一种高压蒸汽灭菌的医用透明质酸凝胶制剂的制备方法
专利名称：一种高压蒸汽灭菌的医用透明质酸凝胶制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种快速冷却高压蒸汽灭菌的透明质酸制剂的制备方法，通过该发明 制备得到的医用透明质酸钠凝胶产品无菌保证值不低于6的条件下，可以保证产品没有发 生较大的热降解，能达到临床应用的要求。
背景技术：
透明质酸是由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖以糖苷链交替连接而成的一种线 性多糖，其分子量在数百万级。在浓度较稀的溶液中，透明质酸分子任意卷曲形成高度粘弹 性的透明胶体；在高浓度下，有较强的成膜性。在生理条件下，透明质酸分子中的糖醛酸基 上的羟基呈游离状态，当与钠离子结合后，该多聚糖便呈钠盐形式，称之为透明质酸钠。透明质酸凝胶无论在骨科、眼科还是在复合材料等方面都有很大的应用。由于透 明质酸在高温下易降解，因此在一般的透明质酸原料和凝胶的生产中，都是通过除菌过滤 以及过程无菌来控制最终产品的无菌情况，通过过程控制的产品的无菌水平值不低于3。本 发明应用了快速升温冷却灭菌柜对医用透明质酸钠凝胶产品进行高压蒸汽灭菌，在110 130°C的高压蒸汽灭菌lOmin，整个灭菌程序的标准灭菌时间FO不低于8，最终得到的产品 的无菌水平值不低于6，大大降低医用透明质酸钠凝胶产品作为植入式无菌医疗产品的无 菌风险，同时可以保证产品没有发生较大的热降解，能达到临床应用的要求。
发明内容
一种高压蒸汽灭菌的医用透明质酸凝胶制剂的制备工艺，其特征在于，在医用透 明质酸钠通过0. 45 μ m的滤芯进行除菌过滤，酒精沉淀和真空干燥后，与生理缓冲液配制 成凝胶，采用无菌加工工艺分装在预灌封注射器中后，使用快速升温冷却高压蒸汽灭菌柜 进行灭菌其步骤分为第一步透明质酸钠无菌干粉制备取细菌发酵法提取并经过纯化的分子量大于300万道尔顿的医用透明质酸钠原 料按照0. 1-0. 2%浓度溶解在注射用水中，然后在无菌加工条件下，用0. 45 μ m聚四氟乙 烯滤芯进行除菌过滤，加入一定量无菌过滤的氯化钠溶液，混合后，加入2. 5-3倍量体积的 95%乙醇，沉淀出医用透明质酸钠，并收集，松解和真空干燥，制备医用透明质酸钠无菌干 粉。第二步医用透明质酸钠凝胶配制缓冲液的配制在无菌加工条件下，按照氯化钠含量8. O 9. 0%。，磷酸氢二钠含 量1. O 2. 0%。，磷酸二氢钠含量0. 1 0. 2%。的比例称取上述物品溶解在注射用水中，然 后采用0. 22 μ m的聚四氟乙烯滤芯进行除菌过滤。凝胶配制在无菌加工条件下，将医用透明质酸钠按照15 30mg/ml浓度配制在 上述已除菌过滤的缓冲液中，密封。
第三步溶解将配制的凝胶容器至于三维摇瓶机上，每给半小时摇瓶一次，每次15min，摇瓶 3 5天，取出后静置，每天手动摇瓶1次，至医用透明质酸钠完全溶解。第四步分装在无菌加工条件下，将溶解好的凝胶产品至于灌装罐中，通过氮气加压和5-8 μ m 过滤器进行过滤，采用德国高宁格全自动真空加塞灌装机分装入预灌装注射器中，并真空加塞。第五步高压蒸汽灭菌将分装好产品的注射器悬挂于专用灭菌架上，置于快速升温冷却灭菌柜中进行高 压蒸汽灭菌，灭菌的温度在110 130°C，时间为lOmin。第六步无菌包装将灭菌后的凝胶产品置于泡罩中，上面用特卫强纸进行热合。本发明的优点有1.采用高压蒸汽灭菌方式对医用透明质酸钠凝胶制剂产品进行终端灭菌，将目前 国内医用透明质酸钠凝胶采用除菌过滤和过程无菌加工工艺的无菌水平值不低于3提高 到不低于6，大大降低了无菌医用透明质酸钠凝胶制剂作为无菌植入式医疗器械的无菌风险。2.采用快速升温冷却灭菌柜对医用透明质酸钠凝胶制剂进行灭菌，整个灭菌时间 涉及从升温到降温至60°C下可控制20min内，大大降低目前常规灭菌柜升温和降温的时 间，从而大大缩短了医用透明质酸钠凝胶产品在高温环境下的时间，减少医用透明质酸钠 凝胶这一类热不稳定性产品的热降解。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明作进一步的说明。实施例1第一步透明质酸钠无菌干粉制备取细菌发酵法提取并经过纯化的分子量大于300万道尔顿的医用透明质酸钠原 料按照0. 15%%浓度溶解在注射用水中，然后在无菌加工条件下，用0. 45 μ m聚四氟乙烯 滤芯进行除菌过滤，加入一定量无菌过滤的氯化钠溶液，混合后，加入2. 5-3倍量体积的 95%乙醇，沉淀出医用透明质酸钠，并收集，松解和真空干燥，制备医用透明质酸钠无菌干 粉。第二步医用透明质酸钠凝胶配制缓冲液的配制在无菌加工条件下，称取氯化钠含量8. 5g，磷酸氢二钠1. 3g，磷酸 二氢钠0. 12g，溶解在IOOOml注射用水中，然后采用0. 22 μ m的聚四氟乙烯滤芯进行除菌过
滤ο凝胶配制在无菌加工条件下，称取15g医用透明质酸钠无菌干粉加入上述已除 菌过滤的缓冲液中，密封。第三步溶解将配制的凝胶容器至于三维摇瓶机上，每隔半小时摇瓶一次，每次15min，摇瓶3 5天，取出后静置，每天手动摇瓶1次，共10天。第四步分装在无菌加工条件下，将溶解好的凝胶产品至于灌装罐中，通过氮气加压和5-8 μ m 过滤器进行过滤，采用德国高宁格全自动真空加塞灌装机分装入(2. 25ml预灌装注射器中， 分装规格lml，并真空加塞。第五步高压蒸汽灭菌将分装好产品的注射器悬挂于专用灭菌架上，置于快速升温冷却灭菌柜中进行高 压蒸汽灭菌，灭菌的温度在110 130°C，灭菌时间为lOmin。第六步无菌包装将灭菌后的凝胶产品置于泡罩中，上面用特卫强纸进行热合。实施例2第一步同实施例1。第二步医用透明质酸钠凝胶配制缓冲液的配制在无菌加工条件下，称取氯化钠含量8. 5g，磷酸氢二钠1. 5g，磷酸 二氢钠0. 15g，溶解在IOOOml注射用水中，然后采用0. 22 μ m的聚四氟乙烯滤芯进行除菌过
滤ο凝胶配制在无菌加工条件下，称取20g医用透明质酸钠无菌干粉加入上述已除 菌过滤的缓冲液中，密封。第三步 第六步同实例1。实施例3第一步同实施例1.第二步医用透明质酸钠凝胶配制缓冲液的配制在无菌加工条件下，称取氯化钠含量8. 2g，磷酸氢二钠1. 3g，磷酸 二氢钠0. 13g，溶解在IOOOml注射用水中，然后采用0. 22 μ m的聚四氟乙烯滤芯进行除菌过
滤ο凝胶配制在无菌加工条件下，称取25g医用透明质酸钠无菌干粉加入上述已除 菌过滤的缓冲液中，密封。第三步 第六步同实施例1。实施例4第一步同实施1。第二步医用透明质酸钠凝胶配制缓冲液的配制在无菌加工条件下，称取氯化钠8. Og，磷酸氢二钠1. lg，磷酸二氢 钠0. llg，溶解在IOOOml注射用水中，然后采用0. 22 μ m的聚四氟乙烯滤芯进行除菌过滤。凝胶配制在无菌加工条件下，称取30g医用透明质酸钠无菌干粉加入上述已除 菌过滤的缓冲液中，密封。第三步 第六步同实施例1。以下是各实例灭菌前后的产品和目前过程无菌控制的医用透明质酸钠凝胶制剂 产品的主要性能比较。
权利要求
透明质酸钠无菌干粉制备取细菌发酵法提取并经过纯化的分子量大于300万道尔顿的医用透明质酸钠原料按照0.1 0.2％浓度溶解在注射用水中，然后在无菌加工条件下，用0.45μm聚四氟乙烯滤芯进行除菌过滤，加入一定量无菌过滤的氯化钠溶液，混合后，加入2.5 3倍量体积的95％乙醇，沉淀出医用透明质酸钠，并收集，松解和真空干燥，制备医用透明质酸钠无菌干粉。
1.透明质酸钠无菌干粉制备取细菌发酵法提取并经过纯化的分子量大于300万道尔顿的医用透明质酸钠原料按 照0. 1-0. 2%浓度溶解在注射用水中，然后在无菌加工条件下，用0. 45 μ m聚四氟乙烯滤芯 进行除菌过滤，加入一定量无菌过滤的氯化钠溶液，混合后，加入2. 5-3倍量体积的95%乙 醇，沉淀出医用透明质酸钠，并收集，松解和真空干燥，制备医用透明质酸钠无菌干粉。
2.医用透明质酸钠凝胶配制缓冲液的配制在无菌加工条件下，按照氯化钠含量8. 0 9. 0%o,磷酸氢二钠含量 1. 0 2. 0%。，磷酸二氢钠含量0. 1 0. 2%。的比例称取上述物品溶解在注射用水中，然后采 用0. 22 μ m的聚四氟乙烯滤芯进行除菌过滤。凝胶配制在无菌加工条件下，将医用透明质酸钠按照15 30mg/ml浓度配制在上述 已除菌过滤的缓冲液中，密封。
3.溶解将配制的凝胶容器至于三维摇瓶机上，每给半小时摇瓶一次，每次15min，摇瓶3 5 天，取出后静置，每天手动摇瓶1次，至医用透明质酸钠完全溶解。
4.分装在无菌加工条件下，将溶解好的凝胶产品至于灌装罐中，通过氮气加压和5-8 μ m过滤 器进行过滤，采用德国高宁格全自动真空加塞灌装机分装入预灌装注射器中，并真空加塞。
5.高压蒸汽灭菌将分装好产品的注射器悬挂于专用灭菌架上，置于快速升温冷却灭菌柜中进行高压蒸 汽灭菌，灭菌的温度在110 130°C，时间为lOmin。
6.无菌包装将灭菌后的凝胶产品置于泡罩中，上面用特卫强纸进行热合。
全文摘要
本发明涉及到一种高压蒸汽灭菌的医用透明质酸凝胶制剂的制备方法。按照规定要求首先配制透明质酸凝胶，将凝胶通过无菌加工工艺分装在预灌封注射器中，然后在快速升温冷却高压蒸汽灭菌柜中采用110～130℃条件下灭菌10min，整个灭菌程序的标准灭菌时间F0不低于8。本发明的优点是医用透明质酸钠凝胶制剂在达到湿热灭菌法的无菌保证值不低于6的条件下，可以保证产品没有发生较大的热降解，能达到临床应用的要求。
文档编号A61L27/20GK101890182SQ20091019572
公开日2010年11月24日 申请日期2009年9月16日 优先权日2009年9月16日
发明者王文斌, 蒋丽霞, 陈翔, 陶伟栋 申请人:上海其胜生物制剂有限公司
技术领域：
本发明涉及一种快速冷却高压蒸汽灭菌的透明质酸制剂的制备方法，通过该发明 制备得到的医用透明质酸钠凝胶产品无菌保证值不低于6的条件下，可以保证产品没有发 生较大的热降解，能达到临床应用的要求。
背景技术：
透明质酸是由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖以糖苷链交替连接而成的一种线 性多糖，其分子量在数百万级。在浓度较稀的溶液中，透明质酸分子任意卷曲形成高度粘弹 性的透明胶体；在高浓度下，有较强的成膜性。在生理条件下，透明质酸分子中的糖醛酸基 上的羟基呈游离状态，当与钠离子结合后，该多聚糖便呈钠盐形式，称之为透明质酸钠。透明质酸凝胶无论在骨科、眼科还是在复合材料等方面都有很大的应用。由于透 明质酸在高温下易降解，因此在一般的透明质酸原料和凝胶的生产中，都是通过除菌过滤 以及过程无菌来控制最终产品的无菌情况，通过过程控制的产品的无菌水平值不低于3。本 发明应用了快速升温冷却灭菌柜对医用透明质酸钠凝胶产品进行高压蒸汽灭菌，在110 130°C的高压蒸汽灭菌lOmin，整个灭菌程序的标准灭菌时间FO不低于8，最终得到的产品 的无菌水平值不低于6，大大降低医用透明质酸钠凝胶产品作为植入式无菌医疗产品的无 菌风险，同时可以保证产品没有发生较大的热降解，能达到临床应用的要求。
发明内容
一种高压蒸汽灭菌的医用透明质酸凝胶制剂的制备工艺，其特征在于，在医用透 明质酸钠通过0. 45 μ m的滤芯进行除菌过滤，酒精沉淀和真空干燥后，与生理缓冲液配制 成凝胶，采用无菌加工工艺分装在预灌封注射器中后，使用快速升温冷却高压蒸汽灭菌柜 进行灭菌其步骤分为第一步透明质酸钠无菌干粉制备取细菌发酵法提取并经过纯化的分子量大于300万道尔顿的医用透明质酸钠原 料按照0. 1-0. 2%浓度溶解在注射用水中，然后在无菌加工条件下，用0. 45 μ m聚四氟乙 烯滤芯进行除菌过滤，加入一定量无菌过滤的氯化钠溶液，混合后，加入2. 5-3倍量体积的 95%乙醇，沉淀出医用透明质酸钠，并收集，松解和真空干燥，制备医用透明质酸钠无菌干 粉。第二步医用透明质酸钠凝胶配制缓冲液的配制在无菌加工条件下，按照氯化钠含量8. O 9. 0%。，磷酸氢二钠含 量1. O 2. 0%。，磷酸二氢钠含量0. 1 0. 2%。的比例称取上述物品溶解在注射用水中，然 后采用0. 22 μ m的聚四氟乙烯滤芯进行除菌过滤。凝胶配制在无菌加工条件下，将医用透明质酸钠按照15 30mg/ml浓度配制在 上述已除菌过滤的缓冲液中，密封。
第三步溶解将配制的凝胶容器至于三维摇瓶机上，每给半小时摇瓶一次，每次15min，摇瓶 3 5天，取出后静置，每天手动摇瓶1次，至医用透明质酸钠完全溶解。第四步分装在无菌加工条件下，将溶解好的凝胶产品至于灌装罐中，通过氮气加压和5-8 μ m 过滤器进行过滤，采用德国高宁格全自动真空加塞灌装机分装入预灌装注射器中，并真空加塞。第五步高压蒸汽灭菌将分装好产品的注射器悬挂于专用灭菌架上，置于快速升温冷却灭菌柜中进行高 压蒸汽灭菌，灭菌的温度在110 130°C，时间为lOmin。第六步无菌包装将灭菌后的凝胶产品置于泡罩中，上面用特卫强纸进行热合。本发明的优点有1.采用高压蒸汽灭菌方式对医用透明质酸钠凝胶制剂产品进行终端灭菌，将目前 国内医用透明质酸钠凝胶采用除菌过滤和过程无菌加工工艺的无菌水平值不低于3提高 到不低于6，大大降低了无菌医用透明质酸钠凝胶制剂作为无菌植入式医疗器械的无菌风险。2.采用快速升温冷却灭菌柜对医用透明质酸钠凝胶制剂进行灭菌，整个灭菌时间 涉及从升温到降温至60°C下可控制20min内，大大降低目前常规灭菌柜升温和降温的时 间，从而大大缩短了医用透明质酸钠凝胶产品在高温环境下的时间，减少医用透明质酸钠 凝胶这一类热不稳定性产品的热降解。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明作进一步的说明。实施例1第一步透明质酸钠无菌干粉制备取细菌发酵法提取并经过纯化的分子量大于300万道尔顿的医用透明质酸钠原 料按照0. 15%%浓度溶解在注射用水中，然后在无菌加工条件下，用0. 45 μ m聚四氟乙烯 滤芯进行除菌过滤，加入一定量无菌过滤的氯化钠溶液，混合后，加入2. 5-3倍量体积的 95%乙醇，沉淀出医用透明质酸钠，并收集，松解和真空干燥，制备医用透明质酸钠无菌干 粉。第二步医用透明质酸钠凝胶配制缓冲液的配制在无菌加工条件下，称取氯化钠含量8. 5g，磷酸氢二钠1. 3g，磷酸 二氢钠0. 12g，溶解在IOOOml注射用水中，然后采用0. 22 μ m的聚四氟乙烯滤芯进行除菌过
滤ο凝胶配制在无菌加工条件下，称取15g医用透明质酸钠无菌干粉加入上述已除 菌过滤的缓冲液中，密封。第三步溶解将配制的凝胶容器至于三维摇瓶机上，每隔半小时摇瓶一次，每次15min，摇瓶3 5天，取出后静置，每天手动摇瓶1次，共10天。第四步分装在无菌加工条件下，将溶解好的凝胶产品至于灌装罐中，通过氮气加压和5-8 μ m 过滤器进行过滤，采用德国高宁格全自动真空加塞灌装机分装入(2. 25ml预灌装注射器中， 分装规格lml，并真空加塞。第五步高压蒸汽灭菌将分装好产品的注射器悬挂于专用灭菌架上，置于快速升温冷却灭菌柜中进行高 压蒸汽灭菌，灭菌的温度在110 130°C，灭菌时间为lOmin。第六步无菌包装将灭菌后的凝胶产品置于泡罩中，上面用特卫强纸进行热合。实施例2第一步同实施例1。第二步医用透明质酸钠凝胶配制缓冲液的配制在无菌加工条件下，称取氯化钠含量8. 5g，磷酸氢二钠1. 5g，磷酸 二氢钠0. 15g，溶解在IOOOml注射用水中，然后采用0. 22 μ m的聚四氟乙烯滤芯进行除菌过
滤ο凝胶配制在无菌加工条件下，称取20g医用透明质酸钠无菌干粉加入上述已除 菌过滤的缓冲液中，密封。第三步 第六步同实例1。实施例3第一步同实施例1.第二步医用透明质酸钠凝胶配制缓冲液的配制在无菌加工条件下，称取氯化钠含量8. 2g，磷酸氢二钠1. 3g，磷酸 二氢钠0. 13g，溶解在IOOOml注射用水中，然后采用0. 22 μ m的聚四氟乙烯滤芯进行除菌过
滤ο凝胶配制在无菌加工条件下，称取25g医用透明质酸钠无菌干粉加入上述已除 菌过滤的缓冲液中，密封。第三步 第六步同实施例1。实施例4第一步同实施1。第二步医用透明质酸钠凝胶配制缓冲液的配制在无菌加工条件下，称取氯化钠8. Og，磷酸氢二钠1. lg，磷酸二氢 钠0. llg，溶解在IOOOml注射用水中，然后采用0. 22 μ m的聚四氟乙烯滤芯进行除菌过滤。凝胶配制在无菌加工条件下，称取30g医用透明质酸钠无菌干粉加入上述已除 菌过滤的缓冲液中，密封。第三步 第六步同实施例1。以下是各实例灭菌前后的产品和目前过程无菌控制的医用透明质酸钠凝胶制剂 产品的主要性能比较。
权利要求
透明质酸钠无菌干粉制备取细菌发酵法提取并经过纯化的分子量大于300万道尔顿的医用透明质酸钠原料按照0.1 0.2％浓度溶解在注射用水中，然后在无菌加工条件下，用0.45μm聚四氟乙烯滤芯进行除菌过滤，加入一定量无菌过滤的氯化钠溶液，混合后，加入2.5 3倍量体积的95％乙醇，沉淀出医用透明质酸钠，并收集，松解和真空干燥，制备医用透明质酸钠无菌干粉。
1.透明质酸钠无菌干粉制备取细菌发酵法提取并经过纯化的分子量大于300万道尔顿的医用透明质酸钠原料按 照0. 1-0. 2%浓度溶解在注射用水中，然后在无菌加工条件下，用0. 45 μ m聚四氟乙烯滤芯 进行除菌过滤，加入一定量无菌过滤的氯化钠溶液，混合后，加入2. 5-3倍量体积的95%乙 醇，沉淀出医用透明质酸钠，并收集，松解和真空干燥，制备医用透明质酸钠无菌干粉。
2.医用透明质酸钠凝胶配制缓冲液的配制在无菌加工条件下，按照氯化钠含量8. 0 9. 0%o,磷酸氢二钠含量 1. 0 2. 0%。，磷酸二氢钠含量0. 1 0. 2%。的比例称取上述物品溶解在注射用水中，然后采 用0. 22 μ m的聚四氟乙烯滤芯进行除菌过滤。凝胶配制在无菌加工条件下，将医用透明质酸钠按照15 30mg/ml浓度配制在上述 已除菌过滤的缓冲液中，密封。
3.溶解将配制的凝胶容器至于三维摇瓶机上，每给半小时摇瓶一次，每次15min，摇瓶3 5 天，取出后静置，每天手动摇瓶1次，至医用透明质酸钠完全溶解。
4.分装在无菌加工条件下，将溶解好的凝胶产品至于灌装罐中，通过氮气加压和5-8 μ m过滤 器进行过滤，采用德国高宁格全自动真空加塞灌装机分装入预灌装注射器中，并真空加塞。
5.高压蒸汽灭菌将分装好产品的注射器悬挂于专用灭菌架上，置于快速升温冷却灭菌柜中进行高压蒸 汽灭菌，灭菌的温度在110 130°C，时间为lOmin。
6.无菌包装将灭菌后的凝胶产品置于泡罩中，上面用特卫强纸进行热合。
全文摘要
本发明涉及到一种高压蒸汽灭菌的医用透明质酸凝胶制剂的制备方法。按照规定要求首先配制透明质酸凝胶，将凝胶通过无菌加工工艺分装在预灌封注射器中，然后在快速升温冷却高压蒸汽灭菌柜中采用110～130℃条件下灭菌10min，整个灭菌程序的标准灭菌时间F0不低于8。本发明的优点是医用透明质酸钠凝胶制剂在达到湿热灭菌法的无菌保证值不低于6的条件下，可以保证产品没有发生较大的热降解，能达到临床应用的要求。
文档编号A61L27/20GK101890182SQ20091019572
公开日2010年11月24日 申请日期2009年9月16日 优先权日2009年9月16日
发明者王文斌, 蒋丽霞, 陈翔, 陶伟栋 申请人:上海其胜生物制剂有限公司
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