四氢吲哚酮和四氢吲唑酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
专利名称：四氢吲哚酮和四氢吲唑酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种通式⑴所示四氢吲哚酮和四氢吲唑酮衍生物，其制备方法以及 含有该衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂特别是作为热休克蛋白(HSP90)抑制剂 的用途。
背景技术：
热休克蛋白(HSPs)是一类在对热、低氧、氧化应激或毒性物质(如重金属或醇 类)等外部应激反应时被增量调节的伴侣蛋白，主要作为分子伴侣参与多种蛋白(客户 蛋白)的合成、折叠、积聚、装配、运输和降解。到目前为止，HSPs家族根据它们的 分子量大小，主要可分为以下六大家族，即大分子HSPs(100 IlOkD)，HSP90(83 90kD)，HSP70 (66 78kD)，HSP60，HSP40 以及小分子 HSPs (Alberto IL.Macario et al.，2005)。HSP90家族是含量最多的HSP家族之一，在生理条件下占细胞内蛋白质总量 的1-2%，在应激条件下会增至总量的4 6%。其均勻的分布在细胞质中，主要以二 聚体的形式存在。单独的HSP90在蛋白质折叠中的活性很低，HSP90与其他具有折叠 活性的分子伴侣(下称辅助伴侣)协同发挥功能，例如HSP70、P60/Hop/StiL Hip、 BagL HSP40/Hdj2/Hsjl、亲免素、p23 和 p50 等(Caplan，A.Trends in Cell Biol. 1999， 9， 262-68)。HSP90通过结合已获得三级结构的蛋白，参与客户蛋白的激活和成熟过程。 HSP90的客户蛋白种类繁多，包括留体激素受体、螺旋-环-螺旋转录因子、酪氨酸及丝 苏氨酸蛋白激酶等(例如Raf-I、EGFR、ν-Src家族激酶、Cdk4和ErbB-2等)(Buchner J.TIBS 1999，24，136-141; Stepanova, L.等，Genes Dev. 1996，10，1491-502; Dai, K.等，J.Biol.Chem.1996，271，22030-4)。这些客户蛋白多是细胞内信号转导通路的 关键蛋白成分，参与肿瘤的发生和演进。因此，通过抑制HSP90，可以达到抗肿瘤的目 的，HSP90成为最有希望的抗肿瘤药物的作用靶点之一。HSP90的空间结构主要由三部分组成(I)N末端的ATP结合区域，此区对蛋白 的ATP酶活性非常重要，N端的ATP结合位点在HSP90家族中是特异和充分保守的，在 其他分子伴侣中并不存在；(2)中间的链接区域为客户蛋白结合区；(3)C端是二聚体化 功能区和第二 ATP结合位点，它也是辅伴侣分子的结合位点，它可以和其它辅助伴侣分 子如HSP70、Hip、Hop、p23和p50cdc37等形成复合物相互作用，进一步调节HSP90的 活化。HSP90正常的调节作用过程简单的来讲，就是ATP和HSP90的N末端空腔结合， 改变了 HSP90的构象，从而允许它和其它辅助伴侣分子复合物相互作用。首先，客户蛋 白和辅助伴侣分子HSP70/HSP40复合物结合；然后，这种复合物通过Hop与HSP90结 合；最后，当ATP和HSP90结合时，HSP90的构象发生改变，Hop和HSP70被释放， ATP水解导致这些辅助伴侣蛋白和客户蛋白从络合物中释放。HSP90抑制剂能和ATP
7竞争ATP的结合位点，阻滞ATP和HSP90的结合并阻止络合物的产生(Grenert et.al.， 1997，J.Biol.Chem.，272，23834)。X射线结晶学研究显示，天然产物如格尔德霉素(Geldanamycin)或根赤壳菌素 (Radicicol)能竞争 N 末端的 ATP 结合位点结合(Whitesell，L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.美 国 1994，91，8324-8328 ； Stebbins, C.等，Cell 1997，89，239-250)，抑制 HSP90 与辅
助伴侣分子如p23的缔合。其结果是，含有客户蛋白和HSP90的伴侣复合物的组成被改 变，最终客户蛋白从复合物中释放出来，主要在泛肽(ubiquitin)-蛋白酶体系统中降解。 因此，HSP90抑制剂诱导的上述客户蛋白的损失导致某中调节途径的选择性中断，并导 致经如此处理的细胞在细胞周期的特定阶段发生生长停止(Muise-Heimericks，R.C.等， J.Biol.Chem. 1998，273，29864-72)以及凋亡，禾Π / 或分化(Vasilevskaya，A 等，Cancer Res., 1999，59，3935-40)，从而能治疗或预防多种类型癌症与增生性疾病。除了抗癌和抗肿瘤活性外，HSP90抑制剂还有望在其它用途中，包括用做抗炎 药、抗传染性疾病的药物、用于治疗自身免疫性的药物、用于中风、局部缺血、多发性 脑髓硬化症、心脏病、与中枢神经系统相关的病症的药物和可用于促进神经再生的药物 (Rosen 等，W00209696 ； Degranco 等，W09951223 ； Gold, US6210974B1 ； DeFranco 等，US6174875)。另外，HSP90抑制剂还可用来治疗纤维化病症，其包括但不限于硬皮 病、多发性肌炎、系统狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕形成、间质性肾炎和肺纤 维化等(Strehlow，W0200202123)。(请注意如果本案日后进入美国，则需提供上述 期刊文章复印件给美国专利局。美国专利局要求本案申请文件中引用的文件和日后国际 检索报告中引用的文件都需要在进入国家阶段时提供复印件)自上世纪90年代开始，相继发现了许多HSP90抑制剂，其中苯醌安沙霉素类抗 生素(一类抑制HSP90的天然产物)已在临床试验中被证实具有治疗活性。但是苯醌安 沙霉素类衍生物缺点较多，如口服生物可利用度和溶解度较低，毒性较大和合成比较困 难，因此迫切需要开发一类新的活性高，毒性低的小分子HSP90抑制剂。到目前为止，已公开报道的小分子HSP90抑制剂包括嘌呤类衍生物(专利 W02002036075, W02005028434和W02007092496等)，中心环为吡唑，三唑或噁唑环 的衍生物(专利 W02004050087，W02004056782, W02004072051, W02004096212, W02006039977, W02006055760和US20070155809等)，四氢吲哚酮和四氢吲唑酮衍生 物(专利 W02006091963，W02007101156, W02008024970 和 W02008130879 等)。其 中，Serenex公司的HSP90抑制剂SNX-2112及其前药SNX-5422显示了良好的HSP90抑 制活性，并已于2007年进入临床一期试验阶段。鉴于现阶段仍无HSP90小分子抑制剂上市使用，本发明的目的就是提供一种具 有HSP90抑制活性并且可以用于治疗癌症或类似疾病的药物。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式⑴所示的新的 四氢吲哚酮和四氢吲唑酮类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋 体和药学上可接受的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药，
权利要求
1.通式⑴所示的化合物或其药学上可以接受的盐，立体异构体或前药
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐，立体异构体或前药，其中 包括下述通式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐，立体异构体或前药其中
3.根据权利要求1和2所述的化合物或其药学上可以接受的盐，立体异构体或前药， 其中所述的化合物包括
4.通式(IB)所示的化合物，所述化合物为合成如权利要求1所述的通式⑴化合物其中
5. 一种制备根据权利要求1所述的通式⑴化合物的方法，该方法包括以下步骤的中间体
6.根据权利要求5所述的方法，其中η是1。
7.—种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1 3任何一项所述的化合 物或其药学上可接受的盐，及药学上可以接受的载体或赋形剂。
8.根据权利要求1 3任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，根据权利要求 7所述的药物组合物在制备抗癌、抗炎、抗传染性疾病，抗自身免疫性疾病或抗病毒的药 物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌。
10.根据权利要求1 3任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，根据权利要 求7所述的药物组合物在制备HSP90抑制剂中的用途。
全文摘要
本发明涉及四氢吲哚酮和四氢吲唑酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种由通式(I)所示的四氢吲哚酮和四氢吲唑酮衍生物或其药学上可以接受的盐，立体异构体或前药，其制备方法及其含有该衍生物的药物组合物，以及作为治疗剂特别是作为热休克蛋白(HSP90)抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
文档编号A61P29/00GK102020640SQ20091019601
公开日2011年4月20日 申请日期2009年9月18日 优先权日2009年9月18日
发明者别平彦, 周颖, 巨明刚, 张蕾, 李宜秀, 邓炳初, 钟峥嵘 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种通式⑴所示四氢吲哚酮和四氢吲唑酮衍生物，其制备方法以及 含有该衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂特别是作为热休克蛋白(HSP90)抑制剂 的用途。
背景技术：
热休克蛋白(HSPs)是一类在对热、低氧、氧化应激或毒性物质(如重金属或醇 类)等外部应激反应时被增量调节的伴侣蛋白，主要作为分子伴侣参与多种蛋白(客户 蛋白)的合成、折叠、积聚、装配、运输和降解。到目前为止，HSPs家族根据它们的 分子量大小，主要可分为以下六大家族，即大分子HSPs(100 IlOkD)，HSP90(83 90kD)，HSP70 (66 78kD)，HSP60，HSP40 以及小分子 HSPs (Alberto IL.Macario et al.，2005)。HSP90家族是含量最多的HSP家族之一，在生理条件下占细胞内蛋白质总量 的1-2%，在应激条件下会增至总量的4 6%。其均勻的分布在细胞质中，主要以二 聚体的形式存在。单独的HSP90在蛋白质折叠中的活性很低，HSP90与其他具有折叠 活性的分子伴侣(下称辅助伴侣)协同发挥功能，例如HSP70、P60/Hop/StiL Hip、 BagL HSP40/Hdj2/Hsjl、亲免素、p23 和 p50 等(Caplan，A.Trends in Cell Biol. 1999， 9， 262-68)。HSP90通过结合已获得三级结构的蛋白，参与客户蛋白的激活和成熟过程。 HSP90的客户蛋白种类繁多，包括留体激素受体、螺旋-环-螺旋转录因子、酪氨酸及丝 苏氨酸蛋白激酶等(例如Raf-I、EGFR、ν-Src家族激酶、Cdk4和ErbB-2等)(Buchner J.TIBS 1999，24，136-141; Stepanova, L.等，Genes Dev. 1996，10，1491-502; Dai, K.等，J.Biol.Chem.1996，271，22030-4)。这些客户蛋白多是细胞内信号转导通路的 关键蛋白成分，参与肿瘤的发生和演进。因此，通过抑制HSP90，可以达到抗肿瘤的目 的，HSP90成为最有希望的抗肿瘤药物的作用靶点之一。HSP90的空间结构主要由三部分组成(I)N末端的ATP结合区域，此区对蛋白 的ATP酶活性非常重要，N端的ATP结合位点在HSP90家族中是特异和充分保守的，在 其他分子伴侣中并不存在；(2)中间的链接区域为客户蛋白结合区；(3)C端是二聚体化 功能区和第二 ATP结合位点，它也是辅伴侣分子的结合位点，它可以和其它辅助伴侣分 子如HSP70、Hip、Hop、p23和p50cdc37等形成复合物相互作用，进一步调节HSP90的 活化。HSP90正常的调节作用过程简单的来讲，就是ATP和HSP90的N末端空腔结合， 改变了 HSP90的构象，从而允许它和其它辅助伴侣分子复合物相互作用。首先，客户蛋 白和辅助伴侣分子HSP70/HSP40复合物结合；然后，这种复合物通过Hop与HSP90结 合；最后，当ATP和HSP90结合时，HSP90的构象发生改变，Hop和HSP70被释放， ATP水解导致这些辅助伴侣蛋白和客户蛋白从络合物中释放。HSP90抑制剂能和ATP
7竞争ATP的结合位点，阻滞ATP和HSP90的结合并阻止络合物的产生(Grenert et.al.， 1997，J.Biol.Chem.，272，23834)。X射线结晶学研究显示，天然产物如格尔德霉素(Geldanamycin)或根赤壳菌素 (Radicicol)能竞争 N 末端的 ATP 结合位点结合(Whitesell，L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.美 国 1994，91，8324-8328 ； Stebbins, C.等，Cell 1997，89，239-250)，抑制 HSP90 与辅
助伴侣分子如p23的缔合。其结果是，含有客户蛋白和HSP90的伴侣复合物的组成被改 变，最终客户蛋白从复合物中释放出来，主要在泛肽(ubiquitin)-蛋白酶体系统中降解。 因此，HSP90抑制剂诱导的上述客户蛋白的损失导致某中调节途径的选择性中断，并导 致经如此处理的细胞在细胞周期的特定阶段发生生长停止(Muise-Heimericks，R.C.等， J.Biol.Chem. 1998，273，29864-72)以及凋亡，禾Π / 或分化(Vasilevskaya，A 等，Cancer Res., 1999，59，3935-40)，从而能治疗或预防多种类型癌症与增生性疾病。除了抗癌和抗肿瘤活性外，HSP90抑制剂还有望在其它用途中，包括用做抗炎 药、抗传染性疾病的药物、用于治疗自身免疫性的药物、用于中风、局部缺血、多发性 脑髓硬化症、心脏病、与中枢神经系统相关的病症的药物和可用于促进神经再生的药物 (Rosen 等，W00209696 ； Degranco 等，W09951223 ； Gold, US6210974B1 ； DeFranco 等，US6174875)。另外，HSP90抑制剂还可用来治疗纤维化病症，其包括但不限于硬皮 病、多发性肌炎、系统狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕形成、间质性肾炎和肺纤 维化等(Strehlow，W0200202123)。(请注意如果本案日后进入美国，则需提供上述 期刊文章复印件给美国专利局。美国专利局要求本案申请文件中引用的文件和日后国际 检索报告中引用的文件都需要在进入国家阶段时提供复印件)自上世纪90年代开始，相继发现了许多HSP90抑制剂，其中苯醌安沙霉素类抗 生素(一类抑制HSP90的天然产物)已在临床试验中被证实具有治疗活性。但是苯醌安 沙霉素类衍生物缺点较多，如口服生物可利用度和溶解度较低，毒性较大和合成比较困 难，因此迫切需要开发一类新的活性高，毒性低的小分子HSP90抑制剂。到目前为止，已公开报道的小分子HSP90抑制剂包括嘌呤类衍生物(专利 W02002036075, W02005028434和W02007092496等)，中心环为吡唑，三唑或噁唑环 的衍生物(专利 W02004050087，W02004056782, W02004072051, W02004096212, W02006039977, W02006055760和US20070155809等)，四氢吲哚酮和四氢吲唑酮衍生 物(专利 W02006091963，W02007101156, W02008024970 和 W02008130879 等)。其 中，Serenex公司的HSP90抑制剂SNX-2112及其前药SNX-5422显示了良好的HSP90抑 制活性，并已于2007年进入临床一期试验阶段。鉴于现阶段仍无HSP90小分子抑制剂上市使用，本发明的目的就是提供一种具 有HSP90抑制活性并且可以用于治疗癌症或类似疾病的药物。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式⑴所示的新的 四氢吲哚酮和四氢吲唑酮类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋 体和药学上可接受的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药，
权利要求
1.通式⑴所示的化合物或其药学上可以接受的盐，立体异构体或前药
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐，立体异构体或前药，其中 包括下述通式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐，立体异构体或前药其中
3.根据权利要求1和2所述的化合物或其药学上可以接受的盐，立体异构体或前药， 其中所述的化合物包括
4.通式(IB)所示的化合物，所述化合物为合成如权利要求1所述的通式⑴化合物其中
5. 一种制备根据权利要求1所述的通式⑴化合物的方法，该方法包括以下步骤的中间体
6.根据权利要求5所述的方法，其中η是1。
7.—种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1 3任何一项所述的化合 物或其药学上可接受的盐，及药学上可以接受的载体或赋形剂。
8.根据权利要求1 3任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，根据权利要求 7所述的药物组合物在制备抗癌、抗炎、抗传染性疾病，抗自身免疫性疾病或抗病毒的药 物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌。
10.根据权利要求1 3任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，根据权利要 求7所述的药物组合物在制备HSP90抑制剂中的用途。
全文摘要
本发明涉及四氢吲哚酮和四氢吲唑酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种由通式(I)所示的四氢吲哚酮和四氢吲唑酮衍生物或其药学上可以接受的盐，立体异构体或前药，其制备方法及其含有该衍生物的药物组合物，以及作为治疗剂特别是作为热休克蛋白(HSP90)抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
文档编号A61P29/00GK102020640SQ20091019601
公开日2011年4月20日 申请日期2009年9月18日 优先权日2009年9月18日
发明者别平彦, 周颖, 巨明刚, 张蕾, 李宜秀, 邓炳初, 钟峥嵘 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司
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