鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝癌门静脉癌栓药物中的应用的制作方法
专利名称：鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝癌门静脉癌栓药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药学领域，更具体地讲，涉及鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝 癌门静脉癌栓药物中的新用途。
背景技术：
原发性肝癌是我国第二位肿瘤致死原因，年死亡病例数超过20万人。近年来， 随着外科技术和局部消融技术的提高和推广，部分病人的疗效有了很大改善，但是即使 是根治性切除术后，仍有近80%的5年复发率。尤其是肝癌伴门脉癌栓的治疗效果仍然 较差，即使是癌栓和肿瘤整体切除术后，1年的癌栓复现率在80%以上，因而显著影响 这部分肝癌患者的总体和无瘤生存率。提高这部分病人的临床疗效，是临床上亟需解决 的问题之一。
现有门静脉灌注药物有常规化疗药物如丝裂霉素和5-FU、顺钼等，对肝癌的 有效率仅在10-15%;碘油注入门静脉后部分病人疼痛较剧烈，而且可能造成异位栓塞， 耐受性、副作用较大。
上述情况说明，现有肝癌门脉灌注药物没有一个安全有效的配方。
而门静脉癌栓的非手术治疗及术后癌栓复现的治疗主要有激光消融、超声刀及 药物灌注等，其中药物灌注的配方主要为丝裂霉素、5-Fu、顺钼等化疗药物，但鸦胆子 的临床应用还主要是经静脉、口服、介入术中灌注抗肿瘤方面，门静脉灌注应用从未见 报道。
鸦胆子油中药鸦胆子系苦木科植物的果实，别名苦参子，功能清热解毒，腐蚀 赘疣，软坚散结，止痢截疟。鸦胆子油乳注射液为细胞周期非特异性抗癌药，能明显抑 制肿瘤细胞DNA的合成，并可直接进入癌细胞，影响质膜系统和线粒体使之变性坏死， 从而具有抗癌作用。因鸦胆子油乳注射液中的油粒与癌细胞有较强的亲和力，能在癌细 胞周围黏附较长时间，使抗癌药物向癌细胞内渗入的机会增加，从而产生杀伤和抑制癌 细胞的作用，且不伤害正常细胞，同时体液免疫及细胞免疫均有促进作用。现代药物研 究提示在肝、肺、脑内均有较高的浓度，故治疗肝癌门脉癌栓和肝内复发癌灶有效。本 发明使用鸦胆子油乳剂、丝裂霉素、5-FU混悬液，经济方便，不增加患者临床治疗副作 用和经济负担。发明内容
本发明的目的在于提供鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝癌门静脉癌栓药物中 的新用途。
为实现上述目的，本发明公开鸦胆子油乳复合配方鸦胆子油乳剂丝裂霉 素5-Fu比例为1 2ml 1 2mg 1 3ml，总体积3-lOml，制成悬混液。丝裂 霉素为溶于水的粉剂，故用5-Fu溶化，最大剂量6mg。
所述混悬液由鸦胆子油乳剂和丝裂霉素、5-Fu用普通注射器针筒反复抽吸吹打 制成。
所述丝裂霉素粉剂选自市售2mg国产或进口粉针剂的任何一种。
所述鸦胆子油乳剂可以采用中药制剂的通常制备方法，并进一步制备成注射 剂。
如果需要，该混悬液还可以加入其它可溶性(油或水溶性)抗癌药物，合并使用。
本发明的鸦胆子混悬液采用的是门脉穿刺或皮下化疗泵输注的方式，每周一 次，连续给药3-4周。
本发明具有以下有益效果
本发明中鸦胆子油乳剂为纯天然中药制剂，已经广泛用于肝癌、胃癌等肿瘤的 中晚期治疗，具有一定效果，与丝裂霉素、5-Fu制备过程简单、无特殊添加剂，毒、 副作用小，使用安全，成本低廉，为国内外首创的肝癌门脉癌栓灌注方案，值得应用推具体实施方式
实施例1
一、5ml鸦胆子油乳混悬液
鸦胆子油注射液2ml
丝裂霉素(MMC)2mg
5-Fu 3ml
_
总体积5ml
制备方法
(1)取市售鸦胆子油乳剂10ml，抽取2ml ；
(2)取市售2mg/支丝裂霉素粉针剂一支，注入5_Fu 3ml后轻轻晃动药瓶，直至 丝裂霉素粉完全溶解；
(3)将上述液体共同注入消毒小药杯中，以IOml注射剂反复抽吸吹打数分钟， 使之混勻；
(4)在进行(3)时，进行门静脉穿刺置管或皮下化疗泵处消毒；
(5)将鸦胆子混悬液缓慢注入患者门静脉内或皮下化疗泵内。
二、对肝癌伴门静脉癌栓术后患者的门脉癌栓复现的推迟作用
1、将鸦胆子油和与丝裂霉素、5-Fu混勻制成油性中药抗癌制剂，经肝经门静脉 给药治疗肝癌伴门脉癌栓术后病人19例，选择同期同类手术病人18例作为对照组，两组 术后1月-2月均行一次TACE治疗。门脉灌注药物组进行门脉灌注治疗时间选择在术后 1月内开始(1次/周，5-lOml/次，共3次)，介入时间则在门脉灌注治疗后一周进行。 两组手术方式为肝癌切除+门脉取癌栓术、门脉肝癌切除+门脉癌栓切除术，且两组病人 性别、年龄、手术方式、肿瘤大小、术前肝功能等一般情况之间无明显统计学差异。试 验经本院(中国人民解放军第二军医大学东方肝胆外科医院)伦理委员会通过并经患者知情同意。
2、试验结果和讨论
灌注组癌栓复现和/或肝内肿瘤复发时间为4.5士 1.3月，对照组癌栓复现和/或 肝内肿瘤复发时间为3.2士 1.7月，P = 0.012。两组患者均无骨髓抑制和肝功明显下降。
表1肝癌伴门静脉癌栓术后患者的门脉癌栓不同治疗结果
权利要求
1.鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝癌门静脉癌栓药物中的应用。
2.根据权利要求1所述鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝癌门静脉癌栓药物中的应 用，其特征在于所述鸦胆子油是鸦胆子仁石油醚提取物。
3.根据权利要求1或2所述鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝癌门静脉癌栓药物中的 应用，其特征在于所述鸦胆子油乳复合配方是鸦胆子油乳剂丝裂霉素5-Fu，比 例为1 2ml 1 2mg 1 3ml。
4.根据权利要求1或2所述鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝癌门静脉癌栓药物中的 应用，其特征在于鸦胆子油乳剂可与生理盐水配伍静滴，与水溶的丝裂霉素、5-Fu制 成混悬液。
5.根据权利要求4所述的鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝癌门静脉癌栓药物中的应 用，其特征在于所述悬混液用注射针筒反复抽吸制成。
6.根据权利要求4所述鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝癌门静脉癌栓药物中的应 用，其特征在于所述混悬液还可以加入其它可溶性抗癌药物。
全文摘要
本发明公开了鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝癌门静脉癌栓药物中的应用，鸦胆子油乳复合配方为鸦胆子油乳剂∶丝裂霉素∶5-Fu按1～2ml∶1～2mg∶1～3ml比例，总体积5-10ml，使用注射器反复抽吸形成混悬液，经门静脉穿刺套管或皮下留置药物泵注入。上述三药联合使用，毒、副作用较小，使用安全，操作简单，为国内外首创的肝癌门脉癌栓灌注药物配方。
文档编号A61P35/00GK102018734SQ20091019555
公开日2011年4月20日 申请日期2009年9月11日 优先权日2009年9月11日
发明者施乐华, 沈锋, 王葵 申请人:中国人民解放军第二军医大学东方肝胆外科医院
技术领域：
本发明涉及医药学领域，更具体地讲，涉及鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝 癌门静脉癌栓药物中的新用途。
背景技术：
原发性肝癌是我国第二位肿瘤致死原因，年死亡病例数超过20万人。近年来， 随着外科技术和局部消融技术的提高和推广，部分病人的疗效有了很大改善，但是即使 是根治性切除术后，仍有近80%的5年复发率。尤其是肝癌伴门脉癌栓的治疗效果仍然 较差，即使是癌栓和肿瘤整体切除术后，1年的癌栓复现率在80%以上，因而显著影响 这部分肝癌患者的总体和无瘤生存率。提高这部分病人的临床疗效，是临床上亟需解决 的问题之一。
现有门静脉灌注药物有常规化疗药物如丝裂霉素和5-FU、顺钼等，对肝癌的 有效率仅在10-15%;碘油注入门静脉后部分病人疼痛较剧烈，而且可能造成异位栓塞， 耐受性、副作用较大。
上述情况说明，现有肝癌门脉灌注药物没有一个安全有效的配方。
而门静脉癌栓的非手术治疗及术后癌栓复现的治疗主要有激光消融、超声刀及 药物灌注等，其中药物灌注的配方主要为丝裂霉素、5-Fu、顺钼等化疗药物，但鸦胆子 的临床应用还主要是经静脉、口服、介入术中灌注抗肿瘤方面，门静脉灌注应用从未见 报道。
鸦胆子油中药鸦胆子系苦木科植物的果实，别名苦参子，功能清热解毒，腐蚀 赘疣，软坚散结，止痢截疟。鸦胆子油乳注射液为细胞周期非特异性抗癌药，能明显抑 制肿瘤细胞DNA的合成，并可直接进入癌细胞，影响质膜系统和线粒体使之变性坏死， 从而具有抗癌作用。因鸦胆子油乳注射液中的油粒与癌细胞有较强的亲和力，能在癌细 胞周围黏附较长时间，使抗癌药物向癌细胞内渗入的机会增加，从而产生杀伤和抑制癌 细胞的作用，且不伤害正常细胞，同时体液免疫及细胞免疫均有促进作用。现代药物研 究提示在肝、肺、脑内均有较高的浓度，故治疗肝癌门脉癌栓和肝内复发癌灶有效。本 发明使用鸦胆子油乳剂、丝裂霉素、5-FU混悬液，经济方便，不增加患者临床治疗副作 用和经济负担。发明内容
本发明的目的在于提供鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝癌门静脉癌栓药物中 的新用途。
为实现上述目的，本发明公开鸦胆子油乳复合配方鸦胆子油乳剂丝裂霉 素5-Fu比例为1 2ml 1 2mg 1 3ml，总体积3-lOml，制成悬混液。丝裂 霉素为溶于水的粉剂，故用5-Fu溶化，最大剂量6mg。
所述混悬液由鸦胆子油乳剂和丝裂霉素、5-Fu用普通注射器针筒反复抽吸吹打 制成。
所述丝裂霉素粉剂选自市售2mg国产或进口粉针剂的任何一种。
所述鸦胆子油乳剂可以采用中药制剂的通常制备方法，并进一步制备成注射 剂。
如果需要，该混悬液还可以加入其它可溶性(油或水溶性)抗癌药物，合并使用。
本发明的鸦胆子混悬液采用的是门脉穿刺或皮下化疗泵输注的方式，每周一 次，连续给药3-4周。
本发明具有以下有益效果
本发明中鸦胆子油乳剂为纯天然中药制剂，已经广泛用于肝癌、胃癌等肿瘤的 中晚期治疗，具有一定效果，与丝裂霉素、5-Fu制备过程简单、无特殊添加剂，毒、 副作用小，使用安全，成本低廉，为国内外首创的肝癌门脉癌栓灌注方案，值得应用推具体实施方式
实施例1
一、5ml鸦胆子油乳混悬液
鸦胆子油注射液2ml
丝裂霉素(MMC)2mg
5-Fu 3ml
_
总体积5ml
制备方法
(1)取市售鸦胆子油乳剂10ml，抽取2ml ；
(2)取市售2mg/支丝裂霉素粉针剂一支，注入5_Fu 3ml后轻轻晃动药瓶，直至 丝裂霉素粉完全溶解；
(3)将上述液体共同注入消毒小药杯中，以IOml注射剂反复抽吸吹打数分钟， 使之混勻；
(4)在进行(3)时，进行门静脉穿刺置管或皮下化疗泵处消毒；
(5)将鸦胆子混悬液缓慢注入患者门静脉内或皮下化疗泵内。
二、对肝癌伴门静脉癌栓术后患者的门脉癌栓复现的推迟作用
1、将鸦胆子油和与丝裂霉素、5-Fu混勻制成油性中药抗癌制剂，经肝经门静脉 给药治疗肝癌伴门脉癌栓术后病人19例，选择同期同类手术病人18例作为对照组，两组 术后1月-2月均行一次TACE治疗。门脉灌注药物组进行门脉灌注治疗时间选择在术后 1月内开始(1次/周，5-lOml/次，共3次)，介入时间则在门脉灌注治疗后一周进行。 两组手术方式为肝癌切除+门脉取癌栓术、门脉肝癌切除+门脉癌栓切除术，且两组病人 性别、年龄、手术方式、肿瘤大小、术前肝功能等一般情况之间无明显统计学差异。试 验经本院(中国人民解放军第二军医大学东方肝胆外科医院)伦理委员会通过并经患者知情同意。
2、试验结果和讨论
灌注组癌栓复现和/或肝内肿瘤复发时间为4.5士 1.3月，对照组癌栓复现和/或 肝内肿瘤复发时间为3.2士 1.7月，P = 0.012。两组患者均无骨髓抑制和肝功明显下降。
表1肝癌伴门静脉癌栓术后患者的门脉癌栓不同治疗结果
权利要求
1.鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝癌门静脉癌栓药物中的应用。
2.根据权利要求1所述鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝癌门静脉癌栓药物中的应 用，其特征在于所述鸦胆子油是鸦胆子仁石油醚提取物。
3.根据权利要求1或2所述鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝癌门静脉癌栓药物中的 应用，其特征在于所述鸦胆子油乳复合配方是鸦胆子油乳剂丝裂霉素5-Fu，比 例为1 2ml 1 2mg 1 3ml。
4.根据权利要求1或2所述鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝癌门静脉癌栓药物中的 应用，其特征在于鸦胆子油乳剂可与生理盐水配伍静滴，与水溶的丝裂霉素、5-Fu制 成混悬液。
5.根据权利要求4所述的鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝癌门静脉癌栓药物中的应 用，其特征在于所述悬混液用注射针筒反复抽吸制成。
6.根据权利要求4所述鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝癌门静脉癌栓药物中的应 用，其特征在于所述混悬液还可以加入其它可溶性抗癌药物。
全文摘要
本发明公开了鸦胆子油乳复合配方在制备治疗肝癌门静脉癌栓药物中的应用，鸦胆子油乳复合配方为鸦胆子油乳剂∶丝裂霉素∶5-Fu按1～2ml∶1～2mg∶1～3ml比例，总体积5-10ml，使用注射器反复抽吸形成混悬液，经门静脉穿刺套管或皮下留置药物泵注入。上述三药联合使用，毒、副作用较小，使用安全，操作简单，为国内外首创的肝癌门脉癌栓灌注药物配方。
文档编号A61P35/00GK102018734SQ20091019555
公开日2011年4月20日 申请日期2009年9月11日 优先权日2009年9月11日
发明者施乐华, 沈锋, 王葵 申请人:中国人民解放军第二军医大学东方肝胆外科医院
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