作为杀锥虫剂的1－氨基－烷基环己烷类的制作方法
专利名称：作为杀锥虫剂的1－氨基－烷基环己烷类的制作方法
技术领域：
1-氨基-烷基环己烷类的新用途，即作为抗寄生虫血症、抗锥虫病或杀锥虫药剂的用途。
这些化合物的代表如下MRZ 5791-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，5803，3，5，5-四甲基环己基甲胺，6011-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，6071-氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基环己烷(轴向氨基)，6143-丙基-1，3，5，5-四甲基环己胺半水合物(非对映异构体的混合物～1∶2)，6151-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷(非对映异构体的混合物)，6161-氨基-1，3，5-三甲基环己烷(非对映异构体的混合物)，6171-氨基-1，3-二甲基-3-丙基环己烷(非对映异构体的混合物)，6181-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(顺式)-丙基环己烷，
6201-氨基-1，3-二甲基-3-乙基环己烷，6211-氨基-1，3，3-三甲基环己烷，622顺式-3-乙基-1，反式-3，反式-5-三甲基环己胺，6251-氨基-1，3(反式)-二甲基环己烷，6261，3，3-三甲基-5，5-二丙基环己胺，6271-氨基-1-甲基-3(反式)丙基环己烷，6281-甲基-3-顺式-丙基环己胺，6291-氨基-1-甲基-3(反式)乙基环己烷，6321-氨基-1，3，3-三甲基-5(顺式)乙基环己烷，6331-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)乙基环己烷，634顺式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，635反式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，639N-甲基-1，3，3，5，5-五甲基环己胺，640N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，6411-氨基-1-甲基环己烷，642N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，6442-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙胺，6452-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己基)丙基-2-胺，6622-(1，3，3，5，5-五甲基环己基-1)乙胺半水合物，705N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷，6801-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基环己烷，6811-氨基-1，3(顺式)，5(顺式)-三甲基环己烷，.H2O，6821-氨基-(1R，5S)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，6831-氨基-(1S，5S)顺式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，.H2O，1-氨基-1，5，5-三甲基-3(顺式)-异丙基-环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3(反式)-异丙基-环己烷，1-氨基-1-甲基-3(顺式)-乙基-环己烷，1-氨基-1-甲基-3(顺式)-甲基-环己烷，1-氨基-5，5-二乙基-1，3，3-三甲基-环己烷，还有
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，N-(1，3，5，-三甲基环己基)吡咯烷或哌啶，N-[1，3(反式)，5(反式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，N-[1，3(顺式)，5(顺式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3-三甲基-顺式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，N-[(1S，5S)顺式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3-三甲基-反式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，N-[(1R，5S)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，N-(1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，N-(1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，及任何上述化合物的旋光异构体、对映体及氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢氯酸盐水合物或其它可药用盐类。
以其中至少R1、R4及R5是低碳烷基的上式化合物、那些其中R1至R5为甲基的化合物及那些其中x是4或5的化合物特别有用，特别是化合物N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷及其旋光异构体、对映体、水合物及可药用盐类。
在我们2000年3月7日的USP 6,034,134中，我们公开了上式化合物、其药物组合物及其作为NMDA-受体拮抗剂及抗惊厥药的用途。现已发现，上式化合物及其旋光异构体、对映体、水合物及可药用盐类除了其NMDA拮抗剂及抗惊厥药特性之外，相当不可预测地具有高度的抗锥虫病活性，使其可用于治疗锥虫病及作为杀锥虫剂。
本发明的概述因此我们相信本发明所包括的内容可特别概括如下。
一种用于抑制病症进展或减轻病症的治疗活动物的方法，所述病症通过抗锥虫病药剂或杀锥虫剂减轻，其包括向所述活动物施用一定量的选自下式化合物的1-氨基烷基环己烷化合物的步骤， 其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9其中n+m＝0、1或2其中R1至R7独立选自氢及低碳烷基(1-6C)，其中R8和R9独立选自氢及低碳烷基(1-6C)或一起代表低碳亚烷基-(CH2)x-(其中x是2至5，包含2及5)，及其旋光异构体、对映体、水合物及其可药用盐类，所述化合物对该目的有效；其中至少R1、R4及R5为低碳烷基的这种方法；其中R1至R5为甲基的这种方法；其中R1为乙基的这种方法；其中R2为乙基的这种方法；其中R3为乙基的这种方法；其中R4为乙基的这种方法；其中R5为乙基的这种方法；其中R5为丙基的这种方法；其中R6或R7为甲基的这种方法；其中R6或R7为乙基的这种方法；其中x是4或5的这种方法；其中所述化合物选自下组的这种方法5803，3，5，5-四甲基环己基甲胺，
6011-氨基-1-丙基-3，3，3，5-四甲基环己烷，6071-氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基环己烷(轴向氨基)，6143-丙基-1，3，5，5-四甲基环己胺半水合物(非对映异构体的混合物～1∶2)，6151-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷(非对映异构体的混合物)，6171-氨基-1，3-二甲基-3-丙基环己烷(非对映异构体的混合物)，6181-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(顺式)-丙基环己烷，6201-氨基-1，3-二甲基-3-乙基环己烷，6211-氨基-1，3，3-三甲基环己烷，622顺式-3-乙基-1，反式-3，反式-5-三甲基环己胺，6251-氨基-1，3(反式)-二甲基环己烷，6261，3，3-三甲基-5，5-二丙基环己胺，6271-氨基-1-甲基-3(反式)丙基环己烷，6281-甲基-3-顺式-丙基环己胺，6291-氨基-1-甲基-3(反式)乙基环己烷，6321-氨基-1，3，3-三甲基-5(顺式)乙基环己烷，6331-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)乙基环己烷，634顺式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，635反式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，639N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基环己胺，6411-氨基-1-甲基环己烷，642N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，6442-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙胺，6452-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己基)丙基-2-胺，6622-(1，3，3，5，5-五甲基环己基-1)乙胺，半水合物，及任何上述化合物的旋光异构体、对映体、水合物及可药用盐类；及其中将所述化合物以其药物组合物形式(其包含所述化合物与一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体相组合)给药的这种方法。
此外，选自下式化合物的1-氨基烷基环己烷及其旋光异构体、对映体、水合物及其可药用盐类的用途 其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9其中n+m＝0、1或2其中R1至R7为独立选自氢及低碳烷基(1-6C)，其中R8和R9独立选自氢和低碳烷基或一起代表低碳亚烷基-(CH2)x-(其中x是2至5，包含2及5)，用于制造治疗活动物以减轻或消除锥虫病的药物；其中至少R1、R4及R5是低碳烷基的这种用途；其中R1至R5是甲基的这种用途；其中x是4或5的这种用途；其中所述化合物选自下组的这种用途5803，3，5，5-四甲基环己基甲胺，6011-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，6071-氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基环己烷(轴向氨基)，6143-丙基-1，3，5，5-四甲基环己胺半水合物(非对映异构体的混合物～1∶2)，6151-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷(非对映异构体的混合物)，6171-氨基-1，3-二甲基-3-丙基环己烷(非对映异构体的混合物)，6181-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(顺式)-丙基环己烷，6201-氨基-1，3-二甲基-3-乙基环己烷，6211-氨基-1，3，3-三甲基环己烷，
622顺式-3-乙基-1，反式-3，反式-5-三甲基环己胺，6251-氨基-1，3(反式)-二甲基环己烷，6261，3，3-三甲基-5，5-二丙基环己胺，6271-氨基-1-甲基-3(反式)丙基环己烷，6281-甲基-3-顺式-丙基环己胺6291-氨基-1-甲基-3(反式)乙基环己烷，6321-氨基-1，3，3-三甲基-5(顺式)乙基环己烷，6331-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)乙基环己烷，634顺式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，635反式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，639N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基环己胺，6411-氨基-1-甲基环己烷，642N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，.H2O6442-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙胺，6452-甲基-1-(3，3，5，5)-四甲基环己基)丙基-2-胺，6622-(1，3，3，5，5-五甲基环己基-1)乙胺，半水合物，及任何上述化合物的旋光异构体、对映体、水合物及可药用盐类。本发明详述背景及药理学我们中某些人最近报道非洲锥虫-布鲁斯锥虫(Trypanosomabrucei)在血流中的形式对于抗流感病毒药物金刚乙胺(ramantidine)敏感。在本专利申请中，我们描述了氨基烷基环己烷衍生物的杀锥虫特性。发现6种化合物以0.3-0.7微克/毫升范围的浓度在体外抑制大于90％血流形式布鲁斯锥虫的生长。观察到衍生物的结构特性与其杀锥虫特性之间相关；疏水取代通常会增强活性。
方法合成已在2000年3月7日的USP 6,034,134中描述了本发明所使用的新氨基-烷基环己烷类的合成。可选择的方法也可以通过使相应的1-游离氨基-烷基环己烷与所选择的α，ω-二卤代烷基化合物(例如，1，3-二溴丙烷、1，4-二溴丁烷或1，5-二溴戊烷)根据以下的代表性实例进行反应而制备1-环状氨基化合物N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷氢氯酸盐将1，3，3，5，5-五甲基环己胺氢氯酸盐(12克，58.3毫摩尔)、碳酸钾(48.4克，350毫摩尔)及1，4-二溴丁烷(7.32毫升，61.3毫摩尔)在乙腈(250毫升)中回流60小时。在冷却至室温后，将混合物过滤并用乙醚(600毫升)清洗沉淀物。将滤液在真空中以旋转蒸发浓缩，并将残余物在减压下(11毫米汞柱)分馏。在129℃下收集馏分，以获得无色油(8.92克)。将其溶解在乙醚(120毫升)中，并加入在乙醚中的2.7MHCl溶液(30毫升)。将所得沉淀物滤出，以乙醚清洗(3×30毫升)，并在真空中经NaOH干燥，以得到具有158℃熔点的N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷氢氯酸盐水合物(12.9克，68％)。PMR光谱(DMSO-d6，TMS)d0.97(6H，s，3，5-CH3)；1.11(6H，s，3，5-CH3)；0.8-1.4(2H，环己烷4-CH2)；1.41(3H，s，1-CH3)；1.69(4H，m，环己烷2，6-CH2)；1.84(4H，m，吡咯烷3，4-CH2)；3.20(4H，m，吡咯烷2，5-CH2)；10.9ppm(1H，br s，NH+)。
元素分析(C15H29n*HCl*H2O)实测值(％)C65.0；H11.7；N5.0；计算值(％)C64.8；H11.6；N5.0寄生虫及体外药物试验将血流形式的布鲁斯锥虫(虫株427)置于25毫升烧瓶中用改良式Iscove′s培养基(pH7.4)以34℃培养。为了确立杀锥虫活性程度，使寄生虫在试验化合物(氨基烷基环己烷衍生物)的存在下生长3天，并测定抑制50％(IC50)及90％(IC90)生长的浓度。在这些实验中(至少进行一式三份)，未处理的培养物密度自0.25×105细胞/毫升增加至4×106细胞/毫升。在利用血细胞计数器(Weber Scientific International Ltd)测定在每一种药物浓度下的细胞密度之后，以对照细胞的生长百分比表示药物敏感度。结果表A显示在本研究中所使用的经选择的氨基-烷基环己烷类的通式结构
氨基-烷基环基烷类的基本结构
在括弧中的取代基代表在外消旋混合物中的或选取代，例如，CH3(C3H7)代表CH3或C3H7。体外测试在初步筛选中，将血流形式的布鲁斯锥虫在5微克/毫升浓度的氨基烷基环己烷衍生物存在下在pH7.4的生长培养基中培养3天。对测试化合物观察到活性范围。接着进一步测试抑制90％或更高的生长的化合物以测定其IC50s及IC90s。发现有几种化合物具有可观的杀锥虫活性。在某些情况下，该活性比先前对α-甲基-1-金钢烷甲胺所观察到的活性大10倍以上。
对多种氨基烷基环己烷衍生物对培养的血流形式的布鲁斯锥虫的作用进行研究。其中三种最具活性的化合物彼此享有结构相似性，具有附着于环己烷环1位的氨基乙基(662及644-参见表1)或氨基甲基-丙基(645-参见表1)。它们还具有在3位及5位的二甲基取代，这一特征存在于其它被发现IC90小于2微克/毫升的衍生物(580，601及639-参见表1)中。从我们的数据还可以看出有二丙基侧链存在会大大增加杀锥虫活性，如在化合物626中(参见表1)。讨论在表1中代表性给出氨基烷基环己烷衍生物的药理学活性。
在烷基环己烷衍生物中，对杀锥虫活性的基本要求是具有氨基。它可直接附着于环己烷环或经由1位的侧链附着。其中氨基只附着于环己烷环的化合物也会对锥虫展现相当的毒性。参见表1。
在3位加上大的侧基会增强氨基烷基环己烷化合物的杀锥虫特性。环己烷环提示增加的疏水性可能是确定活性的重要因素。在氨基烷基环己烷类的疏水性与杀锥虫活性之间有显著的相关性(比较化合物626及620；表1)。表格的代表性结果表1将培养的血流形式的布鲁斯锥虫在氨基烷基环己烷衍生物的存在下以37℃培养3天。首先筛选每一个化合物，测定在5微克/毫升的抑制效应(在括号中的数据)。对更具活性的化合物，接着评估抑制50％及90％生长的浓度。将每一实验进行3次，除了以(++)表示的之外。自6次实验获得这些数据。数值以平均值±SD呈现。将贮存化合物(20毫克/毫升)溶解在DMSO中的以(*)表示，并以(#)表示将其溶解在50∶50(体积/体积)的EtOH∶H2O中。将所有其它的化合物溶解在H2O中。相应处理对照细胞。ND代表未测。
表1化合物 IC50μg/ml IC90μg/ml (抑制作用)(5μg/m1)625 ND ND (0％)629 ND ND (2％)607 ND ND (17％)627 ND ND (17％)642 ND ND (21％)620 ND ND (25％)621 ND ND (40％)622 ND ND (40％)633 ND ND (68％)641 ND ND (86％)632 2.92±0.19 3.80±0.07635 2.23±0.33 3.67±0.06618 2.19±0.69 3.59±0.17617 1.54±0.08 2.33±0.24628 1.54±0.02 1.95±0.03615 1.45±0.07 1.93±0.02580 1.44±0.09 1.89±0.02601 1.43±0.08 1.87±0.026391.37±0.19 1.96±0.036340.57±0.13 0.77±0.15++6140.55±0.11 0.88±0.09++*626 0.25±0.01 0.29±0.016620.24±0.03 0.38±0.08++6440.23±0.02 0.31±0.03*645 0.22±0.02 0.29±0.01药物组合物可将本发明的活性抗锥虫病药剂与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂一起配制成药物组合物形式及其单位剂量，并以这种形式可以使用固体如包衣或未包衣的药片或填充的胶囊，或液体如溶液、悬浮液、乳液、酏剂或以其填充的胶囊，都用于口服；供直肠给药的栓剂或胶囊的形式，或肠胃外使用(包括经静脉内或皮下)的无菌注射溶液的形式。这些药物组合物及其单位剂量形式可以包含以常规或特殊比例的常规成份或新的成份，具有或不具有另外的活性化合物或成份，并且这些单位剂量形式可以包含任何适合的相当于欲使用的希望的日剂量范围的有效量的活性成份。因此每片包含20至100毫克或更宽范围10至250毫克活性成份的片剂是代表性的单位剂量形式。
治疗方法因为本发明的活性成份具有高度的抗锥虫病活性及相对低的毒性，其呈现有利的治疗指数，故可将其施用于需要治疗的对象，如活动物体(包括人体)，以治疗、减轻、或改善、缓和或消除对其易感的适应症或病症，或代表性地在本申请其它地方所陈述的适应症或病症，优选同时或一起与一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂，特别并优选以其药物组合物形式，以有效量不论是经口、直肠或经肠胃外(包括经静脉内及皮下)或在一些情况中甚至以局部途径给药。剂量范围可以是每日1-1000毫克，优选每日10-500毫克，尤其是每日50-500毫克，其一般依据实际的给药模式、所给药物的形式、给药所针对的适应症、涉及对象及对象的体重及负责的医师或兽医的倾向及经验而定。
代表性药物组合物的实施例借助于常用的溶剂、辅助剂及载体，可将反应产物加工成片剂、包衣片剂、胶囊、滴液、栓剂、注射剂及输注制剂与类似物，并在治疗学上可将其经口、直肠、肠胃外及另外的途径施与。代表性的药物组合物如下。
(a)适合于口服的含活性成份的片剂，其可以通过常规的制片技术制备。
(b)至于栓剂，可以使用任何常见的栓剂基质以对活性成份的常见操作将其掺入，如在正常室温下是固体，但是在体温或约体温下会熔化的聚乙二醇。
(c)用于经肠胃外(包括经静脉内及皮下)的无菌溶液，根据熟知的步骤(如过滤、以无菌方式填充至安瓿或IV-点滴瓶中及高压灭菌)一起使用活性成份与常见剂量的常规成份，如氯化钠及双蒸水适量。
其它适合的药物组合物对本领域技术人员是非常显而易见的。
以下的实施例仅作举例证明，并不将其解释成限制本发明。
实施例1片剂包含10毫克活性成份的片剂的合适配方如下毫克活性成份 10乳糖 63微晶纤维素 21滑石 4硬脂酸镁 1胶态二氧化硅 1
实施例2片剂另一种包含100毫克活性成份的片剂的合适配方如下毫克活性成份 100马铃薯淀粉 20聚乙烯吡咯烷酮 10以薄膜包衣及着色薄膜包衣物质是由以下物质所组成的乳糖 100微晶纤维素 80明胶 10聚乙烯吡咯烷酮(交联的) 10滑石 10硬脂酸镁 2胶态二氧化硅 3色素 5实施例3胶囊制剂包含50毫克活性成份的胶囊的合适配方如下毫克活性成份 50玉米淀粉 20二代磷酸钙 50滑石 2胶态二氧化硅 2填入明胶胶囊中。
实施例4用于注射的溶液包含1％活性成份的注射溶液的合适配方如下活性成份12毫克氯化钠 8毫克以无菌水制成1毫升实施例5口服液在1毫升混合物中包含2毫克活性成份的1升液态混合物的合适配方如下克活性成份 2蔗糖 250葡萄糖300山梨醇150橙味香料 10日落黄以纯净水制成总计1000毫升实施例6口服液另一种在1毫升混合物中包含20毫克活性成份的1升液态混合物的合适配方如下克活性成份20黄蓍胶 7甘油50
蔗糖 400羟苯甲酸甲酯 0.5对羟苯甲酸丙酯0.05黑醋栗香料10可溶性红颜料 0.02以纯净水制成总计1000毫升实施例7口服液另一种在1毫升混合物中包含2毫克活性成份的1升液态混合物的合适配方如下克活性成份 2蔗糖 400苦橙皮酊 20甜橙皮酊 15以纯净水制成总计1000毫升实施例8气雾剂180克气雾剂溶液包括克活性成份10油酸5乙醇81纯净水 9四氟乙烷75将15毫升溶液填入气雾剂铝罐中，以计量阀加盖，以3.0巴清洗(purge)。
实施例9TDS制剂100克溶液包括克活性成份 10.0乙醇 57.5丙二醇7.5二甲基亚砜5.0羟乙基纤维素 0.4纯净水19.6将1.8毫升溶液置于以粘性背衬铝箔覆盖的毛状织物上。将该体系以将在使用前除去的保护用衬垫密封。
实施例10纳米颗粒制剂10克聚氰基丙烯酸丁酯纳米颗粒包括克活性成份 1.0泊洛沙姆 0.1氰基丙烯酸丁酯8.75甘露醇0.1氯化钠0.05通过在作为聚合介质的水/0.1N HCl/乙醇的混合物中进行乳液聚合而制备聚氰基丙烯酸丁酯纳米颗粒。最后将在悬浮液中的纳米颗粒于真空下冻干。
因此本发明化合物可用于治疗活动物体(尤其是人类)的寄生虫血症(如锥虫病)或作为杀锥虫剂。
用本发明化合物治疗活动物体的方法以抑制所述疾病进展或减轻所述疾病可如先前所述，通过任何常规接受的药学途径，采用经选择的减轻希望减轻的特定疾病的有效剂量。
以常见的方式实施本发明化合物在制造治疗活动物体以抑制病情进展或减轻所选择的疾病或病症的药物中的用途，特别是用于寄生虫血症(如锥虫病)的治疗或作为杀锥虫剂，包括将有效量的本发明化合物与可药用稀释剂、赋形剂或载体混合，并且所述治疗方法、药物组合物及本发明化合物在制造药物中的用途全部与上述和我们先前就相同的1-氨基化合物及代表性的酸加成盐、对映体、异构体及水合物的USP 6,034,134揭示的内容一致，并且其制造方法同样记载在我们先前就1-氨基-烷基环己烷化合物的USP及公开的WO申请中。
将活性抗锥虫病成份与适合的可药用赋形剂、稀释剂或载体混合而制备代表性药物组合物，包括片剂、胶囊、用于注射的溶液、口服液、气雾剂、TDS制剂及纳米颗粒制剂，以生产用于口服、注射或皮肤使用的药物，也与上述一致并也与我们就这些1-氨基-烷基环己烷类的美国专利6,034,134所提供的药物组合物的实施例一致。
应理解不是将本发明限制成实际的操作细节或所显示或说明的实际组合物、方法、步骤或具体实施方案，因为熟悉本技术的人将会明白显而易见的修改及同等物，因此本发明仅由可以合法根据所附权利要求书得出的完整范围所限制。
权利要求
1.一种治疗活动物以抑制病症进展或减轻病症的方法，所述病症以抗锥虫病药剂或杀锥虫剂减轻，其包括给所述活动物施用有效量的下式的1-氨基-烷基环己烷化合物或其旋光异构体、对映体、水合物或其可药用盐的步骤 其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9其中n+m＝0、1或2其中R1至R7独立选自氢及C1-6烷基；R8和R9独立选自氢及C1-6烷基或一起代表C2-5亚烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中至少R1、R4及R5是C1-6烷基。
3.根据权利要求2的方法，其中R1至R5是甲基。
4.根据权利要求1的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7之一是乙基。
5.根据权利要求1或2的方法，其中R5是丙基。
6.根据权利要求1-3任一项的方法，其中R6或R7是甲基。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中R8和R9一起代表C4或C5亚烷基。
8.根据权利要求1的方法，其中所述化合物选自3，3，5，5-四甲基环己基甲胺，1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，1-氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基环己烷(轴向氨基)，3-丙基-1，3，5，5-四甲基环己胺半水合物(非对映异构体的混合物～1∶2)，1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷(非对映异构体的混合物)，1-氨基-1，3-二甲基-3-丙基环己烷(非对映异构体的混合物)，1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(顺式)-丙基环己烷，1-氨基-1，3-二甲基-3-乙基环己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基-环己烷，顺式-3-乙基-1，反式-3，反式-5-三甲基环己胺，1，3，3-三甲基-5，5-二丙基环己胺，1-氨基-1-甲基-3(反式)丙基环己烷，1-甲基-3-顺式-丙基环己胺，1-氨基-1-甲基-3(反式)乙基环己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基-5(顺式)乙基环己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)乙基环己烷，顺式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，反式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基基环己胺，1-氨基-1-甲基环己烷，N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，2-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙胺，2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己基)丙基-2-胺，2-(1，3，3，5，5-五甲基环己基-1)乙胺半水合物，及任何上述化合物的旋光异构体、对映体、水合物及可药用盐类。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其中所述化合物以药物组合物的形式给药，该药物组合物包含所述化合物及一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。
10.如权利要求1-8任一项中所定义的1-氨基烷基环己烷包括其旋光异构体、对映体、水合物及可药用盐类的用途，用于制备治疗活动物以抑制病症进展或减轻病症的药物，所述病症通过抗锥虫病药剂或杀锥虫剂而减轻。
11.如权利要求1-8任一项中所定义的1-氨基烷基环己烷包括其旋光异构体、对映体、水合物及可药用盐类的用途，用于治疗通过抗锥虫病药剂或杀锥虫剂而减轻的病症。
全文摘要
某些1－氨基烷基环己烷类是抗锥虫病药剂及杀锥虫剂。用于该目的的其药物组合物及其制备方法，以及用其治疗锥虫病的方法。
文档编号A61K31/13GK1461213SQ01815952
公开日2003年12月10日 申请日期2001年9月14日 优先权日2000年9月19日
发明者J·M·凯利, I·凯尔温什, V·考斯, A·卓根森斯, M·戈尔德 申请人:莫茨药物股份两合公司
技术领域：
1-氨基-烷基环己烷类的新用途，即作为抗寄生虫血症、抗锥虫病或杀锥虫药剂的用途。
这些化合物的代表如下MRZ 5791-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，5803，3，5，5-四甲基环己基甲胺，6011-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，6071-氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基环己烷(轴向氨基)，6143-丙基-1，3，5，5-四甲基环己胺半水合物(非对映异构体的混合物～1∶2)，6151-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷(非对映异构体的混合物)，6161-氨基-1，3，5-三甲基环己烷(非对映异构体的混合物)，6171-氨基-1，3-二甲基-3-丙基环己烷(非对映异构体的混合物)，6181-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(顺式)-丙基环己烷，
6201-氨基-1，3-二甲基-3-乙基环己烷，6211-氨基-1，3，3-三甲基环己烷，622顺式-3-乙基-1，反式-3，反式-5-三甲基环己胺，6251-氨基-1，3(反式)-二甲基环己烷，6261，3，3-三甲基-5，5-二丙基环己胺，6271-氨基-1-甲基-3(反式)丙基环己烷，6281-甲基-3-顺式-丙基环己胺，6291-氨基-1-甲基-3(反式)乙基环己烷，6321-氨基-1，3，3-三甲基-5(顺式)乙基环己烷，6331-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)乙基环己烷，634顺式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，635反式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，639N-甲基-1，3，3，5，5-五甲基环己胺，640N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，6411-氨基-1-甲基环己烷，642N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，6442-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙胺，6452-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己基)丙基-2-胺，6622-(1，3，3，5，5-五甲基环己基-1)乙胺半水合物，705N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷，6801-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基环己烷，6811-氨基-1，3(顺式)，5(顺式)-三甲基环己烷，.H2O，6821-氨基-(1R，5S)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，6831-氨基-(1S，5S)顺式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，.H2O，1-氨基-1，5，5-三甲基-3(顺式)-异丙基-环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3(反式)-异丙基-环己烷，1-氨基-1-甲基-3(顺式)-乙基-环己烷，1-氨基-1-甲基-3(顺式)-甲基-环己烷，1-氨基-5，5-二乙基-1，3，3-三甲基-环己烷，还有
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，N-(1，3，5，-三甲基环己基)吡咯烷或哌啶，N-[1，3(反式)，5(反式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，N-[1，3(顺式)，5(顺式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3-三甲基-顺式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，N-[(1S，5S)顺式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3-三甲基-反式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，N-[(1R，5S)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，N-(1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，N-(1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，及任何上述化合物的旋光异构体、对映体及氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢氯酸盐水合物或其它可药用盐类。
以其中至少R1、R4及R5是低碳烷基的上式化合物、那些其中R1至R5为甲基的化合物及那些其中x是4或5的化合物特别有用，特别是化合物N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷及其旋光异构体、对映体、水合物及可药用盐类。
在我们2000年3月7日的USP 6,034,134中，我们公开了上式化合物、其药物组合物及其作为NMDA-受体拮抗剂及抗惊厥药的用途。现已发现，上式化合物及其旋光异构体、对映体、水合物及可药用盐类除了其NMDA拮抗剂及抗惊厥药特性之外，相当不可预测地具有高度的抗锥虫病活性，使其可用于治疗锥虫病及作为杀锥虫剂。
本发明的概述因此我们相信本发明所包括的内容可特别概括如下。
一种用于抑制病症进展或减轻病症的治疗活动物的方法，所述病症通过抗锥虫病药剂或杀锥虫剂减轻，其包括向所述活动物施用一定量的选自下式化合物的1-氨基烷基环己烷化合物的步骤， 其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9其中n+m＝0、1或2其中R1至R7独立选自氢及低碳烷基(1-6C)，其中R8和R9独立选自氢及低碳烷基(1-6C)或一起代表低碳亚烷基-(CH2)x-(其中x是2至5，包含2及5)，及其旋光异构体、对映体、水合物及其可药用盐类，所述化合物对该目的有效；其中至少R1、R4及R5为低碳烷基的这种方法；其中R1至R5为甲基的这种方法；其中R1为乙基的这种方法；其中R2为乙基的这种方法；其中R3为乙基的这种方法；其中R4为乙基的这种方法；其中R5为乙基的这种方法；其中R5为丙基的这种方法；其中R6或R7为甲基的这种方法；其中R6或R7为乙基的这种方法；其中x是4或5的这种方法；其中所述化合物选自下组的这种方法5803，3，5，5-四甲基环己基甲胺，
6011-氨基-1-丙基-3，3，3，5-四甲基环己烷，6071-氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基环己烷(轴向氨基)，6143-丙基-1，3，5，5-四甲基环己胺半水合物(非对映异构体的混合物～1∶2)，6151-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷(非对映异构体的混合物)，6171-氨基-1，3-二甲基-3-丙基环己烷(非对映异构体的混合物)，6181-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(顺式)-丙基环己烷，6201-氨基-1，3-二甲基-3-乙基环己烷，6211-氨基-1，3，3-三甲基环己烷，622顺式-3-乙基-1，反式-3，反式-5-三甲基环己胺，6251-氨基-1，3(反式)-二甲基环己烷，6261，3，3-三甲基-5，5-二丙基环己胺，6271-氨基-1-甲基-3(反式)丙基环己烷，6281-甲基-3-顺式-丙基环己胺，6291-氨基-1-甲基-3(反式)乙基环己烷，6321-氨基-1，3，3-三甲基-5(顺式)乙基环己烷，6331-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)乙基环己烷，634顺式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，635反式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，639N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基环己胺，6411-氨基-1-甲基环己烷，642N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，6442-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙胺，6452-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己基)丙基-2-胺，6622-(1，3，3，5，5-五甲基环己基-1)乙胺，半水合物，及任何上述化合物的旋光异构体、对映体、水合物及可药用盐类；及其中将所述化合物以其药物组合物形式(其包含所述化合物与一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体相组合)给药的这种方法。
此外，选自下式化合物的1-氨基烷基环己烷及其旋光异构体、对映体、水合物及其可药用盐类的用途 其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9其中n+m＝0、1或2其中R1至R7为独立选自氢及低碳烷基(1-6C)，其中R8和R9独立选自氢和低碳烷基或一起代表低碳亚烷基-(CH2)x-(其中x是2至5，包含2及5)，用于制造治疗活动物以减轻或消除锥虫病的药物；其中至少R1、R4及R5是低碳烷基的这种用途；其中R1至R5是甲基的这种用途；其中x是4或5的这种用途；其中所述化合物选自下组的这种用途5803，3，5，5-四甲基环己基甲胺，6011-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，6071-氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基环己烷(轴向氨基)，6143-丙基-1，3，5，5-四甲基环己胺半水合物(非对映异构体的混合物～1∶2)，6151-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷(非对映异构体的混合物)，6171-氨基-1，3-二甲基-3-丙基环己烷(非对映异构体的混合物)，6181-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(顺式)-丙基环己烷，6201-氨基-1，3-二甲基-3-乙基环己烷，6211-氨基-1，3，3-三甲基环己烷，
622顺式-3-乙基-1，反式-3，反式-5-三甲基环己胺，6251-氨基-1，3(反式)-二甲基环己烷，6261，3，3-三甲基-5，5-二丙基环己胺，6271-氨基-1-甲基-3(反式)丙基环己烷，6281-甲基-3-顺式-丙基环己胺6291-氨基-1-甲基-3(反式)乙基环己烷，6321-氨基-1，3，3-三甲基-5(顺式)乙基环己烷，6331-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)乙基环己烷，634顺式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，635反式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，639N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基环己胺，6411-氨基-1-甲基环己烷，642N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，.H2O6442-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙胺，6452-甲基-1-(3，3，5，5)-四甲基环己基)丙基-2-胺，6622-(1，3，3，5，5-五甲基环己基-1)乙胺，半水合物，及任何上述化合物的旋光异构体、对映体、水合物及可药用盐类。本发明详述背景及药理学我们中某些人最近报道非洲锥虫-布鲁斯锥虫(Trypanosomabrucei)在血流中的形式对于抗流感病毒药物金刚乙胺(ramantidine)敏感。在本专利申请中，我们描述了氨基烷基环己烷衍生物的杀锥虫特性。发现6种化合物以0.3-0.7微克/毫升范围的浓度在体外抑制大于90％血流形式布鲁斯锥虫的生长。观察到衍生物的结构特性与其杀锥虫特性之间相关；疏水取代通常会增强活性。
方法合成已在2000年3月7日的USP 6,034,134中描述了本发明所使用的新氨基-烷基环己烷类的合成。可选择的方法也可以通过使相应的1-游离氨基-烷基环己烷与所选择的α，ω-二卤代烷基化合物(例如，1，3-二溴丙烷、1，4-二溴丁烷或1，5-二溴戊烷)根据以下的代表性实例进行反应而制备1-环状氨基化合物N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷氢氯酸盐将1，3，3，5，5-五甲基环己胺氢氯酸盐(12克，58.3毫摩尔)、碳酸钾(48.4克，350毫摩尔)及1，4-二溴丁烷(7.32毫升，61.3毫摩尔)在乙腈(250毫升)中回流60小时。在冷却至室温后，将混合物过滤并用乙醚(600毫升)清洗沉淀物。将滤液在真空中以旋转蒸发浓缩，并将残余物在减压下(11毫米汞柱)分馏。在129℃下收集馏分，以获得无色油(8.92克)。将其溶解在乙醚(120毫升)中，并加入在乙醚中的2.7MHCl溶液(30毫升)。将所得沉淀物滤出，以乙醚清洗(3×30毫升)，并在真空中经NaOH干燥，以得到具有158℃熔点的N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷氢氯酸盐水合物(12.9克，68％)。PMR光谱(DMSO-d6，TMS)d0.97(6H，s，3，5-CH3)；1.11(6H，s，3，5-CH3)；0.8-1.4(2H，环己烷4-CH2)；1.41(3H，s，1-CH3)；1.69(4H，m，环己烷2，6-CH2)；1.84(4H，m，吡咯烷3，4-CH2)；3.20(4H，m，吡咯烷2，5-CH2)；10.9ppm(1H，br s，NH+)。
元素分析(C15H29n*HCl*H2O)实测值(％)C65.0；H11.7；N5.0；计算值(％)C64.8；H11.6；N5.0寄生虫及体外药物试验将血流形式的布鲁斯锥虫(虫株427)置于25毫升烧瓶中用改良式Iscove′s培养基(pH7.4)以34℃培养。为了确立杀锥虫活性程度，使寄生虫在试验化合物(氨基烷基环己烷衍生物)的存在下生长3天，并测定抑制50％(IC50)及90％(IC90)生长的浓度。在这些实验中(至少进行一式三份)，未处理的培养物密度自0.25×105细胞/毫升增加至4×106细胞/毫升。在利用血细胞计数器(Weber Scientific International Ltd)测定在每一种药物浓度下的细胞密度之后，以对照细胞的生长百分比表示药物敏感度。结果表A显示在本研究中所使用的经选择的氨基-烷基环己烷类的通式结构
氨基-烷基环基烷类的基本结构
在括弧中的取代基代表在外消旋混合物中的或选取代，例如，CH3(C3H7)代表CH3或C3H7。体外测试在初步筛选中，将血流形式的布鲁斯锥虫在5微克/毫升浓度的氨基烷基环己烷衍生物存在下在pH7.4的生长培养基中培养3天。对测试化合物观察到活性范围。接着进一步测试抑制90％或更高的生长的化合物以测定其IC50s及IC90s。发现有几种化合物具有可观的杀锥虫活性。在某些情况下，该活性比先前对α-甲基-1-金钢烷甲胺所观察到的活性大10倍以上。
对多种氨基烷基环己烷衍生物对培养的血流形式的布鲁斯锥虫的作用进行研究。其中三种最具活性的化合物彼此享有结构相似性，具有附着于环己烷环1位的氨基乙基(662及644-参见表1)或氨基甲基-丙基(645-参见表1)。它们还具有在3位及5位的二甲基取代，这一特征存在于其它被发现IC90小于2微克/毫升的衍生物(580，601及639-参见表1)中。从我们的数据还可以看出有二丙基侧链存在会大大增加杀锥虫活性，如在化合物626中(参见表1)。讨论在表1中代表性给出氨基烷基环己烷衍生物的药理学活性。
在烷基环己烷衍生物中，对杀锥虫活性的基本要求是具有氨基。它可直接附着于环己烷环或经由1位的侧链附着。其中氨基只附着于环己烷环的化合物也会对锥虫展现相当的毒性。参见表1。
在3位加上大的侧基会增强氨基烷基环己烷化合物的杀锥虫特性。环己烷环提示增加的疏水性可能是确定活性的重要因素。在氨基烷基环己烷类的疏水性与杀锥虫活性之间有显著的相关性(比较化合物626及620；表1)。表格的代表性结果表1将培养的血流形式的布鲁斯锥虫在氨基烷基环己烷衍生物的存在下以37℃培养3天。首先筛选每一个化合物，测定在5微克/毫升的抑制效应(在括号中的数据)。对更具活性的化合物，接着评估抑制50％及90％生长的浓度。将每一实验进行3次，除了以(++)表示的之外。自6次实验获得这些数据。数值以平均值±SD呈现。将贮存化合物(20毫克/毫升)溶解在DMSO中的以(*)表示，并以(#)表示将其溶解在50∶50(体积/体积)的EtOH∶H2O中。将所有其它的化合物溶解在H2O中。相应处理对照细胞。ND代表未测。
表1化合物 IC50μg/ml IC90μg/ml (抑制作用)(5μg/m1)625 ND ND (0％)629 ND ND (2％)607 ND ND (17％)627 ND ND (17％)642 ND ND (21％)620 ND ND (25％)621 ND ND (40％)622 ND ND (40％)633 ND ND (68％)641 ND ND (86％)632 2.92±0.19 3.80±0.07635 2.23±0.33 3.67±0.06618 2.19±0.69 3.59±0.17617 1.54±0.08 2.33±0.24628 1.54±0.02 1.95±0.03615 1.45±0.07 1.93±0.02580 1.44±0.09 1.89±0.02601 1.43±0.08 1.87±0.026391.37±0.19 1.96±0.036340.57±0.13 0.77±0.15++6140.55±0.11 0.88±0.09++*626 0.25±0.01 0.29±0.016620.24±0.03 0.38±0.08++6440.23±0.02 0.31±0.03*645 0.22±0.02 0.29±0.01药物组合物可将本发明的活性抗锥虫病药剂与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂一起配制成药物组合物形式及其单位剂量，并以这种形式可以使用固体如包衣或未包衣的药片或填充的胶囊，或液体如溶液、悬浮液、乳液、酏剂或以其填充的胶囊，都用于口服；供直肠给药的栓剂或胶囊的形式，或肠胃外使用(包括经静脉内或皮下)的无菌注射溶液的形式。这些药物组合物及其单位剂量形式可以包含以常规或特殊比例的常规成份或新的成份，具有或不具有另外的活性化合物或成份，并且这些单位剂量形式可以包含任何适合的相当于欲使用的希望的日剂量范围的有效量的活性成份。因此每片包含20至100毫克或更宽范围10至250毫克活性成份的片剂是代表性的单位剂量形式。
治疗方法因为本发明的活性成份具有高度的抗锥虫病活性及相对低的毒性，其呈现有利的治疗指数，故可将其施用于需要治疗的对象，如活动物体(包括人体)，以治疗、减轻、或改善、缓和或消除对其易感的适应症或病症，或代表性地在本申请其它地方所陈述的适应症或病症，优选同时或一起与一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂，特别并优选以其药物组合物形式，以有效量不论是经口、直肠或经肠胃外(包括经静脉内及皮下)或在一些情况中甚至以局部途径给药。剂量范围可以是每日1-1000毫克，优选每日10-500毫克，尤其是每日50-500毫克，其一般依据实际的给药模式、所给药物的形式、给药所针对的适应症、涉及对象及对象的体重及负责的医师或兽医的倾向及经验而定。
代表性药物组合物的实施例借助于常用的溶剂、辅助剂及载体，可将反应产物加工成片剂、包衣片剂、胶囊、滴液、栓剂、注射剂及输注制剂与类似物，并在治疗学上可将其经口、直肠、肠胃外及另外的途径施与。代表性的药物组合物如下。
(a)适合于口服的含活性成份的片剂，其可以通过常规的制片技术制备。
(b)至于栓剂，可以使用任何常见的栓剂基质以对活性成份的常见操作将其掺入，如在正常室温下是固体，但是在体温或约体温下会熔化的聚乙二醇。
(c)用于经肠胃外(包括经静脉内及皮下)的无菌溶液，根据熟知的步骤(如过滤、以无菌方式填充至安瓿或IV-点滴瓶中及高压灭菌)一起使用活性成份与常见剂量的常规成份，如氯化钠及双蒸水适量。
其它适合的药物组合物对本领域技术人员是非常显而易见的。
以下的实施例仅作举例证明，并不将其解释成限制本发明。
实施例1片剂包含10毫克活性成份的片剂的合适配方如下毫克活性成份 10乳糖 63微晶纤维素 21滑石 4硬脂酸镁 1胶态二氧化硅 1
实施例2片剂另一种包含100毫克活性成份的片剂的合适配方如下毫克活性成份 100马铃薯淀粉 20聚乙烯吡咯烷酮 10以薄膜包衣及着色薄膜包衣物质是由以下物质所组成的乳糖 100微晶纤维素 80明胶 10聚乙烯吡咯烷酮(交联的) 10滑石 10硬脂酸镁 2胶态二氧化硅 3色素 5实施例3胶囊制剂包含50毫克活性成份的胶囊的合适配方如下毫克活性成份 50玉米淀粉 20二代磷酸钙 50滑石 2胶态二氧化硅 2填入明胶胶囊中。
实施例4用于注射的溶液包含1％活性成份的注射溶液的合适配方如下活性成份12毫克氯化钠 8毫克以无菌水制成1毫升实施例5口服液在1毫升混合物中包含2毫克活性成份的1升液态混合物的合适配方如下克活性成份 2蔗糖 250葡萄糖300山梨醇150橙味香料 10日落黄以纯净水制成总计1000毫升实施例6口服液另一种在1毫升混合物中包含20毫克活性成份的1升液态混合物的合适配方如下克活性成份20黄蓍胶 7甘油50
蔗糖 400羟苯甲酸甲酯 0.5对羟苯甲酸丙酯0.05黑醋栗香料10可溶性红颜料 0.02以纯净水制成总计1000毫升实施例7口服液另一种在1毫升混合物中包含2毫克活性成份的1升液态混合物的合适配方如下克活性成份 2蔗糖 400苦橙皮酊 20甜橙皮酊 15以纯净水制成总计1000毫升实施例8气雾剂180克气雾剂溶液包括克活性成份10油酸5乙醇81纯净水 9四氟乙烷75将15毫升溶液填入气雾剂铝罐中，以计量阀加盖，以3.0巴清洗(purge)。
实施例9TDS制剂100克溶液包括克活性成份 10.0乙醇 57.5丙二醇7.5二甲基亚砜5.0羟乙基纤维素 0.4纯净水19.6将1.8毫升溶液置于以粘性背衬铝箔覆盖的毛状织物上。将该体系以将在使用前除去的保护用衬垫密封。
实施例10纳米颗粒制剂10克聚氰基丙烯酸丁酯纳米颗粒包括克活性成份 1.0泊洛沙姆 0.1氰基丙烯酸丁酯8.75甘露醇0.1氯化钠0.05通过在作为聚合介质的水/0.1N HCl/乙醇的混合物中进行乳液聚合而制备聚氰基丙烯酸丁酯纳米颗粒。最后将在悬浮液中的纳米颗粒于真空下冻干。
因此本发明化合物可用于治疗活动物体(尤其是人类)的寄生虫血症(如锥虫病)或作为杀锥虫剂。
用本发明化合物治疗活动物体的方法以抑制所述疾病进展或减轻所述疾病可如先前所述，通过任何常规接受的药学途径，采用经选择的减轻希望减轻的特定疾病的有效剂量。
以常见的方式实施本发明化合物在制造治疗活动物体以抑制病情进展或减轻所选择的疾病或病症的药物中的用途，特别是用于寄生虫血症(如锥虫病)的治疗或作为杀锥虫剂，包括将有效量的本发明化合物与可药用稀释剂、赋形剂或载体混合，并且所述治疗方法、药物组合物及本发明化合物在制造药物中的用途全部与上述和我们先前就相同的1-氨基化合物及代表性的酸加成盐、对映体、异构体及水合物的USP 6,034,134揭示的内容一致，并且其制造方法同样记载在我们先前就1-氨基-烷基环己烷化合物的USP及公开的WO申请中。
将活性抗锥虫病成份与适合的可药用赋形剂、稀释剂或载体混合而制备代表性药物组合物，包括片剂、胶囊、用于注射的溶液、口服液、气雾剂、TDS制剂及纳米颗粒制剂，以生产用于口服、注射或皮肤使用的药物，也与上述一致并也与我们就这些1-氨基-烷基环己烷类的美国专利6,034,134所提供的药物组合物的实施例一致。
应理解不是将本发明限制成实际的操作细节或所显示或说明的实际组合物、方法、步骤或具体实施方案，因为熟悉本技术的人将会明白显而易见的修改及同等物，因此本发明仅由可以合法根据所附权利要求书得出的完整范围所限制。
权利要求
1.一种治疗活动物以抑制病症进展或减轻病症的方法，所述病症以抗锥虫病药剂或杀锥虫剂减轻，其包括给所述活动物施用有效量的下式的1-氨基-烷基环己烷化合物或其旋光异构体、对映体、水合物或其可药用盐的步骤 其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9其中n+m＝0、1或2其中R1至R7独立选自氢及C1-6烷基；R8和R9独立选自氢及C1-6烷基或一起代表C2-5亚烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中至少R1、R4及R5是C1-6烷基。
3.根据权利要求2的方法，其中R1至R5是甲基。
4.根据权利要求1的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7之一是乙基。
5.根据权利要求1或2的方法，其中R5是丙基。
6.根据权利要求1-3任一项的方法，其中R6或R7是甲基。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中R8和R9一起代表C4或C5亚烷基。
8.根据权利要求1的方法，其中所述化合物选自3，3，5，5-四甲基环己基甲胺，1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，1-氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基环己烷(轴向氨基)，3-丙基-1，3，5，5-四甲基环己胺半水合物(非对映异构体的混合物～1∶2)，1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷(非对映异构体的混合物)，1-氨基-1，3-二甲基-3-丙基环己烷(非对映异构体的混合物)，1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(顺式)-丙基环己烷，1-氨基-1，3-二甲基-3-乙基环己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基-环己烷，顺式-3-乙基-1，反式-3，反式-5-三甲基环己胺，1，3，3-三甲基-5，5-二丙基环己胺，1-氨基-1-甲基-3(反式)丙基环己烷，1-甲基-3-顺式-丙基环己胺，1-氨基-1-甲基-3(反式)乙基环己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基-5(顺式)乙基环己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)乙基环己烷，顺式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，反式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基基环己胺，1-氨基-1-甲基环己烷，N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，2-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙胺，2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己基)丙基-2-胺，2-(1，3，3，5，5-五甲基环己基-1)乙胺半水合物，及任何上述化合物的旋光异构体、对映体、水合物及可药用盐类。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其中所述化合物以药物组合物的形式给药，该药物组合物包含所述化合物及一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体。
10.如权利要求1-8任一项中所定义的1-氨基烷基环己烷包括其旋光异构体、对映体、水合物及可药用盐类的用途，用于制备治疗活动物以抑制病症进展或减轻病症的药物，所述病症通过抗锥虫病药剂或杀锥虫剂而减轻。
11.如权利要求1-8任一项中所定义的1-氨基烷基环己烷包括其旋光异构体、对映体、水合物及可药用盐类的用途，用于治疗通过抗锥虫病药剂或杀锥虫剂而减轻的病症。
全文摘要
某些1－氨基烷基环己烷类是抗锥虫病药剂及杀锥虫剂。用于该目的的其药物组合物及其制备方法，以及用其治疗锥虫病的方法。
文档编号A61K31/13GK1461213SQ01815952
公开日2003年12月10日 申请日期2001年9月14日 优先权日2000年9月19日
发明者J·M·凯利, I·凯尔温什, V·考斯, A·卓根森斯, M·戈尔德 申请人:莫茨药物股份两合公司
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