面用具体实施例对本发明作进一步说明。实施例100ml艾塞那肽注射液中，包括下列组分-艾塞那肽25mg甘露醇2.7g三氯叔丁醇0.5g冰醋酸0.105g三水和醋酸钠0,171g注射用水加注至100ml。艾塞那肽注射液按下述步骤制备第一步按处方量将辅料三氯叔丁醇(防腐剂)、甘露醇(等渗剂)、冰醋酸和三水合醋酸钠(缓冲剂)，依次用注射用水溶解并移入配料罐，注射用水用量应在药液总体积的75%以上；第二步待辅料溶解完全后，取辅料溶液和注射用水适量，将艾塞那肽溶解并移入配料罐，搅拌均匀；第三步补加注射用水至总体积，混匀，测药液pH值在4.5左右；第四步将药液用0.22ym的滤膜过滤除菌，制成艾塞那肽注射液，产品检测分装。应用例1艾塞那肽注射液对糖尿病合并冠心病患者的治疗作用1、实验对象和分组-将60例n型糖病合并冠心病心绞痛患者随机分为两组，对照组30例，男14例，女16例；年龄5070岁，平均(55±4.2)岁；糖尿病病程213年，冠心病心绞痛病程3个月6年。治照组30例，男13例，女17例；年龄5068岁，平均(54±5.0)岁；糖尿病病程314年，冠心病心绞痛病程3个月6年。2组患者均有不同程度阵发性胸骨后压迫窒息感、心前区疼痛、心悸等症状。2组性别、年龄及病情经统计学处理，无显著性差异(P〉0.05)，具有可比性。2、诊断标准糖尿病符合1999年WH0糖尿病诊断标准，冠心病心绞痛符合1993年中华人民共和国卫生部制定的《心血管系统药物临床研究指导原则》中的"冠心病心绞痛诊断标准"。3、治疗方法两组患者均予严格饮食控制加降糖药(二甲双胍和/或磺脲类)治疗。空腹血糖控制在4.57.8咖ol/L，餐后2h血糖控制在5.011.3mmol/L。全部病例均根据病情服用硝酸酯类药物或钙拮抗剂、P-受体阻滞剂。治疗组皮下注射艾塞那肽注射液5ug，每日两次，28天为一个疗程；7对照组皮下注射等量生理盐水，每日两次，28天为一个疗程。病情较重者行2个疗程。每天记录两组患者心绞痛发作次数.含服硝酸甘油片的用量，治疗前后心电图、血尿常规、肝肾功能、血糖、血液流变指标和纤维蛋白原含量等变化。4、分析项目和指标2组心绞痛疗效比较、心电图及血液流变学指标(全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数和纤维蛋白原含量)。5、疗效标准参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛座谈会冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准。显效疼痛发作次数明显减少，症状消失或基本消失；有效疼痛发作次数、程度及持续时间明显减轻；无效症状与治疗前基本相同。心电图疗效评定标准显效心电图恢复至"大致正常"(即"正常范围")或达到"正常心电图"；有效T段的降低，以治疗后回升O.05mv以上，但末达到正常水平。在主要导联倒置T波改变变浅(达25%以上者)或T波平坦变为直立，房室或室内传导阻滞改善者；无效心电图与治疗前基本相同。6、结果两组患者治疗前后各指标的比较请见表1至表3表l两组患者心绞痛疗效比较<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>与对照组比较，*P<0.05。表2两组患者心电图疗效比较<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>治疗组301115486.67*与对照组比较，*P〈0.05。表3两组患者血液流变学变化比较全血高切黏全血低切黏红细胞压积血浆黏度纤维蛋白原组别时间度(mPas)度(mPas)(LL')(mPas)(mgdl—')治疗前6.67±1.5315.02±2.010.56±0.012.1±0.264.73±0.65治疗组治疗后5.89±0.1511.23±1.150.47±0.071.6±0.094.27±0.52治疗前6.80±1.2113.95±1.270.57±0.032.3±0.254.58±0.51对照组'、治疗后4.27±0.32*9.34±1.20*0.52±0.01*1.4±0.07*3.ll土O.24*注与本组治疗前比较，*代0.05;与对照组治疗后比较**代0.01。经f检验统计量分析显示:糖尿病合并冠心病的治疗组患者与对照组患者相比，艾塞那肽更能很好地改善患者心绞痛、心电图的不良状况，并能有效降低血液粘滞度，有利于患者病情恢复。应用例2艾塞那肽注射液对糖尿病合并冠心病患者的治疗作用1.一般资料糖尿病诊断符合1997年7月ADA糖尿病专家委员会修改后的糖尿病诊断标准。冠心病诊断符合WHO所通过的命名及诊断标准。本组患者60例，其中男46例，女14例；年龄最大80岁，最小56岁。治疗前空腹血糖最高29.3mmo1/1，最低13.lmmo1/1，平均18.2mmo1。运动后心绞痛12例，ST-T改变48例。伴高血压病17例；血脂紊乱41例，以高三酰甘油为主。2.治疗方法对全部患者进行糖尿病教育，控制饮食，鼓励运动。使用磺脲类控制血糖，肥胖者用二甲双胍。伴高血压病者加用血管转换酶抑制剂(ACEI)，伴高脂血症加服贝特类或他汀类降脂。可加服阿斯匹林、硝酸酯类或丹参滴丸等药物以抗血小板、抗凝，促进侧枝循环建立及增加冠状动脉循环。治疗组(30例II型糖尿病受试者，其中包含合并心绞痛6例，ST-T改变24例)皮下注射艾塞那肽注射液10iig，每日两次，28天为一个疗程；对照组(30例II型糖尿病受试者，其中包含合并心绞痛6例，ST-T改变24例)皮下注射等量生理盐水，每日两次，28天为一个疗程。3.结果3.1糖尿病血糖控制指标参照DiabeticMedicine1994;11;899所订标准。血糖控制达理想指标(空腹血糖4.4-6.6mmol/L，餐后2h4.48.0mmol/L)实验组为13例，占43.3%;对照组为9例，占30.0%(与实验组比较，P<0.05)。血糖控制达一般水平(空腹血糖《7.8mmol/L，餐后2h血糖《10.0咖ol/L)实验组16例，占51.7%;对照组为12例，占40.0%(与实验组比较，P<0.05)。血糖控制较差(空腹血糖>7.8mmol/L或餐后2h血糖〉10.0mmol/L)实验组1例，对照组9例(与实验组比较，P<0.01)。3.2冠心病治疗实验组6例典型心绞痛治疗后均显效；对照组显效4例，改善1例，无变化1例。实验组24里ST-T改变中，治疗后显效17例，改善5例，无效2例；对照组治疗后显效ll例，改善7例，无变化6例。实验组总有效率93.3%;对照组总有效率为76.6%(两组比较P<0.05)。全部患者治疗前后均作血液流变学检查，其全血粘度与血浆粘度，两组间比较有显著性差异(P〈0.05)。权利要求1、一种艾塞那肽的新用途，用于制备治疗预防糖尿病合并冠心病的药物。2、针对权利要求l所述的艾塞那肽的新用途中用于治疗预防糖尿病合并冠心病的药物，其特征在于所述的药物中含有O.0050.4g/100ml的活性成分艾塞那肽和适量等渗剂。3、根据权利要求2所述的用于治疗预防糖尿病合并冠心病的药物，其特征在于所述的药物为艾塞那肽注射液，注射用水的含量不少于总体积的75%。4、根据权利要求2或3所述的用于治疗预防糖尿病合并冠心病的药物，其特征在于所述的艾塞那肽的含量为O.005%0.lg/100ml。5、根据权利要求2或3所述的用于治疗预防糖尿病合并冠心病的药物，其特征在于等渗剂为甘氨酸、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、多元醇中的一种或其组合，所述等渗剂的含量为1%10g/100ml。6、根据权利要求5所述的用于治疗预防糖尿病合并冠心病的药物，其特征在于所述的等渗剂为甘露醇。7、根据权利要求2或3所述的用于治疗预防糖尿病合并冠心病的药物，其特征在于所述的药物中还包括O.10.75g/100ml的防腐剂，所述的防腐剂为三氯叔丁醇、苯乙醇中的一种或两种。8、根据权利要求7所述的艾塞那肽用于制备治疗预防糖尿病合并冠心病药物的新用途，其特征在于所述艾塞那肽药物中还包含有0.020.5g/100ml的缓冲剂，为醋酸盐缓冲液。9、根据权利要求8所述的用于治疗预防糖尿病合并冠心病的药物，其特征在于所述艾塞那肽药物的pH值为3.07.0。全文摘要本发明涉及药物化学领域，具体涉及艾塞那肽的新用途以及针对新用途的药物，一种艾塞那肽的新用途，即艾塞那肽用于治疗预防糖尿病合并冠心病的药物。本发明还提供针对上述述用途的药物，所述的药物中含有0.005～0.4g/100ml的活性成分艾塞那肽和适量等渗剂。优点是艾塞那肽对糖尿病合并冠心病患者的疗效要优于非糖尿病合并冠心病患者，不仅能有效缓解患者的糖尿病表现，还可以改善血管神经功能，从而有利于患者整体病情的恢复。文档编号A61K38/17GK101642561SQ20091019474公开日2010年2月10日申请日期2009年8月28日优先权日2009年8月28日发明者乔德水,颖周,娟徐,杰杨,蔡爱军,高雪芹申请人:江苏万邦生化医药股份有限公司;上海复星医药(集团)股份有限公司