具有降低的酸含量且贮藏稳定的环丙氟沙星的输注液的制作方法
专利名称：具有降低的酸含量且贮藏稳定的环丙氟沙星的输注液的制作方法
技术领域：
本发明涉及贮藏稳定的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸的输注液，其通过将0.015-0.5g所述活性物质的100ml的水溶液与足以溶解该活性物质且使该溶液稳定的剂量的生理耐受的化合物混合而获得。本发明还涉及这种输注液的制备方法及其用途。
具体地说，本发明描述了备用输注液和施用前转变成这种输注液的其它剂量形式，其中活性物质1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸以环丙氟沙星闻名。
EP-A-0049 355保护的有内容物为7-氨基-l-环丙基-4-氧代-1，4-二氢二氮杂萘-3-羧酸的药物。EP-A-0 078 362保护1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-哌嗪并喹啉-3-羧酸。这两个欧洲专利中公开的活性物质具有高的抗菌效果并且适宜作为控制人和动物细菌感染的药物。
然而，这些已知化合物不适于或者很少适于制备输注液和/或注射剂，这是由于诸如其pH值和/或溶解度和/或稳定性，特别是涉及沉淀，使准备使用的输注液和/或注射剂不能满足对这样的溶液提出的药用要求。
DE 33 33 719 A1公开了哌嗪基-喹诺酮-和/或-氮杂喹诺酮羧酸的乳酸盐溶液，除了所述乳酸盐及视情况通常的辅剂之外，还附加地含有至少一种不引起沉淀的酸。根据DE 33 33 719 Al，该不引起沉淀的酸包括乳酸、甲磺酸、丙酸或琥珀酸，其中却更为优选乳酸。DE 33 33719 A1公开的输注液中乳酸含量可以是0.1-90％。施用的溶液中乳酸含量可以是0.1-10％。然而，实际上已发现除了环丙氟沙星乳酸盐之外，含有0.1-90％自由乳酸浓度的溶液仅具有适度的生理耐受性。因此，发生注射位置的硬化、肿胀和变红，血浆、尿素和肌酸水平上升，并且导致肾小管损害。
EP-A-0 219 784试图避免如DE 33 33 719 A1(相应于EP-A 0 138018)产生的问题，其制备的环丙氟沙星输注液在100ml水溶液中配有0.015-0.5g活性物质并分别依据活性物质浓度配有0.9-5.0Mol(基于1Mol活性物质)一种或多种生理耐受的酸。EP A 0 219 784中公开的输注液，除了活性物质、水和其它常规配制辅剂之外还有足以溶解活性物质并使溶液稳定的剂量的一种或多种选自盐酸、甲磺酸、丙酸、琥珀酸、戊二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、谷氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、抗坏血酸、磷酸、己二酸、羟基乙酸、硫酸、硝酸、乙酸、苹果酸、L-天冬氨酸和乳酸的酸。尽管以EP-A-0219 784中公开的方式成功制备较低毒性的输注液，因为环丙氟沙星浓度保持低于0.5％g/V可将用于稳定化所需的酸的量降低至低于0.1％的值，这是DE 33 33 719 A1中所述的最小量，然而EP-A-0 219 784中公开的输注液本身仍然需要提高其贮藏稳定性并减少酸辅剂的使用量。
在此，减少用于稳定化的酸的量是最感兴趣的，特别是当输注液具有可比较的稳定性时。
EP-A-0 287 926涉及肠外施用的喹诺酮羧酸溶液，还包括环丙氟沙星，提出了通过使用特别纯的主要活性物质提高其贮藏稳定性。具体地说，EP-A-0 287 926涉及那些肠外施用的溶液，其以主要活性物质(环丙氟沙星)计算含有不超过1-10ppm的次要组分(活性物质的“杂质”)。如EP-A-0 287 926在最初就降低通过主要活性物质混入到输注液中的次要组分从而减少输注液的沉淀(贮藏期间浑浊)。然而，减少次要组分是一个相当复杂的操作。
即使使用非常纯的活性物质制备环丙氟沙星输注液，尽管在其制备之后将溶液过滤-通常通过滤孔直径为0.2μm的过滤器-并且在杀菌之后，仍在贮藏时发现一定量的颗粒。根据EP-A-0 287 926，这些溶液中的颗粒可能是，特别是通过活性物质的沉淀或聚缩产物产生的。
在DE 197 03 023 A中还公开了通过使用在内表面上具有一聚硅氧烷涂层的玻璃瓶减少可检验到的颗粒的量。以这种方式可以进一步改善高纯度输注液的贮藏性。因此可以认为，沉淀的形成可以归因于固有存在的颗粒量。存在的颗粒越多，形成的新颗粒越多。这使得长时间内颗粒的形成速度增加。
EP-A-0 287 926中所述制备高纯度输注液的方法以及使用特定玻璃瓶都伴随着高费用。在此考虑仅用这两种变更方案中的一个组合以获得有意义的结果。
因此提供可以成功使用较低纯度主要活性物质的输注液也是有益的。活性物质的纯度在这种情况下仍然在药用可接受的范围内，在这种可接受范围内应该对次要物质具有尽可能大的耐受量，而又不会导致输注液贮藏的不稳定。贮藏稳定性在此的理解是在实用的并因此在相应的长贮藏期间没有沉淀或沉淀物。
前面提到的目标，以及没有清楚提及但是可以从现有技术的介绍讨论直接推导出或者自动出现的其它目标，通过具有独立的产品权利要求的所有特征的输注液得以实现。本发明输注液的优选实施方式是回到权利要求1涉及的权利要求主题。
l-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸(环丙氟沙星)输注液，通过将0.015-0.5g该活性物质每100ml的水溶液与基于1Mol活性物质的0.96Mol或低于0.96Mol的硫酸或者与硫酸氢钠以足够溶解活性物质并使溶液稳定的量混合而获得，它贮藏时出人意料地稳定，使环丙氟沙星输注液中酸含量降低至亚化学计量值并允许使用具有明显高于10ppm的但是仍然生理上能够耐受的量的次要组分的环丙氟沙星活性物质，而不会发生环丙氟沙星输注液的沉淀或浑浊。
在此尤其出人意料地观察到该结果恰恰可以用硫酸或硫酸氢钠作为酸性辅剂而获得。根据EP-A-0 219 784还列出了乳酸、磷酸、己二酸、羟基乙酸和硫酸作为可能的辅剂，其量为0.9-5Mol/1Mol活性物质，但是在EP 0 219 784 B1中完全改有这些可选择性，并且根据EP 0219 784 B，酸的量应该是1.04-2.2 Mol/1 Mol。使用亚化学计量的羟基乙酸和磷酸得不到可用的结果。至此，成功地使用硫酸不是显而易见的，至少没有根据本发明所必要的0.96Mol或更低/1Mol活性物质的量。
根据本发明特别感兴趣的输注液溶液是基于1Mol环丙氟沙星(活性物质)的硫酸总含量为0.9Mol或更低的那些。硫酸总含量为0.8Mol或更低的输注液甚至更有用。而且尤其优选得到硫酸总含量是0.6Mol或低于0.6Mol/1Mol活性物质的输注液。
硫酸的衍生物也证实适宜作为酸性辅剂。在此涉及硫酸氢钠。其可以例如作为溶解环丙氟沙星的水溶液使用，可以就地制备硫酸氢钠水溶液。
在有目的的变体方案中，本发明的输注液可以通过将活性物质与硫酸以0.96Mol或更低/1Mol活性物质的足够溶解活性物质并使溶液稳定的量，以及与硫酸等摩尔量的NaOH混合获得。这种情况下硫酸的量优选在0.96Mol-0.93Mol/1Mol活性物质的范围内。以这些比例量获得贮藏特别稳定的完全且澄清的溶液。低于0.93Mol硫酸氢钠/Mol活性物质可能对贮藏稳定性略有损害。
就地制备硫酸氢钠溶液的可替换方式是在另一有目的的变体方案中也可以直接由硫酸氢钠开始。在此再次优选硫酸氢钠的量在0.96Mol-0.93Mol/1Mol活性物质的范围内。当溶液中硫酸氢钠的量低于0.95Mol/1Mol活性物质时最为理想。
还特别出人意料地发现，使用硫酸或硫酸氢钠与某些附加酸一起使得环丙氟沙星输注液的稳定化超叠加，类似增效的。特别输注液的特征在于除了硫酸之外，它们含有正磷酸与甘油或高度生理耐受糖如葡萄糖、蔗糖、果糖或糖醇如山梨糖醇、甘露糖醇或木糖醇的单酯或二酯作为附加酸，其中硫酸和附加酸的总含量低于1.04Mol/1Mol活性物质。这样使得能够提供贮藏更稳定并且同时沉淀或浑浊倾向更低的输注液，即使活性物质中次要组分的含量高于50ppm。
对用于附加稳定环丙氟沙星输注液的酸而言，特别优选正磷酸的甘油酯。更为优选单甘油正磷酸酯。最感兴趣的是除了硫酸之外，酸是1-磷酸甘油酯、2-磷酸甘油酯或者单磷酸甘油酯的混合物的输注液。此外，二磷酸酯也是特别适宜的酸。这些尤其包括葡萄糖二磷酸酯和果糖1，6-二磷酸酯。所述酸与磷酸强度差不多。然而，在提高贮藏稳定性方面，加入1-磷酸甘油酯、2-磷酸甘油酯、葡萄糖二磷酸酯和/或果糖1，6-二磷酸酯明显优于磷酸。
溶解每Mol活性物质所需的酸的最小量当然也取决于活性物质浓度和所用的酸，因此不是恒定的。还必需考虑给出的酸的量仅涉及根据一般已知的化学基本规律通过加入碱未转变成相应盐的量。在量的陈述中忽略酸的解离，因此它们涉及解离和未解离的酸的量。
本发明的输注液也可以包含其它制剂如络合剂、抗氧化剂、等渗剂和/或调整pH的试剂。输注液的重量克分子渗透浓度是0.20-0.70osm/kg，优选0.26-0.39osm/kg，并且通过等渗剂如NaCl、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖和甘油或这些物质的混合物调整。视情况为此也可以含有使用于常规、商购而得的输注液载体溶液中的物质。
常规输注液载体溶液包括加入有电解质没有碳水化合物的输注液，例如氯化钠溶液、林格氏乳酸盐溶液及其它、以及具有碳水化合物的那些、和补充氨基酸的溶液，分别有或没有碳水化合物内容物。这种输注液载体溶液的实例列于Rote Liste 1998，制药工业注册登记的协会成员的成药目录(Verzeichnis von Fertigarzneimitteln derMitglieder des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industriee.V.)，Editio Cantor，Aulendorf/Württ。
除了水、活性物质和其它配制助剂之外，优选输注液含有此类的量的氯化钠或其它等渗化的常规辅剂，提供一种与人和动物体的组织液等渗或者略低渗或略高渗的溶液。
本发明的输注液具有2.6-5.2，优选3.0-5.2的pH。同样优选3.6-4.7或者3.9-4.5的pH值。尤其优选pH值在4.1-4.3的范围内。
本发明的输注液可以是以适宜输注的剂量装置的形式，可输注容量是40-600ml，优选50-120ml。
本发明还涉及一种根据相关输注液的独立权利要求用于制备输注液的方法，其特征在于，适宜量的活性物质，视情况以盐如碱金属或碱土金属盐或加成盐、水合物或者盐的水合物的形式或者以这些盐或水合物的混合物的形式，与一定量的硫酸或一定量的硫酸和NaOH或者一定量的硫酸氢钠，并且分别视情况与一定量的生理耐受的正磷酸的单酯或二酯或者多个生理耐受的正磷酸单酯或二酯衍生物的混合物配制，其中酸的总量为0.96Mol或低于0.96Mol/1Mol活性物质，视情况加入配制助剂，并补充水或常规输注液载体溶液，以使活性物质调整至0.015-0.5g的浓度范围内，其中在使用活性物质的碱金属或碱土金属盐时，用于溶解的所需的酸量之外附加地含有中和活性物质阴离子所需的量，使用加成盐时部分量的所需的酸量已存在于所用活性物质中。
制备中还必需注意溶液符合已经提及的关于pH、酸的量和重量克分子渗透浓度的特性。在以盐形式使用活性物质的情况下，可以有目的地使用酸，其阴离子相应于活性物质盐或盐水合物的阴离子。
本发明输注液的pH可以用(生理上)耐受的酸和/或碱调整至上述值，即2.6-5.2，有利的是3.0-5.2，特别是3.6-4.7。为了使该制备方法加速，特别是固体组分的溶解，可以将这些溶液或者仅其一部分略微加热，优选加热至20℃-80℃的温度。
本发明的溶液可以通过浓溶液特别经济地制备。为此，将一个批次所需量的活性物质用整个批次所需的主要量的酸(例如以摩尔计95％)于少量水中溶解-视情况加热。然后接着将该浓缩物稀释。稀释之后，加入可能的其它辅剂-例如氯化钠用于等渗化-以及视情况仍然缺少的酸量。
溶液在其制备之后通常经过滤以便除去大多数颗粒。适宜的过滤方法是本身已知的，可以参考现有技术。颗粒量在此限制在药用必需且有经济意义的范围内。这些数据和适宜方法公开在专业书籍中。
溶液过滤之后，可以将其装入到适宜容器中。不希望受其约束，一般说来为此使用适宜药用的玻璃瓶或由塑料薄膜制成的袋。特别优选基于聚烯烃并且不含PVC的袋。为了提高贮藏稳定性，这些袋视情况可以具有一更外面的包装。
本发明的溶液显示了高度贮藏稳定性，它不受颗粒数量的限制。可以节省如文献EP 0 287 926和DE-A-197 30 23中所述的为溶液的可贮藏性而产生的耗费。
实施例以下实施例和对比实施例用于更详细地解释本发明，但不应该受其约束。使用输注液用的水制备溶液。
实施例1将3mmol(1g)环丙氟沙星悬浮于250ml水中。向该悬浊液中加入经181ml水稀释15.5ml硫酸(c＝0.1mol/l；Merck AG)而获得的196.5ml硫酸溶液。加入的硫酸总量是1.5mmol。在2小时内进行所述添加，这期间其pH不曾降低到3.0以下。获得pH为4.5的澄清溶液。然后将该溶液与50ml含有4.41g NaCl的NaCl溶液混合，然后用水稀释至500ml。
对以这种方式获得的溶液过滤，装入到一药用玻璃瓶中，然后在121℃下杀菌。以这种方式获得的无菌溶液于室温下贮藏并规律地视觉检测6个月。这期间之后，通过视觉没有发现变化。通过光阻挡方式的常规方法测到的亚可见颗粒少并且同样保持不变。它们符合Ph.Eur.对这些溶液制定的规格。
实施例2
基本上重复实施例1。然而，所得溶液不是装入到玻璃瓶中，而是装入到同样适宜药用的基于聚烯烃的袋中。
贮藏6个月之后，经视觉观察没有变化。
通过光阻挡方式的常规方法测到的亚可见颗粒少并且同样保持不变。它们符合Ph.Eur.对这些溶液制定的规格。
对比实施例1将3mmol(1g)环丙氟沙星悬浮于250ml水中。向该悬浊液中慢慢加入2.9mmol(0.22g)羟基乙酸的200ml水溶液。悬液没有完全溶解。因此不用检测其贮藏性。
对比实施例2将3mmol(1g)环丙氟沙星悬浮于250ml水中。向该溶液中慢慢加入2.9mmol(0.26g)乳酸的200ml水溶液。悬液没有完全溶解。因此不用检测其贮藏性。
对比实施例3将3mmol(1g)环丙氟沙星悬浮于250ml水中。向该悬浊液中慢慢加入3mmol磷酸的200ml水溶液。在2小时内进行该添加，这期间其pH不曾降低到3.0以下。获得一澄清溶液。然后将该溶液与50ml含有4.41g NaCl的NaCl溶液混合，然后用水稀释至500ml。
按实施例1对如此获得的溶液过滤，装到一药用玻璃瓶中，然后在121℃下杀菌。以这种方式获得的无菌溶液贮藏于室温下并规律地视觉检测2个月。2个月之后视觉检测到形成结晶。然后终止该试验。
实施例3将5.7mmol 100％纯硫酸(分析级)慢慢与5.7mmol NaOH(分析级)于500ml双蒸馏水中混合。将6mmol环丙氟沙星基料悬浮于500ml水中。然后将该悬浊液慢慢加入到硫酸氢钠溶液中。所述添加在1小时内进行，所得溶液的pH最初是约2.7。在约40℃下60分钟后活性物质完全溶解，溶液具有4.9的pH。获得一澄清溶液。
按实施例1对如此获得的溶液过滤，装到一药用玻璃瓶中，然后在121℃下杀菌。以这种方式获得的无菌溶液贮藏于室温下并规律地视觉检测2个月。视觉没有观察到结晶形成。玻璃瓶在视觉上无缺陷。
实施例4如实施例3，不同的是将所得溶液贮藏在如实施例2的塑料袋中。袋的视觉质量没有任何瑕疵之处。
这些试验和对比试验清楚地显示了具有亚化学计量酸/环丙氟沙星比的溶液可以仅使用硫酸获得。本发明的溶液可以长时间贮藏，并且没有关于稳定性的问题。与此相反，现有技术输注液形成沉淀。尤其通过对比试验3相当清楚地显示了这一点。该问题至此是通过使用高纯度环丙氟沙星溶液加以解决的，如文献EP 0 287 926和DE-A-19730 23中所述。这种手段可以通过使用硫酸而放弃。
虽然从药用角度，基本上优选具有最小颗粒含量的溶液。就经济原因而言，提纯必需在一定限度内。在此应考虑在通过管等施用输注液时颗粒同样可以进入溶液。因此没有理由将颗粒含量减少到低于一定的也出于经济考虑的承受量，只要它们符合相应药典中制定的视觉和亚视觉颗粒的界限值。
因此有待申明，有可能对使用乳酸或磷酸获得的环丙氟沙星溶液的有限稳定性负责的颗粒通过使用硫酸不导致形成沉淀或亚视觉颗粒。
有待申明，本发明的溶液是保持稳定的。显而易见没有形成例如在EP-A-0 287 926中针对乳酸溶液所述的那些作为聚缩产物的沉淀。因此不需要如EP 0 287 926或DE-A-197 30 23中所述为获得稳定溶液作出的那些努力。这种出人意料的结果使得一种能够廉价制备长期稳定的环丙氟沙星溶液的方法成为可能。
权利要求
1.贮藏稳定的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸(环丙氟沙星)输注液，通过将0.015-0.5g活性物质的100ml的水溶液与硫酸或硫酸氢钠以0.96Mol或更低/1Mol活性物质的足以溶解活性物质并使溶液稳定的量混合而获得。
2.如权利要求1所述的输注液，其特征在于，基于1Mol活性物质，硫酸的总含量是0.9Mol或更低。
3.如权利要求1所述的输注液，其特征在于，基于1M0l活性物质，硫酸的总含量是0.8Mol或更低。
4.如权利要求1所述的输注液，其特征在于，基于1Mol活性物质，硫酸的总含量是0.6Mol或更低。
5.如权利要求1所述的输注液，其通过将活性物质与硫酸以0.96Mol或更低/1Mol活性物质的足以溶解活性物质并使该溶液稳定的量、以及与硫酸等摩尔量的NaOH混合而获得。
6.如权利要求5所述的输注液，其特征在于，硫酸的量是在0.96Mol-0.93Mol/1Mol活性物质的范围内。
7.如权利要求1所述的输注液，其特征在于，硫酸氢钠的量是在0.96Mol-0.93Mol/1Mol活性物质的范围内。
8.如权利要求1所述的输注液，其特征在于，硫酸氢钠的量是低于0.95Mol/1Mol活性物质。
9.如任意前面权利要求所述的输注液，其特征在于，它们含有正磷酸与甘油或高级生理耐受糖如葡萄糖、蔗糖、果糖或糖醇如山梨糖醇、甘露糖醇或木糖醇的单酯或二酯作为附加酸，其中硫酸或硫酸氢钠和附加酸的总含量低于1.04Mol/1Mol活性物质。
10.如权利要求9所述的输注液，其特征在于，附加酸是1-磷酸甘油酯、2-磷酸甘油酯、葡萄糖二磷酸酯和/或1，6-二磷酸果糖酯。
11.如前面一个或多个权利要求中所述的输注液，其特征在于，它们含有络合剂、抗氧化剂、等渗剂和/或调整pH的试剂作为配制助剂。
12.如前面一个或多个权利要求中所述的输注液，其特征在于，它们具有0.20-0.70osm/kg的重量克分子渗透浓度，并且含有等渗剂如NaCl、山梨糖醇、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇、果糖或者这些物质的混合物和/或视情况含有作为组分存在于常规输注液载体溶液中的物质。
13.如权利要求1-12所述的输注液，其特征在于，它们具有pH值在2.6-5.2，有利的3.0-5.2，优选3.6-4.7，更优选3.9-4.5，尤其优选4.1-4.3的范围内。
14.如任意前面权利要求所述的输注液，其特征在于，除了活性物质、水和其它配制助剂之外，它们含有一定量的氯化钠或其它作为等渗剂的常规辅剂，提供一种与人和动物体的组织液等渗或者略低渗或略高渗的溶液。
15.如前面一个或多个权利要求中所述的输注液，其特征在于，除了活性物质、水和其它配制助剂之外，它们含有0.96Mol的1-磷酸甘油酯和2-磷酸甘油酯的混合物(基于1Mol活性物质)和基于100ml溶液0.6-2.2Mol NaCl。
16.如权利要求1-15所述的输注液，在适用于输注的可以由玻璃或适用于此目的的塑料制备的剂量装置中，其可输注的容量是40-600ml，优选50-120ml。
17.一种如权利要求1-16所述的输注液的制备方法，其特征在于，将适宜量的活性物质，视情况以盐如碱金属或碱土金属盐或加成盐、水合物或者盐的水合物的形式或者以这些盐及水合物的混合物形式，与一定量的硫酸或一定量的硫酸和NaOH或者一定量的硫酸氢钠，并且视情况与生理耐受的正磷酸的单酯或二酯或者多个生理耐受的正磷酸单酯或二酯衍生物的混合物配制，其中酸的总量为0.96Mol或更低/1Mol活性物质，视情况加入配制助剂，并补充水或常规输注液载体溶液以使活性物质调整至0.015-0.5g的浓度范围内，其中在使用活性物质的碱金属或碱土金属盐时，用于溶解的所需的酸量之外附加地含有中和活性物质阴离子所需的量，在使用加成盐时部分量的所需的酸量已存在于所用活性物质中。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，用(生理上)耐受的缓冲体系调整输注液溶液的pH值至3.0-5.2。
19.如权利要求17或18所述的方法，其特征在于，输注液是通过加热制备的。
20.如权利要求1-16所述的输注液和/或在施用之前转变成该输注液的其它剂量形式的用途，用于制备适用于输注液的具有40-600ml输注容量的剂量装置。
全文摘要
本发明涉及一种贮藏稳定的1－环丙基－6－氟－1，4－二氢－4－氧代－7－(l－哌嗪基)－喹啉－3－羧酸(环丙氟沙星)输注液，通过将0.015－0.5g活性物质的100ml水溶液与硫酸或硫酸氢钠以等于或低于0.96Mol/1Mol活性物质的足够溶解活性物质并使溶液稳定的量混合而获得。本发明还涉及这种输注液的制备方法及其用途。根据本发明的输注液允许酸含量的减少，就相同的制备酸含量而言比其它已知溶液更为贮藏稳定，并且对比至此通常的环丙氟沙星输注液，在活性物质中能承受更高的次要组分。
文档编号A61K47/04GK1466457SQ01816260
公开日2004年1月7日 申请日期2001年9月27日 优先权日2000年9月29日
发明者K·索米弥尔, H-J·穆勒, T·尼欧派克, B·艾舍恩巴彻, K 索米弥尔, 吕, 岫靼统, 放煽 申请人:弗雷泽纽斯卡比德国有限公司
技术领域：
本发明涉及贮藏稳定的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸的输注液，其通过将0.015-0.5g所述活性物质的100ml的水溶液与足以溶解该活性物质且使该溶液稳定的剂量的生理耐受的化合物混合而获得。本发明还涉及这种输注液的制备方法及其用途。
具体地说，本发明描述了备用输注液和施用前转变成这种输注液的其它剂量形式，其中活性物质1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸以环丙氟沙星闻名。
EP-A-0049 355保护的有内容物为7-氨基-l-环丙基-4-氧代-1，4-二氢二氮杂萘-3-羧酸的药物。EP-A-0 078 362保护1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-哌嗪并喹啉-3-羧酸。这两个欧洲专利中公开的活性物质具有高的抗菌效果并且适宜作为控制人和动物细菌感染的药物。
然而，这些已知化合物不适于或者很少适于制备输注液和/或注射剂，这是由于诸如其pH值和/或溶解度和/或稳定性，特别是涉及沉淀，使准备使用的输注液和/或注射剂不能满足对这样的溶液提出的药用要求。
DE 33 33 719 A1公开了哌嗪基-喹诺酮-和/或-氮杂喹诺酮羧酸的乳酸盐溶液，除了所述乳酸盐及视情况通常的辅剂之外，还附加地含有至少一种不引起沉淀的酸。根据DE 33 33 719 Al，该不引起沉淀的酸包括乳酸、甲磺酸、丙酸或琥珀酸，其中却更为优选乳酸。DE 33 33719 A1公开的输注液中乳酸含量可以是0.1-90％。施用的溶液中乳酸含量可以是0.1-10％。然而，实际上已发现除了环丙氟沙星乳酸盐之外，含有0.1-90％自由乳酸浓度的溶液仅具有适度的生理耐受性。因此，发生注射位置的硬化、肿胀和变红，血浆、尿素和肌酸水平上升，并且导致肾小管损害。
EP-A-0 219 784试图避免如DE 33 33 719 A1(相应于EP-A 0 138018)产生的问题，其制备的环丙氟沙星输注液在100ml水溶液中配有0.015-0.5g活性物质并分别依据活性物质浓度配有0.9-5.0Mol(基于1Mol活性物质)一种或多种生理耐受的酸。EP A 0 219 784中公开的输注液，除了活性物质、水和其它常规配制辅剂之外还有足以溶解活性物质并使溶液稳定的剂量的一种或多种选自盐酸、甲磺酸、丙酸、琥珀酸、戊二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、谷氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、抗坏血酸、磷酸、己二酸、羟基乙酸、硫酸、硝酸、乙酸、苹果酸、L-天冬氨酸和乳酸的酸。尽管以EP-A-0219 784中公开的方式成功制备较低毒性的输注液，因为环丙氟沙星浓度保持低于0.5％g/V可将用于稳定化所需的酸的量降低至低于0.1％的值，这是DE 33 33 719 A1中所述的最小量，然而EP-A-0 219 784中公开的输注液本身仍然需要提高其贮藏稳定性并减少酸辅剂的使用量。
在此，减少用于稳定化的酸的量是最感兴趣的，特别是当输注液具有可比较的稳定性时。
EP-A-0 287 926涉及肠外施用的喹诺酮羧酸溶液，还包括环丙氟沙星，提出了通过使用特别纯的主要活性物质提高其贮藏稳定性。具体地说，EP-A-0 287 926涉及那些肠外施用的溶液，其以主要活性物质(环丙氟沙星)计算含有不超过1-10ppm的次要组分(活性物质的“杂质”)。如EP-A-0 287 926在最初就降低通过主要活性物质混入到输注液中的次要组分从而减少输注液的沉淀(贮藏期间浑浊)。然而，减少次要组分是一个相当复杂的操作。
即使使用非常纯的活性物质制备环丙氟沙星输注液，尽管在其制备之后将溶液过滤-通常通过滤孔直径为0.2μm的过滤器-并且在杀菌之后，仍在贮藏时发现一定量的颗粒。根据EP-A-0 287 926，这些溶液中的颗粒可能是，特别是通过活性物质的沉淀或聚缩产物产生的。
在DE 197 03 023 A中还公开了通过使用在内表面上具有一聚硅氧烷涂层的玻璃瓶减少可检验到的颗粒的量。以这种方式可以进一步改善高纯度输注液的贮藏性。因此可以认为，沉淀的形成可以归因于固有存在的颗粒量。存在的颗粒越多，形成的新颗粒越多。这使得长时间内颗粒的形成速度增加。
EP-A-0 287 926中所述制备高纯度输注液的方法以及使用特定玻璃瓶都伴随着高费用。在此考虑仅用这两种变更方案中的一个组合以获得有意义的结果。
因此提供可以成功使用较低纯度主要活性物质的输注液也是有益的。活性物质的纯度在这种情况下仍然在药用可接受的范围内，在这种可接受范围内应该对次要物质具有尽可能大的耐受量，而又不会导致输注液贮藏的不稳定。贮藏稳定性在此的理解是在实用的并因此在相应的长贮藏期间没有沉淀或沉淀物。
前面提到的目标，以及没有清楚提及但是可以从现有技术的介绍讨论直接推导出或者自动出现的其它目标，通过具有独立的产品权利要求的所有特征的输注液得以实现。本发明输注液的优选实施方式是回到权利要求1涉及的权利要求主题。
l-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸(环丙氟沙星)输注液，通过将0.015-0.5g该活性物质每100ml的水溶液与基于1Mol活性物质的0.96Mol或低于0.96Mol的硫酸或者与硫酸氢钠以足够溶解活性物质并使溶液稳定的量混合而获得，它贮藏时出人意料地稳定，使环丙氟沙星输注液中酸含量降低至亚化学计量值并允许使用具有明显高于10ppm的但是仍然生理上能够耐受的量的次要组分的环丙氟沙星活性物质，而不会发生环丙氟沙星输注液的沉淀或浑浊。
在此尤其出人意料地观察到该结果恰恰可以用硫酸或硫酸氢钠作为酸性辅剂而获得。根据EP-A-0 219 784还列出了乳酸、磷酸、己二酸、羟基乙酸和硫酸作为可能的辅剂，其量为0.9-5Mol/1Mol活性物质，但是在EP 0 219 784 B1中完全改有这些可选择性，并且根据EP 0219 784 B，酸的量应该是1.04-2.2 Mol/1 Mol。使用亚化学计量的羟基乙酸和磷酸得不到可用的结果。至此，成功地使用硫酸不是显而易见的，至少没有根据本发明所必要的0.96Mol或更低/1Mol活性物质的量。
根据本发明特别感兴趣的输注液溶液是基于1Mol环丙氟沙星(活性物质)的硫酸总含量为0.9Mol或更低的那些。硫酸总含量为0.8Mol或更低的输注液甚至更有用。而且尤其优选得到硫酸总含量是0.6Mol或低于0.6Mol/1Mol活性物质的输注液。
硫酸的衍生物也证实适宜作为酸性辅剂。在此涉及硫酸氢钠。其可以例如作为溶解环丙氟沙星的水溶液使用，可以就地制备硫酸氢钠水溶液。
在有目的的变体方案中，本发明的输注液可以通过将活性物质与硫酸以0.96Mol或更低/1Mol活性物质的足够溶解活性物质并使溶液稳定的量，以及与硫酸等摩尔量的NaOH混合获得。这种情况下硫酸的量优选在0.96Mol-0.93Mol/1Mol活性物质的范围内。以这些比例量获得贮藏特别稳定的完全且澄清的溶液。低于0.93Mol硫酸氢钠/Mol活性物质可能对贮藏稳定性略有损害。
就地制备硫酸氢钠溶液的可替换方式是在另一有目的的变体方案中也可以直接由硫酸氢钠开始。在此再次优选硫酸氢钠的量在0.96Mol-0.93Mol/1Mol活性物质的范围内。当溶液中硫酸氢钠的量低于0.95Mol/1Mol活性物质时最为理想。
还特别出人意料地发现，使用硫酸或硫酸氢钠与某些附加酸一起使得环丙氟沙星输注液的稳定化超叠加，类似增效的。特别输注液的特征在于除了硫酸之外，它们含有正磷酸与甘油或高度生理耐受糖如葡萄糖、蔗糖、果糖或糖醇如山梨糖醇、甘露糖醇或木糖醇的单酯或二酯作为附加酸，其中硫酸和附加酸的总含量低于1.04Mol/1Mol活性物质。这样使得能够提供贮藏更稳定并且同时沉淀或浑浊倾向更低的输注液，即使活性物质中次要组分的含量高于50ppm。
对用于附加稳定环丙氟沙星输注液的酸而言，特别优选正磷酸的甘油酯。更为优选单甘油正磷酸酯。最感兴趣的是除了硫酸之外，酸是1-磷酸甘油酯、2-磷酸甘油酯或者单磷酸甘油酯的混合物的输注液。此外，二磷酸酯也是特别适宜的酸。这些尤其包括葡萄糖二磷酸酯和果糖1，6-二磷酸酯。所述酸与磷酸强度差不多。然而，在提高贮藏稳定性方面，加入1-磷酸甘油酯、2-磷酸甘油酯、葡萄糖二磷酸酯和/或果糖1，6-二磷酸酯明显优于磷酸。
溶解每Mol活性物质所需的酸的最小量当然也取决于活性物质浓度和所用的酸，因此不是恒定的。还必需考虑给出的酸的量仅涉及根据一般已知的化学基本规律通过加入碱未转变成相应盐的量。在量的陈述中忽略酸的解离，因此它们涉及解离和未解离的酸的量。
本发明的输注液也可以包含其它制剂如络合剂、抗氧化剂、等渗剂和/或调整pH的试剂。输注液的重量克分子渗透浓度是0.20-0.70osm/kg，优选0.26-0.39osm/kg，并且通过等渗剂如NaCl、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖和甘油或这些物质的混合物调整。视情况为此也可以含有使用于常规、商购而得的输注液载体溶液中的物质。
常规输注液载体溶液包括加入有电解质没有碳水化合物的输注液，例如氯化钠溶液、林格氏乳酸盐溶液及其它、以及具有碳水化合物的那些、和补充氨基酸的溶液，分别有或没有碳水化合物内容物。这种输注液载体溶液的实例列于Rote Liste 1998，制药工业注册登记的协会成员的成药目录(Verzeichnis von Fertigarzneimitteln derMitglieder des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industriee.V.)，Editio Cantor，Aulendorf/Württ。
除了水、活性物质和其它配制助剂之外，优选输注液含有此类的量的氯化钠或其它等渗化的常规辅剂，提供一种与人和动物体的组织液等渗或者略低渗或略高渗的溶液。
本发明的输注液具有2.6-5.2，优选3.0-5.2的pH。同样优选3.6-4.7或者3.9-4.5的pH值。尤其优选pH值在4.1-4.3的范围内。
本发明的输注液可以是以适宜输注的剂量装置的形式，可输注容量是40-600ml，优选50-120ml。
本发明还涉及一种根据相关输注液的独立权利要求用于制备输注液的方法，其特征在于，适宜量的活性物质，视情况以盐如碱金属或碱土金属盐或加成盐、水合物或者盐的水合物的形式或者以这些盐或水合物的混合物的形式，与一定量的硫酸或一定量的硫酸和NaOH或者一定量的硫酸氢钠，并且分别视情况与一定量的生理耐受的正磷酸的单酯或二酯或者多个生理耐受的正磷酸单酯或二酯衍生物的混合物配制，其中酸的总量为0.96Mol或低于0.96Mol/1Mol活性物质，视情况加入配制助剂，并补充水或常规输注液载体溶液，以使活性物质调整至0.015-0.5g的浓度范围内，其中在使用活性物质的碱金属或碱土金属盐时，用于溶解的所需的酸量之外附加地含有中和活性物质阴离子所需的量，使用加成盐时部分量的所需的酸量已存在于所用活性物质中。
制备中还必需注意溶液符合已经提及的关于pH、酸的量和重量克分子渗透浓度的特性。在以盐形式使用活性物质的情况下，可以有目的地使用酸，其阴离子相应于活性物质盐或盐水合物的阴离子。
本发明输注液的pH可以用(生理上)耐受的酸和/或碱调整至上述值，即2.6-5.2，有利的是3.0-5.2，特别是3.6-4.7。为了使该制备方法加速，特别是固体组分的溶解，可以将这些溶液或者仅其一部分略微加热，优选加热至20℃-80℃的温度。
本发明的溶液可以通过浓溶液特别经济地制备。为此，将一个批次所需量的活性物质用整个批次所需的主要量的酸(例如以摩尔计95％)于少量水中溶解-视情况加热。然后接着将该浓缩物稀释。稀释之后，加入可能的其它辅剂-例如氯化钠用于等渗化-以及视情况仍然缺少的酸量。
溶液在其制备之后通常经过滤以便除去大多数颗粒。适宜的过滤方法是本身已知的，可以参考现有技术。颗粒量在此限制在药用必需且有经济意义的范围内。这些数据和适宜方法公开在专业书籍中。
溶液过滤之后，可以将其装入到适宜容器中。不希望受其约束，一般说来为此使用适宜药用的玻璃瓶或由塑料薄膜制成的袋。特别优选基于聚烯烃并且不含PVC的袋。为了提高贮藏稳定性，这些袋视情况可以具有一更外面的包装。
本发明的溶液显示了高度贮藏稳定性，它不受颗粒数量的限制。可以节省如文献EP 0 287 926和DE-A-197 30 23中所述的为溶液的可贮藏性而产生的耗费。
实施例以下实施例和对比实施例用于更详细地解释本发明，但不应该受其约束。使用输注液用的水制备溶液。
实施例1将3mmol(1g)环丙氟沙星悬浮于250ml水中。向该悬浊液中加入经181ml水稀释15.5ml硫酸(c＝0.1mol/l；Merck AG)而获得的196.5ml硫酸溶液。加入的硫酸总量是1.5mmol。在2小时内进行所述添加，这期间其pH不曾降低到3.0以下。获得pH为4.5的澄清溶液。然后将该溶液与50ml含有4.41g NaCl的NaCl溶液混合，然后用水稀释至500ml。
对以这种方式获得的溶液过滤，装入到一药用玻璃瓶中，然后在121℃下杀菌。以这种方式获得的无菌溶液于室温下贮藏并规律地视觉检测6个月。这期间之后，通过视觉没有发现变化。通过光阻挡方式的常规方法测到的亚可见颗粒少并且同样保持不变。它们符合Ph.Eur.对这些溶液制定的规格。
实施例2
基本上重复实施例1。然而，所得溶液不是装入到玻璃瓶中，而是装入到同样适宜药用的基于聚烯烃的袋中。
贮藏6个月之后，经视觉观察没有变化。
通过光阻挡方式的常规方法测到的亚可见颗粒少并且同样保持不变。它们符合Ph.Eur.对这些溶液制定的规格。
对比实施例1将3mmol(1g)环丙氟沙星悬浮于250ml水中。向该悬浊液中慢慢加入2.9mmol(0.22g)羟基乙酸的200ml水溶液。悬液没有完全溶解。因此不用检测其贮藏性。
对比实施例2将3mmol(1g)环丙氟沙星悬浮于250ml水中。向该溶液中慢慢加入2.9mmol(0.26g)乳酸的200ml水溶液。悬液没有完全溶解。因此不用检测其贮藏性。
对比实施例3将3mmol(1g)环丙氟沙星悬浮于250ml水中。向该悬浊液中慢慢加入3mmol磷酸的200ml水溶液。在2小时内进行该添加，这期间其pH不曾降低到3.0以下。获得一澄清溶液。然后将该溶液与50ml含有4.41g NaCl的NaCl溶液混合，然后用水稀释至500ml。
按实施例1对如此获得的溶液过滤，装到一药用玻璃瓶中，然后在121℃下杀菌。以这种方式获得的无菌溶液贮藏于室温下并规律地视觉检测2个月。2个月之后视觉检测到形成结晶。然后终止该试验。
实施例3将5.7mmol 100％纯硫酸(分析级)慢慢与5.7mmol NaOH(分析级)于500ml双蒸馏水中混合。将6mmol环丙氟沙星基料悬浮于500ml水中。然后将该悬浊液慢慢加入到硫酸氢钠溶液中。所述添加在1小时内进行，所得溶液的pH最初是约2.7。在约40℃下60分钟后活性物质完全溶解，溶液具有4.9的pH。获得一澄清溶液。
按实施例1对如此获得的溶液过滤，装到一药用玻璃瓶中，然后在121℃下杀菌。以这种方式获得的无菌溶液贮藏于室温下并规律地视觉检测2个月。视觉没有观察到结晶形成。玻璃瓶在视觉上无缺陷。
实施例4如实施例3，不同的是将所得溶液贮藏在如实施例2的塑料袋中。袋的视觉质量没有任何瑕疵之处。
这些试验和对比试验清楚地显示了具有亚化学计量酸/环丙氟沙星比的溶液可以仅使用硫酸获得。本发明的溶液可以长时间贮藏，并且没有关于稳定性的问题。与此相反，现有技术输注液形成沉淀。尤其通过对比试验3相当清楚地显示了这一点。该问题至此是通过使用高纯度环丙氟沙星溶液加以解决的，如文献EP 0 287 926和DE-A-19730 23中所述。这种手段可以通过使用硫酸而放弃。
虽然从药用角度，基本上优选具有最小颗粒含量的溶液。就经济原因而言，提纯必需在一定限度内。在此应考虑在通过管等施用输注液时颗粒同样可以进入溶液。因此没有理由将颗粒含量减少到低于一定的也出于经济考虑的承受量，只要它们符合相应药典中制定的视觉和亚视觉颗粒的界限值。
因此有待申明，有可能对使用乳酸或磷酸获得的环丙氟沙星溶液的有限稳定性负责的颗粒通过使用硫酸不导致形成沉淀或亚视觉颗粒。
有待申明，本发明的溶液是保持稳定的。显而易见没有形成例如在EP-A-0 287 926中针对乳酸溶液所述的那些作为聚缩产物的沉淀。因此不需要如EP 0 287 926或DE-A-197 30 23中所述为获得稳定溶液作出的那些努力。这种出人意料的结果使得一种能够廉价制备长期稳定的环丙氟沙星溶液的方法成为可能。
权利要求
1.贮藏稳定的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸(环丙氟沙星)输注液，通过将0.015-0.5g活性物质的100ml的水溶液与硫酸或硫酸氢钠以0.96Mol或更低/1Mol活性物质的足以溶解活性物质并使溶液稳定的量混合而获得。
2.如权利要求1所述的输注液，其特征在于，基于1Mol活性物质，硫酸的总含量是0.9Mol或更低。
3.如权利要求1所述的输注液，其特征在于，基于1M0l活性物质，硫酸的总含量是0.8Mol或更低。
4.如权利要求1所述的输注液，其特征在于，基于1Mol活性物质，硫酸的总含量是0.6Mol或更低。
5.如权利要求1所述的输注液，其通过将活性物质与硫酸以0.96Mol或更低/1Mol活性物质的足以溶解活性物质并使该溶液稳定的量、以及与硫酸等摩尔量的NaOH混合而获得。
6.如权利要求5所述的输注液，其特征在于，硫酸的量是在0.96Mol-0.93Mol/1Mol活性物质的范围内。
7.如权利要求1所述的输注液，其特征在于，硫酸氢钠的量是在0.96Mol-0.93Mol/1Mol活性物质的范围内。
8.如权利要求1所述的输注液，其特征在于，硫酸氢钠的量是低于0.95Mol/1Mol活性物质。
9.如任意前面权利要求所述的输注液，其特征在于，它们含有正磷酸与甘油或高级生理耐受糖如葡萄糖、蔗糖、果糖或糖醇如山梨糖醇、甘露糖醇或木糖醇的单酯或二酯作为附加酸，其中硫酸或硫酸氢钠和附加酸的总含量低于1.04Mol/1Mol活性物质。
10.如权利要求9所述的输注液，其特征在于，附加酸是1-磷酸甘油酯、2-磷酸甘油酯、葡萄糖二磷酸酯和/或1，6-二磷酸果糖酯。
11.如前面一个或多个权利要求中所述的输注液，其特征在于，它们含有络合剂、抗氧化剂、等渗剂和/或调整pH的试剂作为配制助剂。
12.如前面一个或多个权利要求中所述的输注液，其特征在于，它们具有0.20-0.70osm/kg的重量克分子渗透浓度，并且含有等渗剂如NaCl、山梨糖醇、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇、果糖或者这些物质的混合物和/或视情况含有作为组分存在于常规输注液载体溶液中的物质。
13.如权利要求1-12所述的输注液，其特征在于，它们具有pH值在2.6-5.2，有利的3.0-5.2，优选3.6-4.7，更优选3.9-4.5，尤其优选4.1-4.3的范围内。
14.如任意前面权利要求所述的输注液，其特征在于，除了活性物质、水和其它配制助剂之外，它们含有一定量的氯化钠或其它作为等渗剂的常规辅剂，提供一种与人和动物体的组织液等渗或者略低渗或略高渗的溶液。
15.如前面一个或多个权利要求中所述的输注液，其特征在于，除了活性物质、水和其它配制助剂之外，它们含有0.96Mol的1-磷酸甘油酯和2-磷酸甘油酯的混合物(基于1Mol活性物质)和基于100ml溶液0.6-2.2Mol NaCl。
16.如权利要求1-15所述的输注液，在适用于输注的可以由玻璃或适用于此目的的塑料制备的剂量装置中，其可输注的容量是40-600ml，优选50-120ml。
17.一种如权利要求1-16所述的输注液的制备方法，其特征在于，将适宜量的活性物质，视情况以盐如碱金属或碱土金属盐或加成盐、水合物或者盐的水合物的形式或者以这些盐及水合物的混合物形式，与一定量的硫酸或一定量的硫酸和NaOH或者一定量的硫酸氢钠，并且视情况与生理耐受的正磷酸的单酯或二酯或者多个生理耐受的正磷酸单酯或二酯衍生物的混合物配制，其中酸的总量为0.96Mol或更低/1Mol活性物质，视情况加入配制助剂，并补充水或常规输注液载体溶液以使活性物质调整至0.015-0.5g的浓度范围内，其中在使用活性物质的碱金属或碱土金属盐时，用于溶解的所需的酸量之外附加地含有中和活性物质阴离子所需的量，在使用加成盐时部分量的所需的酸量已存在于所用活性物质中。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，用(生理上)耐受的缓冲体系调整输注液溶液的pH值至3.0-5.2。
19.如权利要求17或18所述的方法，其特征在于，输注液是通过加热制备的。
20.如权利要求1-16所述的输注液和/或在施用之前转变成该输注液的其它剂量形式的用途，用于制备适用于输注液的具有40-600ml输注容量的剂量装置。
全文摘要
本发明涉及一种贮藏稳定的1－环丙基－6－氟－1，4－二氢－4－氧代－7－(l－哌嗪基)－喹啉－3－羧酸(环丙氟沙星)输注液，通过将0.015－0.5g活性物质的100ml水溶液与硫酸或硫酸氢钠以等于或低于0.96Mol/1Mol活性物质的足够溶解活性物质并使溶液稳定的量混合而获得。本发明还涉及这种输注液的制备方法及其用途。根据本发明的输注液允许酸含量的减少，就相同的制备酸含量而言比其它已知溶液更为贮藏稳定，并且对比至此通常的环丙氟沙星输注液，在活性物质中能承受更高的次要组分。
文档编号A61K47/04GK1466457SQ01816260
公开日2004年1月7日 申请日期2001年9月27日 优先权日2000年9月29日
发明者K·索米弥尔, H-J·穆勒, T·尼欧派克, B·艾舍恩巴彻, K 索米弥尔, 吕, 岫靼统, 放煽 申请人:弗雷泽纽斯卡比德国有限公司
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