一种治疗胰岛素抵抗病症的中药制剂及其制备方法

专利名称：：一种治疗胰岛素抵抗病症的中药制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及中药
技术领域：
，具体涉及一种治疗胰岛素抵抗病症的中药制剂及其制备方法。
背景技术：
：胰岛素是由胰岛器官产生的激素，进入血液循环系统后作用于人体重要器官和周边组织，调控糖、脂等代谢过程。胰岛素结合人体细胞表面受体蛋白，激活一系列信号传递途径，导致细胞表面通道打开，将血中葡萄糖引入细胞内从而达到降糖作用。这个信号传递途径中的任何步骤受阻或效率降低，使胰岛素的生物应答低于预期，称为胰岛素抵抗。为补尝胰岛素生物应答的降低，人体产生更多的胰岛素，称为高胰岛素血症。血中持续高胰岛素浓度造成代谢紊乱、血糖升高等，导致诸如肥胖、高血压、高血脂、冠心病、糖尿病、多囊卵巢综合症等疾病。西医治疗胰岛素抵抗，或从降糖，或从调脂，或从胰岛素增敏入手，但其中不少药物都会引起严重的副作用，如肝功能障碍、浮肿、体重增加、脂肪组织重量增加等，而使其应用范围受到限制。多囊卵巢综合症是妇科常见的内分泌失调疾病，具有发病多因性和临床表现多态性。其病因不仅与内分泌失调有关，而且与糖、脂代谢紊乱有关。多囊卵巢综合征患者多具有胰岛素抵抗或高胰岛素血症，使机体内雄激素和促黄体生成素升高，引起长期无排卵性闭经和不孕，严重影响女性生命质量。多囊卵巢综合症的西药治疗非常棘手，如激素类药物对有生育要求的妇女不适宜，促排卵药物对胰岛素抵抗妇女无效，胰岛素增敏剂有胃肠道恶心、呕吐、腹泻等副作用，患者医从性差。鉴于以上西药在治疗胰岛素抵抗病症及其所引起的多囊卵巢综合症中的问题，国内外医学界越来越把注意力转向中医药。中药作用温和持久，副作用小或无副作用，其整体性和综合性的优势在改善胰岛素抵抗以及治疗胰岛素抵抗引起的多囊卵巢综合症方面具有良好的应用前景。
发明内容本发明所要解决的技术问题就是提供一种治疗胰岛素抵抗病症的中药制剂及其制备方法。本发明根据中医药理论，以养阴活血补肾为治则，通过现代医学研究技术证实，采用知母、黄精为君药，淫羊藿为臣药，马鞭草、当归为使药组成经验方，可有效地用于改善胰岛素抵抗，治疗胰岛素抵抗引起的多囊卵巢综合症。为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案来实现—种治疗胰岛素抵抗的中药制剂，以重量组分计，包括以下组分知母1-30份、黄精1-30份、淫羊藿1-30份。以重量组分计，所述的中药制剂，优选包括以下组分知母l-6份、黄精l-6份、淫羊藿l-6份。以重量组分计，所述中药制剂还包括马鞭草130份、当归130份中的一种或两种。以重量组分计，所述中药制剂还包括马鞭草l-6份、当归l-6份中的一种或两种。所述中药制剂为胶囊剂、片剂或颗粒剂。—种治疗胰岛素抵抗的中药制剂的制备方法，包括以下步骤称取原料药知母、黄精、淫羊藿，加入药材总重量7-15倍的水，浸泡、煮沸，分23次，升温至90-10(TC，提取0.52h;合并水煎液，减压浓縮至相对密度1.141.16/60°C，加乙醇，用酒精比重计测量，至含醇量为60%80%，静置；过滤，滤液浓縮干燥，得活性组分，将得到的该活性组分再制备成本发明的中药制剂。另一种治疗胰岛素抵抗的中药制剂的制备方法，包括以下步骤称取原料药知母、黄精、淫羊藿、马鞭草、当归，加入药材总重量7-15倍的水，浸泡、煮沸，分23次，升温至90-10(TC，提取0.5-2h;合并水煎液，减压浓縮至相对密度1.141.16/60°C，加乙醇，用酒精比重计测量，至含醇量为60%80%，静置；过滤，滤液浓縮干燥，得活性组分；将得到的活性组分再制备成本发明的中药制剂。所述治疗胰岛素抵抗的中药制剂的用途，在制备治疗胰岛素抵抗引起的糖尿病和多囊卵巢综合症药物中的应用。本发明的中药制剂活性成分，可加入制备不同剂型所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用剂型。本发明治疗胰岛素抵抗的中药制剂，是以知母、黄精、淫羊藿为基础，配以马鞭草和当归，各个药物功效产生协同作用，从而有效改善胰岛素抵抗，治疗胰岛素抵抗引起的多囊卵巢综合症。其中知母味苦、甘、寒，归肺、胃、肾经，是百合科植物知母AnemarrhenaasphodeloidesBge.的干燥根茎，具有清热泻火，生津润燥作用。黄精味甘、平，归脾、肺、肾经，为百合科植物滇黄精PolygonatumkingianumColl.etHemsl.、黄精PolygonatumsibiricumRed.或多花黄精PolygonatumcyrtonemaHua.的干燥根茎，具有补气养阴，健脾，润肺，益肾之功。淫羊藿味辛、甘、温，归肝、肾经，为小檗科植物淫羊藿EpimediumbrevicomumMaxim.、箭口十淫羊藿Epimediumsagittatum(Sieb.etZucc.)Maxim.、柔毛淫羊藿EpimediumpubescensMaxim.、巫山淫羊藿EpimediumwushanenseT.S.Ying、或卓月S羊淫羊藿EpimediumkoreanumNakai的干燥地上部分。具有补肾阳，强筋骨，祛风湿之功，用于阳痿遗精，筋骨痿软，风湿麻痹，麻木拘挛，更年期高血压，神疲健忘，腰膝痿弱等。马鞭草味苦，性凉，归肝、脾经，马鞭草科植物马鞭草VerbenaofficinalisL.的干燥地上部分。具有活血散瘀、截虐、解毒、利水消肿之功，主治关节酸痛，痛经闭经，铁打损伤，水肿，小便不利，痢疾泄泻，疟疾等。当归味甘、苦、辛，性温，归肝、心、脾经，为伞形科植物当归Angelicasinensis(01iv.)Diels的干燥根。具有补血活血，调经止痛之功，主治血虚头晕，面色不华，跌打损伤，淤血肿痛，血脉淤滞，风湿麻痹，疮疡痈肿，月经不调，痛经闭经，崩漏及产后淤滞腹痛等病症等。本发明的中药制剂，是在药理研究及临床实践经验的基础上，遵循中医药理论及组方原则，用药精当，诸药合用，共滋肾阴、温肾阳、活血通络之功，可用于治疗胰岛素抵抗，尤其是胰岛素抵抗引起的多囊卵巢综合症。下面通过药效学试验来证实其用途试验1抗胰岛素抵抗细胞模型1.实验方法(1)3T3-L1前脂肪细胞的培养和分化将3T3-L1前脂肪细胞置于含10X小牛血清的DMEM高糖培养基中，37°C、5%CC^饱和湿度下培养。细胞状态良好时接种于96孔细胞培养板，待细胞融合(即细胞汇合，Pa8590%)，融合48h。加含0.5皿01/!^3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、0.25iimol/L地塞米松、10iig/ml胰岛素、10%小牛血清的DMEM高糖培养基培养48h.。换含10iig/ml胰岛素的培养基再培养48h。随后以含10X小牛血清的DMEM高糖培养基继续培养，2d换培养液l次，诱导分化812d的3T3-L1细胞90%以上呈脂肪细胞表型即可用于实验。(2)3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗细胞模型的建立对分化好的细胞分组为胰岛素组和空白组。空白组加入正常培养基，模型组加入含终浓度为1Pmol/L地塞米松诱导胰岛素抵抗，2d换1次培养液，诱导96h。在胰岛素抵抗性成立以后，设空白对照组、模型组、阳性对照组、药物处理组。上述各组均加入10iig/ml胰岛素处理处理，在药物处理48h后检测培养基中葡萄糖2.受试药品阳性组罗格列酮，批号061102，剂量4iig/ml。配制方法用100%DMSO溶解梯度稀释，溶液为白色混浊液。药物处理组1:实施例1制备的干浸膏，150iig/ml。配制方法用100%DMSO溶解梯度稀释，药物处理组2:实施例2制备的干浸膏，150iig/ml。配制方法用100%DMSO溶解梯度稀释，药物处理组3:实施例3制备的干浸膏，150iig/ml。配制方法用100%DMSO溶解梯度稀释，3.实验结果模型组与对照组相比，培养基中的葡萄糖含量升高，有极显著差异，说明细胞对胰岛素产生了抵抗。阳性药与模型组相比，培养基中的葡萄糖含量降低，说明阳性药可以改善细胞对胰岛素的抵抗作用。药物处理组l、2和3中都有类似阳性药罗格列酮的按药材计的实验剂量50iig/ml，溶液为褐色透明液。按药材计的实验剂:溶液为褐色透明液。按药材计的实验剂:溶液为褐色透明液。50iig/ml，50iig/ml，作用，结果如表l所示。表1抗胰岛素抵抗细胞模型实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*p<0.05，"p<0.01与模型组比较。试验2大鼠胰岛素抵抗相关的多囊卵巢综合症模型1.实验动物SD大鼠，21日龄，雌性，34只，购自上海斯莱克实验动物有限公司，质量合格i正编号:0055276。饲养条件室温20。C23。C，相对湿度45%65%，14h光照/10h黑暗循环(光照时间6:3020:30)，自由给水给食，购买后在普通动物房饲养2日后开始实验。2.建立模型动物从23日龄起开始试验。从全部大鼠中随机抽取7只作为正常对照组，其余动物于每晚20:00颈背部皮下注射脱氢表雄酮(DHEA)6mg/kgBW(溶于无菌大豆油中，0.2ml/100gBW)，对照组给予等体积大豆油。造模过程中动物隔天称重一次，每天观察动物阴道开口情况，记录每只动物阴道开口时间。全部动物阴道开口后，于每天15:00左右，用30iU无菌生理盐水灌洗阴道并取灌洗液涂片镜检，观察细胞形态和比例。连续注射DHEA20d后乙醚麻醉动物，眼眶采血分离血清，放免法检测其睾酮、胰岛素水平。根据阴道涂片结果，持续处于动情期或动情间期的大鼠视为造模成功，纳入试验，并根据其血清睾酮水平随机分为模型组(9只)，阳性对照组(9只)、受试药组(8只)。3.实验方法动物分组后按组给药，其中阳性对照组每四天背部皮下注射戈那瑞林400ng/只/次(溶于无菌生理盐水)；受试药组(实施例3制备的干浸膏，按药材计的实验剂量为3.15g生药/kg体重)每天15:00经口给予相应药物，15:30取阴道灌洗液涂片观察动物动情周期变化。每晚20:00除正常对照组外，其余动物颈背部皮下注射DHEA9mg/只作为维持量直至试验结束。给药32d后动物禁食8h，称取空腹体重，股动脉放血处死，收集血液并分离血清，放免法测定其血清睾酮、胰岛素、血糖水平，解剖分离动物子宫及双侧卵巢，称取湿重并计算其脏器系数。4.实验结果与模型对照组相比，受试药组动物阴道涂片都发生变化，体重、胰岛素抵抗指数均明显下降，血清睾酮也有下降趋势，结果见表2、表3和表4。说明受试药组给药32d对于DHEA诱导多囊卵巢综合症大鼠肥胖、高血清睾酮、高胰岛素血症以及胰岛素抵抗状态有一定的改善作用。表2阳性药和受试药组对大鼠阴道涂片观察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表3阳性药和受试药组对大鼠体重和脏器指数的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>'，p<0.05vs正常组；"，p<O.Olvs正常组；#，p<0.05vs模型组；##，p<0.0lvs模型组。表4阳性药和受试药组对大鼠血清激素的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>'，p<0.05VS正常组；"，p<O.Olvs正常组；#，p<Q.05vs模型组；##，p<O.Olvs模型组。-步详细描述本发明的技术方案'具体实施例方式以下结合具体实施例进-实施例1称取知母30g、黄精30g、淫羊藿30g，加入药材总重量7倍的水，浸泡0.5小时，煮沸0.5小时，冷却过滤；药渣续加5倍量的水，煮沸0.5小时，冷却过滤；合并滤液，7(TC减压浓縮至相对密度1.141.16(60°C)，搅拌下加乙醇，酒精比重计测量至含醇量达70%，静置；过滤，滤液在旋转蒸发仪中浓縮至干，水浴温度8(TC，得干浸膏10.5g。13g。实施例2称取知母30g、黄精30g、淫羊，30g、马鞭草30g，按实施例l力法制得干浸，实施例3称取知母30g、黄精30g、淫羊藿30g、马鞭草30g、当归30g，按实施例1方法制得干浸膏14g。实施例4称取知母30g、黄精30g、淫羊藿30g、马鞭草5g、当归5g，加入药材总重量7倍的水，浸泡0.5小时，煮沸0.5小时，冷却过滤；药渣续加5倍量的水，煮沸0.5小时，冷却过滤；合并滤液，7(TC减压浓縮至相对密度1.141.16(6(TC)，搅拌下加乙醇，酒精比重计测量，至含醇量达60%，静置；过滤，滤液浓縮至比重1.2(6(TC)，浓縮液中加入麦芽糊精10g，喷雾干燥(进风温度125°C)，得含麦芽糊精的干浸膏17g。实施例5称取知母30g、黄精30g、淫羊藿5g、马鞭草5g、当归5g，倍的水，浸泡2小时，9(TC保温2小时，冷却过滤；药渣续加5倍J小时，冷却过滤；合并滤液，7(TC减压浓縮至相对密度1.141.加入药材总重量7的水，90。C保温1搅拌下加乙醇，酒精比重计测量，至含醇量达80%，静置；过滤，滤液浓縮成稠膏，真空8(TC干燥至干，得干浸膏8.3g。直接装入胶囊，即得胶囊制剂。实施例6称取知母300g、黄精300g、淫羊藿300g、马鞭草300g、当归300g，加入药材总重量10倍的水，浸泡5小时，煮沸0.5小时，冷却过滤；药渣续加5倍量的水，煮沸0.5小时，冷却过滤；合并滤液，7(TC减压浓縮至相对密度1.14U6(6(TC)，搅拌下加乙醇，酒精比重计测定至含醇量达70%，静置；过滤，滤液浓縮成稠膏，加入微晶纤维素100g，搅拌均匀，真空8(TC干燥，等干浸膏。取干浸膏粉碎成的细粉10份，加入羧甲淀粉钠0.5份、微粉硅胶0.1份、硬脂酸镁0.05，混匀，压制成片剂。实施例7称取知母3kg、黄精3kg、淫羊藿lkg、马鞭草lkg、当归lkg，加入药材总重量8倍的水，浸泡5小时，煮沸0.5小时，冷却过滤；药渣续加6倍量的水，煮沸0.5小时，冷却过滤；合并滤液，7(TC减压浓縮至相对密度1.141.16(60°C)，搅拌下加乙醇，酒精比重计测量至含醇量达70%，静置；过滤，滤液浓縮比重1.2(6(TC)，加入麦芽糊精lkg，喷雾干燥，进口温度13(TC，喷干粉干法造粒，即得颗粒剂。实施例8称取知母60g、黄精60g、淫羊藿60g、马鞭草10g、当归10g，加入药材总重量7倍的水，浸泡5小时，煮沸0.5小时，冷却过滤；药渣续加5倍量的水，煮沸0.5小时，冷却过滤；合并滤液，7(TC减压浓縮至相对密度1.14(60°C)，搅拌下加乙醇，酒精比重计测定至含醇量达70%，静置；过滤，滤液浓縮成稠膏，加入微晶纤维素100g，搅拌均匀，真空8(TC干燥，等干浸膏。取干浸膏粉碎成的细粉10份，加入羧甲淀粉钠0.5份、微粉硅胶0.1份、硬脂酸镁0.05，混匀，压制成片剂。实施例9称取知母10g、黄精10g、淫羊藿10g、马鞭草60g、当归60g，加入药材总重量15倍的水，浸泡2小时，9(TC保温2小时，冷却过滤；药渣续加5倍量的水，9(TC保温l小时，冷却过滤；合并滤液，7(TC减压浓縮至相对密度1.16(60°C)，搅拌下加乙醇，酒精比重计测量，至含醇量达80%，静置；过滤，滤液浓縮成稠膏，真空8(TC干燥至干，得干浸膏8.3g。直接装入胶囊，即得胶囊制剂。最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。权利要求一种治疗胰岛素抵抗的中药制剂，其特征在于以重量组分计，包括以下组分知母1-30份、黄精1-30份、淫羊藿1-30份。2.根据权利要求1所述的治疗胰岛素抵抗的中药制剂，其特征在于以重量组分计，包括以下组分知母1-6份、黄精1-6份、淫羊藿1-6份。3.根据权利要求1或2所述的治疗胰岛素抵抗的中药制剂，其特征在于以重量组分计，所述中药制剂还包括马鞭草130份、当归130份中的一种或两种。4.根据权利要求1或2所述的治疗胰岛素抵抗的中药制剂，其特征在于以重量组分计，所述中药制剂还包括马鞭草l-6份，当归l-6份中的一种或两种。5.根据权利要求1所述的治疗胰岛素抵抗的中药制剂，其特征在于所述中药制剂为胶囊剂、片剂或颗粒剂。6.—种制备权利要求1所述的治疗胰岛素抵抗的中药制剂的方法，包括以下步骤称取原料药知母、黄精、淫羊藿，加入药材总重量7-15倍的水，浸泡、煮沸，分23次，升温至90-10(TC，提取0.52h;合并水煎液，减压浓縮至相对密度1.141.16/60°C，加乙醇，用酒精比重计测量，至含醇量为60%80%，静置；过滤，滤液浓縮干燥，得活性组分，再将得到的该活性组分制备成本发明的中药制剂。7.—种制备权利要求3所述的治疗胰岛素抵抗的中药制剂的方法，包括以下步骤称取原料药知母、黄精、淫羊藿、马鞭草、当归，加入药材总重量7-15倍的水，浸泡、煮沸，分23次，升温至90-10(TC，提取0.5-2h;合并水煎液，减压浓縮至相对密度1.141.16/60°C，加乙醇，用酒精比重计测量，至含醇量为60%80%，静置；过滤，滤液浓縮干燥，得活性组分，再将得到的活性组分制备成本发明的中药制剂。8.—种治疗胰岛素抵抗的中药制剂的用途，在制备治疗胰岛素抵抗以及胰岛素抵抗所引起的多囊卵巢综合症药物中的应用。全文摘要本发明公开了一种治疗胰岛素抵抗病症的中药制剂及其制备方法。以重量组分计，所述中药制剂包括以下组分知母1-30份、黄精1-30份、淫羊藿1-30份。所述中药制剂还包括马鞭草1～30份、当归1～30份中的一种或两种。本发明的中药制剂是在药理研究及临床实践经验的基础上，遵循中医药理论及组方原则，用药精当，诸药合用，共滋肾阴、温肾阳、活血通络之功，可用于治疗胰岛素抵抗，尤其是胰岛素抵抗引起的多囊卵巢综合症。文档编号A61P15/00GK101690778SQ20091019569公开日2010年4月7日申请日期2009年9月15日优先权日2009年9月15日发明者李宝莹,李若海,杨婧,潘俊芳,郑洁,陈伊蕾,陈庆花申请人:上海和臣医药工程有限公司