作为双重组胺h的制作方法
专利名称：作为双重组胺h的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代咪唑化合物，其具有有价值的药学特性，特别是对抗发炎疾病和过敏症状。本发明的化合物是组胺受体的拮抗剂。一些是组胺-H1受体的拮抗剂。一些是组胺-H3受体的拮抗剂。有些则是H1及H3受体二者的拮抗剂，换言之，为双重H1及H3受体拮抗剂。在本申请中所公开的发明与未决临时申请序号60/234,039、序号60/234,038和序号60/234,053(其都是在2000年9月20日提出)中的发明相关。
背景技术：
组胺受体H1、H2和H3是良好确定的形式。H1受体是介导传统抗组胺拮抗的响应的H1受体。例如，H1受体存在于人类及其它哺乳动物的回肠、皮肤和支气管平滑肌中。一种熟知的H1受体拮抗剂是loratadine，其可以商品名CLARITIN从Schering-PloughCorporation，Madison，New Jersey购得。通过H2受体介导的响应，组胺可刺激哺乳动物的胃酸分泌和分离的哺乳动物心房中的变时性效应。
在交感神经上发现了H3受体位点，其中，它们调控交感神经传导，并在交感神经系统的控制下减弱多种终器官响应。具体地，由组胺产生的H3受体活化减少非肾上腺素至阻力及容量血管中的流出量，产生血管舒张作用。
美国专利4,767,778(Arrang等)公开了一些在大鼠脑中作为H3受体的促效剂的咪唑。欧洲专利申请No.0 420 396 A2(Smith Kline &French Laboratories Limited)和Howson等(Bioorg.& Med.Chem.Letters，(1992)，Vol.2 No.1，pp.77-78)描述了作为H3促效剂的含有脒基的咪唑衍生物。Van der Groot等(Eur.J.Med.Chem.(1992)Bol.27，511-517页)公开了组胺的异硫脲类似物，其可作为组胺-H3受体的强效促效剂或拮抗剂，且这些组胺的异硫脲类似物与上述两参考文献中的那些部分重迭。Clapham等[″Abioloty of Histamine-H3Receptor Antagonists to Improve Cognition and to IncreaseAcetylcholine Release in vivo in the Rat＂，British Assn.forPsychopharmacology，July 25-28(1993)，报导于J.Psychopharmacol.(Abstr.Book)，A17]描述了组胺-H3受体拮抗剂在大鼠活体内改善认知并增加乙酰胆碱释放的能力。Clapham等[″Ability of theselective Histamine-H3Receptor Antagonist Thioperamide toimprove Short-term Memory and Reversal Learning in the Rat″，Brit.J.Pharm.Suppl.，1993，110，Abstract 65P]给出了显示硫代过酰胺(thioperamide)可在大鼠体内改善短期记忆及倒序学习的结果，并暗示H3受体认知功能的调控的复杂情况。Yokoyama等[″Effectof Thioperamide，a Histamine-H3Receptor Antagonist，onElectrically Induced Convulsions in Mice″，Eur.J.Pharmacol.，(1993)，Vol.234，129-133页]报导硫代过酰胺如何减少痉挛各阶段的持续时间并提高电痉挛阈值，且其继续提出这些以及其它发现支持中枢组胺能系统涉及发作抑制的假设。国际专利申请No.WO9301812-A1(SmithKline Beecham PLC)描述了使用S-[3-4(5)-咪唑基)丙基]异硫脲作为组胺-H3拮抗剂的用途，特别用于治疗认知异常，如阿兹海默症及年龄相关性的记忆力减退。Schlicker等[″NovelHistamine-H3AntagonistsAffinities in an H3Receptor BindingAssay and Potencies in Two Functional H3Receptor Models″，British J.Pharmacol.，(1994)，Vol.112，1043-1048页]描述了多种咪唑烷基化合物，其中咪唑烷基结合到胍基、酯基、酰胺基、硫代酰胺基、及脲基，并将这些化合物与硫代过酰胺比较。Leurs等[″TheHistamine-H3-receptorA Target for Developing New Drugs″，Progr.Drug Res.(1992)，Vol.39，127-165页]和Lipp等[″Pharmacochemistry of H3-receptors″，The Histamine Receptor，eds.Schwartz and Haas，Wiley-Liss，New York(1992)，57-72页]评述了多种合成H3受体拮抗剂，且Lipp等(同上)已经提出H3受体拮抗剂必需的结构要求。
WO 95/14007要求权利的是下式的H3受体拮抗剂 其中A、m、n、R1和R2是本文所定义的。这些化合物公开为可用于治疗各种异常，特别是由过敏诱发的响应引起的。
WO 93/12093公开了作为H3拮抗剂的咪唑基甲基哌嗪和二氮杂草。美国专利申请序号08/965,754(1997年11月7日申请)公开了作为H3受体拮抗剂的咪唑基烷基取代的杂环化合物。美国专利申请序号08/966,344(1997年11月7日申请)公开了作为H3受体拮抗剂的苯基烷基咪唑。
WO 96/29315(PCT/FR96/00432)公开了一些含有连结的苯基部分的N-咪唑烷基化合物。
还公开了H3受体拮抗剂的是H.Stark等，Eur.J.ofPharmaceutical Sciences(1995)3，95-104；H.Stark等，J.Med.Chem.，(1996)39，1157-1163；H.Stark等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，(1998)331，211-218；及A.Sasse等，Bioorganic & MedicinalChem.，(2000)8，1139-1149。
还参考J.R.Bagley等，Journal of Medicinal Chemistry，(1991)，Vol.34，827-841，其公开了可作为止痛剂的N-(咪唑烷基)取代的环胺化合物，如具有下式的胺化合物
未决美国专利申请序号09/173,642(1998年10月16日申请)(R.Wolin等)公开了具有H3拮抗剂活性的N-(咪唑烷基)取代的环胺化合物。
A.Huls等，Bioorg.& Med.Chem.Letters，6(1996)，2013-2018公开了含有二苯醚部分的咪唑化合物，作为H3受体拮抗剂。另外公开了这些化合物具有H1受体拮抗剂活性。来自该出版物的一种实例化合物为 其中R1及R2是其中所定义的。
A.Buschauer，J.Med.Chem.，32(1989)，1963-1970公开了下列类型的H2受体拮抗剂 其中Ar1和Ar2可为苯基和/或吡啶基。EP0 448,765 A1(1990年3月30日公开)公开了下列类型的神经肽-Y拮抗剂咪唑 其中Ar1和Ar2可为苯基和/或吡啶基。
WO 98-58646(让与Novo Nordisk A/S)公开了下列类型的促生长素抑制素SSTR4受体拮抗剂化合物 和 其中m为2-6；n是1-3；p为1-6；R1和R2独立为H或C1-C6烷基，其任选用卤素、氨基、羟基、烷氧基或芳基取代；X是S、O、NH、NCOPh或N(CN)；A是芳基，其任选用卤素、氨基、羟基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或芳基取代；且B及D独立为芳基，其任选用卤素、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或芳基取代。
文献中已经报导具有可对抗H1及H2受体两者的活性的化合物，即对抗H1及H2受体的双重拮抗剂。因此，例如，F.Schulze等，EuropeanJ.of Pharmaceutical Sciences，6(1998)，177-186页报导了组合的H1/H2受体拮抗剂。在此范畴中的其它参考文献包括F.Schulze等，Arch.Pharm.(Weinheim)，327(1994)，455-462；C.Wolf等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，329(1996)，87-94；及C.Wolf等，EuropeanJ.of Pharmaceutical Sciences，6(1998)，177-186。非咪唑的组胺H3配体，特别是可作为H3拮抗剂的取代的苯并噻唑衍生物，和H1阻断活性已由K.Walczynski等，II Farmaco，54(1999)，684-694报导。
具有作为H1及H3组胺受体两者的拮抗剂的治疗有效性化合物是有用的。唯一如此报导的活性是通过组合两种不同的化学整体取得的，其中一种显示对抗H1受体的活性，而另一种则显示对抗H3受体的活性。因此，例如，美国专利5,869,479(1999年2月9日授予ScheringCorporation的)公开了组胺-H1受体拮抗剂与组胺-H3受体拮抗剂的组合，以治疗过敏诱发的呼吸道反应。
未决临时专利申请序号60/234,039(2000年9月20日申请)公开了新的咪唑化合物，其具有H3以及双重H1和H3拮抗剂活性。该文中所公开的化合物具有其中咪唑通过中间部分或多个部分连接到两个环状部分的通式，其中，所述中间部分或多个部分中的至少之一是环状部分。
未决临时专利申请序号60/234,038(2000年9月20日申请)公开了新的咪唑化合物，其具有H3以及双重H1和H3拮抗剂活性。该文中所公开的化合物具有其中咪唑通过中间部分或多个部分连接到一个三环部分的通式，其中，所述中间部分或多个部分都是无环部分。
未决临时专利申请序号60/234,053(2000年9月20日申请)公开了新的咪唑化合物，其具有H3以及双重H1和H3拮抗剂活性。该文中所公开的化合物具有其中咪唑通过中间部分或多个部分连接到一个三环部分的通式，其中，所述中间部分或多个部分中的至少之一是环状部分。
拥有新的取代咪唑化合物将是本领域中受欢迎的贡献。
拥有显示H3受体活性以及对抗H1和H3受体两者的双重活性的相同化学整体将是有用的。
拥有显示H3受体活性以及对抗H1和H3受体两者的双重活性的新的取代咪唑将是有用的。
本发明通过提供具有双重H1和H3拮抗剂活性的新的取代咪唑化合物而提供这种贡献。
发明概述在一个实施方案中，本发明提供新的取代咪唑化合物，其具有H3拮抗剂活性以及双重H1和H3拮抗剂活性。本发明的化合物是取代的咪唑，其中，该咪唑通过中间部分或多个部分连接到两个环状部分，其中，所述中间部分或多个部分都是无环的。这些化合物具有式I所示的通式结构，包括其对映异构体、立体异构体、和互变异构体，及其可药用盐或溶剂化物 式I其中G选自C1-C6烷基或化学键；M是一个部分，其选自-C＝C-、-C≡C-、-C(＝NR7)-NR6-、-NR6-C(＝NR7)-、-NR6-C(O)-NR6-、-NR6-C(O)-O-、-O-C(O)-NR6-、-NR6-C(O)-、-C(O)-NR6-、-O-、-NR6-、-C(O)-、-N+R6R8-、和 p为1-6；V为C1-C6烷基；X和Y可以相同或不同，且独立选自N、CH、或N-氧化物，条件是X和Y的至少之一是N或N-氧化物；R1及R2可以各有1-4个，且其独立选自氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、多卤代低级烷基、-OH、-N(R6)2、-NO2、-CN、-COOR6、-CONR6R8、及-NR6-C(O)-R7-(其中R7是-OH或-CN)；R3选自氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、多卤代低级烷基、以及在G为C1-C6烷基时，其是朝向部分G形成双键的化学键；R4和R5独立选自氢、低级烷基及多卤代低级烷基；R6和R8独立选自氢、低级烷基、芳烷基、烷芳基、多卤代低级烷基、取代或未取代的苯基、及取代或未取代的苄基；且R7选自H、OH、烷氧基、氰基、苯基、取代苯基、苄基及取代的苄基。
条件是当G是化学键且当M是-O-或-O-C(O)-NR6-时，则X和Y之一是N；另一个条件是当R3是-OH或烷氧基且G是化学键时，则M≠O或NR6。
当用于本文中时，下列术语具有给定的意义低级烷基(包括低级烷氧基的烷基部分)-代表直链或支链的饱和烃链，其具有1-6个碳原子，优选为1-4个碳原子。术语“烷基”也指例如亚烷基部分及化学上合适的相关部分。因此，例如，G及V的定义也可以包括例如亚乙基、亚丁基、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(＝CH2)-等的部分；芳基-代表碳环基，其具有自6至14个碳原子，且具有至少一个苯环型环，其中该碳环基的所有可用的可取代的芳族碳原子都是可能的连接点。优选的芳基包括1-萘基、2-萘基、和2，3-二氢化茚基，且尤其是苯基和取代的苯基；芳烷基-代表含有通过中间低级烷基连结到主基团的芳基的部分；烷芳基-代表含有通过中间芳基连结到主基团的低级烷基的部分；环烷基-代表饱和的碳环，其具有3-8个碳原子，优选5或6个碳原子，任选被取代；杂环-除下文所定义的杂芳基的外，代表饱和和不饱和的环状有机基团，其具有至少一个O、S、和/或N原子，中断由一个环或两个稠环组成的碳环结构，其中，每个环是5-、6-、或7-元环，并且可以有或没有双键，该双键没有不受位置限制的π电子，该环结构具有2-8个、优选3-6个碳原子，例如，2-或3-哌啶基、2-或3-哌嗪基、2-或3-吗啉基、或者2-或3-硫代吗啉基。
卤素-代表氟、氯、溴及碘；杂芳基-代表环状有机基团，其具有至少一个中断碳环结构的O、S、和/或N原子，且其具有足够数目的离域π电子，以提供芳族特性，其中该芳族杂环基具有2-14个、优选4或5个碳原子，如，2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-或4-咪唑基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、或者3-或4-哒嗪基等。优选的杂芳基是2-、3-或4-吡啶基；这些杂芳基也可任选被取代。
术语“取代的”，除非另外定义，是指用部分如烷基、烷氧基、-CF3、卤素、或芳基在化学上适当的取代。
此外，术语“烷基”也包括化学上合适的亚烷基及相关部分。因此，例如，上述G及V的定义也可包括如亚乙基、亚丁基、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(＝CH2)-等的部分。
本发明还包括式I化合物的互变异构体、对映异构体、和其它光学异构体，及其可药用盐及溶剂化物。
本发明的另一特征是含有与可药用载体或辅药结合的活性成分式I化合物(或其盐、溶剂化物、或异构体)的药物组合物。
本发明还提供制备式I化合物的方法，以及治疗疾病如发炎、过敏、胃肠道疾病、心血管疾病、或中枢神经系统的障碍、以及过敏诱发的呼吸道(如，上呼吸道)反应、鼻充血、及肥胖的方法。这些治疗方法包括对患有这些疾病或多种疾病的哺乳动物患者(包括人类及动物)施用治疗有效量的式I化合物，或包含式I化合物的药物组合物。
发明详述在一个实施方案中，本发明提供新的式I咪唑化合物 式I其中各个符号是如上所定义的。具有优异的H3拮抗剂活性的本发明代表性化合物如下所列 和 具有H1及H3活性两者(或双重)的化合物部分实例包括 和 本发明的化合物是碱性的，并且与有机或无机酸形成可药用盐。适用于这种盐形成作用的适当酸的实例为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸、和本领域技术人员熟知的其它无机酸或羧酸。这些盐是通过使该自由碱形式接触足够量的目标酸产生盐以传统方法制备的。这些自由碱形式可通过用适当的稀碱水溶液处理该盐而重新产生，稀碱水溶液如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠水溶液。这些自由碱形式与其对应的盐形式在一些物理特性上略有不同，如极性溶剂中的溶解度，但就本发明的目的而言，这些盐在其它方面与其对应的自由碱形式等效。
根据本发明化合物上的取代基的不同，也可能与碱形成盐。因此，例如，如果该分子中具有羧酸取代基，则可以用无机以及有机碱如NaOH、KOH、NH4OH、四烷基氢氧化铵等形成盐。
如前所述，本发明还包括这些化合物的互变异构体、对映异构体、以及其它立体异构体。因此，如本领域技术人员所知，一些咪唑化合物可以互变异构体形式存在。这些变化可预期在本发明的范围内。
本发明的另一实施方案公开了制备上文所公开的取代咪唑的方法。这些化合物可以用数种本领域所熟知的方法制备。在一种方法中，可分别进行制备咪唑部分(在本文中为了简便而称为”左侧组分”；参见以下实例) 和二芳基部分(在本文中为了简便而称为”右侧组分”；参见以下实例) 该左侧组分及该右侧组分可含有与其连结的反应性部分，在这两种组分上的这些活性部分适合于在适当反应条件下彼此反应。因此，例如，该左侧组分可以含有羧酸，该右侧组分可具有胺末端。在适当的反应条件下，该两组分可以反应在一起，从而获得含有通过延伸的酰胺链连结的二芳烷基部分的咪唑。其它的取代咪唑可以类似地制备。
可以用标准技术，在各个不同反应阶段获得化合物的分离，例如过滤、蒸发溶剂等。也可采用标准技术，进行产物、中间体等的提纯，例如重结晶、蒸馏、升华、层析、转化成为可进行重结晶并转化回起始化合物的适当衍生物等。这些技术是本领域技术人员熟知的。
可以采用标准的分析技术，表征如此制备的化合物并分析其组成和纯度，例如，元素分析、NMR、质谱分析、及IR光谱。
本发明的化合物可以容易地用已知方法进行评估，以测定其对H1和H3受体两者的活性，例如，E.A.Brown等，British J.Pharm.，(1986)Vol.80，569。H3活性可以例如通过豚鼠脑膜分析和豚鼠神经元性回肠收缩分析进行测定，这两者都描述在美国专利5,352,707中。另一种有用的H3活性分析使用大鼠的脑膜，并由West等(″Identification of Two H3-Histamine Receptor Subtypes″，Molecular Pharmacology，(1990)，Vol.33，610-613)描述。已经发现数种本发明的化合物具有高H1和H3拮抗剂活性，其在下文的实施例部分进一步进行讨论。
在另一个实施方案中，本发明提供包含上述的本发明咪唑作为活性成份的药物组合物。这些药物组合物一般还包含可药用的载体稀释剂、辅药、或载体(其在本文中统称为载体材料)。由于其H1及H3拮抗剂活性，这些药物组合物可用于治疗过敏、发炎、鼻充血、高血压、青光眼、睡眠异常、胃肠道的运动过度状态、中枢神经系统的过度活动、阿兹海默症、精神分裂症、偏头痛、肥胖等疾病。
在另一个实施方案中，本发明公开了制备包含本发明咪唑作为活性成份的药物组合物的方法。在本发明的药物组合物及方法中，这些活性成分一般可以混合适当载体材料的形式进行给药，该材料是针对所希望的给药形式即口服片剂、胶囊(固体充填的、半固体充填的、或是液体充填的)、建构粉末、口服凝胶、酏剂、可分散性颗粒、糖浆、悬浮液等而进行适当选择的，并符合常规的药物实践。例如，对于以片剂或胶囊进行的口服给药而言，该活性药物组分可与任何口服的非毒性可药用惰性载体组合，如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露糖醇、乙醇(液体形式)等。而且，在希望或需要时，可在该混合物中引入适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂、及着色剂。粉末及片剂可以包含约5-约95％的本发明组合物。
适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类、玉米甜味剂、天然及合成树胶如阿拉伯树胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。可用于这些剂型中的润滑剂包括硼酸、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜耳胶等。在适当时，也可包括甜味剂和香味剂以及防腐剂。部分上述术语即崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂等将在下文中进行更详细的讨论。
此外，本发明组合物可以用持续释放形式进行调配，以提供这些组分或活性成分中任一种或多种的控速释放，使治疗效应即抗组胺活性等优化。可用于持续释放的适当剂型包括含有具不同崩解速率外层的层状片剂，或是浸渍活性组分并成型为片剂形式的控释的聚合物基质，或是含有这些浸渍或包封的多孔聚合物基质的胶囊。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液及乳液。其实例可提及用于进行肠外注射的水或水-丙二醇溶液、或添加甜味剂和镇静剂以作为口服溶液、悬浮液及乳液。液体形式的制剂也可以包括用于进行鼻内给药的溶液。
适用于吸入的气雾剂制剂可包括溶液及粉末形式的固体，其可以与可药用载体如惰性压缩气体(例如，氮气)组合。
为制备栓剂，首先熔化一种低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物如可可脂，再通过搅拌或类似的混合使活性成分均匀分散在其中。然后，将熔化的均匀混合物倒入方便尺寸的模型中，使其冷却并因此固化。
本发明也包括固体形式的制剂，其是在使用前不久转化成为液体形式的制剂，以用于进行口服或肠外给药。这些液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明的化合物也可以通过皮肤给药。这些经皮肤的组合物可采取乳霜、乳液、气雾剂和/或乳液的形式，且其可以包括在基质或贮存物类型的经皮肤的贴片中，正如本领域用于此目的常见的那样。
优选该化合物是口服给药。
优选该药物制剂以单元剂型存在。在这样的形式中，该制剂被细分为适当大小的单元剂量，其含有适当的活性组分量，如为达成希望目的的有效量。
制剂单元剂量中的本发明活性组合物量一般可在约1.0毫克至约1,000毫克之间变化或调整，优选约1.0毫克至约950毫克，更优选约1.0毫克至约500毫克，且一般约1毫克至约250毫克，根据特定用途而定。所用的实际剂量可根据患者的年龄、性别、体重、及要治疗的症状严重性而变化。这样的技术是本领域技术人员所熟知的。
一般来说，含有活性成分的人类口服剂形每日可给药1或2次。给药量及频率可根据临床医生的判断来调节。一般推荐的口服给药每日剂量范围可为每日约1.0毫克至约1,000毫克，以单一或分次剂量进行。
胶囊一是指特别的容器或封装，其由甲基纤维素、聚乙烯醇、或变性明胶或淀粉制成，用于保持或包容含有活性成分的组合物。硬壳胶囊一般由具有较高凝胶强度的骨骼和猪皮明胶的混合物制成。胶囊本身可含有小量的染料、乳浊剂、增塑剂和防腐剂。
片剂-是指压制或模制的固体剂形，其含有活性成分及适当的稀释剂。片剂可通过压制由湿法造粒、干法造粒、或压缩获得的混合物或颗粒来制备。
口服凝胶-是指分散或溶于亲水性半固体基质中的活性成分。
建构粉末是指粉末混合物，其含有活性成分及适当的稀释剂，其可悬浮于水或果汁中。
稀释剂-是指通常构成组合物或剂形的主要部分的物质。适当的稀释剂包括糖如乳糖、蔗糖、甘露糖醇及山梨糖醇；淀粉，其得自小麦、玉米、稻米及马铃薯；以及纤维素如微晶纤维素。组合物中的稀释剂量可为以总组合物重量计的约10-约90％，优选约25-约75％，更优选约30-约60重量％，甚至更优选约12-约60％。
崩解剂-是指加入组合物中以协助其破散(崩解)并释放药物的物质。适当的崩解剂包括淀粉；“冷水可溶性”改性淀粉如羧甲基淀粉钠；天然及合成树胶如刺槐豆胶、刺梧桐胶、瓜耳胶、黄蓍胶和琼脂胶；纤维素衍生物如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；微晶纤维素和交联微晶纤维素如sodium croscarmellose；藻酸盐如藻酸及藻酸钠；粘土如膨润土；以及泡腾混合物。组合物中的崩解剂量可为以组合物重量计约2-约15％，优选约4-约10重量％。
粘合剂-是指可使粉末结合或“粘合”在一起，并使其通过形成颗粒而具有粘性，因而可作为配方中“胶粘剂”的物质。粘合剂增加从稀释剂或填充剂中已获得的粘结力。合适的粘合剂包括糖如蔗糖；淀粉，其得自小麦、玉米、稻米及马铃薯；天然胶，诸如，阿拉伯树胶、明胶及黄蓍胶；海藻衍生物如藻酸、藻酸钠及藻酸钙铵；纤维素物质如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及羟丙甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；以及无机物如硅酸铝镁。组合物中的粘合剂量可为按组合物重量计约2-约20％，优选约3-约10重量％，更优选约3-约10重量％。
润滑剂-是指加入该剂型中通过减小摩擦力或磨损，使片剂、颗粒等在压制后，可以从模型或冲模中脱模的物质。合适的润滑剂包括金属硬脂酸盐如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；以及水溶性润滑剂如氯化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、油酸钠、聚乙二醇及d’1-白氨酸。润滑剂通常在进行压制前的最后一个步骤中加入，因为其必须存在于颗粒的表面上及其与片剂压制机的部件之间。组合物中的润滑剂量按组合物重量计可以为约0.2-约5％，优选约0.5-约2％，更优选约0.3-约1.5重量％。
助流剂-防止结块并改善颗粒流动特性，以便使流动平滑且均匀的物质。适当的助流剂包括二氧化硅和滑石。组合物中的助流剂量按总组合物重量计可以为约0.1-约5％，优选约0.5-约2重量％。
着色剂-可以为组合物或剂型提供着色的辅药。这些辅药可以包括食品级染料和吸收到适当吸收剂(如粘土或氧化铝)上的食品级染料。着色剂的量按组合物重量计可以为约0.1-5％，优选约0.1-约1％。
生物利用度-是指与标准值或控制值相比，活性药物成分或治疗性部分从给药的剂型中吸收到系统循环中的比例和程度。
制备片剂的常规方法是已知的。这些方法包括干法如直接压制，以及压制通过压缩产生的颗粒，或者湿法或其它特定方法。制备其它给药形式(如胶囊、栓剂等)的常规方法也是熟知的。
本发明的另一个实施方案公开了使用上文所公开的药物组合物治疗疾病的用途，如过敏、发炎、鼻充血、高血压、青光眼、睡眠异常、胃肠道的运动过度状态、中枢神经系统的过度活动、阿兹海默症、精神分裂症、偏头痛、肥胖等。该方法包括对患有这样一种或多种疾病并需要这种治疗的哺乳动物患者施用治疗有效量的本发明药物组合物。
本领域技术人员可以认识到，术语“上呼吸道”是指上呼吸系统，即鼻、喉及相关结构。
本领域技术人员明显可知，可对本发明的公开内容进行许多修饰、变化及改变，包括材料及方法两者。这些修饰、变化及改变意欲包括在本发明的精神和范围内。
提供下列的实施例来进一步说明本发明。这些实施例仅用于说明目的；因此无论如何不能认为本发明的范围受其限制。
实施例除非另外指明，在下文的实施例中，下列的缩写具有所述意义DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DBN＝1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯EDCI＝1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺HOBT＝1-羟基苯并三唑DCC＝二环己基碳二亚胺Dibal-H＝氢化二异丁基铝LAH＝氢化铝锂NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠NaBH4＝硼氢化钠NaBH3CN＝氰基硼氢化钠LDA＝二异丙基酰胺锂p-TsOH＝对-甲苯磺酸m-CPBA＝间-氯过苯甲酸TMAD＝N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺CSA＝樟脑磺酸NaHMDS＝六甲基二甲硅烷基叠氮化钠HRMS＝高分辨率质谱分析HPLC＝高效液相色谱LRMS＝低分辨率质谱分析nM＝纳摩尔浓度Ki＝基质/受体复合物的离解常数PA2＝-logEC50，如J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)，Vol.294，329-335中所定义的
Ci/mmol＝居里/毫摩尔(比活性的测量单位)Tr＝三苯基甲基Tris＝三(羟甲基)氨基甲烷实施例1化合物2的制备(i)化合物1的制备 在氩气和室温下，向市售的4-氰甲基咪唑(Sigma Chemicals，St.Louis，Missouri)(27克)的DMF(450毫升)溶液中，加入三苯基甲基氯(73.9克)，再加入三乙胺(52毫升)。整夜搅拌后，将反应混合物倒入冰/水(1.5升)中。过滤收集该稠白色沉淀物，再将其溶于用活性碳(DARCO)处理的热乙腈(500毫升)中，再进行过滤。在冰水上冷却滤液，获得白色结晶固体形式的目标产物(1)(64克)。
(ii)化合物2的制备 将化合物(1)(5克)溶于CH3OH(200毫升)中的溶液用CoCl26H2O(6.8克)处理，随后在室温下立即逐份加入NaBH4(5.4克)。在室温下把所得的混合物搅拌1小时。TLC(溶于CH2Cl2中的10％NH3饱和CH3OH；产物Rf＝0.6)指示反应的完成。在减压条件下浓缩该反应混合物以除去CH3OH，再用CH2Cl2进行萃取。使有机萃取物通过硅藻土过滤，并进行浓缩，以产生粗产物。在硅胶闪蒸柱上进行提纯，以溶于CH2Cl2中的10％NH3饱和CH3OH进行洗提，产生浅棕色固体形式的标题化合物(2)(1.2克)。
实施例2化合物3的制备 根据标准流程，对市售的4-咪唑乙酸盐酸化物(AldrichChemicals，Milwaukee，Wisconsin)进行酯化，然后以与化合物(1)的制备所述的类似方式进行三苯甲基化，以提供化合物(3)。
实施例3化合物4的制备 如上述实施例1(i)，对文献化合物3-(1(3)H-咪唑-4-基)丙酸甲酯(Clitherow et al.，Bioorg.Med.Chem.Let t.8(1996)，833-838)进行三苯甲基化，以提供化合物(4)。
实施例4化合物5的制备 根据下列文献参考资料制备此化合物Stark，H.；Huels，A.；Ligneau，X.；Arrang，J.-M.；Schwartz，J.-C.；Schunack，W.；Pharmazie；EN；52(7)(1997)495-500。
实施例5化合物6的制备 根据R.Wolin et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.8(1998)2157-2162制备化合物6。
实施例6化合物7的制备 使用标准流程，用LAH还原实施例2的产物，以产生醇化合物(7)。实施例7化合物11的制备(i)化合物8的制备 用正-丁基锂处理市售的4-溴氯苯，以产生锂阴离子，然后加入2-氰基吡啶(得自Aldrich Chemicals)。水溶液的制备操作提供了希望的二芳基酮(8)。
(ii)化合物9的制备 在10分钟的时间内，向NaHMDS(39.4毫升，1M的THF溶液)的0℃溶液中，滴加纯三甲基膦酰乙酸酯(6.1毫升)。在0℃下搅拌反应物20分钟，然后使其升温到室温。将酮(8)(7.8克)溶于THF(200毫升)的溶液加入反应混合物中，再加热至40℃，并搅拌2小时。TLC(30％溶于己烷的乙酸乙酯；产物Rf＝0.5及0.3)表明反应的完成。用水(40毫升)中止反应，进行浓缩，并使其在水(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在硅胶上对该粗产物进行层析(30-50％溶于己烷的乙酸乙酯)，以产生浅棕色固体形式的目标产物(9)(总产率9克E和Z异构物各4.5克)。
(iii)化合物10的制备 将化合物(9)(4.4克)溶于MeOH(60毫升)的溶液用酸活化的镁(0.8克)处理，并在室温下整夜搅拌。用饱和的NH4Cl水溶液中止反应，部分浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用固体Na2SO4干燥。在硅胶上进行闪蒸层析，以提供白色固体形式的目标产物(10)(2克)。
(iv)化合物11的制备 向间-氯过苯甲酸(“m-CPBA”，1.9克)溶于CH2Cl2(100毫升)中的溶液中，缓慢加入化合物(10)(1克)。在室温下搅拌反应物1小时，再用CH2Cl2(100毫升)稀释，用NaHSO3水溶液(5％)、NaHCO3水溶液和水顺序洗涤。用固体MgSO4干燥，并进行浓缩。定量获得标题化合物，其不经进一步提纯而使用。TLC(10％溶于CH2Cl2的CH3OH)；产物Rf＝0.7。
实施例8化合物13的制备(i)化合物12的制备 在10分钟的时间内，在氩气及30℃下，向干燥的THF(30毫升)中的NaH(0.72克，矿物油中的60％悬浮液)经戊醇洗涤的悬浮液中，加入纯二乙基(氰甲基)膦酸酯(得自Aldrich Chemicals)(3.17克)。有显著的氢气产生，在5分钟后，产生澄清溶液。在室温下总共搅拌45分钟后，加入溶于无水THF(30毫升)中的化合物(8)(3克)的溶液。反应混合物转变成为深红色，并在室温下整夜进行搅拌。TLC(20％溶于己烷中的异丙醇；产物Rf＝0.5)指示反应的完成。浓缩该反应混合物，并使其在水和CH2Cl2之间进行分配。分离有机层，并用10％NaOH水溶液洗涤，并用MgSO4干燥。在硅胶上以闪蒸层析进行进一步的提纯(20％溶于己烷中的异丙醇)，产生浅黄色粉末形式的目标产物(12)(3克，90％产率)。
(ii)化合物13的制备 向(12)(3克)在无水异丙醇(90毫升)中的悬浮液中，在室温下加入固体NaBH4(4.72克)，并使反应物回流2天。在此期间，反应物的颜色由浅黄色变为巧克力红色，再变为粉红色。接着，浓缩反应混合物，并使其在水和CH2Cl2之间进行分配。分离有机层，并用MgSO4干燥。进行浓缩，再在硅胶上进行闪蒸层析(20％溶于己烷中的异丙醇)，产生深红色固体形式的目标产物(13)(2.36克，产率78％)。
实施例9化合物14的制备 在0℃及氩气下，在5分钟期间向LAH(21.4毫升，乙醚中的1M悬浮液)中滴加化合物(13)(2.36克)溶于无水THF(100毫升)中的溶液。使所得的反应混合物整夜进行回流。再将反应物冷却至室温，并依次用水(1毫升)、15％NaOH(1毫升)、水(3毫升)中止反应，然后过滤。用MgSO4对滤液进行干燥。浓缩和在硅胶上进行的闪蒸层析(10％溶于CH2Cl2中的NH3饱和CH3OH；产物Rf＝0.4)，产生红棕色浓稠油状目标产物(14)(0.87克，产率36％)。
实施例10化合物15的制备 向三光气(3.96克)溶于CH2Cl2(30毫升)中溶液中，在0℃下，加入一份(14)(3克)，然后在5分钟的时间内，滴加三乙胺(5毫升)。在室温下整夜搅拌所得的混合物。然后使该混合物通过滤纸过滤，并进行浓缩。定量获得粗异氰酸酯的深蓝色固体，其不经进一步提纯而用于下一个反应。
实施例11化合物16的制备 化合物(16)是根据实施例7(iii)的流程，由市售的二-2-吡啶基-甲酮(得自Aldrich Chemicals)制备。
实施例12化合物17的制备 (i)向(CH3)3Al的溶液中(2.06毫升，2M溶于己烷中)中，在5分钟的时间内，滴加溶于无水甲苯(10毫升)中的(14)(0.51克)。在室温下搅拌所得的混合物约45分钟后，在5分钟的时间内，滴加溶于无水甲苯(10毫升)中的腈(5)(0.78克)。然后将反应物加热至100℃，并整夜进行搅拌。在100℃下整夜搅拌后，将反应物冷却至室温，然后加入数滴饱和Na2SO4水溶液，直到气体发泡停止为止，再加入固体Na2SO4。然后过滤该混合物，浓缩，并在硅胶闪蒸柱上进行提纯，用1∶2∶7的二异丙基胺NH3饱和CH3OH∶CH2Cl2进行洗提。将该粗产物溶于CH2Cl2中，并进行过滤以除去任何溶解的硅胶，再次浓缩，并再溶于甲苯中，再进行浓缩，以除去任何残余的二异丙基胺。
(ii)将以上(i)的所有产物溶于乙醇(40毫升)中，并在60℃下，用1N HCl水溶液(32毫升)处理1小时。然后在旋转蒸发器上浓缩该反应混合物，以除去所有乙醇，并用水(20毫升)稀释。过滤除去沉淀物，并用乙醚(20毫升)洗涤该含水滤液两次。再在减压条件下浓缩该水溶液，以产生白色结晶固体形式的标题化合物(17)(0.68克，来自(i)的产率为68％)；HRMSM+1＝382.1798，382.1786。
实施例13化合物18的制备 根据实施例12的相同流程，使化合物(2)和(13)反应，以产生标题化合物(18)；HRMSM+1＝354.1485，354.1490。
实施例14化合物19的制备 根据实例12的相同流程，使化合物(2)和(10)反应，以产生标题化合物(19)；HRMSM+1＝355.1326，355.1317。
实施例15化合物20的制备 根据实例12的相同流程，使化合物(6)和(10)反应，以产生标题化合物(20)；HRMSM+1＝383.1639，383.1637。
实施例16化合物21的制备 根据实例12的相同流程，使化合物(4)和(14)反应，以产生标题化合物(21)；HRMSM+1＝369.1482，369.1483。
实施例17化合物22的制备 在室温下，将来自实施例14的三苯甲基保护的中间体(200毫克)溶于THF(10毫升)中，并用NaH(27毫克，矿物油中的60％分散液)处理。搅拌30分钟后，加入CH3I(Aldrich)(95毫克)。2小时后，使反应混合物通过硅胶柱过滤，用乙酸乙酯进行洗提。在硅胶闪蒸柱上提纯该粗产物(16∶1∶3的乙酸乙酯二乙基胺己烷；产物Rf＝0.4)，产生白色固体形式的三苯甲基保护的产物(138毫克)。根据实例12(ii)的流程，对此固体进行脱三苯甲基化处理，以产生标题化合物(22)(HRMSM+1＝369.1482，369.1486)。
实施例18化合物23的制备
在室温下，将实施例14的三苯甲基保护的中间体(145毫克)溶于THF(15毫升)中，并用LAH(2.2毫升，1M溶于THF中)处理，温热至40℃，并整夜搅拌。用乙醚(20毫升)稀释该反应物，并用饱和Na2SO4水溶液中止反应，直到H2放出停止为止，用固体Na2SO4干燥，并进行过滤。进行浓缩和硅胶闪蒸层析(90∶5∶5的CH2Cl2∶CH3OH∶二乙胺-100％CH3OH)，产生希望的胺(64毫克)，其再根据实例12(ii)相同的流程进行脱三苯甲基化处理，以产生标题化合物(23)(HRMSM+1＝341.1533，341.1531)。
实施例19化合物24的制备 根据实施例17的相同流程使实施例15的三苯甲基保护的中间化合物反应，以产生标题化合物(24)(HRMSM+1＝397.1795，397.1791)。
实施例20化合物25的制备 根据实施例17相同的流程使实施例16的三苯甲基保护的中间化合物反应，以产生标题化合物(25)(HRMSM+1＝383.1639，383.1633)。
实施例21化合物26的制备 根据实例18相同的流程使实施例16的三苯甲基保护的中间化合物反应，以产生标题化合物(26)(HRMSM+1＝371.1639，371.1649)。
实施例22化合物27的制备 根据实施例18相同的流程使实施例15的三苯甲基保护的中间化合物反应，以产生标题化合物(27)(HRMSM+1＝369.1846，369.1849)。
实施例23化合物28的制备 根据实例18的相同流程使实施例20的三苯甲基保护的中间化合物反应，以产生标题化合物(28)(HRMSM+1＝369.1846，369.1843)。
实施例24化合物29的制备 根据实施例18的相同流程使实施例19的三苯甲基保护的中间化合物反应，以产生标题化合物(29)(HRMSM+1＝383.2002，383.1998)。
实施例25化合物30的制备 将实施例22的三苯甲基保护的中间化合物(0.8克)溶于THF(40毫升)中，并冷却至0℃。加入CH3I(0.37克)，并搅拌反应物2小时。加入三乙胺(2毫升)，并在30℃下搅拌反应物1小时。然后用CH2Cl2(30毫升)稀释反应混合物，用10％NaHCO3水溶液洗涤，再用盐水洗涤，并用固体Na2SO4干燥。进行浓缩并在硅胶闪蒸柱上进行提纯(10％溶于CH2Cl2中的NH3饱和CH3OH；产物Rf＝0.3)，产生白色固体形式的三苯甲基保护的产物(232毫克)。根据实例12(ii)的流程，对此固体进行脱三苯甲基化处理，以产生标题化合物(30)(HRMSM+1＝397.2159，397.2154)。
实施例26化合物31的制备 根据实例12的相同流程，使化合物(2)和(9)反应，以产生标题化合物(31)(HRMSM+1＝353.1169，353.1174)。
实施例27化合物32的制备 向胺(6)(200毫克)溶于吡啶(2毫升)中的溶液中，在室温下，以一份的方式加入异氰酸酯(15)(200毫克)。整夜搅拌所得的混合物。再在减压条件下浓缩该反应混合物，并在硅胶闪蒸柱上进行提纯(5∶1∶4的己烷∶CH3OH∶乙酸乙酯)，产生白色固体形式的希望的脲(170毫克)。再根据实施例12(ii)的相同流程，对此固体进行脱三苯甲基化处理，以产生标题化合物(32)(HRMSM+1＝369.1846，369.1849)。
实施例28化合物33的制备 向醇(7)(200毫克)溶于吡啶(5毫升)中的溶液中，以一份的方式，在室温下，加入异氰酸酯(15)(200毫克)。将所得的混合物升温至75℃，并搅拌0.5小时。再在减压条件下浓缩该反应混合物，并在硅胶闪蒸柱上进行提纯(2.5％溶于CH2Cl2中的NH3饱和CH3OH)，产生白色固体形式的三苯甲基保护的产物(351毫克)。再根据实例12(ii)的相同流程，对此固体进行脱三苯甲基化处理，以产生标题化合物(33)(HRMSM+1＝385.1431，385.1429)。
实施例29化合物34的制备 根据实例12的相同流程，使化合物(6)和(16)反应，以产生标题化合物(34)(HRMSM+1＝350.1981，350.1984)。
实施例30化合物37的制备(i)化合物36的制备 化合物(36)用实例7(i-iii)的相同方式，用已知的酮(35)(Adamson et al.，J.Chem.Soc.，1971，861-864)起始来制备。
(ii)化合物37的制备 根据实例12的相同流程，使化合物(6)和(36)反应，以产生标题化合物(37)(FABMSM+1＝427)。
实施例31化合物38的制备 根据实例12的相同流程，使化合物(6)和(11)反应，以产生标题化合物(38)(HRMSM+1＝399.1588，399.1592)。
实施例32化合物39的制备 根据实施例18的相同流程使实施例29的三苯甲基保护的中间化合物反应，以产生标题化合物(39)(HRMSM+1＝336.2188，336.2179)。
实施例33化合物40的制备 (i)在圆底烧瓶中，加入化合物(6)(294毫克；0.771毫摩尔)、双(4-氯代苯基)乙酸(Aldrich)(273毫克；0.925毫摩尔)、二甲基甲酰胺(0.5毫升)、二甲基氨丙基-3-乙基碳二亚胺(222毫克；1.156毫摩尔)、HOBT(156毫克；1.156毫摩尔)和三乙胺(0.42毫升；3毫摩尔)。在60℃下搅拌反应物18小时，再用二氯甲烷稀释。分离有机层，并进行浓缩，以产生粗产物。在硅胶上进行层析提纯(95∶5的CH2Cl2∶异丙醇洗提液)，产生目标产物(Cl，M+1，170毫克，34％)。
(ii)向该三苯甲基中间化合物溶于二氧己环(6毫升)中的溶液中，在室温下，加入4M HCl二氧己环溶液(0.5毫升)，然后加热至80℃4小时。冷却该反应混合物，并倾析溶剂。依次用乙醚、乙酸乙酯、及CH2Cl2洗涤残余物，并在真空下进行干燥，以产生标题化合物(CI，M+1＝403)。
实施例34化合物41的制备 根据实施例35的相同流程，使化合物(6)和3，3-二苯基丙酸(Aldrich)反应，以产生标题化合物(41)(CI，M+1＝348)。
实施例35化合物42的制备 将化合物(6)(300毫克；0.787毫摩尔)、4，4′-二氯二苯甲酮(Aldrich)(180毫克；0.716毫摩尔)、及异丙醇(2.5毫升)加热回流12小时。使反应物冷却至室温，加入NaBH4(44毫克；1.6毫摩尔)，并在室温下搅拌反应物。2.5小时后，加入1N NaOH、水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯进行萃取以分离粗产物(269毫克，61％)。使用HCl/二氧己环，根据实施例35(ii)的流程，对该N-三苯甲基中间化合物进行脱三苯甲基化处理，以产生希望的标题化合物(42)(CI，M+1＝375)。
实施例36化合物43的制备 根据实例38的相同流程，使化合物(6)和4-氯二苯甲酮(Aldrich)反应，以产生标题化合物(43)(EI，340)。
实施例37化合物44的制备(i)双(4-氯苯基)丙酸的制备
向双(4-氯苯基)乙酸(Aldrich)(19.766克)溶于甲醇(80毫升)中的溶液中，在室温下，在0.5小时期间，滴加亚硫酰氯(7.6毫升)。搅拌反应物16小时，然后在真空下浓缩成为一种油。将该粗产物再溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3(1N)、水洗涤，并用硫酸镁干燥，以产生纯酯(10.20克，产率98％)。
向双(4-氯苯基)乙酸甲酯(上述)(3.09克；10.4毫摩尔)溶于THF(无水，20毫升)中的溶液中，以多份形式加入NaH(0.38克；15.83毫摩尔)。1小时后，氢气的生成停止，加入甲基碘(1毫升；16毫摩尔)。以TLC监测反应。顺序加入NaH(0.1克；4.1毫摩尔)和甲基碘(0.5毫升；8毫摩尔)，直到起始物质消耗完毕(如以TLC测定的)。然后用水中止反应，在真空下部分浓缩，并加入乙酸乙酯。分离有机层，并进行干燥，以产生甲基化的酯(2.18克，产率68％)。
在甲醇中，用在甲醇中的氢氧化锂水合物(71.2毫克；1.7毫摩尔)水解上述的酯(0.3克；1.0毫摩尔)，以产生2，2-双(4-氯苯基)丙酸。
(ii)化合物44的制备 根据实施例38的流程，使实施例40(i)的酸和化合物(6)反应，以产生标题化合物(44)(Cl，M+1＝417)。
实施例38化合物45的制备(i)2，2-双(4-氯苯基)乙醛的制备 向双(4-氯苯基)乙酸甲酯(实施例40(i))(2克；6.8毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)中的溶液中，在-78℃下，滴加氢化二异丁基铝(1M溶于甲苯中；8.1毫升；8.1毫摩尔)。在1小时的时间内，使反应物升温至-60℃，然后在另1小时的时间内升温至室温。加入甲醇以中止反应，然后将其移至分液漏斗中。加入水及额外的二氯甲烷，分离有机层，并进行干燥，以产生粗制醛。在硅胶上进行进一步的提纯(1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗提液)，产生提纯的醛(0.9克，产率50％)。
(ii)化合物45的制备 在烧瓶中，加入化合物(6)(0.6克；1.56毫摩尔)、2，2-双(4-氯苯基)乙醛(实施例41(i))(0.4克；1.43毫摩尔)、及异丙醇(5毫升)，并加热回流3小时。使反应物冷却至室温，加入NaBH4(87毫克；2.3毫摩尔)。12小时后，加入1N NaOH、水、及乙酸乙酯。用乙酸乙酯进行萃取以分离粗产物(185毫克，20％)。再根据实施例35(ii)的流程，对该N-三苯甲基中间化合物进行脱三苯甲基化处理，以产生希望的标题化合物(45)(CI，M+1＝403)。
H1-受体结合分析的一般流程所用的流程基于公开在V.T.Tran等，＂Histamine H1receptors identified in mammalian brainmembranes with[H-3]mepyramine″，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，75(1978)6290-6294中的流程。
I.组胺H1-受体结合分析的组织制备流程1.组织来源是雄性Sprague-Dawley大鼠的脑。这些是购买、切片、并冷冻的(得自Rockland Corporation，Gibertsville，Pennsylvania)。所用的缓冲溶液是冰冷的50mM Tris-HCl，pH7.5(pH值在25℃下测量)。
2.在实验台面上的保鲜膜上铺开这些脑，并使其解冻10-15分钟。此后，使所有物品保持冰冷。
3.在各个50毫升的圆底离心管中放入两个脑，并加入25毫升的缓冲溶液。使用装备PT-10吸头的Polytron(取自BrinkmannInstruments，Westbury，New York)，以设定6处理30秒而使其破裂。
4.将管内的内容物体积加至45毫升，并以1000xg(3000rpm，SS-34转头)离心该颗粒物质10分钟，以除去细胞核及未破裂的细胞。
5.丢弃沉淀物，再以50,000xg(20,000rpm，SS-34转头)离心该上层清液10分钟。
6.将这些高速沉淀物重新悬浮在与原始相同体积的Tris缓冲溶液(4毫升)中，收集所有管中的内容物，并取样进行BCA蛋白分析。将此物质分为小份，每一圆底管中45毫升，并再次离心该重悬浮液。蛋白的产率约为20毫克/脑，因此各管中约有40毫克的蛋白。
7.将沉淀物冷冻于-80℃下。
II.H1组胺受体结合分析材料96孔深孔聚丙烯盘，[3H]嘧啶胺(pyrilamine)，20-30Ci/mmol，得自Dupont NEN Life Science Products，Boston，Massachusetts，顺丁烯二酸氯屈米(chlorpheniramine maleate)(得自Shering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)作为标准物，以冷冻10-5、10-6、10-7、10-8M溶液的形式贮存。
1.通过涡流，或在需要时通过超声处理，将用于分析的FDCL和对比化合物分别溶解为1毫克/毫升DMSO。在室温下，用50mMTris-HCl(pH7.5)制备第一稀释液(100倍稀释)。用1％DMSO/50mM Tris-HCl(pH7.5)制备三或四种后续的十倍系列稀释液。在分析设定的过程中，将药物溶液及分析盘保持在室温下。
2.用四或五种浓度分析试验化合物1、0.1、0.01、0.001、及0.0001微克/毫升。将20微升的药物溶液移液至各三个孔中。以10-9至10-6M的浓度分析顺丁烯二酸氯屈米标准物，将20微升的各适当溶液移液至各三个孔中。以至少四次重复试验测定总体及非特异性(10-6M顺丁烯二酸氯屈米)结合。对于总体结合，移液20微升的缓冲溶液，而对于非特异性结合，将20微升的10-5M顺丁烯二酸氯屈米移液至各孔中。
3.以冰冷的mM Tris-HCl(pH7.5)将[3H]嘧啶胺稀释约2000倍(至20-25nM的作用浓度)，再放在冰上。
4.在25℃的水浴中，解冻冷冻的组织沉淀物，通过在Polytron上的简单破坏而重悬浮于50mM Tris-HCl(pH7.5)中，浓度1.7-2毫克/毫升，并放在冰上。
5.将20微升的稀释[3H]嘧啶胺加入各孔中。
6.将150微升的组织悬浮液加入各孔中。
7.盖上该盘的上部，并将其置于25℃的震荡水浴中(约60次震荡/分钟)30分钟。
8.在Tomtec Mach 2收集器(得自Tomtec Corporation，Orange，Connecticut)上，通过预浸泡在0.3％聚氮丙啶中的GF/B滤垫(得自Wallac，Inc.，Gaithersburg，Maryland)，对样本进行过滤。用冰冻的50mM Tris-HCl(pH7.5)洗涤各样本三次，在Tomtec上干燥20秒，再在微波炉中，在纸巾上干燥3-4分钟。用MELTILEX牌的蜡闪烁体(得自Wallac Corporation)浸渍该过滤器，并在Betaplate闪烁计数器(得自Wallac Corporation)上进行计数。
9.用总体结合及非特异性结合间的差异测定特异性结合。在抑制剂或标准物存在下的抑制百分比使用下式确定[1-(样本结合-非特异性结合)/特异性结合]×100。
对于在1微克/毫升的浓度下抑制大于50％的化合物，从接近的浓度用内插法获得IC50值。使用化合物的分子量，将该值转换成为nM值，并使用Cheng和Prusoff的方程式(Ki＝IC50/(1+[L]/KD)计算Ki值[Y-C.Cheng and W.H.Prusoff，″Relationship between the inhibitoryconstant(Ki)and the concentration of inhibitor which causes50 per cent inhibition(IC50)of an enzymatic reaction″，Biochmem.Pharmacol.22(1973)3099-3108]。较低的Ki值表示较高的结合亲和力。
H3-受体结合分析的一般流程此实验中H3受体的来源是豚鼠的脑。这些动物的体重为400-600克。用50mM Tris-HCl(pH7.5)对脑组织进行均化。均匀化的缓冲溶液中组织的最终浓度为10％w/v。以1,000xg离心该匀浆物10分钟，以除去组织和残渣的团块。再以50,000xg离心所得的上层清液20分钟以沉淀膜，然后再在匀浆缓冲溶液中洗涤三次(各以50,000xg处理20分钟)。冷冻这些膜，并贮存在-70℃下直到需要使用时。
将所有待测化合物溶于DMSO中，然后用0.1％DMSO稀释成结合缓冲溶液(50mM Tris，pH7.5)，使最终浓度为2微克/毫升。接着，将膜(400微克蛋白)加入反应管中。加入3nM的[3H]R-α-甲基组胺(8.8Ci/mmol)或3nM的[3H]Nα-甲基组胺(80Ci/mmol)以开始反应，并在30℃培养下继续30分钟。通过过滤使结合的配体与未结合的配体分离，并用液体闪烁光谱定量分析结合在膜上的放射性配体量。所有的培养都重复两次，且标准误差总是小于10％。对可抑制超过70％的放射性配体与受体特异性结合的化合物进行系列稀释以测定Ki值(nM)。在表1中给出所述化合物的HCl盐的结果。
表1
NT＝未试验从这些试验结果及”发明背景”一节中所述有关这些化合物的背景知识，本领域技术人员可以清楚的是，本发明的化合物具有治疗发炎、过敏、胃肠道疾病、心血管疾病、中枢神经系统障碍、以及前述类似疾病的用途。
权利要求
1.一种化合物，包括其对映异构体、立体异构体和互变异构体，或该化合物的可药用盐或溶剂化物，该化合物具有式I所示的通式结构 式I其中G选自C1-C6烷基或化学键；M是选自以下的部分-C＝C-、-C≡C-、-C(＝NR7)-NR6-、-NR6-C(＝NR7)-、-NR6-C(O)-NR6-、-NR6-C(O)-O-、-O-C(O)-NR6-、-NR6-C(O)-、-C(O)-NR6-、-O-、-NR6-、-C(O)-、-N+R6R8-、及 p为1-6；V为C1-C6烷基；X和Y可以相同或不同，且其独立选自N、CH、或N-氧化物，条件是X和Y至少之一是N或N-氧化物；R1和R2可各有1-4个，且其独立选自氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、多卤代低级烷基、-OH、-N(R6)2、-NO2、-CN、-COOR6、-CONR6R8和-NR6-C(O)-R7-(其中R7是-OH或-CN)；R3选自氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、多卤代低级烷基、以及在G为C1-C6烷基时，其是朝向部分G形成双键的化学键；R4和R5独立地选自氢、低级烷基和多卤代低级烷基；R6和R8独立地选自氢、低级烷基、芳烷基、烷芳基、多卤代低级烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的苄基；且R7选自H、OH、烷氧基、氰基、苯基、取代苯基、苄基和取代苄基；条件是当G是化学键且M是-O-或-O-C(O)-NR6-时，则X和Y中之一是N；另一条件是在R3是-OH或烷氧基且G是化学键时，则M≠-O-或-NR6-。
2.根据权利要求1的化合物，其中R4＝R5＝H。
3.根据权利要求2的化合物，其中R6和R7是H或低级烷基。
4.根据权利要求2的化合物，其中R1和R2独立地选自H、卤素、羟基、或低级烷氧基。
5.根据权利要求2的化合物，其中M选自-C(＝NH)-NH-、-NH-C(＝NH)-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NH-、-N(CH3)-、-NH-CO-、-N(CH3)-CO-、-NHC(＝O)-NH-、-NHC(＝O)-O-、-NH-C(＝N-CN)-NH-、及-O-C(＝O)-NH-。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1和R2是H、卤素、羟基或烷氧基；且R3是H、低级烷基或朝向部分G形成双键的化学键。
7.根据权利要求6的化合物，其中R3＝H，M是-NH-、-N(烷基)-、-C(O)NH-、-C(＝NH)NH-、-C(O)N(烷基)-。
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物作为活性成分。
9.一种用于治疗发炎、过敏、过敏性鼻炎、充血、胃肠道疾病、心血管疾病、或中枢神经系统障碍、以及过敏诱发性呼吸道反应和肥胖的药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1的化合物作为活性成分。
10.根据权利要求8的药物组合物，其还包含可药用载体。
11.一种治疗发炎、过敏、鼻充血、胃肠道疾病、心血管疾病、或中枢神经系统障碍、以及过敏诱发性呼吸道反应和肥胖的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物患者施用包含治疗有效量的权利要求1化合物的药物组合物。
12.权利要求1的化合物用于制造治疗发炎、过敏、鼻充血、胃肠道疾病、心血管疾病、或中枢神经系统障碍、以及过敏诱发性呼吸道反应和肥胖的药物的用途。
13.一种制备用来治疗发炎、过敏、鼻充血、胃肠道疾病、心血管疾病、或中枢神经系统障碍、以及过敏诱发性呼吸道反应和肥胖的药物组合物的方法，该方法包括使权利要求1的化合物与可药用载体紧密接触。
14.一种具有H3拮抗剂活性的化合物，包括所述化合物的对映异构体、立体异构体及互变异构体，或所述化合物的可药用盐或溶剂化物，所述化合物选自具有下列结构的化合物 和
15.一种同时具有H1和H3拮抗剂活性的化合物，包括所述化合物的对映异构体、立体异构体及互变异构体，或所述化合物的可药用盐或溶剂化物，所述化合物选自具有下列结构的化合物 和
16.一种用于治疗发炎、过敏、鼻充血、胃肠道疾病、心血管疾病、或中枢神经系统障碍、以及过敏诱发性呼吸道反应和肥胖的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求14或权利要求15的化合物和可药用载体。
全文摘要
本发明公开了新的取代咪唑化合物以及制备此类化合物的方法，所述化合物具有任一或双重组胺－H
文档编号A61P25/00GK1461299SQ01815977
公开日2003年12月10日 申请日期2001年9月18日 优先权日2000年9月20日
发明者R·G·艾斯拉南, S·B·罗森布拉姆, M·W·穆塔席, 辛南阳, J·J·皮温斯基 申请人:先灵公司
技术领域：
本发明涉及新的取代咪唑化合物，其具有有价值的药学特性，特别是对抗发炎疾病和过敏症状。本发明的化合物是组胺受体的拮抗剂。一些是组胺-H1受体的拮抗剂。一些是组胺-H3受体的拮抗剂。有些则是H1及H3受体二者的拮抗剂，换言之，为双重H1及H3受体拮抗剂。在本申请中所公开的发明与未决临时申请序号60/234,039、序号60/234,038和序号60/234,053(其都是在2000年9月20日提出)中的发明相关。
背景技术：
组胺受体H1、H2和H3是良好确定的形式。H1受体是介导传统抗组胺拮抗的响应的H1受体。例如，H1受体存在于人类及其它哺乳动物的回肠、皮肤和支气管平滑肌中。一种熟知的H1受体拮抗剂是loratadine，其可以商品名CLARITIN从Schering-PloughCorporation，Madison，New Jersey购得。通过H2受体介导的响应，组胺可刺激哺乳动物的胃酸分泌和分离的哺乳动物心房中的变时性效应。
在交感神经上发现了H3受体位点，其中，它们调控交感神经传导，并在交感神经系统的控制下减弱多种终器官响应。具体地，由组胺产生的H3受体活化减少非肾上腺素至阻力及容量血管中的流出量，产生血管舒张作用。
美国专利4,767,778(Arrang等)公开了一些在大鼠脑中作为H3受体的促效剂的咪唑。欧洲专利申请No.0 420 396 A2(Smith Kline &French Laboratories Limited)和Howson等(Bioorg.& Med.Chem.Letters，(1992)，Vol.2 No.1，pp.77-78)描述了作为H3促效剂的含有脒基的咪唑衍生物。Van der Groot等(Eur.J.Med.Chem.(1992)Bol.27，511-517页)公开了组胺的异硫脲类似物，其可作为组胺-H3受体的强效促效剂或拮抗剂，且这些组胺的异硫脲类似物与上述两参考文献中的那些部分重迭。Clapham等[″Abioloty of Histamine-H3Receptor Antagonists to Improve Cognition and to IncreaseAcetylcholine Release in vivo in the Rat＂，British Assn.forPsychopharmacology，July 25-28(1993)，报导于J.Psychopharmacol.(Abstr.Book)，A17]描述了组胺-H3受体拮抗剂在大鼠活体内改善认知并增加乙酰胆碱释放的能力。Clapham等[″Ability of theselective Histamine-H3Receptor Antagonist Thioperamide toimprove Short-term Memory and Reversal Learning in the Rat″，Brit.J.Pharm.Suppl.，1993，110，Abstract 65P]给出了显示硫代过酰胺(thioperamide)可在大鼠体内改善短期记忆及倒序学习的结果，并暗示H3受体认知功能的调控的复杂情况。Yokoyama等[″Effectof Thioperamide，a Histamine-H3Receptor Antagonist，onElectrically Induced Convulsions in Mice″，Eur.J.Pharmacol.，(1993)，Vol.234，129-133页]报导硫代过酰胺如何减少痉挛各阶段的持续时间并提高电痉挛阈值，且其继续提出这些以及其它发现支持中枢组胺能系统涉及发作抑制的假设。国际专利申请No.WO9301812-A1(SmithKline Beecham PLC)描述了使用S-[3-4(5)-咪唑基)丙基]异硫脲作为组胺-H3拮抗剂的用途，特别用于治疗认知异常，如阿兹海默症及年龄相关性的记忆力减退。Schlicker等[″NovelHistamine-H3AntagonistsAffinities in an H3Receptor BindingAssay and Potencies in Two Functional H3Receptor Models″，British J.Pharmacol.，(1994)，Vol.112，1043-1048页]描述了多种咪唑烷基化合物，其中咪唑烷基结合到胍基、酯基、酰胺基、硫代酰胺基、及脲基，并将这些化合物与硫代过酰胺比较。Leurs等[″TheHistamine-H3-receptorA Target for Developing New Drugs″，Progr.Drug Res.(1992)，Vol.39，127-165页]和Lipp等[″Pharmacochemistry of H3-receptors″，The Histamine Receptor，eds.Schwartz and Haas，Wiley-Liss，New York(1992)，57-72页]评述了多种合成H3受体拮抗剂，且Lipp等(同上)已经提出H3受体拮抗剂必需的结构要求。
WO 95/14007要求权利的是下式的H3受体拮抗剂 其中A、m、n、R1和R2是本文所定义的。这些化合物公开为可用于治疗各种异常，特别是由过敏诱发的响应引起的。
WO 93/12093公开了作为H3拮抗剂的咪唑基甲基哌嗪和二氮杂草。美国专利申请序号08/965,754(1997年11月7日申请)公开了作为H3受体拮抗剂的咪唑基烷基取代的杂环化合物。美国专利申请序号08/966,344(1997年11月7日申请)公开了作为H3受体拮抗剂的苯基烷基咪唑。
WO 96/29315(PCT/FR96/00432)公开了一些含有连结的苯基部分的N-咪唑烷基化合物。
还公开了H3受体拮抗剂的是H.Stark等，Eur.J.ofPharmaceutical Sciences(1995)3，95-104；H.Stark等，J.Med.Chem.，(1996)39，1157-1163；H.Stark等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，(1998)331，211-218；及A.Sasse等，Bioorganic & MedicinalChem.，(2000)8，1139-1149。
还参考J.R.Bagley等，Journal of Medicinal Chemistry，(1991)，Vol.34，827-841，其公开了可作为止痛剂的N-(咪唑烷基)取代的环胺化合物，如具有下式的胺化合物
未决美国专利申请序号09/173,642(1998年10月16日申请)(R.Wolin等)公开了具有H3拮抗剂活性的N-(咪唑烷基)取代的环胺化合物。
A.Huls等，Bioorg.& Med.Chem.Letters，6(1996)，2013-2018公开了含有二苯醚部分的咪唑化合物，作为H3受体拮抗剂。另外公开了这些化合物具有H1受体拮抗剂活性。来自该出版物的一种实例化合物为 其中R1及R2是其中所定义的。
A.Buschauer，J.Med.Chem.，32(1989)，1963-1970公开了下列类型的H2受体拮抗剂 其中Ar1和Ar2可为苯基和/或吡啶基。EP0 448,765 A1(1990年3月30日公开)公开了下列类型的神经肽-Y拮抗剂咪唑 其中Ar1和Ar2可为苯基和/或吡啶基。
WO 98-58646(让与Novo Nordisk A/S)公开了下列类型的促生长素抑制素SSTR4受体拮抗剂化合物 和 其中m为2-6；n是1-3；p为1-6；R1和R2独立为H或C1-C6烷基，其任选用卤素、氨基、羟基、烷氧基或芳基取代；X是S、O、NH、NCOPh或N(CN)；A是芳基，其任选用卤素、氨基、羟基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或芳基取代；且B及D独立为芳基，其任选用卤素、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或芳基取代。
文献中已经报导具有可对抗H1及H2受体两者的活性的化合物，即对抗H1及H2受体的双重拮抗剂。因此，例如，F.Schulze等，EuropeanJ.of Pharmaceutical Sciences，6(1998)，177-186页报导了组合的H1/H2受体拮抗剂。在此范畴中的其它参考文献包括F.Schulze等，Arch.Pharm.(Weinheim)，327(1994)，455-462；C.Wolf等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，329(1996)，87-94；及C.Wolf等，EuropeanJ.of Pharmaceutical Sciences，6(1998)，177-186。非咪唑的组胺H3配体，特别是可作为H3拮抗剂的取代的苯并噻唑衍生物，和H1阻断活性已由K.Walczynski等，II Farmaco，54(1999)，684-694报导。
具有作为H1及H3组胺受体两者的拮抗剂的治疗有效性化合物是有用的。唯一如此报导的活性是通过组合两种不同的化学整体取得的，其中一种显示对抗H1受体的活性，而另一种则显示对抗H3受体的活性。因此，例如，美国专利5,869,479(1999年2月9日授予ScheringCorporation的)公开了组胺-H1受体拮抗剂与组胺-H3受体拮抗剂的组合，以治疗过敏诱发的呼吸道反应。
未决临时专利申请序号60/234,039(2000年9月20日申请)公开了新的咪唑化合物，其具有H3以及双重H1和H3拮抗剂活性。该文中所公开的化合物具有其中咪唑通过中间部分或多个部分连接到两个环状部分的通式，其中，所述中间部分或多个部分中的至少之一是环状部分。
未决临时专利申请序号60/234,038(2000年9月20日申请)公开了新的咪唑化合物，其具有H3以及双重H1和H3拮抗剂活性。该文中所公开的化合物具有其中咪唑通过中间部分或多个部分连接到一个三环部分的通式，其中，所述中间部分或多个部分都是无环部分。
未决临时专利申请序号60/234,053(2000年9月20日申请)公开了新的咪唑化合物，其具有H3以及双重H1和H3拮抗剂活性。该文中所公开的化合物具有其中咪唑通过中间部分或多个部分连接到一个三环部分的通式，其中，所述中间部分或多个部分中的至少之一是环状部分。
拥有新的取代咪唑化合物将是本领域中受欢迎的贡献。
拥有显示H3受体活性以及对抗H1和H3受体两者的双重活性的相同化学整体将是有用的。
拥有显示H3受体活性以及对抗H1和H3受体两者的双重活性的新的取代咪唑将是有用的。
本发明通过提供具有双重H1和H3拮抗剂活性的新的取代咪唑化合物而提供这种贡献。
发明概述在一个实施方案中，本发明提供新的取代咪唑化合物，其具有H3拮抗剂活性以及双重H1和H3拮抗剂活性。本发明的化合物是取代的咪唑，其中，该咪唑通过中间部分或多个部分连接到两个环状部分，其中，所述中间部分或多个部分都是无环的。这些化合物具有式I所示的通式结构，包括其对映异构体、立体异构体、和互变异构体，及其可药用盐或溶剂化物 式I其中G选自C1-C6烷基或化学键；M是一个部分，其选自-C＝C-、-C≡C-、-C(＝NR7)-NR6-、-NR6-C(＝NR7)-、-NR6-C(O)-NR6-、-NR6-C(O)-O-、-O-C(O)-NR6-、-NR6-C(O)-、-C(O)-NR6-、-O-、-NR6-、-C(O)-、-N+R6R8-、和 p为1-6；V为C1-C6烷基；X和Y可以相同或不同，且独立选自N、CH、或N-氧化物，条件是X和Y的至少之一是N或N-氧化物；R1及R2可以各有1-4个，且其独立选自氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、多卤代低级烷基、-OH、-N(R6)2、-NO2、-CN、-COOR6、-CONR6R8、及-NR6-C(O)-R7-(其中R7是-OH或-CN)；R3选自氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、多卤代低级烷基、以及在G为C1-C6烷基时，其是朝向部分G形成双键的化学键；R4和R5独立选自氢、低级烷基及多卤代低级烷基；R6和R8独立选自氢、低级烷基、芳烷基、烷芳基、多卤代低级烷基、取代或未取代的苯基、及取代或未取代的苄基；且R7选自H、OH、烷氧基、氰基、苯基、取代苯基、苄基及取代的苄基。
条件是当G是化学键且当M是-O-或-O-C(O)-NR6-时，则X和Y之一是N；另一个条件是当R3是-OH或烷氧基且G是化学键时，则M≠O或NR6。
当用于本文中时，下列术语具有给定的意义低级烷基(包括低级烷氧基的烷基部分)-代表直链或支链的饱和烃链，其具有1-6个碳原子，优选为1-4个碳原子。术语“烷基”也指例如亚烷基部分及化学上合适的相关部分。因此，例如，G及V的定义也可以包括例如亚乙基、亚丁基、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(＝CH2)-等的部分；芳基-代表碳环基，其具有自6至14个碳原子，且具有至少一个苯环型环，其中该碳环基的所有可用的可取代的芳族碳原子都是可能的连接点。优选的芳基包括1-萘基、2-萘基、和2，3-二氢化茚基，且尤其是苯基和取代的苯基；芳烷基-代表含有通过中间低级烷基连结到主基团的芳基的部分；烷芳基-代表含有通过中间芳基连结到主基团的低级烷基的部分；环烷基-代表饱和的碳环，其具有3-8个碳原子，优选5或6个碳原子，任选被取代；杂环-除下文所定义的杂芳基的外，代表饱和和不饱和的环状有机基团，其具有至少一个O、S、和/或N原子，中断由一个环或两个稠环组成的碳环结构，其中，每个环是5-、6-、或7-元环，并且可以有或没有双键，该双键没有不受位置限制的π电子，该环结构具有2-8个、优选3-6个碳原子，例如，2-或3-哌啶基、2-或3-哌嗪基、2-或3-吗啉基、或者2-或3-硫代吗啉基。
卤素-代表氟、氯、溴及碘；杂芳基-代表环状有机基团，其具有至少一个中断碳环结构的O、S、和/或N原子，且其具有足够数目的离域π电子，以提供芳族特性，其中该芳族杂环基具有2-14个、优选4或5个碳原子，如，2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-或4-咪唑基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、或者3-或4-哒嗪基等。优选的杂芳基是2-、3-或4-吡啶基；这些杂芳基也可任选被取代。
术语“取代的”，除非另外定义，是指用部分如烷基、烷氧基、-CF3、卤素、或芳基在化学上适当的取代。
此外，术语“烷基”也包括化学上合适的亚烷基及相关部分。因此，例如，上述G及V的定义也可包括如亚乙基、亚丁基、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(＝CH2)-等的部分。
本发明还包括式I化合物的互变异构体、对映异构体、和其它光学异构体，及其可药用盐及溶剂化物。
本发明的另一特征是含有与可药用载体或辅药结合的活性成分式I化合物(或其盐、溶剂化物、或异构体)的药物组合物。
本发明还提供制备式I化合物的方法，以及治疗疾病如发炎、过敏、胃肠道疾病、心血管疾病、或中枢神经系统的障碍、以及过敏诱发的呼吸道(如，上呼吸道)反应、鼻充血、及肥胖的方法。这些治疗方法包括对患有这些疾病或多种疾病的哺乳动物患者(包括人类及动物)施用治疗有效量的式I化合物，或包含式I化合物的药物组合物。
发明详述在一个实施方案中，本发明提供新的式I咪唑化合物 式I其中各个符号是如上所定义的。具有优异的H3拮抗剂活性的本发明代表性化合物如下所列 和 具有H1及H3活性两者(或双重)的化合物部分实例包括 和 本发明的化合物是碱性的，并且与有机或无机酸形成可药用盐。适用于这种盐形成作用的适当酸的实例为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸、和本领域技术人员熟知的其它无机酸或羧酸。这些盐是通过使该自由碱形式接触足够量的目标酸产生盐以传统方法制备的。这些自由碱形式可通过用适当的稀碱水溶液处理该盐而重新产生，稀碱水溶液如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠水溶液。这些自由碱形式与其对应的盐形式在一些物理特性上略有不同，如极性溶剂中的溶解度，但就本发明的目的而言，这些盐在其它方面与其对应的自由碱形式等效。
根据本发明化合物上的取代基的不同，也可能与碱形成盐。因此，例如，如果该分子中具有羧酸取代基，则可以用无机以及有机碱如NaOH、KOH、NH4OH、四烷基氢氧化铵等形成盐。
如前所述，本发明还包括这些化合物的互变异构体、对映异构体、以及其它立体异构体。因此，如本领域技术人员所知，一些咪唑化合物可以互变异构体形式存在。这些变化可预期在本发明的范围内。
本发明的另一实施方案公开了制备上文所公开的取代咪唑的方法。这些化合物可以用数种本领域所熟知的方法制备。在一种方法中，可分别进行制备咪唑部分(在本文中为了简便而称为”左侧组分”；参见以下实例) 和二芳基部分(在本文中为了简便而称为”右侧组分”；参见以下实例) 该左侧组分及该右侧组分可含有与其连结的反应性部分，在这两种组分上的这些活性部分适合于在适当反应条件下彼此反应。因此，例如，该左侧组分可以含有羧酸，该右侧组分可具有胺末端。在适当的反应条件下，该两组分可以反应在一起，从而获得含有通过延伸的酰胺链连结的二芳烷基部分的咪唑。其它的取代咪唑可以类似地制备。
可以用标准技术，在各个不同反应阶段获得化合物的分离，例如过滤、蒸发溶剂等。也可采用标准技术，进行产物、中间体等的提纯，例如重结晶、蒸馏、升华、层析、转化成为可进行重结晶并转化回起始化合物的适当衍生物等。这些技术是本领域技术人员熟知的。
可以采用标准的分析技术，表征如此制备的化合物并分析其组成和纯度，例如，元素分析、NMR、质谱分析、及IR光谱。
本发明的化合物可以容易地用已知方法进行评估，以测定其对H1和H3受体两者的活性，例如，E.A.Brown等，British J.Pharm.，(1986)Vol.80，569。H3活性可以例如通过豚鼠脑膜分析和豚鼠神经元性回肠收缩分析进行测定，这两者都描述在美国专利5,352,707中。另一种有用的H3活性分析使用大鼠的脑膜，并由West等(″Identification of Two H3-Histamine Receptor Subtypes″，Molecular Pharmacology，(1990)，Vol.33，610-613)描述。已经发现数种本发明的化合物具有高H1和H3拮抗剂活性，其在下文的实施例部分进一步进行讨论。
在另一个实施方案中，本发明提供包含上述的本发明咪唑作为活性成份的药物组合物。这些药物组合物一般还包含可药用的载体稀释剂、辅药、或载体(其在本文中统称为载体材料)。由于其H1及H3拮抗剂活性，这些药物组合物可用于治疗过敏、发炎、鼻充血、高血压、青光眼、睡眠异常、胃肠道的运动过度状态、中枢神经系统的过度活动、阿兹海默症、精神分裂症、偏头痛、肥胖等疾病。
在另一个实施方案中，本发明公开了制备包含本发明咪唑作为活性成份的药物组合物的方法。在本发明的药物组合物及方法中，这些活性成分一般可以混合适当载体材料的形式进行给药，该材料是针对所希望的给药形式即口服片剂、胶囊(固体充填的、半固体充填的、或是液体充填的)、建构粉末、口服凝胶、酏剂、可分散性颗粒、糖浆、悬浮液等而进行适当选择的，并符合常规的药物实践。例如，对于以片剂或胶囊进行的口服给药而言，该活性药物组分可与任何口服的非毒性可药用惰性载体组合，如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露糖醇、乙醇(液体形式)等。而且，在希望或需要时，可在该混合物中引入适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂、及着色剂。粉末及片剂可以包含约5-约95％的本发明组合物。
适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类、玉米甜味剂、天然及合成树胶如阿拉伯树胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。可用于这些剂型中的润滑剂包括硼酸、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜耳胶等。在适当时，也可包括甜味剂和香味剂以及防腐剂。部分上述术语即崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂等将在下文中进行更详细的讨论。
此外，本发明组合物可以用持续释放形式进行调配，以提供这些组分或活性成分中任一种或多种的控速释放，使治疗效应即抗组胺活性等优化。可用于持续释放的适当剂型包括含有具不同崩解速率外层的层状片剂，或是浸渍活性组分并成型为片剂形式的控释的聚合物基质，或是含有这些浸渍或包封的多孔聚合物基质的胶囊。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液及乳液。其实例可提及用于进行肠外注射的水或水-丙二醇溶液、或添加甜味剂和镇静剂以作为口服溶液、悬浮液及乳液。液体形式的制剂也可以包括用于进行鼻内给药的溶液。
适用于吸入的气雾剂制剂可包括溶液及粉末形式的固体，其可以与可药用载体如惰性压缩气体(例如，氮气)组合。
为制备栓剂，首先熔化一种低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物如可可脂，再通过搅拌或类似的混合使活性成分均匀分散在其中。然后，将熔化的均匀混合物倒入方便尺寸的模型中，使其冷却并因此固化。
本发明也包括固体形式的制剂，其是在使用前不久转化成为液体形式的制剂，以用于进行口服或肠外给药。这些液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明的化合物也可以通过皮肤给药。这些经皮肤的组合物可采取乳霜、乳液、气雾剂和/或乳液的形式，且其可以包括在基质或贮存物类型的经皮肤的贴片中，正如本领域用于此目的常见的那样。
优选该化合物是口服给药。
优选该药物制剂以单元剂型存在。在这样的形式中，该制剂被细分为适当大小的单元剂量，其含有适当的活性组分量，如为达成希望目的的有效量。
制剂单元剂量中的本发明活性组合物量一般可在约1.0毫克至约1,000毫克之间变化或调整，优选约1.0毫克至约950毫克，更优选约1.0毫克至约500毫克，且一般约1毫克至约250毫克，根据特定用途而定。所用的实际剂量可根据患者的年龄、性别、体重、及要治疗的症状严重性而变化。这样的技术是本领域技术人员所熟知的。
一般来说，含有活性成分的人类口服剂形每日可给药1或2次。给药量及频率可根据临床医生的判断来调节。一般推荐的口服给药每日剂量范围可为每日约1.0毫克至约1,000毫克，以单一或分次剂量进行。
胶囊一是指特别的容器或封装，其由甲基纤维素、聚乙烯醇、或变性明胶或淀粉制成，用于保持或包容含有活性成分的组合物。硬壳胶囊一般由具有较高凝胶强度的骨骼和猪皮明胶的混合物制成。胶囊本身可含有小量的染料、乳浊剂、增塑剂和防腐剂。
片剂-是指压制或模制的固体剂形，其含有活性成分及适当的稀释剂。片剂可通过压制由湿法造粒、干法造粒、或压缩获得的混合物或颗粒来制备。
口服凝胶-是指分散或溶于亲水性半固体基质中的活性成分。
建构粉末是指粉末混合物，其含有活性成分及适当的稀释剂，其可悬浮于水或果汁中。
稀释剂-是指通常构成组合物或剂形的主要部分的物质。适当的稀释剂包括糖如乳糖、蔗糖、甘露糖醇及山梨糖醇；淀粉，其得自小麦、玉米、稻米及马铃薯；以及纤维素如微晶纤维素。组合物中的稀释剂量可为以总组合物重量计的约10-约90％，优选约25-约75％，更优选约30-约60重量％，甚至更优选约12-约60％。
崩解剂-是指加入组合物中以协助其破散(崩解)并释放药物的物质。适当的崩解剂包括淀粉；“冷水可溶性”改性淀粉如羧甲基淀粉钠；天然及合成树胶如刺槐豆胶、刺梧桐胶、瓜耳胶、黄蓍胶和琼脂胶；纤维素衍生物如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；微晶纤维素和交联微晶纤维素如sodium croscarmellose；藻酸盐如藻酸及藻酸钠；粘土如膨润土；以及泡腾混合物。组合物中的崩解剂量可为以组合物重量计约2-约15％，优选约4-约10重量％。
粘合剂-是指可使粉末结合或“粘合”在一起，并使其通过形成颗粒而具有粘性，因而可作为配方中“胶粘剂”的物质。粘合剂增加从稀释剂或填充剂中已获得的粘结力。合适的粘合剂包括糖如蔗糖；淀粉，其得自小麦、玉米、稻米及马铃薯；天然胶，诸如，阿拉伯树胶、明胶及黄蓍胶；海藻衍生物如藻酸、藻酸钠及藻酸钙铵；纤维素物质如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及羟丙甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；以及无机物如硅酸铝镁。组合物中的粘合剂量可为按组合物重量计约2-约20％，优选约3-约10重量％，更优选约3-约10重量％。
润滑剂-是指加入该剂型中通过减小摩擦力或磨损，使片剂、颗粒等在压制后，可以从模型或冲模中脱模的物质。合适的润滑剂包括金属硬脂酸盐如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；以及水溶性润滑剂如氯化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、油酸钠、聚乙二醇及d’1-白氨酸。润滑剂通常在进行压制前的最后一个步骤中加入，因为其必须存在于颗粒的表面上及其与片剂压制机的部件之间。组合物中的润滑剂量按组合物重量计可以为约0.2-约5％，优选约0.5-约2％，更优选约0.3-约1.5重量％。
助流剂-防止结块并改善颗粒流动特性，以便使流动平滑且均匀的物质。适当的助流剂包括二氧化硅和滑石。组合物中的助流剂量按总组合物重量计可以为约0.1-约5％，优选约0.5-约2重量％。
着色剂-可以为组合物或剂型提供着色的辅药。这些辅药可以包括食品级染料和吸收到适当吸收剂(如粘土或氧化铝)上的食品级染料。着色剂的量按组合物重量计可以为约0.1-5％，优选约0.1-约1％。
生物利用度-是指与标准值或控制值相比，活性药物成分或治疗性部分从给药的剂型中吸收到系统循环中的比例和程度。
制备片剂的常规方法是已知的。这些方法包括干法如直接压制，以及压制通过压缩产生的颗粒，或者湿法或其它特定方法。制备其它给药形式(如胶囊、栓剂等)的常规方法也是熟知的。
本发明的另一个实施方案公开了使用上文所公开的药物组合物治疗疾病的用途，如过敏、发炎、鼻充血、高血压、青光眼、睡眠异常、胃肠道的运动过度状态、中枢神经系统的过度活动、阿兹海默症、精神分裂症、偏头痛、肥胖等。该方法包括对患有这样一种或多种疾病并需要这种治疗的哺乳动物患者施用治疗有效量的本发明药物组合物。
本领域技术人员可以认识到，术语“上呼吸道”是指上呼吸系统，即鼻、喉及相关结构。
本领域技术人员明显可知，可对本发明的公开内容进行许多修饰、变化及改变，包括材料及方法两者。这些修饰、变化及改变意欲包括在本发明的精神和范围内。
提供下列的实施例来进一步说明本发明。这些实施例仅用于说明目的；因此无论如何不能认为本发明的范围受其限制。
实施例除非另外指明，在下文的实施例中，下列的缩写具有所述意义DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DBN＝1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯EDCI＝1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺HOBT＝1-羟基苯并三唑DCC＝二环己基碳二亚胺Dibal-H＝氢化二异丁基铝LAH＝氢化铝锂NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠NaBH4＝硼氢化钠NaBH3CN＝氰基硼氢化钠LDA＝二异丙基酰胺锂p-TsOH＝对-甲苯磺酸m-CPBA＝间-氯过苯甲酸TMAD＝N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺CSA＝樟脑磺酸NaHMDS＝六甲基二甲硅烷基叠氮化钠HRMS＝高分辨率质谱分析HPLC＝高效液相色谱LRMS＝低分辨率质谱分析nM＝纳摩尔浓度Ki＝基质/受体复合物的离解常数PA2＝-logEC50，如J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)，Vol.294，329-335中所定义的
Ci/mmol＝居里/毫摩尔(比活性的测量单位)Tr＝三苯基甲基Tris＝三(羟甲基)氨基甲烷实施例1化合物2的制备(i)化合物1的制备 在氩气和室温下，向市售的4-氰甲基咪唑(Sigma Chemicals，St.Louis，Missouri)(27克)的DMF(450毫升)溶液中，加入三苯基甲基氯(73.9克)，再加入三乙胺(52毫升)。整夜搅拌后，将反应混合物倒入冰/水(1.5升)中。过滤收集该稠白色沉淀物，再将其溶于用活性碳(DARCO)处理的热乙腈(500毫升)中，再进行过滤。在冰水上冷却滤液，获得白色结晶固体形式的目标产物(1)(64克)。
(ii)化合物2的制备 将化合物(1)(5克)溶于CH3OH(200毫升)中的溶液用CoCl26H2O(6.8克)处理，随后在室温下立即逐份加入NaBH4(5.4克)。在室温下把所得的混合物搅拌1小时。TLC(溶于CH2Cl2中的10％NH3饱和CH3OH；产物Rf＝0.6)指示反应的完成。在减压条件下浓缩该反应混合物以除去CH3OH，再用CH2Cl2进行萃取。使有机萃取物通过硅藻土过滤，并进行浓缩，以产生粗产物。在硅胶闪蒸柱上进行提纯，以溶于CH2Cl2中的10％NH3饱和CH3OH进行洗提，产生浅棕色固体形式的标题化合物(2)(1.2克)。
实施例2化合物3的制备 根据标准流程，对市售的4-咪唑乙酸盐酸化物(AldrichChemicals，Milwaukee，Wisconsin)进行酯化，然后以与化合物(1)的制备所述的类似方式进行三苯甲基化，以提供化合物(3)。
实施例3化合物4的制备 如上述实施例1(i)，对文献化合物3-(1(3)H-咪唑-4-基)丙酸甲酯(Clitherow et al.，Bioorg.Med.Chem.Let t.8(1996)，833-838)进行三苯甲基化，以提供化合物(4)。
实施例4化合物5的制备 根据下列文献参考资料制备此化合物Stark，H.；Huels，A.；Ligneau，X.；Arrang，J.-M.；Schwartz，J.-C.；Schunack，W.；Pharmazie；EN；52(7)(1997)495-500。
实施例5化合物6的制备 根据R.Wolin et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.8(1998)2157-2162制备化合物6。
实施例6化合物7的制备 使用标准流程，用LAH还原实施例2的产物，以产生醇化合物(7)。实施例7化合物11的制备(i)化合物8的制备 用正-丁基锂处理市售的4-溴氯苯，以产生锂阴离子，然后加入2-氰基吡啶(得自Aldrich Chemicals)。水溶液的制备操作提供了希望的二芳基酮(8)。
(ii)化合物9的制备 在10分钟的时间内，向NaHMDS(39.4毫升，1M的THF溶液)的0℃溶液中，滴加纯三甲基膦酰乙酸酯(6.1毫升)。在0℃下搅拌反应物20分钟，然后使其升温到室温。将酮(8)(7.8克)溶于THF(200毫升)的溶液加入反应混合物中，再加热至40℃，并搅拌2小时。TLC(30％溶于己烷的乙酸乙酯；产物Rf＝0.5及0.3)表明反应的完成。用水(40毫升)中止反应，进行浓缩，并使其在水(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在硅胶上对该粗产物进行层析(30-50％溶于己烷的乙酸乙酯)，以产生浅棕色固体形式的目标产物(9)(总产率9克E和Z异构物各4.5克)。
(iii)化合物10的制备 将化合物(9)(4.4克)溶于MeOH(60毫升)的溶液用酸活化的镁(0.8克)处理，并在室温下整夜搅拌。用饱和的NH4Cl水溶液中止反应，部分浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用固体Na2SO4干燥。在硅胶上进行闪蒸层析，以提供白色固体形式的目标产物(10)(2克)。
(iv)化合物11的制备 向间-氯过苯甲酸(“m-CPBA”，1.9克)溶于CH2Cl2(100毫升)中的溶液中，缓慢加入化合物(10)(1克)。在室温下搅拌反应物1小时，再用CH2Cl2(100毫升)稀释，用NaHSO3水溶液(5％)、NaHCO3水溶液和水顺序洗涤。用固体MgSO4干燥，并进行浓缩。定量获得标题化合物，其不经进一步提纯而使用。TLC(10％溶于CH2Cl2的CH3OH)；产物Rf＝0.7。
实施例8化合物13的制备(i)化合物12的制备 在10分钟的时间内，在氩气及30℃下，向干燥的THF(30毫升)中的NaH(0.72克，矿物油中的60％悬浮液)经戊醇洗涤的悬浮液中，加入纯二乙基(氰甲基)膦酸酯(得自Aldrich Chemicals)(3.17克)。有显著的氢气产生，在5分钟后，产生澄清溶液。在室温下总共搅拌45分钟后，加入溶于无水THF(30毫升)中的化合物(8)(3克)的溶液。反应混合物转变成为深红色，并在室温下整夜进行搅拌。TLC(20％溶于己烷中的异丙醇；产物Rf＝0.5)指示反应的完成。浓缩该反应混合物，并使其在水和CH2Cl2之间进行分配。分离有机层，并用10％NaOH水溶液洗涤，并用MgSO4干燥。在硅胶上以闪蒸层析进行进一步的提纯(20％溶于己烷中的异丙醇)，产生浅黄色粉末形式的目标产物(12)(3克，90％产率)。
(ii)化合物13的制备 向(12)(3克)在无水异丙醇(90毫升)中的悬浮液中，在室温下加入固体NaBH4(4.72克)，并使反应物回流2天。在此期间，反应物的颜色由浅黄色变为巧克力红色，再变为粉红色。接着，浓缩反应混合物，并使其在水和CH2Cl2之间进行分配。分离有机层，并用MgSO4干燥。进行浓缩，再在硅胶上进行闪蒸层析(20％溶于己烷中的异丙醇)，产生深红色固体形式的目标产物(13)(2.36克，产率78％)。
实施例9化合物14的制备 在0℃及氩气下，在5分钟期间向LAH(21.4毫升，乙醚中的1M悬浮液)中滴加化合物(13)(2.36克)溶于无水THF(100毫升)中的溶液。使所得的反应混合物整夜进行回流。再将反应物冷却至室温，并依次用水(1毫升)、15％NaOH(1毫升)、水(3毫升)中止反应，然后过滤。用MgSO4对滤液进行干燥。浓缩和在硅胶上进行的闪蒸层析(10％溶于CH2Cl2中的NH3饱和CH3OH；产物Rf＝0.4)，产生红棕色浓稠油状目标产物(14)(0.87克，产率36％)。
实施例10化合物15的制备 向三光气(3.96克)溶于CH2Cl2(30毫升)中溶液中，在0℃下，加入一份(14)(3克)，然后在5分钟的时间内，滴加三乙胺(5毫升)。在室温下整夜搅拌所得的混合物。然后使该混合物通过滤纸过滤，并进行浓缩。定量获得粗异氰酸酯的深蓝色固体，其不经进一步提纯而用于下一个反应。
实施例11化合物16的制备 化合物(16)是根据实施例7(iii)的流程，由市售的二-2-吡啶基-甲酮(得自Aldrich Chemicals)制备。
实施例12化合物17的制备 (i)向(CH3)3Al的溶液中(2.06毫升，2M溶于己烷中)中，在5分钟的时间内，滴加溶于无水甲苯(10毫升)中的(14)(0.51克)。在室温下搅拌所得的混合物约45分钟后，在5分钟的时间内，滴加溶于无水甲苯(10毫升)中的腈(5)(0.78克)。然后将反应物加热至100℃，并整夜进行搅拌。在100℃下整夜搅拌后，将反应物冷却至室温，然后加入数滴饱和Na2SO4水溶液，直到气体发泡停止为止，再加入固体Na2SO4。然后过滤该混合物，浓缩，并在硅胶闪蒸柱上进行提纯，用1∶2∶7的二异丙基胺NH3饱和CH3OH∶CH2Cl2进行洗提。将该粗产物溶于CH2Cl2中，并进行过滤以除去任何溶解的硅胶，再次浓缩，并再溶于甲苯中，再进行浓缩，以除去任何残余的二异丙基胺。
(ii)将以上(i)的所有产物溶于乙醇(40毫升)中，并在60℃下，用1N HCl水溶液(32毫升)处理1小时。然后在旋转蒸发器上浓缩该反应混合物，以除去所有乙醇，并用水(20毫升)稀释。过滤除去沉淀物，并用乙醚(20毫升)洗涤该含水滤液两次。再在减压条件下浓缩该水溶液，以产生白色结晶固体形式的标题化合物(17)(0.68克，来自(i)的产率为68％)；HRMSM+1＝382.1798，382.1786。
实施例13化合物18的制备 根据实施例12的相同流程，使化合物(2)和(13)反应，以产生标题化合物(18)；HRMSM+1＝354.1485，354.1490。
实施例14化合物19的制备 根据实例12的相同流程，使化合物(2)和(10)反应，以产生标题化合物(19)；HRMSM+1＝355.1326，355.1317。
实施例15化合物20的制备 根据实例12的相同流程，使化合物(6)和(10)反应，以产生标题化合物(20)；HRMSM+1＝383.1639，383.1637。
实施例16化合物21的制备 根据实例12的相同流程，使化合物(4)和(14)反应，以产生标题化合物(21)；HRMSM+1＝369.1482，369.1483。
实施例17化合物22的制备 在室温下，将来自实施例14的三苯甲基保护的中间体(200毫克)溶于THF(10毫升)中，并用NaH(27毫克，矿物油中的60％分散液)处理。搅拌30分钟后，加入CH3I(Aldrich)(95毫克)。2小时后，使反应混合物通过硅胶柱过滤，用乙酸乙酯进行洗提。在硅胶闪蒸柱上提纯该粗产物(16∶1∶3的乙酸乙酯二乙基胺己烷；产物Rf＝0.4)，产生白色固体形式的三苯甲基保护的产物(138毫克)。根据实例12(ii)的流程，对此固体进行脱三苯甲基化处理，以产生标题化合物(22)(HRMSM+1＝369.1482，369.1486)。
实施例18化合物23的制备
在室温下，将实施例14的三苯甲基保护的中间体(145毫克)溶于THF(15毫升)中，并用LAH(2.2毫升，1M溶于THF中)处理，温热至40℃，并整夜搅拌。用乙醚(20毫升)稀释该反应物，并用饱和Na2SO4水溶液中止反应，直到H2放出停止为止，用固体Na2SO4干燥，并进行过滤。进行浓缩和硅胶闪蒸层析(90∶5∶5的CH2Cl2∶CH3OH∶二乙胺-100％CH3OH)，产生希望的胺(64毫克)，其再根据实例12(ii)相同的流程进行脱三苯甲基化处理，以产生标题化合物(23)(HRMSM+1＝341.1533，341.1531)。
实施例19化合物24的制备 根据实施例17的相同流程使实施例15的三苯甲基保护的中间化合物反应，以产生标题化合物(24)(HRMSM+1＝397.1795，397.1791)。
实施例20化合物25的制备 根据实施例17相同的流程使实施例16的三苯甲基保护的中间化合物反应，以产生标题化合物(25)(HRMSM+1＝383.1639，383.1633)。
实施例21化合物26的制备 根据实例18相同的流程使实施例16的三苯甲基保护的中间化合物反应，以产生标题化合物(26)(HRMSM+1＝371.1639，371.1649)。
实施例22化合物27的制备 根据实施例18相同的流程使实施例15的三苯甲基保护的中间化合物反应，以产生标题化合物(27)(HRMSM+1＝369.1846，369.1849)。
实施例23化合物28的制备 根据实例18的相同流程使实施例20的三苯甲基保护的中间化合物反应，以产生标题化合物(28)(HRMSM+1＝369.1846，369.1843)。
实施例24化合物29的制备 根据实施例18的相同流程使实施例19的三苯甲基保护的中间化合物反应，以产生标题化合物(29)(HRMSM+1＝383.2002，383.1998)。
实施例25化合物30的制备 将实施例22的三苯甲基保护的中间化合物(0.8克)溶于THF(40毫升)中，并冷却至0℃。加入CH3I(0.37克)，并搅拌反应物2小时。加入三乙胺(2毫升)，并在30℃下搅拌反应物1小时。然后用CH2Cl2(30毫升)稀释反应混合物，用10％NaHCO3水溶液洗涤，再用盐水洗涤，并用固体Na2SO4干燥。进行浓缩并在硅胶闪蒸柱上进行提纯(10％溶于CH2Cl2中的NH3饱和CH3OH；产物Rf＝0.3)，产生白色固体形式的三苯甲基保护的产物(232毫克)。根据实例12(ii)的流程，对此固体进行脱三苯甲基化处理，以产生标题化合物(30)(HRMSM+1＝397.2159，397.2154)。
实施例26化合物31的制备 根据实例12的相同流程，使化合物(2)和(9)反应，以产生标题化合物(31)(HRMSM+1＝353.1169，353.1174)。
实施例27化合物32的制备 向胺(6)(200毫克)溶于吡啶(2毫升)中的溶液中，在室温下，以一份的方式加入异氰酸酯(15)(200毫克)。整夜搅拌所得的混合物。再在减压条件下浓缩该反应混合物，并在硅胶闪蒸柱上进行提纯(5∶1∶4的己烷∶CH3OH∶乙酸乙酯)，产生白色固体形式的希望的脲(170毫克)。再根据实施例12(ii)的相同流程，对此固体进行脱三苯甲基化处理，以产生标题化合物(32)(HRMSM+1＝369.1846，369.1849)。
实施例28化合物33的制备 向醇(7)(200毫克)溶于吡啶(5毫升)中的溶液中，以一份的方式，在室温下，加入异氰酸酯(15)(200毫克)。将所得的混合物升温至75℃，并搅拌0.5小时。再在减压条件下浓缩该反应混合物，并在硅胶闪蒸柱上进行提纯(2.5％溶于CH2Cl2中的NH3饱和CH3OH)，产生白色固体形式的三苯甲基保护的产物(351毫克)。再根据实例12(ii)的相同流程，对此固体进行脱三苯甲基化处理，以产生标题化合物(33)(HRMSM+1＝385.1431，385.1429)。
实施例29化合物34的制备 根据实例12的相同流程，使化合物(6)和(16)反应，以产生标题化合物(34)(HRMSM+1＝350.1981，350.1984)。
实施例30化合物37的制备(i)化合物36的制备 化合物(36)用实例7(i-iii)的相同方式，用已知的酮(35)(Adamson et al.，J.Chem.Soc.，1971，861-864)起始来制备。
(ii)化合物37的制备 根据实例12的相同流程，使化合物(6)和(36)反应，以产生标题化合物(37)(FABMSM+1＝427)。
实施例31化合物38的制备 根据实例12的相同流程，使化合物(6)和(11)反应，以产生标题化合物(38)(HRMSM+1＝399.1588，399.1592)。
实施例32化合物39的制备 根据实施例18的相同流程使实施例29的三苯甲基保护的中间化合物反应，以产生标题化合物(39)(HRMSM+1＝336.2188，336.2179)。
实施例33化合物40的制备 (i)在圆底烧瓶中，加入化合物(6)(294毫克；0.771毫摩尔)、双(4-氯代苯基)乙酸(Aldrich)(273毫克；0.925毫摩尔)、二甲基甲酰胺(0.5毫升)、二甲基氨丙基-3-乙基碳二亚胺(222毫克；1.156毫摩尔)、HOBT(156毫克；1.156毫摩尔)和三乙胺(0.42毫升；3毫摩尔)。在60℃下搅拌反应物18小时，再用二氯甲烷稀释。分离有机层，并进行浓缩，以产生粗产物。在硅胶上进行层析提纯(95∶5的CH2Cl2∶异丙醇洗提液)，产生目标产物(Cl，M+1，170毫克，34％)。
(ii)向该三苯甲基中间化合物溶于二氧己环(6毫升)中的溶液中，在室温下，加入4M HCl二氧己环溶液(0.5毫升)，然后加热至80℃4小时。冷却该反应混合物，并倾析溶剂。依次用乙醚、乙酸乙酯、及CH2Cl2洗涤残余物，并在真空下进行干燥，以产生标题化合物(CI，M+1＝403)。
实施例34化合物41的制备 根据实施例35的相同流程，使化合物(6)和3，3-二苯基丙酸(Aldrich)反应，以产生标题化合物(41)(CI，M+1＝348)。
实施例35化合物42的制备 将化合物(6)(300毫克；0.787毫摩尔)、4，4′-二氯二苯甲酮(Aldrich)(180毫克；0.716毫摩尔)、及异丙醇(2.5毫升)加热回流12小时。使反应物冷却至室温，加入NaBH4(44毫克；1.6毫摩尔)，并在室温下搅拌反应物。2.5小时后，加入1N NaOH、水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯进行萃取以分离粗产物(269毫克，61％)。使用HCl/二氧己环，根据实施例35(ii)的流程，对该N-三苯甲基中间化合物进行脱三苯甲基化处理，以产生希望的标题化合物(42)(CI，M+1＝375)。
实施例36化合物43的制备 根据实例38的相同流程，使化合物(6)和4-氯二苯甲酮(Aldrich)反应，以产生标题化合物(43)(EI，340)。
实施例37化合物44的制备(i)双(4-氯苯基)丙酸的制备
向双(4-氯苯基)乙酸(Aldrich)(19.766克)溶于甲醇(80毫升)中的溶液中，在室温下，在0.5小时期间，滴加亚硫酰氯(7.6毫升)。搅拌反应物16小时，然后在真空下浓缩成为一种油。将该粗产物再溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3(1N)、水洗涤，并用硫酸镁干燥，以产生纯酯(10.20克，产率98％)。
向双(4-氯苯基)乙酸甲酯(上述)(3.09克；10.4毫摩尔)溶于THF(无水，20毫升)中的溶液中，以多份形式加入NaH(0.38克；15.83毫摩尔)。1小时后，氢气的生成停止，加入甲基碘(1毫升；16毫摩尔)。以TLC监测反应。顺序加入NaH(0.1克；4.1毫摩尔)和甲基碘(0.5毫升；8毫摩尔)，直到起始物质消耗完毕(如以TLC测定的)。然后用水中止反应，在真空下部分浓缩，并加入乙酸乙酯。分离有机层，并进行干燥，以产生甲基化的酯(2.18克，产率68％)。
在甲醇中，用在甲醇中的氢氧化锂水合物(71.2毫克；1.7毫摩尔)水解上述的酯(0.3克；1.0毫摩尔)，以产生2，2-双(4-氯苯基)丙酸。
(ii)化合物44的制备 根据实施例38的流程，使实施例40(i)的酸和化合物(6)反应，以产生标题化合物(44)(Cl，M+1＝417)。
实施例38化合物45的制备(i)2，2-双(4-氯苯基)乙醛的制备 向双(4-氯苯基)乙酸甲酯(实施例40(i))(2克；6.8毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)中的溶液中，在-78℃下，滴加氢化二异丁基铝(1M溶于甲苯中；8.1毫升；8.1毫摩尔)。在1小时的时间内，使反应物升温至-60℃，然后在另1小时的时间内升温至室温。加入甲醇以中止反应，然后将其移至分液漏斗中。加入水及额外的二氯甲烷，分离有机层，并进行干燥，以产生粗制醛。在硅胶上进行进一步的提纯(1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗提液)，产生提纯的醛(0.9克，产率50％)。
(ii)化合物45的制备 在烧瓶中，加入化合物(6)(0.6克；1.56毫摩尔)、2，2-双(4-氯苯基)乙醛(实施例41(i))(0.4克；1.43毫摩尔)、及异丙醇(5毫升)，并加热回流3小时。使反应物冷却至室温，加入NaBH4(87毫克；2.3毫摩尔)。12小时后，加入1N NaOH、水、及乙酸乙酯。用乙酸乙酯进行萃取以分离粗产物(185毫克，20％)。再根据实施例35(ii)的流程，对该N-三苯甲基中间化合物进行脱三苯甲基化处理，以产生希望的标题化合物(45)(CI，M+1＝403)。
H1-受体结合分析的一般流程所用的流程基于公开在V.T.Tran等，＂Histamine H1receptors identified in mammalian brainmembranes with[H-3]mepyramine″，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，75(1978)6290-6294中的流程。
I.组胺H1-受体结合分析的组织制备流程1.组织来源是雄性Sprague-Dawley大鼠的脑。这些是购买、切片、并冷冻的(得自Rockland Corporation，Gibertsville，Pennsylvania)。所用的缓冲溶液是冰冷的50mM Tris-HCl，pH7.5(pH值在25℃下测量)。
2.在实验台面上的保鲜膜上铺开这些脑，并使其解冻10-15分钟。此后，使所有物品保持冰冷。
3.在各个50毫升的圆底离心管中放入两个脑，并加入25毫升的缓冲溶液。使用装备PT-10吸头的Polytron(取自BrinkmannInstruments，Westbury，New York)，以设定6处理30秒而使其破裂。
4.将管内的内容物体积加至45毫升，并以1000xg(3000rpm，SS-34转头)离心该颗粒物质10分钟，以除去细胞核及未破裂的细胞。
5.丢弃沉淀物，再以50,000xg(20,000rpm，SS-34转头)离心该上层清液10分钟。
6.将这些高速沉淀物重新悬浮在与原始相同体积的Tris缓冲溶液(4毫升)中，收集所有管中的内容物，并取样进行BCA蛋白分析。将此物质分为小份，每一圆底管中45毫升，并再次离心该重悬浮液。蛋白的产率约为20毫克/脑，因此各管中约有40毫克的蛋白。
7.将沉淀物冷冻于-80℃下。
II.H1组胺受体结合分析材料96孔深孔聚丙烯盘，[3H]嘧啶胺(pyrilamine)，20-30Ci/mmol，得自Dupont NEN Life Science Products，Boston，Massachusetts，顺丁烯二酸氯屈米(chlorpheniramine maleate)(得自Shering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)作为标准物，以冷冻10-5、10-6、10-7、10-8M溶液的形式贮存。
1.通过涡流，或在需要时通过超声处理，将用于分析的FDCL和对比化合物分别溶解为1毫克/毫升DMSO。在室温下，用50mMTris-HCl(pH7.5)制备第一稀释液(100倍稀释)。用1％DMSO/50mM Tris-HCl(pH7.5)制备三或四种后续的十倍系列稀释液。在分析设定的过程中，将药物溶液及分析盘保持在室温下。
2.用四或五种浓度分析试验化合物1、0.1、0.01、0.001、及0.0001微克/毫升。将20微升的药物溶液移液至各三个孔中。以10-9至10-6M的浓度分析顺丁烯二酸氯屈米标准物，将20微升的各适当溶液移液至各三个孔中。以至少四次重复试验测定总体及非特异性(10-6M顺丁烯二酸氯屈米)结合。对于总体结合，移液20微升的缓冲溶液，而对于非特异性结合，将20微升的10-5M顺丁烯二酸氯屈米移液至各孔中。
3.以冰冷的mM Tris-HCl(pH7.5)将[3H]嘧啶胺稀释约2000倍(至20-25nM的作用浓度)，再放在冰上。
4.在25℃的水浴中，解冻冷冻的组织沉淀物，通过在Polytron上的简单破坏而重悬浮于50mM Tris-HCl(pH7.5)中，浓度1.7-2毫克/毫升，并放在冰上。
5.将20微升的稀释[3H]嘧啶胺加入各孔中。
6.将150微升的组织悬浮液加入各孔中。
7.盖上该盘的上部，并将其置于25℃的震荡水浴中(约60次震荡/分钟)30分钟。
8.在Tomtec Mach 2收集器(得自Tomtec Corporation，Orange，Connecticut)上，通过预浸泡在0.3％聚氮丙啶中的GF/B滤垫(得自Wallac，Inc.，Gaithersburg，Maryland)，对样本进行过滤。用冰冻的50mM Tris-HCl(pH7.5)洗涤各样本三次，在Tomtec上干燥20秒，再在微波炉中，在纸巾上干燥3-4分钟。用MELTILEX牌的蜡闪烁体(得自Wallac Corporation)浸渍该过滤器，并在Betaplate闪烁计数器(得自Wallac Corporation)上进行计数。
9.用总体结合及非特异性结合间的差异测定特异性结合。在抑制剂或标准物存在下的抑制百分比使用下式确定[1-(样本结合-非特异性结合)/特异性结合]×100。
对于在1微克/毫升的浓度下抑制大于50％的化合物，从接近的浓度用内插法获得IC50值。使用化合物的分子量，将该值转换成为nM值，并使用Cheng和Prusoff的方程式(Ki＝IC50/(1+[L]/KD)计算Ki值[Y-C.Cheng and W.H.Prusoff，″Relationship between the inhibitoryconstant(Ki)and the concentration of inhibitor which causes50 per cent inhibition(IC50)of an enzymatic reaction″，Biochmem.Pharmacol.22(1973)3099-3108]。较低的Ki值表示较高的结合亲和力。
H3-受体结合分析的一般流程此实验中H3受体的来源是豚鼠的脑。这些动物的体重为400-600克。用50mM Tris-HCl(pH7.5)对脑组织进行均化。均匀化的缓冲溶液中组织的最终浓度为10％w/v。以1,000xg离心该匀浆物10分钟，以除去组织和残渣的团块。再以50,000xg离心所得的上层清液20分钟以沉淀膜，然后再在匀浆缓冲溶液中洗涤三次(各以50,000xg处理20分钟)。冷冻这些膜，并贮存在-70℃下直到需要使用时。
将所有待测化合物溶于DMSO中，然后用0.1％DMSO稀释成结合缓冲溶液(50mM Tris，pH7.5)，使最终浓度为2微克/毫升。接着，将膜(400微克蛋白)加入反应管中。加入3nM的[3H]R-α-甲基组胺(8.8Ci/mmol)或3nM的[3H]Nα-甲基组胺(80Ci/mmol)以开始反应，并在30℃培养下继续30分钟。通过过滤使结合的配体与未结合的配体分离，并用液体闪烁光谱定量分析结合在膜上的放射性配体量。所有的培养都重复两次，且标准误差总是小于10％。对可抑制超过70％的放射性配体与受体特异性结合的化合物进行系列稀释以测定Ki值(nM)。在表1中给出所述化合物的HCl盐的结果。
表1
NT＝未试验从这些试验结果及”发明背景”一节中所述有关这些化合物的背景知识，本领域技术人员可以清楚的是，本发明的化合物具有治疗发炎、过敏、胃肠道疾病、心血管疾病、中枢神经系统障碍、以及前述类似疾病的用途。
权利要求
1.一种化合物，包括其对映异构体、立体异构体和互变异构体，或该化合物的可药用盐或溶剂化物，该化合物具有式I所示的通式结构 式I其中G选自C1-C6烷基或化学键；M是选自以下的部分-C＝C-、-C≡C-、-C(＝NR7)-NR6-、-NR6-C(＝NR7)-、-NR6-C(O)-NR6-、-NR6-C(O)-O-、-O-C(O)-NR6-、-NR6-C(O)-、-C(O)-NR6-、-O-、-NR6-、-C(O)-、-N+R6R8-、及 p为1-6；V为C1-C6烷基；X和Y可以相同或不同，且其独立选自N、CH、或N-氧化物，条件是X和Y至少之一是N或N-氧化物；R1和R2可各有1-4个，且其独立选自氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、多卤代低级烷基、-OH、-N(R6)2、-NO2、-CN、-COOR6、-CONR6R8和-NR6-C(O)-R7-(其中R7是-OH或-CN)；R3选自氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、多卤代低级烷基、以及在G为C1-C6烷基时，其是朝向部分G形成双键的化学键；R4和R5独立地选自氢、低级烷基和多卤代低级烷基；R6和R8独立地选自氢、低级烷基、芳烷基、烷芳基、多卤代低级烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的苄基；且R7选自H、OH、烷氧基、氰基、苯基、取代苯基、苄基和取代苄基；条件是当G是化学键且M是-O-或-O-C(O)-NR6-时，则X和Y中之一是N；另一条件是在R3是-OH或烷氧基且G是化学键时，则M≠-O-或-NR6-。
2.根据权利要求1的化合物，其中R4＝R5＝H。
3.根据权利要求2的化合物，其中R6和R7是H或低级烷基。
4.根据权利要求2的化合物，其中R1和R2独立地选自H、卤素、羟基、或低级烷氧基。
5.根据权利要求2的化合物，其中M选自-C(＝NH)-NH-、-NH-C(＝NH)-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-NH-、-N(CH3)-、-NH-CO-、-N(CH3)-CO-、-NHC(＝O)-NH-、-NHC(＝O)-O-、-NH-C(＝N-CN)-NH-、及-O-C(＝O)-NH-。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1和R2是H、卤素、羟基或烷氧基；且R3是H、低级烷基或朝向部分G形成双键的化学键。
7.根据权利要求6的化合物，其中R3＝H，M是-NH-、-N(烷基)-、-C(O)NH-、-C(＝NH)NH-、-C(O)N(烷基)-。
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物作为活性成分。
9.一种用于治疗发炎、过敏、过敏性鼻炎、充血、胃肠道疾病、心血管疾病、或中枢神经系统障碍、以及过敏诱发性呼吸道反应和肥胖的药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1的化合物作为活性成分。
10.根据权利要求8的药物组合物，其还包含可药用载体。
11.一种治疗发炎、过敏、鼻充血、胃肠道疾病、心血管疾病、或中枢神经系统障碍、以及过敏诱发性呼吸道反应和肥胖的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物患者施用包含治疗有效量的权利要求1化合物的药物组合物。
12.权利要求1的化合物用于制造治疗发炎、过敏、鼻充血、胃肠道疾病、心血管疾病、或中枢神经系统障碍、以及过敏诱发性呼吸道反应和肥胖的药物的用途。
13.一种制备用来治疗发炎、过敏、鼻充血、胃肠道疾病、心血管疾病、或中枢神经系统障碍、以及过敏诱发性呼吸道反应和肥胖的药物组合物的方法，该方法包括使权利要求1的化合物与可药用载体紧密接触。
14.一种具有H3拮抗剂活性的化合物，包括所述化合物的对映异构体、立体异构体及互变异构体，或所述化合物的可药用盐或溶剂化物，所述化合物选自具有下列结构的化合物 和
15.一种同时具有H1和H3拮抗剂活性的化合物，包括所述化合物的对映异构体、立体异构体及互变异构体，或所述化合物的可药用盐或溶剂化物，所述化合物选自具有下列结构的化合物 和
16.一种用于治疗发炎、过敏、鼻充血、胃肠道疾病、心血管疾病、或中枢神经系统障碍、以及过敏诱发性呼吸道反应和肥胖的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求14或权利要求15的化合物和可药用载体。
全文摘要
本发明公开了新的取代咪唑化合物以及制备此类化合物的方法，所述化合物具有任一或双重组胺－H
文档编号A61P25/00GK1461299SQ01815977
公开日2003年12月10日 申请日期2001年9月18日 优先权日2000年9月20日
发明者R·G·艾斯拉南, S·B·罗森布拉姆, M·W·穆塔席, 辛南阳, J·J·皮温斯基 申请人:先灵公司
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