一种抑制结核杆菌生长的化合物及其制备方法
专利名称：一种抑制结核杆菌生长的化合物及其制备方法
技术领域：
本发明属化学合成领域，涉及一种抑制结核杆菌生长的化合物及其制备方法。
背景技术：
肺结核是由结核分枝杆菌引起的慢性呼吸道传染病，据调查，目前由结核病引起 死亡人数占全球单一感染因素死亡人数的第一位。随着化疗药物的应用，结核病曾得到有 效控制。但是受人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的流行、多重耐药结核分枝杆菌感染增多的 影响，结核病疫情出现明显回升。当前我国结核病的疫情十分严重。在全球仅次于印度而居世界第二位。根据最新 全国结核病流行病学抽样调查结果分析全国有5. 5亿人感染结核菌，患活动性肺结核者 达450万，其中传染性肺结核病人达200万，75%肺结核病人年龄在15-50岁，严重影响劳 动生产力。调查显示，由于耐药结核病的出现，引发了全球第三次结核病的回升。全球5000 万人感染的耐药菌中20%为耐多药结核菌，全球2000万肺结核病人中至少有2/3发展为耐 多药肺结核。WH0/IUATLD的最新耐药监测估计，在新病人中，10. 2%的病人至少对一种抗结 核药物耐药，MDR-TB耐药率1. 1% ；在复治病人中，18. 4%的病人至少对一种抗结核药物耐 药，MDR-TB耐药率7. 0%。由此估计全球每年新出现30-60万MDR-TB病人(World Health Organization Tuberculosis ProRramme. http: //www, who, int/tb/en/)。我国 2000 年全 国结核病调查总耐药率为27.8%，异烟胼、利福平(HR)的耐药率为10.7%。治疗时间显 示，耐多药肺结核(MDR-TB)的治愈率仅为敏感病例的50% 60%，死亡率高达37%-89% (金周德，于关成，曹洪顺.吉林医学，2008，29(1) :72-74.)。研发出针对耐药菌株的药物 已是迫在眉睫。目前国内外聚焦于研究开发新型抗结核药物，当前国际上取得较好研究进展的新 药有(1)新型氟喹诺酮类药物具有强有力的杀灭结核分枝杆菌的作用，可进一步缩短结核病的化疗疗程，治疗 耐多药结核，对潜伏结核感染(LTBI)也有良好效果。在众多的新型氟喹诺酮类药物中目 前最为引人关注的是莫西沙星和加替沙星(Alvirez-Freites EJ, Carter JL，Cynamon MH. Antimicrob. Agents Chemother,2002,46,1022-1025.(2) 二芳基喹啉类药物最具代表性的是R207910，化学名为1_(6_溴基_2_甲氧基-喹啉_3_基)_4_ 二 甲氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁烷-2-苯，分子式为C32H31BrN2O2，分子质量为555. 51。 R207910在体外具有选择性的抗分枝杆菌的作用，它对药物敏感株和耐药株都具有活 性，MIC值为0.03 0. 12 μ g/ml。它的作用靶点是ATP合成酶的质子泵(Andries K， Verhasselt P, Guillemont J, et al. Science，2005，307 :223_7)，研究表明它比现有的药 物更有效，并且具有较长的半衰期和针对ATP合成酶的独特的作用机制。临床前和I期临床实验数据显示药物没有明显的毒性，在小鼠的感染模型中，R207910、利福平和吡嗪酰胺联 合或R207910、异烟胼和吡嗪酰胺联合治疗一个月所得到的杀菌效果与异烟胼、利福平和吡 嗪酰胺联合治疗两个月的效果相媲美，显示了该药物可以有效缩短治疗时间(Andries K， Verhasselt P, Guillemont J, et al Science, 2005，307 :223_227)。此夕卜，小鼠和健康人 群对此药有很好的耐受性。R207910目前现在正进行II期临床实验。(3)硝基咪唑吡喃类药物该类药物中研究较为深入的为PA-824。PA-824是一种新的硝基咪唑吡喃类药 物，分子质量为359，自2002年起全球结核联盟就对PA-824抗结核分枝杆菌的作用开展了 研究。其抗各种结核分枝杆菌敏感菌株的MIC值为彡0. 015 0. 25 μ g/ml,与INH相仿 (0. 03 0. 06 μ g/ml)，在众多的分枝杆菌中该药仅对结核分枝杆菌复合群具有抗菌活性， 对革兰阳性和阴性菌无明显作用。PA-824对非繁殖期结核分枝杆菌或持存菌和耐药菌株 均有较强的抗菌活性，它是通过与F420共因子，抑制蛋白和细胞壁脂类的合成而发挥作用 的(Stover CK, Warrener P, VanDevanter DR, et al. Nature, 2000,405 962~6 ；Tyagi S, Nuermberger E, Yoshimatsu T, et al. Antimicrob AgentsChemother,2005,49 :2289_93 ； Lenaerts AJ, Gruppo V, Marietta KS, et al. Antimicrob Agents Chemother,2005,49 2294-301)，其与传统的抗结核药物之间无交叉耐药性。(4) 二胺类药物其中SQ109最具代表性，SQ109是在EMB的基础上发展起来的第二代抗生素，但由 于其结构和细胞内作用靶位均与EMB有所不同，因此，它是一种全新的抗分枝杆菌药物，而 非EMB的类似物。SQ109的化学名为N-金刚烷基-2-基-N' -(3，7-二甲基辛-2，6-二 烯)-乙烷-1，2-二胺，其作用机制可能作为一种细胞壁的抑制剂，诱导启动子Rv0341，但 其作用的特异性靶位还不清楚。SQ109抗结核分枝杆菌的MIC值为0. 1 0. 63 μ g/ml。 SQ109在体外、体内和药代动力学上都显示了很好的前景，目前正进入临床实验(Jia L， Tomaszewski JE, HanrahanC,et al.Pharmacol,2005,144 :80_87·)。(5)Tetrahydrobenzothiophene(AX20017)显示抑制结核分枝杆菌pknG激酶活性。pknG的化学靶点导致了 BCG在溶酶体的 定位，消除巨噬细胞内的菌体(Walburger A，Koul A,Ferrari G，et al. Science, 2004, 304 1800-4)。AX20017代表一类靶向胞内持留分枝杆菌的新药的发展。(6) 0PC-67683在体外对药物敏感株和耐药株都显示了极好的活性，与当前一线药物没有交叉耐 药性(Matsumoto M. PLoS Med, 2006, 3 :2131_2144)，且低剂量更有效。0PC-67683 具有较长 的半衰期，CYP酶作用的缺失和其在免疫功能受损小鼠体内的作用显示该药也许可以治疗 结核与HIV共感染的病人。
发明内容
本发明的目的是针对日益严重的结核病疫情以及耐药结核病的出现，提供一种抑 制结核杆菌生长的化合物。所述的化合物是具有通式⑴结构的1-乙基-4-羟基-2-氧-N’-十三甲酰基-1， 2- 二氢喹啉-3-甲酰胼或其药学可接受的无毒盐。
本发明另一个目的是提供上述1-乙基-4-羟基-2-氧-N，-十三甲酰基-1，2-. 氢喹啉-3-甲酰胼的制备合成方法。
权利要求
1. 一种抑制结核杆菌生长的化合物，其特征是，所述的化合物是如通式(I)结构的 1-乙基-4-羟基-2-氧-N’ -十三甲酰基-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胼化合物或其药学可接受的无毒盐，
2.制备权利要求1所述的抑制结核杆菌生长的化合物的方法，其特征是通过下述反应式
3.按权利要求2所述的方法，其特征是包括下述步骤(1)无水无氧处理仪器，N2保护，化合物A在搅拌下加入200mlDMF中，冰浴下加入 NaH,气泡产生后，加入EtI，搅拌反应30min，撤去冰浴，体系控制在20-30°C，搅拌过夜；溶 液减压蒸馏至2/3体积，加入冰水，固体析出，过滤得粗产品B ；(2)仪器无水无氧处理，N2保护，搅拌下将丙二酸二乙酯溶于DMF中，加入NaH，产生 H2，加入化合物B，温度升至110°C，保温4h，将DMF蒸出，加NH4C1 aq.，将体系用HCl调成 酸性，有白色固体析出，过滤得产品C ；(3)将化合物C溶于EtOH，搅拌下加入N2H4· H20，温度升至EtOH回流，反应3小时后 以TLC检测反应结束，将体系温度降至室温，固体析出，过滤得产品，将溶液旋干得大极性 杂质，直接旋干得粗品D ；(4)冰浴下加入化合物D和十三酸，加入50mlCH2C12搅拌，体系温度平衡后，加 EDC · HCl和DMAP，撤掉冰浴，室温下反应，加入稀HCl淬灭反应，收集CH2C12层，水相用 CHCl3萃取，合并有机相，以NaHC03饱和水溶液、NaCl饱和水溶液洗涤，有机相以Na2S04干 燥，抽滤，旋干得产品E。
4.式(I)的1-乙基-4-羟基-2-氧-N，-十三甲酰基-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胼化 合物或其药学可接受的无毒盐在制备治疗结核病药物中的用途。
5.按权利要求4的用途，其中所述的结核病由结核杆菌或耐药菌所引起。
全文摘要
本发明属化学合成领域，涉及一种抑制结核杆菌生长的化合物及其制备方法。本发明的针对日益严重的结核病疫情以及耐药结核病的出现，提供具有通式(I)结构的1-乙基-4-羟基-2-氧-N’-十三甲酰基-1，2-二氢喹啉-3-甲酰肼或其药学可接受的无毒盐。本发明的化合物经体外结核杆菌抑制试验证实，可以有效地抑制结核杆菌的生长MIC范围0.4-2ug/ml，而且对临床耐药结核杆菌的生长也有明显的抑制效果。
文档编号A61P31/06GK102001996SQ20091019510
公开日2011年4月6日 申请日期2009年9月3日 优先权日2009年9月3日
发明者张雪莲, 王洪海, 郑保富, 陆静宁 申请人:复旦大学
技术领域：
本发明属化学合成领域，涉及一种抑制结核杆菌生长的化合物及其制备方法。
背景技术：
肺结核是由结核分枝杆菌引起的慢性呼吸道传染病，据调查，目前由结核病引起 死亡人数占全球单一感染因素死亡人数的第一位。随着化疗药物的应用，结核病曾得到有 效控制。但是受人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的流行、多重耐药结核分枝杆菌感染增多的 影响，结核病疫情出现明显回升。当前我国结核病的疫情十分严重。在全球仅次于印度而居世界第二位。根据最新 全国结核病流行病学抽样调查结果分析全国有5. 5亿人感染结核菌，患活动性肺结核者 达450万，其中传染性肺结核病人达200万，75%肺结核病人年龄在15-50岁，严重影响劳 动生产力。调查显示，由于耐药结核病的出现，引发了全球第三次结核病的回升。全球5000 万人感染的耐药菌中20%为耐多药结核菌，全球2000万肺结核病人中至少有2/3发展为耐 多药肺结核。WH0/IUATLD的最新耐药监测估计，在新病人中，10. 2%的病人至少对一种抗结 核药物耐药，MDR-TB耐药率1. 1% ；在复治病人中，18. 4%的病人至少对一种抗结核药物耐 药，MDR-TB耐药率7. 0%。由此估计全球每年新出现30-60万MDR-TB病人(World Health Organization Tuberculosis ProRramme. http: //www, who, int/tb/en/)。我国 2000 年全 国结核病调查总耐药率为27.8%，异烟胼、利福平(HR)的耐药率为10.7%。治疗时间显 示，耐多药肺结核(MDR-TB)的治愈率仅为敏感病例的50% 60%，死亡率高达37%-89% (金周德，于关成，曹洪顺.吉林医学，2008，29(1) :72-74.)。研发出针对耐药菌株的药物 已是迫在眉睫。目前国内外聚焦于研究开发新型抗结核药物，当前国际上取得较好研究进展的新 药有(1)新型氟喹诺酮类药物具有强有力的杀灭结核分枝杆菌的作用，可进一步缩短结核病的化疗疗程，治疗 耐多药结核，对潜伏结核感染(LTBI)也有良好效果。在众多的新型氟喹诺酮类药物中目 前最为引人关注的是莫西沙星和加替沙星(Alvirez-Freites EJ, Carter JL，Cynamon MH. Antimicrob. Agents Chemother,2002,46,1022-1025.(2) 二芳基喹啉类药物最具代表性的是R207910，化学名为1_(6_溴基_2_甲氧基-喹啉_3_基)_4_ 二 甲氨基-2-萘-1-基-1-苯基-丁烷-2-苯，分子式为C32H31BrN2O2，分子质量为555. 51。 R207910在体外具有选择性的抗分枝杆菌的作用，它对药物敏感株和耐药株都具有活 性，MIC值为0.03 0. 12 μ g/ml。它的作用靶点是ATP合成酶的质子泵(Andries K， Verhasselt P, Guillemont J, et al. Science，2005，307 :223_7)，研究表明它比现有的药 物更有效，并且具有较长的半衰期和针对ATP合成酶的独特的作用机制。临床前和I期临床实验数据显示药物没有明显的毒性，在小鼠的感染模型中，R207910、利福平和吡嗪酰胺联 合或R207910、异烟胼和吡嗪酰胺联合治疗一个月所得到的杀菌效果与异烟胼、利福平和吡 嗪酰胺联合治疗两个月的效果相媲美，显示了该药物可以有效缩短治疗时间(Andries K， Verhasselt P, Guillemont J, et al Science, 2005，307 :223_227)。此夕卜，小鼠和健康人 群对此药有很好的耐受性。R207910目前现在正进行II期临床实验。(3)硝基咪唑吡喃类药物该类药物中研究较为深入的为PA-824。PA-824是一种新的硝基咪唑吡喃类药 物，分子质量为359，自2002年起全球结核联盟就对PA-824抗结核分枝杆菌的作用开展了 研究。其抗各种结核分枝杆菌敏感菌株的MIC值为彡0. 015 0. 25 μ g/ml,与INH相仿 (0. 03 0. 06 μ g/ml)，在众多的分枝杆菌中该药仅对结核分枝杆菌复合群具有抗菌活性， 对革兰阳性和阴性菌无明显作用。PA-824对非繁殖期结核分枝杆菌或持存菌和耐药菌株 均有较强的抗菌活性，它是通过与F420共因子，抑制蛋白和细胞壁脂类的合成而发挥作用 的(Stover CK, Warrener P, VanDevanter DR, et al. Nature, 2000,405 962~6 ；Tyagi S, Nuermberger E, Yoshimatsu T, et al. Antimicrob AgentsChemother,2005,49 :2289_93 ； Lenaerts AJ, Gruppo V, Marietta KS, et al. Antimicrob Agents Chemother,2005,49 2294-301)，其与传统的抗结核药物之间无交叉耐药性。(4) 二胺类药物其中SQ109最具代表性，SQ109是在EMB的基础上发展起来的第二代抗生素，但由 于其结构和细胞内作用靶位均与EMB有所不同，因此，它是一种全新的抗分枝杆菌药物，而 非EMB的类似物。SQ109的化学名为N-金刚烷基-2-基-N' -(3，7-二甲基辛-2，6-二 烯)-乙烷-1，2-二胺，其作用机制可能作为一种细胞壁的抑制剂，诱导启动子Rv0341，但 其作用的特异性靶位还不清楚。SQ109抗结核分枝杆菌的MIC值为0. 1 0. 63 μ g/ml。 SQ109在体外、体内和药代动力学上都显示了很好的前景，目前正进入临床实验(Jia L， Tomaszewski JE, HanrahanC,et al.Pharmacol,2005,144 :80_87·)。(5)Tetrahydrobenzothiophene(AX20017)显示抑制结核分枝杆菌pknG激酶活性。pknG的化学靶点导致了 BCG在溶酶体的 定位，消除巨噬细胞内的菌体(Walburger A，Koul A,Ferrari G，et al. Science, 2004, 304 1800-4)。AX20017代表一类靶向胞内持留分枝杆菌的新药的发展。(6) 0PC-67683在体外对药物敏感株和耐药株都显示了极好的活性，与当前一线药物没有交叉耐 药性(Matsumoto M. PLoS Med, 2006, 3 :2131_2144)，且低剂量更有效。0PC-67683 具有较长 的半衰期，CYP酶作用的缺失和其在免疫功能受损小鼠体内的作用显示该药也许可以治疗 结核与HIV共感染的病人。
发明内容
本发明的目的是针对日益严重的结核病疫情以及耐药结核病的出现，提供一种抑 制结核杆菌生长的化合物。所述的化合物是具有通式⑴结构的1-乙基-4-羟基-2-氧-N’-十三甲酰基-1， 2- 二氢喹啉-3-甲酰胼或其药学可接受的无毒盐。
本发明另一个目的是提供上述1-乙基-4-羟基-2-氧-N，-十三甲酰基-1，2-. 氢喹啉-3-甲酰胼的制备合成方法。
权利要求
1. 一种抑制结核杆菌生长的化合物，其特征是，所述的化合物是如通式(I)结构的 1-乙基-4-羟基-2-氧-N’ -十三甲酰基-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胼化合物或其药学可接受的无毒盐，
2.制备权利要求1所述的抑制结核杆菌生长的化合物的方法，其特征是通过下述反应式
3.按权利要求2所述的方法，其特征是包括下述步骤(1)无水无氧处理仪器，N2保护，化合物A在搅拌下加入200mlDMF中，冰浴下加入 NaH,气泡产生后，加入EtI，搅拌反应30min，撤去冰浴，体系控制在20-30°C，搅拌过夜；溶 液减压蒸馏至2/3体积，加入冰水，固体析出，过滤得粗产品B ；(2)仪器无水无氧处理，N2保护，搅拌下将丙二酸二乙酯溶于DMF中，加入NaH，产生 H2，加入化合物B，温度升至110°C，保温4h，将DMF蒸出，加NH4C1 aq.，将体系用HCl调成 酸性，有白色固体析出，过滤得产品C ；(3)将化合物C溶于EtOH，搅拌下加入N2H4· H20，温度升至EtOH回流，反应3小时后 以TLC检测反应结束，将体系温度降至室温，固体析出，过滤得产品，将溶液旋干得大极性 杂质，直接旋干得粗品D ；(4)冰浴下加入化合物D和十三酸，加入50mlCH2C12搅拌，体系温度平衡后，加 EDC · HCl和DMAP，撤掉冰浴，室温下反应，加入稀HCl淬灭反应，收集CH2C12层，水相用 CHCl3萃取，合并有机相，以NaHC03饱和水溶液、NaCl饱和水溶液洗涤，有机相以Na2S04干 燥，抽滤，旋干得产品E。
4.式(I)的1-乙基-4-羟基-2-氧-N，-十三甲酰基-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胼化 合物或其药学可接受的无毒盐在制备治疗结核病药物中的用途。
5.按权利要求4的用途，其中所述的结核病由结核杆菌或耐药菌所引起。
全文摘要
本发明属化学合成领域，涉及一种抑制结核杆菌生长的化合物及其制备方法。本发明的针对日益严重的结核病疫情以及耐药结核病的出现，提供具有通式(I)结构的1-乙基-4-羟基-2-氧-N’-十三甲酰基-1，2-二氢喹啉-3-甲酰肼或其药学可接受的无毒盐。本发明的化合物经体外结核杆菌抑制试验证实，可以有效地抑制结核杆菌的生长MIC范围0.4-2ug/ml，而且对临床耐药结核杆菌的生长也有明显的抑制效果。
文档编号A61P31/06GK102001996SQ20091019510
公开日2011年4月6日 申请日期2009年9月3日 优先权日2009年9月3日
发明者张雪莲, 王洪海, 郑保富, 陆静宁 申请人:复旦大学
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