α-取代的β-氨基乙基膦酸酯类化合物的制作方法
专利名称：α-取代的β-氨基乙基膦酸酯类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的氨基乙基膦酸酯组合物及其在治疗中的用途。更具体地讲，本发明涉及新的α-取代的-β-氨基乙基膦酸酯衍生物和α-取代的-β-氨基乙烯基膦酸酯衍生物、制备它们的方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途，例如它们在降低血浆apo(a)和apo(a)相关的脂蛋白(脂蛋白(a)，即“Lp(a)”)、在降低血浆apo B和apo B相关的脂蛋白(低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白)以及在降低血浆总胆甾醇中的用途。
背景技术：
Lp(a)为LDL-样脂蛋白，其中的主要脂蛋白apo B-100与稀有糖蛋白脱辅基蛋白共价相连。apo(a)和apo B共价结合形成Lp(a)，该过程与血浆apo B浓度无关。但是，由于其结构与血纤蛋白溶酶原相似，所以apo(a)通过阻止血栓溶解而干扰正常的生理性血栓形成-止血过程(参见，如Biemond B J，Circulation 1997，96(5)1612-1615)。人们认为，Lp(a)的结构特征(在其结构中，LDL脂蛋白与apo(a)相连)使得其具有导致动脉粥样硬化和形成血栓的性质。
Lp(a)水平升高与发生动脉粥样硬化、冠状心脏病、心肌梗塞、脑栓塞、气囊血管成形术后的再狭窄和中风。最近进行的流行病学研究结果为血浆Lp(a)浓度与心脏病发病率具有正相关性提供了临床证据(Bostom等，Journal of American Medical Association 1996，276，第544-548页)。
Lp(a)浓度超过20-30m/dl的患者发生心脏病和中风的风险显著增加。目前尚不存在有效降低Lp(a)的治疗方法，这是因为降低胆甾醇的药物如HMGCoA还原酶抑制剂并不能降低血浆Lp(a)的浓度。唯一能够降低Lp(a)浓度的化合物为烟酸，但是必需以高剂量使用才具有活性，同时高剂量产生了人们不能接受的副作用。因此，未能满足人们对有效降低高水平的Lp(a)的治疗药物的需要。
国际专利申请WO 97/20307、WO 98/28310、WO 98/28311和WO98/28312(Symphar，SmithKline Beecham)描述了一系列的α-氨基膦酸酯类化合物，它们具有降低Lp(a)的活性。但是，人们仍然需要进一步开发具有降低Lp(a)活性的化合物。
发明概述在第一个方面，本发明提供式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐 或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐 其中X1、X2、X3、X4和X5可以相同或不同，独立选自氢、羟基、羟甲基、C1-C3烷氧基甲基、直链或支链C1-C8烷基、直链或支链C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、降冰片基、金刚烷基、氨基、被C1-C3烷基取代的伯氨基或仲氨基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)和硝基；或者
X2可以与X3结合，或者X4可以与X5结合，形成5元或6元亚烷二氧基环，任选被C1-C4烷基取代；或者X4可以与X5结合形成5元或6元亚烷基环，任选被C1-C4烷基取代；R1和R2可以相同或不同，独立选自氢和直链或支链C1-C6烷基；B为CH2或CH2-CH2；n为零或1；Z0为H、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或C1-C4全氟烷基羰基；m为零或1-4的整数；Het为任选取代的杂芳基，含有至少一个氮原子；且对于式(Ia)的化合物而言，Y1、Y2和Y3独立选自氢和C1-C4烷基，而对于式(Ib)的化合物而言，Y3为氢或C1-C4烷基。
式(Ib)化合物可以为Z-异构体、E-异构体或它们的混合物。
本发明的化合物包括(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二异丙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)氨基]-乙基膦酸二异丙酯；(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲氧基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲氧基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；
α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二异丙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二异丙基α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(4-甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(4-甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(4-甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-噻唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基噻唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(1，3，4-噻二唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(6-甲基哒嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(4-(1，3，5-三甲基吡唑基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(4-(1，3，5-三甲基吡唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-苯并噻唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二甲酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二甲酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(1，3-二甲基吡唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-异噁唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(5-甲基异噁唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(3-甲基异噁唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4-甲基噁唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4-甲基噻唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-苯基-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-氯苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；
α-(4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(3-吡啶甲基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(2-(2-乙基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-甲基-α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-甲基-α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；和α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)-氨基吡啶基]-丙基膦酸二乙酯。
本发明的化合物还包括下列外消旋物和对映体(±)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸酯；(±)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸酯；(±)-二异丙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-3-(2，6-二甲基)吡啶基-氨基]-乙基膦酸酯；(±)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯；和(+)和(-)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯，特别是(+)-对映体，及其药学上可接受的盐，特别是磷酸二氢盐。
一方面，本发明提供药物组合物，该组合物包括式(Ia)或式(Ib)的化合物以及药学上可接受的赋形剂。在下文中，将式(Ia)化合物和式(Ib)化合物通称为式(I)化合物。
本发明还提供式(I)化合物的治疗用途。一方面，本发明提供降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)、降低血浆apo B和LDL胆甾醇以及降低血浆总胆甾醇的方法。本发明还进一步包括下列方法通过降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)而增加血栓溶解来治疗血栓形成的方法；通过降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)来治疗血管成形术后的再狭窄的方法；通过降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)或通过降低血浆脱辅基蛋白B和LDL胆甾醇从而预防和/或治疗动脉粥样硬化的方法；预防和/或治疗高胆甾醇血的方法；通过降低对抑制素类药物治疗具有抗性的患者的胆甾醇治疗和/或预防动脉粥样硬化的方法和通过与降低胆甾醇合成的化合物如抑制素类药物联合预防和/或治疗动脉粥样硬化的方法。
发明详述本发明涉及式(I)化合物以及它们在降低血浆apo(a)、Lp(a)、apoB、apo B相关的脂蛋白(低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白)和降低血浆总胆甾醇中的用途。
对于式(I)化合物而言，在优选的实施方案中，X1为氢或甲基，X2为甲氧基、乙氧基、甲基或羟基，X3为氢，羟基、甲氧基、甲基、乙基或羟甲基，X4为氢、甲氧基或甲基，且X5为氢。在优选的方案中，X2为甲氧基，X3为羟基，且X4为甲基或甲氧基，优选甲基。优选，n为零，由此(B)n直接为键。优选R1和R2为C1-C3烷基，更优选C2或C3烷基，特别是R1和R2独立为乙基或异丙基。优选m为零。优选，Y1、Y2和Y3独立选自氢或C1-C4烷基，更优选在式(Ia)化合物中，Y2和Y3分别为氢，而在式(Ib)化合物中，Y3为氢。
在本文中，除另外指明外，术语“杂芳基”指在每个环中含有多至四个杂原子的单环或稠环，所述杂原子选自氧、氮和硫，所述环可以是未取代的，也可以是被如多至四个取代基取代的。每个环适合具有4-7个、优选5或6个环原子。稠合环系可以包括碳环，并且应仅包括一个杂芳基环。
Het的代表性示例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三嗪基和咪唑基，这些基团可以是未取代的，也可以是被如多至四个取代基(如吡啶基和苯并噻唑基)、三个取代基(嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基)、两个取代基(噻唑基、异噁唑基、三嗪基和咪唑基)或一个取代基(噻二唑基)取代的，所述取代基可以相同，也可以不同，选自直链或支链C1-C4烷基或烷氧基、羟基、羟甲基、卤素(F、Cl、Br、I)或任选被C1-C4烷基取代的氨基。优选吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、吡唑基或三嗪基为未取代的，或者被下列基团取代的甲基、甲氧基、二甲氧基或二甲基。Het的优选示例为2，6-二甲基吡啶基和吡嗪基。
本发明中采用的药学上可接受的盐包括由Berge等在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中述及的那些盐。可以由无机酸和有机酸形成此类盐。这些酸的代表性示例包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、扑酸、琥珀酸、双亚甲基水杨酸(bismethylenesalicylic acid)、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣糠酸、乙醇酸(glycolic acid)、p-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
可以理解，本发明的部分化合物，特别是式(Ia)的化合物，可能包括一个或多个手性中心，因此这些化合物可能以立体异构体形式存在，包括非对映体和对映体。本发明包括所有此类立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋物。本发明的式(Ib)化合物包括单独的E-非对映体和Z-非对映体以及它们的混合物。
因为本发明的化合物，具体而言为式(Ia)化合物和式(Ib)化合物(通称为式(I)化合物)是用于药物组合物中，所以可以理解，这些化合物均是以基本纯的形式提供的，例如，它们的纯度至少为50％、更适合至少为75％，并优选至少为95％(其中％是基于重量计)。式(I)化合物的不纯的制剂可以用于制备用于药物组合物中的更纯形式的化合物。尽管本发明的中间体化合物的纯度不是关键，但是可以容易地理解，对于式(I)化合物而言，优选基本纯形式的化合物。还优选，在可能时，以结晶形式制备本发明的化合物。
当使本发明的某些化合物从有机溶剂中结晶或重结晶时，结晶产物中可能存在结晶溶剂。因此，本发明也包括此类溶剂合物。同理，本发明的某些化合物可以从含水溶剂中结晶或重结晶，在这种情况下，形成水合物。所以，本发明还包括化学计算量的水合物以及含有可变量水的化合物，这些可变量的水可能是由操作过程如冷冻干燥产生的。此外，不同的结晶条件可能导致产生结晶产物的不同多晶型物。本发明也包括式(I)化合物的所有多晶型物。
本发明还涉及这样一个人们出乎意料的发现，即式(I)化合物可以有效减少猕猴体外产生apo(a)和体内产生Lp(a)。将该动物属选作动物模型是由于它们的Lp(a)与人Lp(a)具有类似的免疫学性质，具有几乎相同的血浆浓度频率分布，参见例如，N.Azrolan等的J.Biol.Chem.，266，13866-13872(1991)。在体外测定中，发现式(I)化合物可以减少apo(a)的分泌，该物质是由猕猴肝细胞的原代培养物以游离形式分泌的。采用相同属动物进行体内研究也证实了这些结果，即式(I)化合物可以有效降低Lp(a)。因此，本发明的化合物可以用于降低人的apo(a)和Lp(a)，并由此提供治疗作用。
所以，在另外一个方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗中的用途，特别是作为Lp(a)降低药物的用途。血浆和组织中Lp(a)水平的升高与加速的动脉粥样硬化、平滑肌细胞增殖异常和血栓形成增加有关，并以疾病状态表现，如冠状心脏病、外周动脉疾病、间歇性跛行、血栓症、血管成形术后的再狭窄、颅外颈动脉粥样硬化、中风和心脏移植后发生的动脉粥样硬化。
此外，还发现本发明的化合物具有有效降低胆甾醇的性能。所以，在猕猴中进行了研究，表明本发明的化合物可以降低血浆总胆甾醇，特别是LDL胆甾醇。目前，人们已经确知，高水平的LDL胆甾醇是诱发动脉粥样硬化疾病的主要风险因素。另外，还表明本发明的化合物可以降低脱辅基蛋白B(apo B)的水平，该蛋白为LDL的主要蛋白，并且是LDL受体的主要配体。这种使apo B和apo B相关的LDL降低的机制并不涉及对胆甾醇合成的抑制作用，所述抑制作用是抑制素类药物作用的机制。由此可以看出，本发明的化合物可以用于降低对抑制素类药物治疗具有抗性的患者的胆甾醇，但是反过来，本发明的化合物在对抑制素类药物治疗产生响应的患者中能产生降低胆甾醇的协同作用。
所以，本发明的化合物可以在治疗中用作降低胆甾醇的药物。此外，由于式(I)化合物具有降低血浆Lp(a)和血浆胆甾醇双重作用，所以它们在治疗中可以用于预防和/或治疗急性和慢性动脉粥样硬化。
本发明的化合物还可以与其他抗高血脂、抗动脉粥样硬化、抗糖尿病、抗心绞痛、抗炎或抗高血压的药物联合用于预防和/或治疗上述疾病。上述药物的示例包括胆甾醇合成抑制剂，如抑制素类药物(例如阿伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和ZD 4522(也称为S-4522，Astra Zeneca))、抗氧剂如普罗布考、胰岛素敏化剂如PPARγ活化剂(例如G1262570(Glaxo Wellcome))以及格列酮类化合物，例如rosiglitazone(Avandia，SmithKlineBeecham)、曲格列酮和吡格列酮，钙通道拮抗剂和抗炎药物如NSAID。
在将本发明的化合物用于治疗时，一般是以标准药物组合物的形式给予。因此，根据本发明的另一个方面，本发明提供药物组合物，该组合物包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。适当的赋形剂和载体是本领域公知的，并且可以根据所需的给药途径和标准的药学实践进行选择。例如，可以以下列口服剂型给予所述组合物片剂，含有诸如淀粉或乳糖之类的赋形剂；胶囊剂、ovules或锭剂，这些剂型可以为单独药物的形式，也可以为与赋形剂的混合物；或者为含有矫味剂或着色剂的酏剂或悬浮剂。当然，也可以胃肠外注射给药，例如，通过静脉、肌内或皮下注射给药。在胃肠外给药时，最好采用无菌水溶液，该溶液可以含有其他物质，如含有足量的盐或葡萄糖以使该溶液与血液等渗。对于剂型以及有效剂量的选择应特别根据所治疗的疾病进行调整。给药的形式和剂量在本领域技术人员知识范围内。
当用于口服给药时，可以将活性的式(I)化合物及其药学上可接受的盐配制为液体剂型，如糖浆剂、悬浮液或乳剂，也可以配制为固体剂型，如片剂、胶囊剂和锭剂。液体剂型通常由化合物或其药学上可接受的盐在适当的液体载体如乙醇、甘油、非水溶剂(例如聚乙二醇)、油或水中的悬浮液或溶液组成，所述悬浮液或溶液中加入悬浮剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。可以采用常规用于配制固体制剂的任何适当的药用载体来制备片剂形式的组合物。此类载体的示例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。同样，可以采用常规的包囊方法来制备胶囊剂形式的组合物。例如，首先采用标准的载体制备含有活性组分的小球，然后将其填充于硬明胶胶囊中；或者，可以采用任何适当的药用载体如水化树胶(aqueous gum)、纤维素、硅酸盐或油制备分散液或悬浮液，然后将所述分散液或悬浮液填充于软明胶胶囊中。
常规的胃肠外组合物由化合物或药学上可接受的盐的无菌液体载体或胃肠外可接受的油(如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)的溶液或悬浮液组成。另外，也可以将该溶液冷冻干燥，在给药前即刻再用适当的溶剂复制。典型的栓剂包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐(当以该种形式给药时，它们具有活性)和粘合剂和/或润滑剂，如聚二醇、明胶、可可油或其他低熔点植物或合成蜡或脂肪。所述化合物最好为单位剂型，如片剂或胶囊剂。
用于口服给药的每个剂量单位最好含有1-250mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，对于胃肠外给药，则含有0.1-25mg，所述量是以游离碱形式计。
本发明的化合物通常是以日剂量方案给予患者。对于成年患者而言，日剂量可以为，如口服剂量为1mg-500mg、优选1mg-250mg，对于静脉、皮下或肌内给药而言，剂量为0.1mg-100mg、优选0.1-25mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述量是以游离碱形式计，每日给予所述化合物1-4次。
本发明还涉及制备新的式(I)的α-取代的-β-氨基乙基膦酸酯衍生物的方法，将在下面对此进行描述。
可以通过下面的方法制备式(Ib)化合物用式(III)H2N-(CH2)m-Het(III)的胺(在该胺中，m和Het与前述定义相同)处理式(II)的膦酸酯 其中Y1、X1、X2、X3、X4、X5、B、n、R1和R2与前述定义相同，Y4为氢或C1-C4烷基。
可以采用数种方法进行(II)和(III)之间的偶合反应。在第一种变通方法中，在亚胺形成条件下，使膦酸酯(II)与胺(III)进行缩合。该缩合反应适合在有催化剂或者无催化剂存在下、在溶剂如乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、乙醇或冰乙酸中进行。适当的催化剂包括分子筛、硫酸镁、原甲酸三烷酯、酸(如冰乙酸、对-甲苯磺酸、亚硫酰氯、四氯化钛、三氟化硼醚合物)或碱(如碳酸钾)。该反应适合在0℃-所采用的溶剂沸点之间的温度范围内进行。特别有利的方法包括加热回流等摩尔量的膦酸酯(II)和胺(III)的甲苯混合物，同时在迪安-斯达克装置中去除水。另一种变通方法包括在室温至沸点之间的温度范围内、优选40℃下，加热等摩尔的(II)和(III)的冰乙酸混合物。在第三种变通方法中，膦酸酯(II)和胺(III)之间的反应是在氢和催化剂存在下在氢化装置中进行。适当的催化剂包括阮内镍，适当的溶剂包括乙酸，适当的氢化条件包括大气压和室温。
前述的前两种式(II)的膦酸酯和式(III)的胺的缩合方法的变通方法均可以得到式(Ib)化合物。可以采用柱层析和重结晶分离两种异构体。根据这些异构体中烯烃质子的吸收特征，可以采用分光光度法、MS、特别是NMR证实这些异构体的结构。在(Z)-异构体中，烯烃质子具有大的偶合常数，J约为40-43Hz，这是由于反式H-C＝C-P偶合所致。而在(E)-异构体中，该值要小得多，J＝15Hz，这是由于顺式H-C＝C-P偶合所致。
可以通过使式(Ib)化合物的双键还原来制备其中Y2和Y3之一为氢的式(Ia)化合物。方便的还原方法为采用活性炭吸附的钯或铂作为催化剂、在溶剂如乙醇或乙酸中、在1-4atm和室温-40℃温度范围内进行催化氢化。该还原反应也可以采用氢化物试剂复合物如硼氢化钠或氰基硼氢化钠在极性溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇中、在室温至回流温度下进行。另外的方便的还原方法为采用锌改性的氰基硼氢化钠试剂(该试剂衍生自2∶1摩尔比的NaBH3CN∶ZnCl2混合物)、在选自乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和甲醇的溶剂中、在室温至回流温度下进行，可以通过加入选自乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇或正丁醇的高沸点溶剂并加热回流得到的混合物来加速该反应的进行。
可以通过下列方法制备式(II)的膦酸酯使相应的式(IV)膦酸酯
在该式中，Y1、X1、X2、X3、X4、X5、B、n、R1和R2与前述定义相同，与甲酸乙酯反应(如果Y4为氢)或者与羧酸衍生物Y4-CO-T反应(其中Y4为前述定义的C1-C4烷基，T为O-(C1-C4烷基)、卤素(F、Cl、Br、I)或-OOY4(其中Y4为C1-C4烷基)在碱性条件下进行反应。适当的条件包括使所述膦酸酯(IV)与强碱如正丁基锂或二异丙基氨化锂在溶剂如四氢呋喃中在-78℃-0℃进行反应。
由相应的式(IV)化合物(其中Y1为氢)，通过烷基化反应可以容易地制备其中Y1为C1-C4烷基的式(IV)化合物，例如采用正丁基锂和C1-C4烷基碘化物的组合，需要时，对苯环上的任一羟基进行保护。
当X1、X2、X3、X4、X5中任一取代基为羟基(活性酚羟基)时，对此羟基进行保护比较有益，如此可以避免不需要的副反应，否则在采用的强碱性反应条件下，会发生这些副反应。保护羟基的特别有效的方法是将其转化为烷基甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基醚(Me3Si醚，即Tms醚)或叔丁基二甲基甲硅烷基醚(tBuMe2Si醚即Tbs醚)。本发明的构成部分为将包括羟基的式(IV)的膦酸酯转化为相应的Tbs醚。适当保护反应条件为在咪唑存在下、在二甲基甲酰胺中采用叔丁基二甲基甲硅烷基氯。然后，使Tbs保护的式(IV)膦酸酯在强碱性条件下经历与甲酸乙酯(如果Y4为氢)或羧酸衍生物(如果Y4为C1-C4烷基)的加成反应，从而形成Tbs保护的膦酸酯(V)。然后，通过采用本领域技术人员确知的氟化物试剂脱除Tbs保护基团，得到其中取代基X1、X2、X3、X4、X5中任意基团可以是羟基的膦酸酯(II)。适当的脱保护反应条件包括使Tbs保护的化合物与氟化四丁基铵在冰乙酸中反应。
但是，此类保护反应并不总是需要的，可以通过采用相当的碱来解决活性酚羟基这个问题，并且最后经酸处理再将“酚盐”转化为“酚”。
根据明确制订的方法，由商业可获得的化合物，可以制备式(IV)膦酸酯。
将在下面的实施例中对本发明进行进一步描述，这些实施例是用于说明本发明，而不是用于限制本发明的范围。在本申请中采用的缩写如下在各个表中，“n”代表正，“i”代表异，“s”代表仲，“t”代表叔。在说明书给出的NMR光谱中，分别采用“s”代表单峰，“d”代表双峰，“dd”代表双双峰，“t”代表三峰，“q”代表四重峰，“m”代表多重峰。TsOH代表对-甲苯磺酸一水合物。温度以摄氏度表示，熔点未经校正。
实施例中所示的化合物的结构是采用红外光谱(IR)、质谱(MS)和核磁共振光谱(NMR)验证的。采用薄层层析、气液或高效液相层析检测化合物的纯度。
实施例实施例1(Z)-和(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯 (Z)-异构体 (E)-异构体将溶于150ml乙醇中的2，6-二甲氧基苯酚(70g，0.45mol)滴加至甲醛(68.5ml 37.5％水溶液，0.91mol)和二甲胺(148ml的40％水溶液，1mol)中，并将产生的混合物回流4小时。蒸发乙醇，使残留物分配于水和二氯甲烷之间，经硫酸镁干燥有机相，并蒸发，得到95g(99％)白色固体，mp＝78-80℃。向如此获得的二甲基(3，5-二甲氧基-4-羟基苄基)胺(95g，0.45mol)的二氧杂环己烷溶液(600ml)中加入碘甲烷(61ml，0.98mol)，并将产生的混合物回流2小时。滤出形成的固体，用二氧杂环己烷洗涤，得到156g(99％)三甲基(3，5-二甲氧基-4-羟基苄基)碘化铵。将该产物悬浮于600ml二甲苯中，滴加亚磷酸三乙酯(110ml，0.66mol)，并将产生的混合物回流16小时。滤出形成的固体，真空蒸发溶剂和过量的亚磷酸酯，得到(3，5-二甲氧基-4-羟基苄基)膦酸二乙酯，为粘的油状物(130g，97％)。
将咪唑(58.2g，0.86mol)逐份加至充分搅拌的前述化合物(130g，0.43mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(96.5g，0.64mol)的400ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)混合物中，于室温下继续搅拌16h。将该混合物倾至保持于0℃的水中，向其中加入25％氢氧化铵溶液至pH为7。用二氯甲烷萃取水相，经硫酸镁干燥有机相。蒸发溶剂，得到170g(95％)(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，5-二甲氧基苄基)膦酸二乙酯，为深色油状物。在氮气环境下，将正丁基锂(764ml，1.6M的己烷溶液，1.22mol)滴加至保持于-78℃的420ml无水THF中。加入二异丙基胺(123g，1.22mol)，于-78℃将该混合物搅拌15分钟，然后滴加(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，5-二甲氧基苄基)膦酸二乙酯(170g，0.41mol)的50ml无水THF溶液。于-78℃搅拌15分钟后，加入甲酸乙酯(75.4g，1.02mol)，将产生的混合物于-78℃搅拌1小时。经GLC对反应物样品进行检测表明，甲硅烷基化膦酸酯已经完全反应，使反应温度升至-30℃，然后用饱和的氯化铵溶液进行水解。用乙醚萃取骤冷的反应混合物，经硫酸镁干燥醚萃取物，过滤并蒸发至干，得到α-甲酰基(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，5-二甲氧基苄基)膦酸二乙酯，为米色固体(180g，99％)。将该化合物(180g，0.41mol)和氟化四丁基铵三水合物(TBAF)(513g，1.63mol)置于400ml THF中，向其中滴加冰乙酸(293g，4.89mol)。于20℃搅拌过夜后，经GLC检测表明，Tbs保护的化合物已经完全反应。用二氯甲烷萃取反应混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥。经柱层析纯化蒸发的萃取物的残留物(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇)。由纯的组分得到95g(71％)α-甲酰基(3，5-二甲氧基-4-羟基苄基)膦酸二乙酯，为油状物。
向置于氢化容器中的前述化合物(15g，45mmol)和3-氨基吡啶(4.15g，45mmol)的120ml乙酸混合物中小心加入120ml阮内镍的水悬浮液，在Parr装置上将得到的混合物氢化16小时。滤除催化剂，用二氯甲烷萃取溶液，用碳酸氢盐溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥。蒸发后的残留物经柱层析纯化(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇)，得到2g(11％)(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯和11g(60％)(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
理化数据和光谱数据(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
Mp＝173-174℃.(石油醚/乙醇)MS(m/e)＝408(100％)M+，270M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝9.89(d，1H，J＝13Hz)N-H8.36，8.21，7.27-7.19(4m，各自1H)芳族H，3-吡啶基7.5(dd，1H，J＝13和41Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡啶6.61(s，2H)芳族H，取代的苯基5.66(s，1H)OH4.2-4.0(m，4H)P-O-CH2-CH33.91(s，6H)Ph-OCH31.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
Mp＝201-203℃.(石油醚/乙醇)MS(m/e)＝408(100％)M+，270M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝8.2，7.32和7.22(3m，总共4H)芳族H，3-吡啶基7.7(dd，1H，J＝13和15Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡啶6.58(d，各自1H，J＝2Hz)芳族H，取代的苯基6.49(d，1H，J＝13Hz)N-H5.76(s，1H)OH4.15-4.05(m，4H)P-O-CH2-CH33.90(s，6H)Ph-OCH31.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例2α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将氰基硼氢化钠(7.7g，123mmol)加至溶于50ml乙酸的(Z)-和(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯(10g，24.5mmol)混合物中，于室温下将该混合物搅拌72小时。用10％氢氧化钠溶液中和该混合物，用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发。柱层析纯化(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇)，得到3g(30％)目标化合物。
理化数据和光谱数据Mp 152-154℃.(石油醚/乙醇)MS(m/e)＝410M+，304(100％)M+-CH2-NH-C5H4N
NMR(CDCl3)δ＝8.0，7.10和6.88(3m，总共4H)芳族H，3-吡啶基6.56(d，J＝2Hz，2H)芳族H，取代的苯基5.86(s，1H)OH4.2-3.9(m，4H)P-O-CH2-CH33.87(s，6H)Ph-OCH33.8-3.55(m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶3.34-3.24(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶1.35和1.14(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例3(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯 (Z)-异构体 (E)-异构体步骤1二甲基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)胺将溶于150ml乙醇中的2-甲氧基-6-甲基苯酚(70g，0.51mol)滴加至甲醛(76.5ml，37.5％水溶液，1.01mol)和二甲胺(165ml，40％水溶液，1.12mol)的混合物中，将产生的混合物回流4小时。蒸发乙醇，使残留物分配于水和二氯甲烷之间，经硫酸镁干燥有机相，蒸发，得到98g(99％)小标题化合物，为白色固体。
步骤2碘化三甲基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)铵向二甲基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)胺(98g，0.50mol)的二氧杂环己烷溶液(600ml)中加入碘甲烷(69ml，1.11mol)将产生的混合物回流2小时。滤出形成的固体，用二氧杂环己烷洗涤，得到165g(98％)碘化三甲基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)铵。
步骤3(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯将步骤2中获得的碘化物(165g，0.49mol)悬浮于600ml二甲苯中，滴加亚磷酸三乙酯(122ml，0.70mol)，并将产生的混合物回流16小时。滤出形成的固体，真空蒸发溶剂和过量的亚磷酸酯，得到(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯，为粘的油状物(128g，95％)。
步骤4-aα-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯将咪唑(60.3g，0.89mol)逐份加至充分搅拌的前述化合物(128g，0.44mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(100g，0.66mol)的400ml DMF混和液中，于室温下继续搅拌16小时。将该混合物倾至保持于0℃的水中，向其中加入25％氢氧化铵溶液至pH为7。用二氯甲烷萃取水相，经硫酸镁干燥有机相。蒸发溶剂，得到178g(100％)(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯，为深色油状物。在氮气环境下，将正丁基锂(830ml，1.6M的己烷溶液，1.33mol)滴加至保持于-78℃的420ml无水THF中。加入二异丙基胺(134g，1.33mol)，于-78℃将该混合物搅拌15分钟，然后滴加(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(178g，0.44mol)的50ml无水THF溶液。于-78℃搅拌15分钟后，加入甲酸乙酯(82g，1.11mol)，将产生的混合物于-78℃搅拌1小时。经GLC对反应物样品进行检测表明，甲硅烷基化膦酸酯已经完全反应，使反应温度升至-30℃，然后用饱和的氯化铵溶液进行水解。用乙醚萃取骤冷的反应混合物，经硫酸镁干燥醚萃取物，过滤并蒸发至干，得到α-甲酰基(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯，为米色固体(175g，92％)。将该化合物(175g，0.41mol)和TBAF(513g，1.63mol)置于400ml THF中，向其中滴加冰乙酸(293g，4.89mol)。于20℃搅拌过夜后，经GLC检测表明，Tbs保护的化合物已经完全反应。用二氯甲烷萃取反应混合物，用饱和的碳酸氢盐溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥。经柱层析纯化蒸发的萃取物的残留物(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇)。由纯的组分得到96g(75％)α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯，为棕色油状物。从甲基叔丁基醚中结晶后得到白色固体，mp85-86℃。
步骤4-bα-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(步骤4-a的另外方法)将(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(26g，0.090mol)的THF(650ml)溶液冷却至-70℃。用15分钟，加入正丁基锂溶液(90ml，2.5M的己烷溶液，0.225mol)，将产生的稠的悬浮液再于-70℃搅拌30分钟。用10分钟加入甲酸乙酯(30ml，0.37mol)的THF(50ml)溶液，于-70℃再搅拌该混合物10分钟，然后加入饱和的氯化铵水溶液(600ml)，使该混合物温热至室温，加入乙醚和水，用盐水洗涤有机相，然后经硫酸镁干燥。蒸发萃取物后得到的残留物经柱层析纯化(硅胶，乙酸乙酯)。由纯的组分得到24g(84％)α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯，为棕色油状物。
步骤5(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯使α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(20g，63mmol)和2，6-二甲基-3-氨基吡啶(7.5g，62mmol)的120ml乙酸混合物温热至40℃4小时。先用20％氢氧化钠中和冷却的溶液，然后用饱和的碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥。蒸发后得到的残留物经柱层析纯化(硅胶，9/1AcOEt/MeOH)，得到10g(39％)(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯和11.5g(44％)(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯。
理化数据和光谱数据(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯Mp＝136-138℃.(石油醚/乙醇)
MS(m/e)＝420(100％)M+，282M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝9.87(d，1H，J＝13Hz)N-H7.45(dd，1H，J＝13和41.5Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡啶7.16和6.94(2d，J＝9Hz，2H)芳族H，3-吡啶基6.8和6.7(2s，2H)芳族H，取代的苯基5.66(s，1H)OH4.2-4.0(m，4H)P-O-CH2-CH33.89(s，3H)Ph-OCH32.56和2.48(2s，总共6H)Py-CH32.27(1s，3H)Ph-CH31.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯Mp＝136-138℃.(石油醚/乙醇)MS(m/e)＝420(100％)M+，282M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝7.66(dd，1H，J＝13和15Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡啶7.32和6.96(2d，J＝9Hz，2H)芳族H，3-吡啶基6.78和6.77(2s，2H)芳族H，取代的苯基6.43(d，1H，J＝13Hz)N-H5.84(s，1H)OH4.14-4.04(m，4H)P-O-CH2-CH33.88(s，3H)Ph-OCH32.45和2.28(2s，总共6H)Py-CH32.26(1s，3H)Ph-CH31.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例4α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将10％活性钯炭(10g)加至溶于50ml乙酸中的(Z)-和(E)-二乙基-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯(28g，61mmol)混合物中，于室温下，将该混合物在大气压下、在Parr装置上氢化72小时。用10％氢氧化钠溶液中和该混合物，用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发。经柱层析纯化(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇和9/1 AcOEt/EtOH)，得到16g(62％)目标化合物，为粘的油状物，缓慢固化。用石油醚研磨后得到无色固体，mp＝82-85℃。从甲基叔丁基醚中重结晶得到无色固体，mp＝93.0-93.5℃。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝422M+，288M+-CH2-NH-C7H8N，135(100％)NMR(CDCl3)δ＝6.90和6.83(2d，J＝9Hz，2H)芳族H，3-吡啶基6.73和6.86(2m，2H)芳族H，取代的苯基5.76(宽峰，1H)N-H5.3(s，1H)OH4.2-3.9(m，4H)P-O-CH2-CH33.85(s，3H)Ph-OCH33.85-3.75和3.58-3.46(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶3.31-3.21(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶2.42和2.23(2s，总共6H)Py-CH32.18(1s，3H)Ph-CH3
1.33和1.15(2t，J＝7Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3。
实施例5(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯 (Z)-异构体 (E)-异构体将溶于90ml甲苯中的α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(11.4g，36.2mmol)、氨基吡嗪(3.45g，36.2mmol)和5mg对甲苯磺酸一水合物(TsOH)混合物回流8小时，其中容器与迪安-斯达克装置相连。蒸发溶剂至干，残留物经柱层析纯化(硅胶，95/5二氯甲烷/甲醇)，得到4.5g(11.5mmol，32％)(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯和0.5g(1.3mmol，4％)(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
理化数据和光谱数据(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯Mp＝136-138℃。
MS(m/e)＝393M+，256(100％)M+-PO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝10.48(d，1H，J＝12Hz)N-H8.22(dd，1H，J＝12和43Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡嗪8.15，8.12和8.05(3m，各自1H)芳族H，吡嗪基6.82和6.78(2s，2H)芳族H，取代的苯基
5.7(s，1H)OH4.2-4.0(m，4H)P-O-CH2-CH33.89(s，3H)Ph-OCH32.27(1s，3H)Ph-CH31.31(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
Mp＝174-176℃。
MS(m/e)＝393M+，256(100％)M+-PO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝8.13，8.12和8.09(3m，总共3H)芳族H，3-吡嗪约8.15(Ph)(P)C＝CH-NH-吡啶6.93(d，1H，J＝13Hz)N-H6.73和6.70(2s，各自1H)芳族H，取代的苯基5.86(s，1H)OH4.16-4.06(m，4H)P-O-CH2-CH33.88(s，6H)Ph-OCH32.28(1s，3H)Ph-CH31.31(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例6α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将硼氢化钠(2.9g，76mmol)小心加至溶于60ml乙醇中的含有6g(15.3mmol)约4/1的(Z)-/(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯混合物中。回流24小时后，再加入硼氢化钠(2.9g)，将产生的混合物再回流24小时。蒸发乙醇，使残留物分配于二氯甲烷和水之间，干燥有机相并蒸发。蒸发后的残留物经柱层析纯化(SiO2，9/1 AcOEt/MeOH)，得到1.2g(22％)目标化合物。
理化数据和光谱数据mp＝126-128℃。
MS(m/e)395M+，288(100％)M+-CH2-NH-C4H3NNMR(CDCl3)δ＝7.98(m，1H)，7.83(m，1H)和7.80(d，1H，J＝3Hz)芳族H，吡嗪6.74和6.70(m，2H)芳族H，取代的苯基5.73(s，1H)OH4.99(t，1H)N-H4.15-3.94(m，4H)P-O-CH2-CH33.87-3.74(m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪3.85(s，3H)Ph-OCH33.40-3.30(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪2.23(1s，3H)Ph-CH31.32和1.16(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例7(Z)-和(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯 (Z)-异构体 (E)-异构体将溶于90ml甲苯中的α-甲酰基(3，5-二甲氧基-4-羟基苄基)膦酸异丙酯(12.0g，33.3mmol)、2-氨基嘧啶(3.17g，33.3mmol)和5mgTsOH回流8小时，其中容器与迪安-斯达克装置相连。蒸发溶剂至干，残留物经柱层析纯化(硅胶，9/1 AcOEt/MeOH和95/1二氯甲烷/甲醇)，得到4.1g(9.4mmol，28％)(Z)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-2-(嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯和0.7g(1.6mmol，5％)(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
理化数据和光谱数据(Z)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯Mp＝121-122℃。
MS(m/e)＝437M+，272(100％)M+-HPO3iPr2。
NMR(CDCl3)＝δ＝10.6(d，1H，J＝12Hz)N-H8.42(d，J＝5Hz，2H)和6.79(t，J＝5Hz，1H)芳族H，2-嘧啶8.22(dd，1H，J＝12和43 Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-嘧啶6.71(d，J＝2Hz，2H)芳族H，取代的苯基5.54(s，1H)OH4.74-4.64(m，2H)P-O-CH2-(CH3)2
3.90(s，6H)Ph-OCH31.36和1.20(2d，J＝6Hz，总共12H)P-O-CH2-(CH3)2。
(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯Mp＝168-170℃。
MS(m/e)＝437M+，272(100％)M+-HPO3iPr2。
NMR(CDCl3)＝δ＝8.41(d，J＝5Hz，2H)和6.81(t，J＝5Hz，1H)芳族H，2-嘧啶8.33(dd，1H，J＝13和16Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-嘧啶7.55(d，1H，J＝13Hz)N-H6.61(d，J＝2Hz，2H)芳族H，取代的苯基4.75-4.65(m，2H)P-O-CH2-(CH3)23.82(s，6H)Ph-OCH31.32和1.26(2d，J＝6Hz，总共12H)P-O-CH2-(CH3)2。
实施例8α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二-异丙酯 将溶于60ml异丙醇中的硼氢化钠(0.65g，17.2mmol)小心加至含有1.5g(3.43mmol)(Z)-/(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物中。回流56小时后，蒸发异丙醇，使残留物分配于二氯甲烷和水之间，干燥并蒸发有机相。蒸发后的残留物经柱层析纯化(SiO2，9/1 AcOEt/MeOH)，得到目标化合物。
理化数据和光谱数据
MS(m/e)＝439M+，332M+-CH2-NH-C4H3N2，248(100％)NMR(CDCl3)＝δ＝8.24(d，J＝5Hz，2H)和6.51(t，J＝5Hz，1H)芳族H，2-嘧啶6.59(d，J＝2Hz，2H)芳族H，取代的苯基5.73(s，1H)OH5.32(t，1H)N-H4.74-4.64和4.53-4.45(2m，2H)P-O-CH2-(CH3)24.24-4.14和3.83-3.73(m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-嘧啶3.34-3.24(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-嘧啶3.83(s，6H)Ph-OCH31.32，1.31，1.26和0.90(4d，J＝6Hz，总共12H)P-O-CH2-(CH3)2。
实施例9(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯 (E)-异构体将溶于250ml乙醇中的2，6-二甲基苯酚(112.5g，0.92mol)滴加至甲醛(139ml，36.5％的水溶液，1.84mol)和二甲胺(300ml，40％的水溶液，2.03mol)混合物中，将产生的混合物回流4小时。蒸发乙醇，使残留物分配于水和二氯甲烷之间，经硫酸镁干燥有机相并蒸发，得到165g(100％)油状物。向如此获得的二甲基(3，5-二甲基-4-羟基苄基)胺(165g，0.92mol)的二氧杂环己烷溶液(900ml)中加入碘甲烷(126ml，2.03mol)，并将产生的混合物回流2小时。滤出形成的固体，用二氧杂环己烷洗涤，得到296g(100％)三甲基(3，5-二甲基-4-羟基苄基)碘化铵盐。将该化合物(148g，0.46mol)悬浮于300ml二甲苯中，滴加亚磷酸三乙酯(120ml，0.69mol)，并将产生的混合物回流16小时。滤出形成的固体，真空蒸发溶剂和过量的亚磷酸酯，得到(3，5-二甲基-4-羟基苄基)膦酸二乙酯，为粘的油状物(117g，93％)。
将咪唑(58.5g，0.86mol)逐份加至充分搅拌的前述化合物(117g，0.43mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(97g，0.65mol)的400ml DMF混和液中，于室温下继续搅拌16小时。将该混合物倾至保持于0℃的水中，向其中加入25％氢氧化铵溶液至pH为7。用二氯甲烷萃取水相，经硫酸镁干燥有机相。蒸发溶剂，得到158.5g(95％)(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，5-二甲基苄基)膦酸二乙酯，为深色油状物。在氮气环境下，将正丁基锂(770ml，1.6M的己烷溶液，1.23mol)滴加至保持于-78℃的400ml无水THF中。加入二异丙基胺(124g，1.23mol)，于-78℃将该混合物搅拌15分钟，然后滴加(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，5-二甲基苄基)膦酸二乙酯(158.5g，0.41mol)的50ml无水THF溶液。于-78℃搅拌15分钟后，加入甲酸乙酯(76g，1.03mol)，将产生的混合物于-78℃搅拌30分钟。经GLC对反应物样品进行检测表明，甲硅烷基化膦酸酯已经完全反应，使反应温度升至-30℃，然后用300ml饱和的氯化铵溶液进行水解。用乙醚萃取骤冷的反应混合物，经硫酸镁干燥醚萃取物，过滤并蒸发至干，得到α-甲酰基二乙基(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，5-二甲基苄基)膦酸二乙酯，为米色固体(170g，100％)。将该化合物(170g，0.41mol)置于400ml THF中，向其中加入溶于THF中的TBAF(388g，1.23mol)，接着加入冰乙酸(150ml，2.46mol)。于20℃搅拌过夜后，经GLC检测表明，Tbs保护的化合物已经完全反应。用二氯甲烷萃取反应混合物，用饱和的碳酸氢盐溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥。经柱层析纯化蒸发的萃取物的残留物(硅胶，95/5二氯甲烷/甲醇)。由纯的组分得到78g(60％)α-甲酰基二乙基(3，5-二甲基-4-羟基苄基)膦酸二乙酯，为棕色油状物。
使α-甲酰基二乙基(3，5-二甲基-4-羟基苄基)膦酸二乙酯(6.5g，22mmol)和5-氨基-2-甲基吡啶(2.34g，22mmol)的30ml乙酸混合物温热至40℃4小时。用20％NaOH中和冷却的溶液，用二氯甲烷萃取，然后经硫酸镁干燥有机相，使残留物从石油醚∶二氯甲烷∶乙醇混和液中重结晶，得到2.0g(24％)(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯。薄层层析表明，母液(2.6g，31％)中含有(Z)-和(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯混合物。
(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯mp＝210-212℃。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝390(100％)M+，252M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝8.04，7.23和7.07(3m，总共3H)芳族H，3-吡啶基7.65(dd，1H，J＝13和15Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡啶6.93(m，2H)芳族H，取代的苯基6.34(d，1H，J＝13Hz)N-H5.69(s，1H)OH4.15-4.05(m，4H)P-O-CH2-CH32.49(2s，3H)Py-CH32.29(1s，6H)Ph-CH31.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例10α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将氰基硼氢化钠(2.42g，38mmol)和氯化锌(2.62g，19mmol)的甲醇溶液加至溶于20ml甲醇中的(Z)-和(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯(2.6g，66mmol)混合物中，将该混合物回流16小时。使该混合物分配于水和二氯甲烷之间，干燥并蒸发有机相。经柱层析纯化(硅胶，9/1AcOEt/MeOH)，得到1.6g(50％)目标化合物，为粘的油状物，缓慢固化。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝392M+，272(100％)M+-CH2-NH-C5H4NNMR(CDCl3)δ＝7.86，6.96和6.85(3m，总共3H)芳族H，3-吡啶基6.92(d，2H)芳族H，取代的苯基约5.8(宽峰)OH4.2-3.8(m，4H)P-O-CH2-CH3约3.85-3.75和3.3-3.2(2m，总共2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶3.6-3.5(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶2.44(1s，3H)Py-CH32.22(1s，6H)Ph-CH31.33和1.16(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例11α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯的对映体 方法A采用手性固相hplc层析(Chiracel OD)、并采用己烷/乙醇(9/1)作为洗脱剂，分离外消旋混合物(见实施例4)的对映体。采用0.615g外消旋混合物作为原料，得到0.30g洗脱较快的对映体，为泡沫状物([α]D25-58.4°(c＝1.0 EtOH)，旋光纯度＝100％)和0.27g洗脱较慢的对映体，为泡沫状物([α]D25+59.3°(c＝1.0 EtOH)，旋光纯度＝100％)。
方法B采用八根柱(每根100×26mm i.d)经模拟流动床层析(simulatedmoving bed chromatography)分离外消旋混合物的对映体，填料为Chiracel OD并采用庚烷/乙醇(7∶3)作为洗脱剂。用43g外消旋混合物作为原料，于-20℃从乙醚中结晶后，得到15.5g洗脱较快的对映体(mp＝75.0-75.3℃.，旋光纯度＝99.6％)和12.7g洗脱较慢的对映体(mp＝69.5-71.0℃.，旋光纯度＝99.8％)。两种对映体的结构均经NMR、IR和MS光谱和元素分析验证。
元素分析C21H3N2O5P％计算值 C 59.71 H 7.40 N 6.63(-)-对映体C 59.75 H 7.46 N 6.63(+)-对映体C 59.69 H 7.39 N 6.58
实施例12(-)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯磷酸盐将85％磷酸(0.136g，1.18mmol)的水(0.7ml)溶液加至(-)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯(0.50g，1.18mmol)的丙酮(10ml)溶液中，再加入10ml丙酮后，将混合物搅拌过夜。过滤收集产生的固体，用丙酮洗涤，真空干燥，得到目标盐(0.344g，56％).[α]D25-83.4°(c＝1.0H2O)，mp＝167℃。
实施例13(+)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯磷酸盐85％磷酸(1.366g，11.8mmol)的水(7.0ml)溶液加至(+)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯(5.0g，11.8mmol)的丙酮(100ml)溶液中，再加入120ml丙酮后，于室温下将混合物搅拌过夜，然后在冰浴上冷却5小时。过滤收集产生的固体，用丙酮洗涤，真空干燥，得到目标盐(4.32g，70％)。[α]D25+85.2°(c＝1.0H2O)，mp＝167.0-168.0℃.，旋光纯度99.4％。
元素分析C21H34N2O9P2％计算值C 48.46 H 6.58 N 5.38实测值 C 48.30 H 6.33 N 5.26
实施例14α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 步骤1(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯使α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(1.45g，4.6mmol)和2-氨基-5-甲基吡嗪(0.50g，4.6mmol)的10ml乙酸混合物温热至40℃4小时。用20％NaOH溶液中和冷却的溶液，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥并蒸发，得到1.84 g(99％)粗品混合物，主要含有(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝407M+，270(100％)M+-PO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝8.12(dd，J＝13和16Hz，1H)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡嗪8.04和8.0(2m，总共2H)芳族H，吡嗪6.86(d，1H，J＝13Hz)N-H6.73和6.70(2s，各自1H)芳族H，取代的苯基5.86(s，1H)OH4.1 6-4.04(m，4H)P-O-CH2-CH33.88(s，6H)Ph-OCH32.46(s，3H)吡嗪-CH32.27(1s，3H)Ph-CH3
1.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
步骤2α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯将氰基硼氢化钠(4.96g，79mmol)和氯化锌(5.38g，39mmol)的100ml甲醇溶液加至溶于100ml正丙醇中的(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯(1.34g，3.3mmol)混合物中，将浑浊的混合物回流16小时。于常压下蒸馏去除甲醇，使反应温度从约80℃升至90℃，将产生的混合物再回流16小时。使该混合物分配于水和二氯甲烷之间，干燥并蒸发有机相。经柱层析纯化(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇)，得到1.08g(84％)目标化合物，为粘的油状物，缓慢固化。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝409M+，288(100％)M+-CH2-NH-C5H5N2。
NMR(CDCl3)δ＝7.86(m，1H)和7.76(d，1H，J＝1Hz)芳族H，吡嗪6.74和6.68(m，2H)芳族H，取代的苯基5.76(s，1H)OH4.79(t，1H)N-H4.15-3.75(m，4H)P-O-CH2-CH34.15-4.03和3.85-3.70(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪3.85(s，3H)Ph-OCH33.36-3.28(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪2.37(s，3H)吡嗪-CH32.22(s，3H)Ph-CH31.32和1.15(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例15α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 步骤1(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯使α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(1.0g，3.16mmol)和2-氨基嘧啶(0.30g，3.16mmol)的10ml乙酸混合物温热至40℃4小时。用20％NaOH溶液中和冷却的溶液，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥并蒸发，得到1.21g(97％)(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。
理化数据和光谱数据(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯MS(m/e)＝393M+，256(100％)M+-PO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝10.48(d，1H，J＝12Hz)N-H8.22(dd，1H，J＝12和43Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-嘧啶8.44(d，J＝4.5Hz，2H)和6.80(t，J＝4.5Hz，1H)芳族H，2-嘧啶基6.85和6.81(2m，2H)芳族H，取代的苯基4.2-4.0(m，4H)P-O-CH2-CH33.90(s，3H)Ph-OCH32.27(1s，3H)Ph-CH31.31(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
MS(m/e)＝393M+，256(100％)M+-PO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝8.42(d，J＝5 Hz，2H)和6.80(t，J＝5Hz，1H)芳族H，2-嘧啶基8.33(dd，J＝13和16Hz，1H)(Ph)(P)C＝CH-NH-嘧啶7.41(d，1H，J＝13Hz)N-H6.73和6.70(2m，各自1H)芳族H，取代的苯基6.06(s，1H)OH4.16-4.06(m，4H)P-O-CH2-CH33.85(s，6H)Ph-OCH32.26(1s，3H)Ph-CH31.32(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
步骤2-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸酯将氰基硼氢化钠(0.38g，6mmol，8eq)和氯化锌(0.41g，3mmol，4eq)的40ml甲醇溶液加至溶于70ml正丙醇中的前述的(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯(0.3g，0.7mmol)混合物中，将浑浊的混合物回流8小时。每回流8小时后再加入三份相同量的氰基硼氢化钠(8eq)和氯化锌(4eq)的MeOH混合物以使转化完全。然后使该混合物分配于水和二氯甲烷之间，干燥并蒸发有机相。经柱层析纯化(硅胶，95/5二氯甲烷/甲醇)，得到0.2g(67％)目标化合物，为粘的油状物，缓慢固化。
理化数据和光谱数据MS(m/e)395M+，288(100％)M+-CH2-NH-C4H3N2。
NMR(CDCl3)δ＝8.27(d，2H，J＝5Hz)和6.54(t，1H，J＝3Hz)芳族H，2-嘧啶6.76和6.72(2m，2H)芳族H，取代的苯基5.803(s，1H)OH
5.30(t，1H)N-H4.15-3.94(m，4H)P-O-CH2-CH34.24-4.16(六重峰，1H)和3.86-3.74(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-嘧啶3.86(s，3H)Ph-OCH33.43-3.33(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-嘧啶2.23(1s，3H)Ph-CH31.33和1.17(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例16α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(6-甲基哒嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 使α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(3.08g，9.15mmol)和3-氨基-6-甲基哒嗪(1.0g，9.16mmol)的20ml乙酸混合物温热至35℃4小时。用20％NaOH溶液中和冷却的溶液，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥并蒸发，得到3.03g(81％)(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(6-甲基哒嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。
将氰基硼氢化钠(9.84g，157mmol)和氯化锌(10.6g，78mmol)的290ml甲醇溶液加至溶于850ml正丙醇中的(Z)和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(6-甲基哒嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯(2.66g，6.53mmol)混合物中，将浑浊的混合物回流12小时。常压蒸发甲醇使反应温度由约80℃升至90℃，并将产生的混合物再回流12小时。使该混合物分配于水和二氯甲烷之间，干燥并蒸发有机相。经柱层析纯化(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇)，得到1.27g(43％)目标化合物，为粘的油状物，缓慢固化。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝409M+，288(100％)M+-CH2-NH-C5H5N2。
NMR(CDCl3)δ＝7.0和6.53(2d，各自1H，J＝9Hz)芳族H，哒嗪6.74和6.718(m，2H)芳族H，取代的苯基5.306(s，1H)OH4.81(t，1H)N-H4.1-3.8(m，4H)P-O-CH2-CH34.15-4.05和3.90-3.80(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-哒嗪3.84(s，3H)Ph-OCH33.36-3.28(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-哒嗪2.51(s，3H)哒嗪-CH32.22(s，3H)Ph-CH31.30和1.14(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例17α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 步骤1(Z)和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯使α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(2.5g，7.91mmol)和5-氨基-2，6-二甲基嘧啶(0.97g，7.91mmol)的20ml乙酸混合物温热至40℃4小时。首先用20％NaOH溶液中和冷却的溶液，然后再用饱和的碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥有机相，蒸发后的残留物经柱层析纯化(硅胶，95/5二氯甲烷/甲醇)，得到1.8g(54％)(Z)和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。
理化数据和光谱数据(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯MS(m/e)＝421(100％)M+，284M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝9.87(d，1H，J＝13Hz)N-H826(d，1H)芳族H，5-嘧啶基7.44(dd，1H，J＝12和41Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-嘧啶6.78和6.72(2m，2H)芳族H，取代的苯基约5.8(宽峰，1H)OH4.18-4.02(2m，4H)P-O-CH2-CH33.88(s，3H)Ph-OCH32.64和2.53(2s，总共6H)Py-CH32.27(1s，3H)Ph-CH31.31(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯MS(m/e)＝421(100％)M+，284M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝7.61(dd，1H，J＝13和15Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-嘧啶8.4(s，1H)芳族H，5-嘧啶基6.76和6.74(2m，2H)芳族H，取代的苯基
6.24(d，1H，J＝13Hz)N-H5.86(宽峰，1H)OH4.16-4.04(m，4H)P-O-CH2-CH33.89(s，3H)Ph-OCH32.63和2.26(2s，总共6H)Py-CH32.28(1s，3H)Ph-CH31.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
步骤2α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯将氰基硼氢化钠(1.17g，18.6mmol)和氯化锌(1.26g，9.26mmol)的50ml甲醇溶液加至溶于20ml甲醇中的(Z)和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯(1.30g，3.09mmol)混合物中，将该混合物回流16小时。使反应混合物分配于水和二氯甲烷之间，干燥并蒸发有机相。经柱层析纯化(硅胶，95/5二氯甲烷/甲醇)，得到0.88g(67％)目标化合物，为固体。
理化数据和光谱数据熔点＝172-174℃。
MS(m/e)＝423M+，288M+-CH2-NH-C6H7N2。
NMR(CDCl3)δ＝7.92(s，1H)芳族H，5-嘧啶基6.74和6.67(2m，2H)芳族H，取代的苯基5.8(s，1H)OH4.2-3.9(m，4H)P-O-CH2-CH33.86(s，3H)Ph-OCH33.90-3.85和3.58-3.46(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-嘧啶3.31-3.22(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-嘧啶2.59和2.24(2s，总共6H)嘧啶-CH32.20(1s，3H)Ph-CH3
1.33和1.15(2t，J＝7Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3。
实施例18α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-噻唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 使α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(3.16g，10mmol)和2-氨基噻唑(1.0g，10mmol)的20ml乙酸溶液温热至40℃12小时。用20％NaOH溶液中和冷却的溶液，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥并蒸发，得到2.68g(67％)(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-噻唑基)-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。
将氰基硼氢化钠(0.90g，13.6mmol，4eq)和氯化锌(0.92g，6.8mmol，2eq)的20ml甲醇溶液加至溶于15ml异丙醇的前述混合物(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-噻唑基)-氨基]-乙烯基膦酸酯(1.35g，3.4mmol)中，使浑浊的混合物回流8小时。再加入一部分氰基硼氢化钠(4eq)和氯化锌(2eq)的MeOH混合物使转化完全。总加热72小时后，使混合物分配于水和二氯甲烷之间，干燥并蒸发有机相。经柱层析纯化(硅胶，95/5AcOEt/MeOH)，得到0.4g(31％)目标化合物，为粘的油状物，缓慢固化。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝400M+，288(100％)M+-CH2-NH-C3H2NSNMR(CDCl3)δ＝6.95(m，1H)和6.45(m，1H)芳族H，噻唑6.76和6.72(m，2H)芳族H，取代的苯基5.75(s，1H)OH4.15-3.94(m，4H)P-O-CH2-CH3
3.8-3.7(m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-噻唑3.86(s，3H)Ph-OCH33.40-3.30(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-噻唑2.22(1s，3H)Ph-CH31.33和1.15(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例19α-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将氢氧化钾(22.11g，0.39mol)一次性加至二甲胺盐酸盐(96.5g，1.18mol)的200ml甲醇溶液中。加入异香草醛(30g，200mol)，于20℃将产生的混合物搅拌30分钟，然后滴加氰基硼氢化钠(24.87g，0.39mol)的100ml甲醇溶液。搅拌30分钟后，加入氢氧化钾(68.53g，1.22mol)，继续搅拌至氢氧化钾片全部溶解。过滤反应混合物，在旋转蒸发仪上浓缩滤液，将浓缩物溶于水中，用10％HCl酸化至pH3-4。用乙醚萃取后弃去，再用碳酸钠溶液将水相碱化至pH约为8，用乙醚萃取。经碳酸钾干燥有机相，蒸发至干，得到32g(88％)无色油状物。
向如此获得的二甲基(3-羟基-4-甲氧基苄基)胺(16g，88.5mmol)的二氧杂环己烷溶液(250ml)中加入碘甲烷(8.26ml，132mmol)，并将产生的混合物回流4小时。滤出形成的固体，用二氧杂环己烷洗涤，得到23g(81％)碘化三甲基(3-羟基-4-甲氧基苄基)铵。将该混合物悬浮于100ml二甲苯中，加入亚磷酸三乙酯(18ml，107mmol)，并将产生的混合物回流16小时。滤出形成的固体，真空蒸发溶剂和过量的亚磷酸酯，短柱蒸馏(short path distillation)后得到(3-羟基-4-甲氧基苄基)膦酸二乙酯，为粘的油状物(4g，10％)。
用5分钟，将正丁基锂(14.25ml，2.5M的己烷溶液，37mmol)加至在反应前冷却至-70℃的(3-羟基-4-甲氧基苄基)膦酸二乙酯(3.9g，14mmol)的THF(100ml)溶液中。于-70℃将形成的悬浮液搅拌30分钟，然后加入甲酸乙酯(23ml，285mmol)的20ml THF溶液，将混合物再搅拌10分钟。加入饱和的氯化铵溶液，使反应混合物分配于乙醚和水之间。蒸发经硫酸镁干燥的乙醚相，残留物经纯化(硅胶，AcOEt)，得到1.7g(40％)黄色油状物。
使α-甲酰基(3-羟基-4-甲氧基苄基)膦酸二乙酯(1.7g，5.63mmol)和3-氨基-2，6-二甲基吡啶(0.69g，5.63mmol)的20ml乙酸混合物温热至40℃4小时。先用20％NaOH、再用饱和的碳酸氢钠溶液中和冷却的溶液，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥有机相。由蒸发残留物得到2.10g(92％)(Z)和(E)-二乙基α-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。根据前述实施例16的方法，用氰基硼氢化钠(1.63g，25.9mmol，5eq)和氯化锌(2.11g，15.52mmol，3eq)的甲醇溶液使该混合物还原，得到目标化合物，为无色油状物(0.58g，30％)。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝408M+，135(100％)NMR(CDCl3)δ＝6.94，6.89和6.77(3m，3H)芳族H，取代的苯基6.83和6.81(2m，2H)芳族H，3-吡啶基6.3(宽峰，1H)N-H5.3(s，1H)OH4.15-3.80(m，4H)P-O-CH2-CH33.88(s，3H)Ph-OCH33.86-3.81和3.56-3.48(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶
3.34-3.25(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶2.41和2.18(2s，总共6H)Py-CH31.31和1.16(2t，J＝7Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3。
实施例20α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-苯并噻唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(3.52g，11mmol)和2-氨基苯并噻唑(1.67g，11mmol和约5mg对甲苯磺酸一水合物的20ml乙醇混合物回流12小时。
将氰基硼氢化钠(1.45g，22mmol，2eq)和氯化锌(1.50g，11mmol，1eq)的30ml甲醇溶液加至前述混合物中，使产生的混合物回流12小时。再加入一部分氰基硼氢化钠(2eq)和氯化锌(1eq)的MeOH混合物使转化完全。共加热24小时后，使混合物分配于水和二氯甲烷之间，干燥并蒸发有机相。经柱层析纯化(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇)，得到1.5g(31％)目标化合物，为固体。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝450M+，288(100％)M+-CH2-NH-C7H4NSNMR(CDCl3)δ＝7.57(d，1H)，752(d，1H)，7.28(dt，1H)和7.08(dt，1H)芳族H，苯并噻唑6.75和6.72(m，2H)芳族H，取代的苯基5.30(s，1H)OH4.18-3.94(m，4H)P-O-CH2-CH3
4.18-4.06和3.96-3.82(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-苯并噻唑3.84(s，3H)Ph-OCH33.45-3.37(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-苯并噻唑2.23(1s，3H)Ph-CH31.35和1.18(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例21α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二甲酯 将碘化三甲基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)铵(1g，3.0mmol)悬浮于8ml二甲苯中，加入磷酸三甲酯(0.52ml，4.4mmol)，使产生的混合物回流14小时。滤出形成的固体，真空蒸发溶剂和过量的磷酸酯，得到二甲基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸酯，为粘的油状物(0.64g，83％)。
将上述化合物(0.87g，3.34mmol)的THF(24ml)溶液冷却至-70℃。滴加正丁基锂溶液(6.3ml，1.6M的正己烷溶液，10.1mmol)。于-70℃将产生的稠的悬浮液再搅拌30分钟，滴加甲酸乙酯(1.5ml，18.3mmol)的THF(3ml)溶液，再于-70℃将该混合物搅拌10分钟，然后加入饱和的氯化铵水溶液(25ml)，使该混合物温热至室温。加入乙醚和水，用盐水洗涤有机相，然后经硫酸镁干燥，由蒸发萃取物后得到的残留物得到1.02g(96％，粗品)α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二甲酯，为棕色油状物。
使上述化合物(0.51g，1.7mmol)和3-氨基-2，6-二甲基吡啶(0.18g，1.43mmol)的3ml乙酸混合物温热至40℃4小时。先用20％NaOH、然后再用饱和的碳酸氢钠溶液中和冷却的溶液，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥有机相。由蒸发后的残留物得到0.65g(100％)(Z)-和(E)-二甲基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。将10％活性钯炭(0.35g)加至溶于14m乙酸中的上述混合物中，在大气压下、于Parr装置中、室温下氢化24h。用10％氢氧化钠溶液中和混合物，用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发。经柱层析纯化(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇)，得到0.44g(67％)目标化合物，为粘的油状物，缓慢固化。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝394M+，260M+-CH2-NH-C7H8N，135(100％)NMR(CDCl3)δ＝6.90和6.83(2d，J＝9Hz，2H)芳族H，3-吡啶基6.73和6.68(2m，2H)芳族H，取代的苯基5.7(宽峰，1H)OH3.85(s，3H)Ph-OCH33.75和3.55(2d，7Hz，6H)P-O-CH3约3.8和3.5(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶3.3(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶2.42和2.23(2s，总共6H)Py-CH32.18(1s，3H)Ph-CH31.33和1.15(2t，J＝7Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3。
实施例22α-苯基-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 用15分钟，将正丁基锂(112ml，1.6M的己烷溶液，179mmol)加至在反应前冷却至-70℃的苄基膦酸二乙酯(25g，110mmol)的THF(625ml)溶液中。于-70℃，将形成的悬浮液再搅拌30分钟，然后加入甲酸乙酯(31ml，440mmol)的62ml THF溶液，将该混合物再搅拌10分钟。加入饱和的氯化铵溶液，使反应混合物分配于乙醚和水之间。蒸发经硫酸镁干燥的醚相，得到26.6g(95％，粗品产率)黄色油状物。
使α-甲酰基苄基膦酸二乙酯(26.6g，103mmol)和3-氨基-2，6-二甲基吡啶(11g，90mmol)的20ml乙酸混合物温热至40℃4小时。先用20％NaOH、然后再用饱和的碳酸氢钠溶液中和冷却的溶液，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥有机相。由蒸发后的残留物得到27g(83％)(Z)和(E)-二乙基α-苯基-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。根据前述方法，将该混合物经10％披钯炭(6g)在乙酸中还原，经柱层析纯化(SiO2，98/2 CHCl3/MeOH)后，得到目标化合物，为无色油状物(19g，70％)，缓慢固化。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝362M+，228，135(100％)NMR(CDCl3)δ＝7.84(m，5H)芳族H，取代的苯基6.92和6.84(2m，2H)芳族H，3-吡啶基4.1，3.95和3.90(3m，4H)P-O-CH2-CH33.8(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶3.5和3.4(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶2.43和2.18(2s，总共6H)Py-CH31.31和1.12(2t，J＝7Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3。
实施例23α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(3-吡啶甲基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(2.93g，9.3mmol)、N-甲基-3-吡啶甲基胺(1.0g，9.3mmol)和约5ml乙酸的50ml乙醇混合物加热至回流3小时。冷却反应混合物至室温，加入氰基硼氢化钠(1.75g，28mmol)，将形成的混合物加热至60℃1小时。使冷却的溶液分配于50ml水和100ml二氯甲烷之间，经硫酸镁干燥有机相，经柱层析纯化(SiO2，9/1AcOEt/MeOH)，得到约3.0g(76％)目标化合物。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝422M+，135(100％，3-Py-CH2-N(Me)-CH2)，92(3-Py-CH2)NMR(CDCl3)δ＝8.45，8.38，7.41和7.14(4m，1H，各自)芳族H，3-吡啶甲基6.63和6.61(2m，2H)芳族H，取代的苯基，5.72(s，1H)OH4.05和3.86(m，4H)P-O-CH2-CH33.82(s，3H)Ph-OCH33.65和3.0(2m，2H)(Ph)P-CH-CH2-N(Me)-CH2-Py3.60和3.48(2d，1H)N(Me)-CH2-Py3.2(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-N(Me)-CH2-Py2.23和2.21(2s，各自3H)N-CH3和Ph-CH31.29和1.08(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例24α-甲基-α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 步骤1α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)苄基膦酸二乙酯将咪唑(7.08g，104mmol)逐份加至充分搅拌的(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(10g，35mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(7.84g，52mmol)的25ml DMF混合物中，于室温下继续搅拌16小时。将该混合物倾至保持于0℃的水中，向其中加入25％氢氧化铵溶液至pH为7。用氯仿萃取水相，经硫酸镁干燥有机相。蒸发溶剂，得到14g(100％)(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯，为深色油状物。
步骤2α-甲基-α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)苄基膦酸二乙酯于氮气氛下，将正丁基锂(12ml，1.6M的己烷溶液，18.6mmol)滴加至保持于-78℃的(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(3g，7.5mmol)的10ml无水THF溶液中。于-78℃，将形成的混合物搅拌30分钟，然后滴加碘甲烷(1.2ml，18.6mmol)的5ml THF溶液。使反应温度升至室温，搅拌过夜，然后采用饱和的氯化铵溶液进行水解。用乙醚萃取骤冷的反应混合物，经硫酸镁干燥醚萃取物，过滤并蒸发至干，得到油状物。经GC分析表明为小标题化合物(约42％)和α，α-二甲基-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(约38％)的混合物；原料混合物已经完全反应。
步骤3α-甲基-α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-α-甲酰基苄基膦酸二乙酯在氮气氛下，将正丁基锂(17ml，1.6M的己烷溶液，27.3mmol)滴加至冷却至-78℃的α-甲基-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(3.8g，42％的混合物，3.8mmol)的30ml无水THF溶液中。于-78℃搅拌15分钟后，加入甲酸乙酯(2.1g，27.3mmol)，于-78℃将形成的混合物再搅拌15分钟，然后加入饱和的氯化铵溶液进行水解。用氯仿萃取骤冷的反应混合物，经硫酸镁干燥有机萃取物，过滤并蒸发至干，得到为红色油状物的小标题化合物，该化合物可以直接用于下一步骤(3.5g，经GC检测纯度约为50％)。
步骤4α-(二乙基膦酰基)-α-甲基-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)苯基乙醛)[-3-(2，6-二甲基吡啶]亚胺将在30ml甲苯中的α-甲基-α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-α-甲酰基苄基膦酸二乙酯(3.5 g)和3-氨基-2，6-二甲基吡啶(0.39g，32mmol)和催化量的对甲苯磺酸的混合物在迪安-斯达克装置中回流16小时。蒸发冷却的溶液至干，得到红色油状物，该化合物可以直接用于下一步骤。
步骤5α-甲基-α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-β-[N-3-(2，6-二甲基吡啶基))氨基]-乙基膦酸二乙酯将硼氢化钠(0.54g，14mmol)逐份加至溶于30ml EtOH中的前述步骤的化合物(3.9g，7mmol)中，并将产生的混合物回流3小时。蒸发乙醇，使残留物分配于水和氯仿之间，干燥有机相，蒸发，残留物经柱层析纯化(硅胶，95/5 CHCl3/MeOH)，得到为油状物的目标化合物(1.7g，44％)。
步骤6α-甲基-α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基)-β-[N-3-(2，6-二甲基吡啶基))氨基]-乙基膦酸二乙酯将前述步骤的化合物(1.7g，3.1mmol)和TBAF(3.9g，12.4mmol)置于20ml THF中，向其中滴加冰乙酸(0.74g，12.4mmol)。于20℃搅拌4小时后，使反应混合物分配于水和氯仿之间，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，蒸发萃取物，残留物经柱层析纯化(硅胶，95/5 CHCl3/MeOH).由纯的组分得到0.8g(59％)目标化合物。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝436M+，302M+-CH2-NH-C7H8N，135(100％)NMR(CDCl3)δ＝7.07和6.92(2m，2H)芳族H，取代的苯基6.88和6.82(2d，J＝8Hz，2H)芳族H，3-吡啶基5.7(宽峰，1H)N-H4.1-3.9(m，4H)P-O-CH2-CH33.86(s，3H)Ph-OCH33.85-3.77和3.66-3.56(2m，2H)(Ph)(P)C-CH3-CH2-NH-吡啶2.42和2.26(2s，总共6H)Py-CH32.24(1s，3H)Ph-CH31.7(d，J＝16Hz，3H)(Ph)(P)C-CH3-CH2-NH-吡啶1.29和1.18(2t，J＝7Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3。
实施例25α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯
根据实施例6所述方法，采用(Z)-/(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯作为原料化合物，制备所述目标化合物。
光谱数据MS(m/e)＝379M+，272(100％)M+-CH2-NH-C4H3N2。
NMR(CDCl3)δ＝7.97(m，1H)，7.83(m，1H)和7.78(d，1H，J＝3Hz)芳族H，吡嗪6.92(d，2H)芳族H，取代的苯基5.73(s，1H)OH5.05(t，J＝6Hz，1H)H4.15-3.75(3m，6H)P-O-CH2-CH3和(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪3.34-3.30(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪2.19和2.18(2s，6H)Ph-CH31.30和1.17(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例26α-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 根据实施例6所述的方法，采用(Z)-/(E)-二乙基α-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基-乙烯基膦酸酯作为原料化合物，制备所述目标化合物。
光谱数据MS(m/e)＝421M+，314(100％)M+-CH2-NH-C4H3N2。
NMR(CDCl3)δ＝7.98(m，1H)，7.83(m，1H)和7.79(d，1H，J＝3Hz)芳族H，吡嗪7.14和7.04(2m，2H)芳族H，取代的苯基5.15(s，1H)OH5.07(t，J＝6Hz，1H)N-H4.15-3.75(3m，6H)P-O-CH2-CH3和(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪3.39-3.31(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪2.17(s，3H)Ph-CH31.38(s，3H)t-C4H91.31和1.14(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例27α-甲基-α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 根据实施例24所述的方法，采用氨基吡嗪作为胺，制备所述目标化合物。
光谱数据MS(m/e)＝409M+，302M+-CH2-NH-C4H3N2(100％)NMR(DMSO-d6)δ＝8.40(s，1H)OH，7.92和7.61(2m，3H)芳族H，吡嗪，6.88和6.77(2m，2H)芳族H，取代的苯基，6.57(t，J＝6Hz，1H)N-H
3.90-3.65(数个m，6H)P-O-CH2-CH3和(Ph)(P)C-CH3-CH2-NH-哒嗪3.70(s，3H)Ph-OCH32.42和2.26(2s，总共6H)Py-CH32.1(1s，3H)Ph-CH31.54(d，J＝16Hz，3H)(Ph)(P)C-CH3-CH2-NH-哒嗪1.18和1.10(2t，J＝7Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3。
实施例28α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)-氨基吡啶基]-丙基膦酸二乙酯 步骤1α-乙酰基(4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-苄基膦酸二乙酯 在咪唑(58.2g，0.86mol)存在下，使(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基)-苄基膦酸二乙酯(130g，0.43mol)与叔丁基-二甲基甲硅烷基氯(96.5g，0.64mol)在400ml DMF中反应，制备(4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-苄基-膦酸二乙酯(176g，0.43mol)。
将(4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-苄基膦酸二乙酯(20g，49.7mmol)的25ml THF溶液滴加至保持于-78℃的nBuLi1.6M(51.5ml，82mmol)和二异丙基胺(11.8ml，83mmol)的50ml THF溶液中。30分钟后，滴加乙酸乙酯(5.35ml，54.6mmol)的10ml THF溶液，继续搅拌15分钟。依次加入水和20ml饱和的氯化铵。用CHCl3萃取产物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发后得到23.5g棕色油状物，经柱层析纯化(98/2 AcOEt/MeOH)，得到10.2g(22.98mmol，46％)目标化合物。
步骤2α-(4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)-氨基吡啶基]-丙基膦酸二乙酯 将α-乙酰基(4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-苄基膦酸二乙酯(1.0g，2.2mmol)和3-氨基-2，6-二甲基吡啶(0.28g，2.2mmol)的20ml二甲苯混合物回流3小时。蒸发混合物至干，将残留物溶于10ml乙醇中。然后加入氰基氢化钠(0.90g，6.6mmol)和氯化锌(0.83g，13.2mmol)的20ml甲醇溶液。于室温下，将形成的混合物搅拌过夜。蒸发甲醇，使残留物分配于水和氯仿之间。蒸发有机相，得到1.46g棕色油状物。经柱层析纯化(95/5 CHCl3/MeOH)，得到0.90g(1.64mmol，74％)目标化合物。
步骤3脱保护 将氟化四丁基铵(2.06g，6.5mmol)的40ml THF溶液一次性加至前述化合物(0.9g，1.64mmol)的40ml THF溶液中。于室温下，将形成的溶液搅拌3小时，然后使其分配于水和氯仿之间。分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发，得到0.7g棕色油状物。经柱层析纯化(95/5CHCl3/MeOH)，得到0.09g(0.21mmol，13％)第一个洗脱的(先洗脱的)非对映体，为结晶油状物，0.25g(0.57mmol，35％)先洗脱和后洗脱的非对映体的混合物以及0.16g(0.36mmol，22％)第二个洗脱的(后洗脱的)非对映体。
第一个洗脱的非对映体的光谱数据MS(m/e)＝436M+，149(100％)M+-CH(CH3)-NH-(2，6-二甲基-3-吡啶基)NMR(CDCl3)δ＝6.93和6.90(2d，各自1H，J＝8.2Hz)芳族H，吡啶6.76和6.53(2s，各自1H)芳族H，取代的苯基5.70(s，1H)NH4.20-3.70(m，4H)P-OCH2-CH3掩盖于4.20-3.70β-CH3.81(s，3H)Ph-OCH33.29(dxd，1H)α-CH2.44和2.29(2s，6H)2，6-二甲基-3-吡啶基2.21(s，3H)Ph-CH31.36和1.09(2t，6H)P-OCH2-CH31.30(d，3H，J＝6.5Hz)β-CH3。
第二个洗脱的非对映体的光谱数据MS(m/e)＝436M+，149(100％)M+-CH(CH3)-NH-(2，6-二甲基-3-吡啶基)NMR(CDCl3)δ＝6.90和6.71(2s，各自1H)芳族H，取代的苯基6.89和6.84(2d，各自1H，J＝8.2Hz)芳族H，吡啶5.71(s，1H)NH4.12-3.69(m，4H)P-OCH2-CH3掩盖于4.12-3.90β-CH
3.84(s，3H)Ph-OCH33.18(dxd，1H，J＝23.4和4.4Hz)α-CH2.41和2.28(2s，6H)2，6-二甲基-3-吡啶基2.25(s，3HH)Ph-CH31.38(d，3H，J＝6.1Hz)β-CH31.29和1.10(2t，6H)P-OCH2-CH3。
实施例29合成的化合物的小结表1中为式(Ia)的氨基膦酸酯类化合物(其中Z0、X1、X5、Y1、Y2和Y3为H，m＝0，n＝0时，指定为(Ia’))和式(Ib)的氨基膦酸酯类化合物(其中Z0、X1、X5、Y3为H，m＝0，n＝0时，指定为(Ib’))小结，可以根据前述方法制备式(Ia’)和(Ib’)化合物。
表1
表2中为式(Ia)的氨基膦酸酯类化合物(其中Z0为Me，X1和X5为H，n＝0时，指定为(Ia”))小结，可以根据前述方法制备该类化合物。
表2
实施例30生物数据A.Lp(a)降低活性1.体外数据测定式(I)化合物是否能够有效降低猕猴肝细胞的原代培养物产生apo(a)的能力。
试验方案根据C.Guguen-Guillouzo和A.Guillouzo的“肝细胞的分离和培养”(“Isolated和Cultured Hepatocytes”)(les editions InsermParis和John Libbey Eurotext London(1986))的第1-12页中的“成年和胎儿肝细胞制备方法”(“Methods for preparation of adult and fetalhepatocytes”)一文中所述的两步胶原酶灌注方法，由雄性成年猕猴的肝中分离肝细胞。
采用锥虫蓝染色测定细胞的存活率。然后将细胞以每2cm2中1.5-2.105个存活细胞的浓度接种于24孔组织培养板中，每孔中包括500μl含有10％胎牛血清的williams E组织培养液。将细胞于37℃的CO2培养箱(5％CO2)中、在20μM受试化合物的乙醇溶液存在下培养6-24小时。每一化合物采用四个孔。将烟酸和类固醇激素类化合物用作参照物以验证该测定体系，因为已知这些化合物在人中能够降低apo(a)。在只有乙醇存在下培养细胞作为对照细胞。
采用商业可获得的试剂盒，通过ELISA直接测定培养液中分泌的apo(a)的量。培养液中apo(a)浓度的变化以相对于对照板值的百分比表示。
结果当编号为1、5、6、7、13、14、15、17、18、19、20、22、33、35、36、37、38、39、40、42、43、44、47、48、49、50、51、53、55、57、59、61、62、68、71、73、77、81、82、83、85、86、87、88、89、92、93、94的化合物和实施例24、25、26和27的化合物的测定浓度为20μM时，它们可将apo(a)分泌量降低-19至-55％。
2.体内数据研究方案将体重为3-7kg的雄性猕猴分组，每组3-4只动物。在进行处理前，对它们的血浆Lp(a)进行监测两个月的时间以确定稳定的基础值。以50mg/kg/天的剂量经口管饲法给予受试化合物2周，在第7天和第14天测定Lp(a)。给药结束后，维持处理动物4周(该时间段可自由选择)，此时降低的血浆Lp(a)水平恢复至处理前的水平。该种对照为测定的Lp(a)降低是由受试化合物的药理活性所致提供了证据。在第1天和第7天或第14天，收集禁食过夜的血样于EDTA中，经高敏感的特异性ELISA试验测定Lp(a)。结果(每组3-4只动物的平均值)以给药前(第1天)的％表示。
结果在试验条件下检测选择的式(I)化合物的体内药理活性。编号为15、18、33、36、38、39、40和44的化合物可以将血浆Lp(a)降低-20％至-40％(相对于第1天给药前测定的第7天或第14天的变化值，％)。
在另外的研究中，对实施例11的化合物进行测定，剂量分别为12.5mg/kg/天和25mg/kg/天。结果发现这些化合物在12.5mg/kg剂量时可以将血浆Lp(a)降低-5％至-15％，在25mg/kg的剂量时可以降低-20％至-25％(相对于第1天给药前测定的第7天或第14天的变化值，％)。
B.胆甾醇降低活性研究方案将体重为3-7kg的雄性猕猴分组，每组3-4只动物。在进行处理前，对它们的血浆胆甾醇、LDL胆甾醇和apo B进行监测一个月的时间以确定稳定的基础值。以50mg/kg/天的剂量经口管饲法给予受试化合物2周，在第7天和第14天测定apo B、LDL胆甾醇和血浆总胆甾醇。给药结束后，维持处理动物4周(该时间段可自由选择)，此时胆甾醇恢复至处理前的水平。该种对照为测定的胆甾醇降低是由受试化合物的药理活性所致提供了证据。在第1天和第7天或第14天，收集禁食过夜的血样于EDTA中，经ELISA方法(Morwelldiagnostics)测定apo B，经免疫浊度法(Boehringer)测定LDL胆甾醇，并经酶促方法(CHOD-PAP，Boehringer)测定总血浆胆甾醇。结果(每组3-4只动物的平均值)以给药前(第1天)的％表示。
结果在所述试验条件下检测选择的式(I)化合物的体内药理活性。编号为15、18、38、36、39、40和44的化合物可以将apo B降低-28％至-42％，将LDL胆甾醇降低-14％至-22％，将血浆总胆甾醇降低-17％至-20％(相对于第1天给药前测定的第7天或第14天的变化值，％)。
权利要求
1.式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐 或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐 其中X1、X2、X3、X4和X5可以相同或不同，独立选自氢、羟基、羟甲基、C1-C3烷氧基甲基直链或支链C1-C8烷基、直链或支链C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、降冰片基、金刚烷基、氨基、被C1-C3烷基取代的伯氨基或仲氨基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)和硝基；或者X2可以与X3结合，或者X4可以与X5结合，形成5元或6元亚烷二氧基环，任选被C1-C4烷基取代；或者X4可以与X5结合形成5元或6元亚烷基环，任选被C1-C4烷基取代；R1和R2可以相同或不同，独立选自氢和直链或支链C1-C6烷基；B为CH2或CH2-CH2；n为零或1；Z0为H、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或C1-C4全氟烷基羰基；m为零或1-4的整数；Het为任选取代的杂芳基，含有至少一个氮原子；且对于式(Ia)的化合物而言，Y1、Y2和Y3独立选自氢和C1-C4烷基，而对于式(Ib)的化合物而言，Y3为氢或C1-C4烷基。
2.权利要求1的式(Ib)的化合物，其中所述化合物为Z-异构体、E-异构体或它们的混合物。
3.药物组合物，包括权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂。
4.权利要求1的化合物在制备用于生产用于降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)、降低血浆apo B和LDL胆甾醇和降低血浆总胆甾醇的药物中的用途。
5.权利要求4的用途，用于生产通过降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)而增加血栓溶解来治疗血栓形成的药物。
6.权利要求4的用途，用于生产通过降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)来治疗血管成形术后的再狭窄的药物。
7.权利要求4的用途，用于生产通过降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)来治疗动脉粥样硬化的药物。
8.权利要求4的用途，用于生产治疗高胆甾醇血的药物。
9.权利要求4的用途，用于生产通过降低血浆脱辅基蛋白质B和LDL胆甾醇来治疗动脉粥样硬化的药物。
10.权利要求4的用途，用于生产通过降低对抑制素类药物治疗具有抗性的患者的血浆胆甾醇来治疗动脉粥样硬化的药物。
11.权利要求4的用途，用于与降低胆甾醇合成的化合物如抑制素类药物一起来生产治疗动脉粥样硬化的药物。
12.权利要求1的化合物，选自(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二异丙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲氧基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲氧基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二异丙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二异丙基α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-N-(2-(4，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(4-甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(4-甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(4-甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-噻唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基噻唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(1，3，4-噻二唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(6-甲基哒嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(4-(1，3，5-三甲基吡唑基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(4-(1，3，5-三甲基吡唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-苯并噻唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二甲酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二甲酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(1，3-二甲基吡唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-异噁唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(5-甲基异噁唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(3-甲基异噁唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4-甲基噁唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4-甲基噻唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-苯基-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-氯苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(3-吡啶甲基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(2-(2-乙基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-甲基-α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-甲基-α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；和α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)-氨基吡啶基]-丙基膦酸二乙酯。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物(±)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸酯；(±)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸酯；(±)-二异丙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-3-(2，6-二甲基)吡啶基-氨基]-乙基膦酸酯；(±)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯；(+)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯及其磷酸二氢盐；和(-)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯及其磷酸二氢盐。
全文摘要
本发明涉及新的α－取代的－β－氨基乙基膦酸酯和α－取代的－β－氨基乙烯基膦酸酯衍生物以及它们在降低血浆apo(a)、Lp(a)、apo B、apo B相关的脂蛋白(低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白)和降低血浆总胆甾醇中的用途。
文档编号A61P3/00GK1489596SQ01816300
公开日2004年4月14日 申请日期2001年9月25日 优先权日2000年9月27日
发明者H·T·范, L·M·阮, V·V·迪普, R·阿佐莱, H·埃申霍夫, E·J·尼索尔, C·L·本特岑, R·J·伊费, H T 范, 伊费, 尼索尔, 昊舴, 本特岑, 衾, 迪普, 阮 申请人:艾雷克斯产品公司
技术领域：
本发明涉及取代的氨基乙基膦酸酯组合物及其在治疗中的用途。更具体地讲，本发明涉及新的α-取代的-β-氨基乙基膦酸酯衍生物和α-取代的-β-氨基乙烯基膦酸酯衍生物、制备它们的方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途，例如它们在降低血浆apo(a)和apo(a)相关的脂蛋白(脂蛋白(a)，即“Lp(a)”)、在降低血浆apo B和apo B相关的脂蛋白(低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白)以及在降低血浆总胆甾醇中的用途。
背景技术：
Lp(a)为LDL-样脂蛋白，其中的主要脂蛋白apo B-100与稀有糖蛋白脱辅基蛋白共价相连。apo(a)和apo B共价结合形成Lp(a)，该过程与血浆apo B浓度无关。但是，由于其结构与血纤蛋白溶酶原相似，所以apo(a)通过阻止血栓溶解而干扰正常的生理性血栓形成-止血过程(参见，如Biemond B J，Circulation 1997，96(5)1612-1615)。人们认为，Lp(a)的结构特征(在其结构中，LDL脂蛋白与apo(a)相连)使得其具有导致动脉粥样硬化和形成血栓的性质。
Lp(a)水平升高与发生动脉粥样硬化、冠状心脏病、心肌梗塞、脑栓塞、气囊血管成形术后的再狭窄和中风。最近进行的流行病学研究结果为血浆Lp(a)浓度与心脏病发病率具有正相关性提供了临床证据(Bostom等，Journal of American Medical Association 1996，276，第544-548页)。
Lp(a)浓度超过20-30m/dl的患者发生心脏病和中风的风险显著增加。目前尚不存在有效降低Lp(a)的治疗方法，这是因为降低胆甾醇的药物如HMGCoA还原酶抑制剂并不能降低血浆Lp(a)的浓度。唯一能够降低Lp(a)浓度的化合物为烟酸，但是必需以高剂量使用才具有活性，同时高剂量产生了人们不能接受的副作用。因此，未能满足人们对有效降低高水平的Lp(a)的治疗药物的需要。
国际专利申请WO 97/20307、WO 98/28310、WO 98/28311和WO98/28312(Symphar，SmithKline Beecham)描述了一系列的α-氨基膦酸酯类化合物，它们具有降低Lp(a)的活性。但是，人们仍然需要进一步开发具有降低Lp(a)活性的化合物。
发明概述在第一个方面，本发明提供式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐 或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐 其中X1、X2、X3、X4和X5可以相同或不同，独立选自氢、羟基、羟甲基、C1-C3烷氧基甲基、直链或支链C1-C8烷基、直链或支链C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、降冰片基、金刚烷基、氨基、被C1-C3烷基取代的伯氨基或仲氨基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)和硝基；或者
X2可以与X3结合，或者X4可以与X5结合，形成5元或6元亚烷二氧基环，任选被C1-C4烷基取代；或者X4可以与X5结合形成5元或6元亚烷基环，任选被C1-C4烷基取代；R1和R2可以相同或不同，独立选自氢和直链或支链C1-C6烷基；B为CH2或CH2-CH2；n为零或1；Z0为H、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或C1-C4全氟烷基羰基；m为零或1-4的整数；Het为任选取代的杂芳基，含有至少一个氮原子；且对于式(Ia)的化合物而言，Y1、Y2和Y3独立选自氢和C1-C4烷基，而对于式(Ib)的化合物而言，Y3为氢或C1-C4烷基。
式(Ib)化合物可以为Z-异构体、E-异构体或它们的混合物。
本发明的化合物包括(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二异丙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)氨基]-乙基膦酸二异丙酯；(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲氧基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲氧基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；
α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二异丙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二异丙基α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(4-甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(4-甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(4-甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-噻唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基噻唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(1，3，4-噻二唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(6-甲基哒嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(4-(1，3，5-三甲基吡唑基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(4-(1，3，5-三甲基吡唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-苯并噻唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二甲酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二甲酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(1，3-二甲基吡唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-异噁唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(5-甲基异噁唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(3-甲基异噁唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4-甲基噁唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4-甲基噻唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-苯基-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-氯苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；
α-(4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(3-吡啶甲基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(2-(2-乙基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-甲基-α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-甲基-α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；和α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)-氨基吡啶基]-丙基膦酸二乙酯。
本发明的化合物还包括下列外消旋物和对映体(±)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸酯；(±)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸酯；(±)-二异丙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-3-(2，6-二甲基)吡啶基-氨基]-乙基膦酸酯；(±)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯；和(+)和(-)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯，特别是(+)-对映体，及其药学上可接受的盐，特别是磷酸二氢盐。
一方面，本发明提供药物组合物，该组合物包括式(Ia)或式(Ib)的化合物以及药学上可接受的赋形剂。在下文中，将式(Ia)化合物和式(Ib)化合物通称为式(I)化合物。
本发明还提供式(I)化合物的治疗用途。一方面，本发明提供降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)、降低血浆apo B和LDL胆甾醇以及降低血浆总胆甾醇的方法。本发明还进一步包括下列方法通过降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)而增加血栓溶解来治疗血栓形成的方法；通过降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)来治疗血管成形术后的再狭窄的方法；通过降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)或通过降低血浆脱辅基蛋白B和LDL胆甾醇从而预防和/或治疗动脉粥样硬化的方法；预防和/或治疗高胆甾醇血的方法；通过降低对抑制素类药物治疗具有抗性的患者的胆甾醇治疗和/或预防动脉粥样硬化的方法和通过与降低胆甾醇合成的化合物如抑制素类药物联合预防和/或治疗动脉粥样硬化的方法。
发明详述本发明涉及式(I)化合物以及它们在降低血浆apo(a)、Lp(a)、apoB、apo B相关的脂蛋白(低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白)和降低血浆总胆甾醇中的用途。
对于式(I)化合物而言，在优选的实施方案中，X1为氢或甲基，X2为甲氧基、乙氧基、甲基或羟基，X3为氢，羟基、甲氧基、甲基、乙基或羟甲基，X4为氢、甲氧基或甲基，且X5为氢。在优选的方案中，X2为甲氧基，X3为羟基，且X4为甲基或甲氧基，优选甲基。优选，n为零，由此(B)n直接为键。优选R1和R2为C1-C3烷基，更优选C2或C3烷基，特别是R1和R2独立为乙基或异丙基。优选m为零。优选，Y1、Y2和Y3独立选自氢或C1-C4烷基，更优选在式(Ia)化合物中，Y2和Y3分别为氢，而在式(Ib)化合物中，Y3为氢。
在本文中，除另外指明外，术语“杂芳基”指在每个环中含有多至四个杂原子的单环或稠环，所述杂原子选自氧、氮和硫，所述环可以是未取代的，也可以是被如多至四个取代基取代的。每个环适合具有4-7个、优选5或6个环原子。稠合环系可以包括碳环，并且应仅包括一个杂芳基环。
Het的代表性示例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三嗪基和咪唑基，这些基团可以是未取代的，也可以是被如多至四个取代基(如吡啶基和苯并噻唑基)、三个取代基(嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基)、两个取代基(噻唑基、异噁唑基、三嗪基和咪唑基)或一个取代基(噻二唑基)取代的，所述取代基可以相同，也可以不同，选自直链或支链C1-C4烷基或烷氧基、羟基、羟甲基、卤素(F、Cl、Br、I)或任选被C1-C4烷基取代的氨基。优选吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、吡唑基或三嗪基为未取代的，或者被下列基团取代的甲基、甲氧基、二甲氧基或二甲基。Het的优选示例为2，6-二甲基吡啶基和吡嗪基。
本发明中采用的药学上可接受的盐包括由Berge等在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中述及的那些盐。可以由无机酸和有机酸形成此类盐。这些酸的代表性示例包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、扑酸、琥珀酸、双亚甲基水杨酸(bismethylenesalicylic acid)、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣糠酸、乙醇酸(glycolic acid)、p-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
可以理解，本发明的部分化合物，特别是式(Ia)的化合物，可能包括一个或多个手性中心，因此这些化合物可能以立体异构体形式存在，包括非对映体和对映体。本发明包括所有此类立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋物。本发明的式(Ib)化合物包括单独的E-非对映体和Z-非对映体以及它们的混合物。
因为本发明的化合物，具体而言为式(Ia)化合物和式(Ib)化合物(通称为式(I)化合物)是用于药物组合物中，所以可以理解，这些化合物均是以基本纯的形式提供的，例如，它们的纯度至少为50％、更适合至少为75％，并优选至少为95％(其中％是基于重量计)。式(I)化合物的不纯的制剂可以用于制备用于药物组合物中的更纯形式的化合物。尽管本发明的中间体化合物的纯度不是关键，但是可以容易地理解，对于式(I)化合物而言，优选基本纯形式的化合物。还优选，在可能时，以结晶形式制备本发明的化合物。
当使本发明的某些化合物从有机溶剂中结晶或重结晶时，结晶产物中可能存在结晶溶剂。因此，本发明也包括此类溶剂合物。同理，本发明的某些化合物可以从含水溶剂中结晶或重结晶，在这种情况下，形成水合物。所以，本发明还包括化学计算量的水合物以及含有可变量水的化合物，这些可变量的水可能是由操作过程如冷冻干燥产生的。此外，不同的结晶条件可能导致产生结晶产物的不同多晶型物。本发明也包括式(I)化合物的所有多晶型物。
本发明还涉及这样一个人们出乎意料的发现，即式(I)化合物可以有效减少猕猴体外产生apo(a)和体内产生Lp(a)。将该动物属选作动物模型是由于它们的Lp(a)与人Lp(a)具有类似的免疫学性质，具有几乎相同的血浆浓度频率分布，参见例如，N.Azrolan等的J.Biol.Chem.，266，13866-13872(1991)。在体外测定中，发现式(I)化合物可以减少apo(a)的分泌，该物质是由猕猴肝细胞的原代培养物以游离形式分泌的。采用相同属动物进行体内研究也证实了这些结果，即式(I)化合物可以有效降低Lp(a)。因此，本发明的化合物可以用于降低人的apo(a)和Lp(a)，并由此提供治疗作用。
所以，在另外一个方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗中的用途，特别是作为Lp(a)降低药物的用途。血浆和组织中Lp(a)水平的升高与加速的动脉粥样硬化、平滑肌细胞增殖异常和血栓形成增加有关，并以疾病状态表现，如冠状心脏病、外周动脉疾病、间歇性跛行、血栓症、血管成形术后的再狭窄、颅外颈动脉粥样硬化、中风和心脏移植后发生的动脉粥样硬化。
此外，还发现本发明的化合物具有有效降低胆甾醇的性能。所以，在猕猴中进行了研究，表明本发明的化合物可以降低血浆总胆甾醇，特别是LDL胆甾醇。目前，人们已经确知，高水平的LDL胆甾醇是诱发动脉粥样硬化疾病的主要风险因素。另外，还表明本发明的化合物可以降低脱辅基蛋白B(apo B)的水平，该蛋白为LDL的主要蛋白，并且是LDL受体的主要配体。这种使apo B和apo B相关的LDL降低的机制并不涉及对胆甾醇合成的抑制作用，所述抑制作用是抑制素类药物作用的机制。由此可以看出，本发明的化合物可以用于降低对抑制素类药物治疗具有抗性的患者的胆甾醇，但是反过来，本发明的化合物在对抑制素类药物治疗产生响应的患者中能产生降低胆甾醇的协同作用。
所以，本发明的化合物可以在治疗中用作降低胆甾醇的药物。此外，由于式(I)化合物具有降低血浆Lp(a)和血浆胆甾醇双重作用，所以它们在治疗中可以用于预防和/或治疗急性和慢性动脉粥样硬化。
本发明的化合物还可以与其他抗高血脂、抗动脉粥样硬化、抗糖尿病、抗心绞痛、抗炎或抗高血压的药物联合用于预防和/或治疗上述疾病。上述药物的示例包括胆甾醇合成抑制剂，如抑制素类药物(例如阿伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和ZD 4522(也称为S-4522，Astra Zeneca))、抗氧剂如普罗布考、胰岛素敏化剂如PPARγ活化剂(例如G1262570(Glaxo Wellcome))以及格列酮类化合物，例如rosiglitazone(Avandia，SmithKlineBeecham)、曲格列酮和吡格列酮，钙通道拮抗剂和抗炎药物如NSAID。
在将本发明的化合物用于治疗时，一般是以标准药物组合物的形式给予。因此，根据本发明的另一个方面，本发明提供药物组合物，该组合物包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。适当的赋形剂和载体是本领域公知的，并且可以根据所需的给药途径和标准的药学实践进行选择。例如，可以以下列口服剂型给予所述组合物片剂，含有诸如淀粉或乳糖之类的赋形剂；胶囊剂、ovules或锭剂，这些剂型可以为单独药物的形式，也可以为与赋形剂的混合物；或者为含有矫味剂或着色剂的酏剂或悬浮剂。当然，也可以胃肠外注射给药，例如，通过静脉、肌内或皮下注射给药。在胃肠外给药时，最好采用无菌水溶液，该溶液可以含有其他物质，如含有足量的盐或葡萄糖以使该溶液与血液等渗。对于剂型以及有效剂量的选择应特别根据所治疗的疾病进行调整。给药的形式和剂量在本领域技术人员知识范围内。
当用于口服给药时，可以将活性的式(I)化合物及其药学上可接受的盐配制为液体剂型，如糖浆剂、悬浮液或乳剂，也可以配制为固体剂型，如片剂、胶囊剂和锭剂。液体剂型通常由化合物或其药学上可接受的盐在适当的液体载体如乙醇、甘油、非水溶剂(例如聚乙二醇)、油或水中的悬浮液或溶液组成，所述悬浮液或溶液中加入悬浮剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。可以采用常规用于配制固体制剂的任何适当的药用载体来制备片剂形式的组合物。此类载体的示例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。同样，可以采用常规的包囊方法来制备胶囊剂形式的组合物。例如，首先采用标准的载体制备含有活性组分的小球，然后将其填充于硬明胶胶囊中；或者，可以采用任何适当的药用载体如水化树胶(aqueous gum)、纤维素、硅酸盐或油制备分散液或悬浮液，然后将所述分散液或悬浮液填充于软明胶胶囊中。
常规的胃肠外组合物由化合物或药学上可接受的盐的无菌液体载体或胃肠外可接受的油(如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)的溶液或悬浮液组成。另外，也可以将该溶液冷冻干燥，在给药前即刻再用适当的溶剂复制。典型的栓剂包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐(当以该种形式给药时，它们具有活性)和粘合剂和/或润滑剂，如聚二醇、明胶、可可油或其他低熔点植物或合成蜡或脂肪。所述化合物最好为单位剂型，如片剂或胶囊剂。
用于口服给药的每个剂量单位最好含有1-250mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，对于胃肠外给药，则含有0.1-25mg，所述量是以游离碱形式计。
本发明的化合物通常是以日剂量方案给予患者。对于成年患者而言，日剂量可以为，如口服剂量为1mg-500mg、优选1mg-250mg，对于静脉、皮下或肌内给药而言，剂量为0.1mg-100mg、优选0.1-25mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述量是以游离碱形式计，每日给予所述化合物1-4次。
本发明还涉及制备新的式(I)的α-取代的-β-氨基乙基膦酸酯衍生物的方法，将在下面对此进行描述。
可以通过下面的方法制备式(Ib)化合物用式(III)H2N-(CH2)m-Het(III)的胺(在该胺中，m和Het与前述定义相同)处理式(II)的膦酸酯 其中Y1、X1、X2、X3、X4、X5、B、n、R1和R2与前述定义相同，Y4为氢或C1-C4烷基。
可以采用数种方法进行(II)和(III)之间的偶合反应。在第一种变通方法中，在亚胺形成条件下，使膦酸酯(II)与胺(III)进行缩合。该缩合反应适合在有催化剂或者无催化剂存在下、在溶剂如乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、乙醇或冰乙酸中进行。适当的催化剂包括分子筛、硫酸镁、原甲酸三烷酯、酸(如冰乙酸、对-甲苯磺酸、亚硫酰氯、四氯化钛、三氟化硼醚合物)或碱(如碳酸钾)。该反应适合在0℃-所采用的溶剂沸点之间的温度范围内进行。特别有利的方法包括加热回流等摩尔量的膦酸酯(II)和胺(III)的甲苯混合物，同时在迪安-斯达克装置中去除水。另一种变通方法包括在室温至沸点之间的温度范围内、优选40℃下，加热等摩尔的(II)和(III)的冰乙酸混合物。在第三种变通方法中，膦酸酯(II)和胺(III)之间的反应是在氢和催化剂存在下在氢化装置中进行。适当的催化剂包括阮内镍，适当的溶剂包括乙酸，适当的氢化条件包括大气压和室温。
前述的前两种式(II)的膦酸酯和式(III)的胺的缩合方法的变通方法均可以得到式(Ib)化合物。可以采用柱层析和重结晶分离两种异构体。根据这些异构体中烯烃质子的吸收特征，可以采用分光光度法、MS、特别是NMR证实这些异构体的结构。在(Z)-异构体中，烯烃质子具有大的偶合常数，J约为40-43Hz，这是由于反式H-C＝C-P偶合所致。而在(E)-异构体中，该值要小得多，J＝15Hz，这是由于顺式H-C＝C-P偶合所致。
可以通过使式(Ib)化合物的双键还原来制备其中Y2和Y3之一为氢的式(Ia)化合物。方便的还原方法为采用活性炭吸附的钯或铂作为催化剂、在溶剂如乙醇或乙酸中、在1-4atm和室温-40℃温度范围内进行催化氢化。该还原反应也可以采用氢化物试剂复合物如硼氢化钠或氰基硼氢化钠在极性溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇中、在室温至回流温度下进行。另外的方便的还原方法为采用锌改性的氰基硼氢化钠试剂(该试剂衍生自2∶1摩尔比的NaBH3CN∶ZnCl2混合物)、在选自乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和甲醇的溶剂中、在室温至回流温度下进行，可以通过加入选自乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇或正丁醇的高沸点溶剂并加热回流得到的混合物来加速该反应的进行。
可以通过下列方法制备式(II)的膦酸酯使相应的式(IV)膦酸酯
在该式中，Y1、X1、X2、X3、X4、X5、B、n、R1和R2与前述定义相同，与甲酸乙酯反应(如果Y4为氢)或者与羧酸衍生物Y4-CO-T反应(其中Y4为前述定义的C1-C4烷基，T为O-(C1-C4烷基)、卤素(F、Cl、Br、I)或-OOY4(其中Y4为C1-C4烷基)在碱性条件下进行反应。适当的条件包括使所述膦酸酯(IV)与强碱如正丁基锂或二异丙基氨化锂在溶剂如四氢呋喃中在-78℃-0℃进行反应。
由相应的式(IV)化合物(其中Y1为氢)，通过烷基化反应可以容易地制备其中Y1为C1-C4烷基的式(IV)化合物，例如采用正丁基锂和C1-C4烷基碘化物的组合，需要时，对苯环上的任一羟基进行保护。
当X1、X2、X3、X4、X5中任一取代基为羟基(活性酚羟基)时，对此羟基进行保护比较有益，如此可以避免不需要的副反应，否则在采用的强碱性反应条件下，会发生这些副反应。保护羟基的特别有效的方法是将其转化为烷基甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基醚(Me3Si醚，即Tms醚)或叔丁基二甲基甲硅烷基醚(tBuMe2Si醚即Tbs醚)。本发明的构成部分为将包括羟基的式(IV)的膦酸酯转化为相应的Tbs醚。适当保护反应条件为在咪唑存在下、在二甲基甲酰胺中采用叔丁基二甲基甲硅烷基氯。然后，使Tbs保护的式(IV)膦酸酯在强碱性条件下经历与甲酸乙酯(如果Y4为氢)或羧酸衍生物(如果Y4为C1-C4烷基)的加成反应，从而形成Tbs保护的膦酸酯(V)。然后，通过采用本领域技术人员确知的氟化物试剂脱除Tbs保护基团，得到其中取代基X1、X2、X3、X4、X5中任意基团可以是羟基的膦酸酯(II)。适当的脱保护反应条件包括使Tbs保护的化合物与氟化四丁基铵在冰乙酸中反应。
但是，此类保护反应并不总是需要的，可以通过采用相当的碱来解决活性酚羟基这个问题，并且最后经酸处理再将“酚盐”转化为“酚”。
根据明确制订的方法，由商业可获得的化合物，可以制备式(IV)膦酸酯。
将在下面的实施例中对本发明进行进一步描述，这些实施例是用于说明本发明，而不是用于限制本发明的范围。在本申请中采用的缩写如下在各个表中，“n”代表正，“i”代表异，“s”代表仲，“t”代表叔。在说明书给出的NMR光谱中，分别采用“s”代表单峰，“d”代表双峰，“dd”代表双双峰，“t”代表三峰，“q”代表四重峰，“m”代表多重峰。TsOH代表对-甲苯磺酸一水合物。温度以摄氏度表示，熔点未经校正。
实施例中所示的化合物的结构是采用红外光谱(IR)、质谱(MS)和核磁共振光谱(NMR)验证的。采用薄层层析、气液或高效液相层析检测化合物的纯度。
实施例实施例1(Z)-和(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯 (Z)-异构体 (E)-异构体将溶于150ml乙醇中的2，6-二甲氧基苯酚(70g，0.45mol)滴加至甲醛(68.5ml 37.5％水溶液，0.91mol)和二甲胺(148ml的40％水溶液，1mol)中，并将产生的混合物回流4小时。蒸发乙醇，使残留物分配于水和二氯甲烷之间，经硫酸镁干燥有机相，并蒸发，得到95g(99％)白色固体，mp＝78-80℃。向如此获得的二甲基(3，5-二甲氧基-4-羟基苄基)胺(95g，0.45mol)的二氧杂环己烷溶液(600ml)中加入碘甲烷(61ml，0.98mol)，并将产生的混合物回流2小时。滤出形成的固体，用二氧杂环己烷洗涤，得到156g(99％)三甲基(3，5-二甲氧基-4-羟基苄基)碘化铵。将该产物悬浮于600ml二甲苯中，滴加亚磷酸三乙酯(110ml，0.66mol)，并将产生的混合物回流16小时。滤出形成的固体，真空蒸发溶剂和过量的亚磷酸酯，得到(3，5-二甲氧基-4-羟基苄基)膦酸二乙酯，为粘的油状物(130g，97％)。
将咪唑(58.2g，0.86mol)逐份加至充分搅拌的前述化合物(130g，0.43mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(96.5g，0.64mol)的400ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)混合物中，于室温下继续搅拌16h。将该混合物倾至保持于0℃的水中，向其中加入25％氢氧化铵溶液至pH为7。用二氯甲烷萃取水相，经硫酸镁干燥有机相。蒸发溶剂，得到170g(95％)(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，5-二甲氧基苄基)膦酸二乙酯，为深色油状物。在氮气环境下，将正丁基锂(764ml，1.6M的己烷溶液，1.22mol)滴加至保持于-78℃的420ml无水THF中。加入二异丙基胺(123g，1.22mol)，于-78℃将该混合物搅拌15分钟，然后滴加(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，5-二甲氧基苄基)膦酸二乙酯(170g，0.41mol)的50ml无水THF溶液。于-78℃搅拌15分钟后，加入甲酸乙酯(75.4g，1.02mol)，将产生的混合物于-78℃搅拌1小时。经GLC对反应物样品进行检测表明，甲硅烷基化膦酸酯已经完全反应，使反应温度升至-30℃，然后用饱和的氯化铵溶液进行水解。用乙醚萃取骤冷的反应混合物，经硫酸镁干燥醚萃取物，过滤并蒸发至干，得到α-甲酰基(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，5-二甲氧基苄基)膦酸二乙酯，为米色固体(180g，99％)。将该化合物(180g，0.41mol)和氟化四丁基铵三水合物(TBAF)(513g，1.63mol)置于400ml THF中，向其中滴加冰乙酸(293g，4.89mol)。于20℃搅拌过夜后，经GLC检测表明，Tbs保护的化合物已经完全反应。用二氯甲烷萃取反应混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥。经柱层析纯化蒸发的萃取物的残留物(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇)。由纯的组分得到95g(71％)α-甲酰基(3，5-二甲氧基-4-羟基苄基)膦酸二乙酯，为油状物。
向置于氢化容器中的前述化合物(15g，45mmol)和3-氨基吡啶(4.15g，45mmol)的120ml乙酸混合物中小心加入120ml阮内镍的水悬浮液，在Parr装置上将得到的混合物氢化16小时。滤除催化剂，用二氯甲烷萃取溶液，用碳酸氢盐溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥。蒸发后的残留物经柱层析纯化(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇)，得到2g(11％)(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯和11g(60％)(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
理化数据和光谱数据(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
Mp＝173-174℃.(石油醚/乙醇)MS(m/e)＝408(100％)M+，270M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝9.89(d，1H，J＝13Hz)N-H8.36，8.21，7.27-7.19(4m，各自1H)芳族H，3-吡啶基7.5(dd，1H，J＝13和41Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡啶6.61(s，2H)芳族H，取代的苯基5.66(s，1H)OH4.2-4.0(m，4H)P-O-CH2-CH33.91(s，6H)Ph-OCH31.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
Mp＝201-203℃.(石油醚/乙醇)MS(m/e)＝408(100％)M+，270M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝8.2，7.32和7.22(3m，总共4H)芳族H，3-吡啶基7.7(dd，1H，J＝13和15Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡啶6.58(d，各自1H，J＝2Hz)芳族H，取代的苯基6.49(d，1H，J＝13Hz)N-H5.76(s，1H)OH4.15-4.05(m，4H)P-O-CH2-CH33.90(s，6H)Ph-OCH31.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例2α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将氰基硼氢化钠(7.7g，123mmol)加至溶于50ml乙酸的(Z)-和(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯(10g，24.5mmol)混合物中，于室温下将该混合物搅拌72小时。用10％氢氧化钠溶液中和该混合物，用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发。柱层析纯化(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇)，得到3g(30％)目标化合物。
理化数据和光谱数据Mp 152-154℃.(石油醚/乙醇)MS(m/e)＝410M+，304(100％)M+-CH2-NH-C5H4N
NMR(CDCl3)δ＝8.0，7.10和6.88(3m，总共4H)芳族H，3-吡啶基6.56(d，J＝2Hz，2H)芳族H，取代的苯基5.86(s，1H)OH4.2-3.9(m，4H)P-O-CH2-CH33.87(s，6H)Ph-OCH33.8-3.55(m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶3.34-3.24(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶1.35和1.14(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例3(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯 (Z)-异构体 (E)-异构体步骤1二甲基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)胺将溶于150ml乙醇中的2-甲氧基-6-甲基苯酚(70g，0.51mol)滴加至甲醛(76.5ml，37.5％水溶液，1.01mol)和二甲胺(165ml，40％水溶液，1.12mol)的混合物中，将产生的混合物回流4小时。蒸发乙醇，使残留物分配于水和二氯甲烷之间，经硫酸镁干燥有机相，蒸发，得到98g(99％)小标题化合物，为白色固体。
步骤2碘化三甲基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)铵向二甲基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)胺(98g，0.50mol)的二氧杂环己烷溶液(600ml)中加入碘甲烷(69ml，1.11mol)将产生的混合物回流2小时。滤出形成的固体，用二氧杂环己烷洗涤，得到165g(98％)碘化三甲基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)铵。
步骤3(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯将步骤2中获得的碘化物(165g，0.49mol)悬浮于600ml二甲苯中，滴加亚磷酸三乙酯(122ml，0.70mol)，并将产生的混合物回流16小时。滤出形成的固体，真空蒸发溶剂和过量的亚磷酸酯，得到(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯，为粘的油状物(128g，95％)。
步骤4-aα-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯将咪唑(60.3g，0.89mol)逐份加至充分搅拌的前述化合物(128g，0.44mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(100g，0.66mol)的400ml DMF混和液中，于室温下继续搅拌16小时。将该混合物倾至保持于0℃的水中，向其中加入25％氢氧化铵溶液至pH为7。用二氯甲烷萃取水相，经硫酸镁干燥有机相。蒸发溶剂，得到178g(100％)(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯，为深色油状物。在氮气环境下，将正丁基锂(830ml，1.6M的己烷溶液，1.33mol)滴加至保持于-78℃的420ml无水THF中。加入二异丙基胺(134g，1.33mol)，于-78℃将该混合物搅拌15分钟，然后滴加(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(178g，0.44mol)的50ml无水THF溶液。于-78℃搅拌15分钟后，加入甲酸乙酯(82g，1.11mol)，将产生的混合物于-78℃搅拌1小时。经GLC对反应物样品进行检测表明，甲硅烷基化膦酸酯已经完全反应，使反应温度升至-30℃，然后用饱和的氯化铵溶液进行水解。用乙醚萃取骤冷的反应混合物，经硫酸镁干燥醚萃取物，过滤并蒸发至干，得到α-甲酰基(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯，为米色固体(175g，92％)。将该化合物(175g，0.41mol)和TBAF(513g，1.63mol)置于400ml THF中，向其中滴加冰乙酸(293g，4.89mol)。于20℃搅拌过夜后，经GLC检测表明，Tbs保护的化合物已经完全反应。用二氯甲烷萃取反应混合物，用饱和的碳酸氢盐溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥。经柱层析纯化蒸发的萃取物的残留物(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇)。由纯的组分得到96g(75％)α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯，为棕色油状物。从甲基叔丁基醚中结晶后得到白色固体，mp85-86℃。
步骤4-bα-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(步骤4-a的另外方法)将(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(26g，0.090mol)的THF(650ml)溶液冷却至-70℃。用15分钟，加入正丁基锂溶液(90ml，2.5M的己烷溶液，0.225mol)，将产生的稠的悬浮液再于-70℃搅拌30分钟。用10分钟加入甲酸乙酯(30ml，0.37mol)的THF(50ml)溶液，于-70℃再搅拌该混合物10分钟，然后加入饱和的氯化铵水溶液(600ml)，使该混合物温热至室温，加入乙醚和水，用盐水洗涤有机相，然后经硫酸镁干燥。蒸发萃取物后得到的残留物经柱层析纯化(硅胶，乙酸乙酯)。由纯的组分得到24g(84％)α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯，为棕色油状物。
步骤5(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯使α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(20g，63mmol)和2，6-二甲基-3-氨基吡啶(7.5g，62mmol)的120ml乙酸混合物温热至40℃4小时。先用20％氢氧化钠中和冷却的溶液，然后用饱和的碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥。蒸发后得到的残留物经柱层析纯化(硅胶，9/1AcOEt/MeOH)，得到10g(39％)(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯和11.5g(44％)(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯。
理化数据和光谱数据(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯Mp＝136-138℃.(石油醚/乙醇)
MS(m/e)＝420(100％)M+，282M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝9.87(d，1H，J＝13Hz)N-H7.45(dd，1H，J＝13和41.5Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡啶7.16和6.94(2d，J＝9Hz，2H)芳族H，3-吡啶基6.8和6.7(2s，2H)芳族H，取代的苯基5.66(s，1H)OH4.2-4.0(m，4H)P-O-CH2-CH33.89(s，3H)Ph-OCH32.56和2.48(2s，总共6H)Py-CH32.27(1s，3H)Ph-CH31.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯Mp＝136-138℃.(石油醚/乙醇)MS(m/e)＝420(100％)M+，282M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝7.66(dd，1H，J＝13和15Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡啶7.32和6.96(2d，J＝9Hz，2H)芳族H，3-吡啶基6.78和6.77(2s，2H)芳族H，取代的苯基6.43(d，1H，J＝13Hz)N-H5.84(s，1H)OH4.14-4.04(m，4H)P-O-CH2-CH33.88(s，3H)Ph-OCH32.45和2.28(2s，总共6H)Py-CH32.26(1s，3H)Ph-CH31.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例4α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将10％活性钯炭(10g)加至溶于50ml乙酸中的(Z)-和(E)-二乙基-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯(28g，61mmol)混合物中，于室温下，将该混合物在大气压下、在Parr装置上氢化72小时。用10％氢氧化钠溶液中和该混合物，用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发。经柱层析纯化(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇和9/1 AcOEt/EtOH)，得到16g(62％)目标化合物，为粘的油状物，缓慢固化。用石油醚研磨后得到无色固体，mp＝82-85℃。从甲基叔丁基醚中重结晶得到无色固体，mp＝93.0-93.5℃。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝422M+，288M+-CH2-NH-C7H8N，135(100％)NMR(CDCl3)δ＝6.90和6.83(2d，J＝9Hz，2H)芳族H，3-吡啶基6.73和6.86(2m，2H)芳族H，取代的苯基5.76(宽峰，1H)N-H5.3(s，1H)OH4.2-3.9(m，4H)P-O-CH2-CH33.85(s，3H)Ph-OCH33.85-3.75和3.58-3.46(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶3.31-3.21(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶2.42和2.23(2s，总共6H)Py-CH32.18(1s，3H)Ph-CH3
1.33和1.15(2t，J＝7Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3。
实施例5(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯 (Z)-异构体 (E)-异构体将溶于90ml甲苯中的α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(11.4g，36.2mmol)、氨基吡嗪(3.45g，36.2mmol)和5mg对甲苯磺酸一水合物(TsOH)混合物回流8小时，其中容器与迪安-斯达克装置相连。蒸发溶剂至干，残留物经柱层析纯化(硅胶，95/5二氯甲烷/甲醇)，得到4.5g(11.5mmol，32％)(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯和0.5g(1.3mmol，4％)(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
理化数据和光谱数据(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯Mp＝136-138℃。
MS(m/e)＝393M+，256(100％)M+-PO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝10.48(d，1H，J＝12Hz)N-H8.22(dd，1H，J＝12和43Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡嗪8.15，8.12和8.05(3m，各自1H)芳族H，吡嗪基6.82和6.78(2s，2H)芳族H，取代的苯基
5.7(s，1H)OH4.2-4.0(m，4H)P-O-CH2-CH33.89(s，3H)Ph-OCH32.27(1s，3H)Ph-CH31.31(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
Mp＝174-176℃。
MS(m/e)＝393M+，256(100％)M+-PO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝8.13，8.12和8.09(3m，总共3H)芳族H，3-吡嗪约8.15(Ph)(P)C＝CH-NH-吡啶6.93(d，1H，J＝13Hz)N-H6.73和6.70(2s，各自1H)芳族H，取代的苯基5.86(s，1H)OH4.16-4.06(m，4H)P-O-CH2-CH33.88(s，6H)Ph-OCH32.28(1s，3H)Ph-CH31.31(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例6α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将硼氢化钠(2.9g，76mmol)小心加至溶于60ml乙醇中的含有6g(15.3mmol)约4/1的(Z)-/(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯混合物中。回流24小时后，再加入硼氢化钠(2.9g)，将产生的混合物再回流24小时。蒸发乙醇，使残留物分配于二氯甲烷和水之间，干燥有机相并蒸发。蒸发后的残留物经柱层析纯化(SiO2，9/1 AcOEt/MeOH)，得到1.2g(22％)目标化合物。
理化数据和光谱数据mp＝126-128℃。
MS(m/e)395M+，288(100％)M+-CH2-NH-C4H3NNMR(CDCl3)δ＝7.98(m，1H)，7.83(m，1H)和7.80(d，1H，J＝3Hz)芳族H，吡嗪6.74和6.70(m，2H)芳族H，取代的苯基5.73(s，1H)OH4.99(t，1H)N-H4.15-3.94(m，4H)P-O-CH2-CH33.87-3.74(m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪3.85(s，3H)Ph-OCH33.40-3.30(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪2.23(1s，3H)Ph-CH31.32和1.16(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例7(Z)-和(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯 (Z)-异构体 (E)-异构体将溶于90ml甲苯中的α-甲酰基(3，5-二甲氧基-4-羟基苄基)膦酸异丙酯(12.0g，33.3mmol)、2-氨基嘧啶(3.17g，33.3mmol)和5mgTsOH回流8小时，其中容器与迪安-斯达克装置相连。蒸发溶剂至干，残留物经柱层析纯化(硅胶，9/1 AcOEt/MeOH和95/1二氯甲烷/甲醇)，得到4.1g(9.4mmol，28％)(Z)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-2-(嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯和0.7g(1.6mmol，5％)(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
理化数据和光谱数据(Z)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯Mp＝121-122℃。
MS(m/e)＝437M+，272(100％)M+-HPO3iPr2。
NMR(CDCl3)＝δ＝10.6(d，1H，J＝12Hz)N-H8.42(d，J＝5Hz，2H)和6.79(t，J＝5Hz，1H)芳族H，2-嘧啶8.22(dd，1H，J＝12和43 Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-嘧啶6.71(d，J＝2Hz，2H)芳族H，取代的苯基5.54(s，1H)OH4.74-4.64(m，2H)P-O-CH2-(CH3)2
3.90(s，6H)Ph-OCH31.36和1.20(2d，J＝6Hz，总共12H)P-O-CH2-(CH3)2。
(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯Mp＝168-170℃。
MS(m/e)＝437M+，272(100％)M+-HPO3iPr2。
NMR(CDCl3)＝δ＝8.41(d，J＝5Hz，2H)和6.81(t，J＝5Hz，1H)芳族H，2-嘧啶8.33(dd，1H，J＝13和16Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-嘧啶7.55(d，1H，J＝13Hz)N-H6.61(d，J＝2Hz，2H)芳族H，取代的苯基4.75-4.65(m，2H)P-O-CH2-(CH3)23.82(s，6H)Ph-OCH31.32和1.26(2d，J＝6Hz，总共12H)P-O-CH2-(CH3)2。
实施例8α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二-异丙酯 将溶于60ml异丙醇中的硼氢化钠(0.65g，17.2mmol)小心加至含有1.5g(3.43mmol)(Z)-/(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物中。回流56小时后，蒸发异丙醇，使残留物分配于二氯甲烷和水之间，干燥并蒸发有机相。蒸发后的残留物经柱层析纯化(SiO2，9/1 AcOEt/MeOH)，得到目标化合物。
理化数据和光谱数据
MS(m/e)＝439M+，332M+-CH2-NH-C4H3N2，248(100％)NMR(CDCl3)＝δ＝8.24(d，J＝5Hz，2H)和6.51(t，J＝5Hz，1H)芳族H，2-嘧啶6.59(d，J＝2Hz，2H)芳族H，取代的苯基5.73(s，1H)OH5.32(t，1H)N-H4.74-4.64和4.53-4.45(2m，2H)P-O-CH2-(CH3)24.24-4.14和3.83-3.73(m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-嘧啶3.34-3.24(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-嘧啶3.83(s，6H)Ph-OCH31.32，1.31，1.26和0.90(4d，J＝6Hz，总共12H)P-O-CH2-(CH3)2。
实施例9(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯 (E)-异构体将溶于250ml乙醇中的2，6-二甲基苯酚(112.5g，0.92mol)滴加至甲醛(139ml，36.5％的水溶液，1.84mol)和二甲胺(300ml，40％的水溶液，2.03mol)混合物中，将产生的混合物回流4小时。蒸发乙醇，使残留物分配于水和二氯甲烷之间，经硫酸镁干燥有机相并蒸发，得到165g(100％)油状物。向如此获得的二甲基(3，5-二甲基-4-羟基苄基)胺(165g，0.92mol)的二氧杂环己烷溶液(900ml)中加入碘甲烷(126ml，2.03mol)，并将产生的混合物回流2小时。滤出形成的固体，用二氧杂环己烷洗涤，得到296g(100％)三甲基(3，5-二甲基-4-羟基苄基)碘化铵盐。将该化合物(148g，0.46mol)悬浮于300ml二甲苯中，滴加亚磷酸三乙酯(120ml，0.69mol)，并将产生的混合物回流16小时。滤出形成的固体，真空蒸发溶剂和过量的亚磷酸酯，得到(3，5-二甲基-4-羟基苄基)膦酸二乙酯，为粘的油状物(117g，93％)。
将咪唑(58.5g，0.86mol)逐份加至充分搅拌的前述化合物(117g，0.43mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(97g，0.65mol)的400ml DMF混和液中，于室温下继续搅拌16小时。将该混合物倾至保持于0℃的水中，向其中加入25％氢氧化铵溶液至pH为7。用二氯甲烷萃取水相，经硫酸镁干燥有机相。蒸发溶剂，得到158.5g(95％)(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，5-二甲基苄基)膦酸二乙酯，为深色油状物。在氮气环境下，将正丁基锂(770ml，1.6M的己烷溶液，1.23mol)滴加至保持于-78℃的400ml无水THF中。加入二异丙基胺(124g，1.23mol)，于-78℃将该混合物搅拌15分钟，然后滴加(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，5-二甲基苄基)膦酸二乙酯(158.5g，0.41mol)的50ml无水THF溶液。于-78℃搅拌15分钟后，加入甲酸乙酯(76g，1.03mol)，将产生的混合物于-78℃搅拌30分钟。经GLC对反应物样品进行检测表明，甲硅烷基化膦酸酯已经完全反应，使反应温度升至-30℃，然后用300ml饱和的氯化铵溶液进行水解。用乙醚萃取骤冷的反应混合物，经硫酸镁干燥醚萃取物，过滤并蒸发至干，得到α-甲酰基二乙基(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，5-二甲基苄基)膦酸二乙酯，为米色固体(170g，100％)。将该化合物(170g，0.41mol)置于400ml THF中，向其中加入溶于THF中的TBAF(388g，1.23mol)，接着加入冰乙酸(150ml，2.46mol)。于20℃搅拌过夜后，经GLC检测表明，Tbs保护的化合物已经完全反应。用二氯甲烷萃取反应混合物，用饱和的碳酸氢盐溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥。经柱层析纯化蒸发的萃取物的残留物(硅胶，95/5二氯甲烷/甲醇)。由纯的组分得到78g(60％)α-甲酰基二乙基(3，5-二甲基-4-羟基苄基)膦酸二乙酯，为棕色油状物。
使α-甲酰基二乙基(3，5-二甲基-4-羟基苄基)膦酸二乙酯(6.5g，22mmol)和5-氨基-2-甲基吡啶(2.34g，22mmol)的30ml乙酸混合物温热至40℃4小时。用20％NaOH中和冷却的溶液，用二氯甲烷萃取，然后经硫酸镁干燥有机相，使残留物从石油醚∶二氯甲烷∶乙醇混和液中重结晶，得到2.0g(24％)(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯。薄层层析表明，母液(2.6g，31％)中含有(Z)-和(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯混合物。
(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯mp＝210-212℃。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝390(100％)M+，252M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝8.04，7.23和7.07(3m，总共3H)芳族H，3-吡啶基7.65(dd，1H，J＝13和15Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡啶6.93(m，2H)芳族H，取代的苯基6.34(d，1H，J＝13Hz)N-H5.69(s，1H)OH4.15-4.05(m，4H)P-O-CH2-CH32.49(2s，3H)Py-CH32.29(1s，6H)Ph-CH31.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例10α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将氰基硼氢化钠(2.42g，38mmol)和氯化锌(2.62g，19mmol)的甲醇溶液加至溶于20ml甲醇中的(Z)-和(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯(2.6g，66mmol)混合物中，将该混合物回流16小时。使该混合物分配于水和二氯甲烷之间，干燥并蒸发有机相。经柱层析纯化(硅胶，9/1AcOEt/MeOH)，得到1.6g(50％)目标化合物，为粘的油状物，缓慢固化。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝392M+，272(100％)M+-CH2-NH-C5H4NNMR(CDCl3)δ＝7.86，6.96和6.85(3m，总共3H)芳族H，3-吡啶基6.92(d，2H)芳族H，取代的苯基约5.8(宽峰)OH4.2-3.8(m，4H)P-O-CH2-CH3约3.85-3.75和3.3-3.2(2m，总共2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶3.6-3.5(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶2.44(1s，3H)Py-CH32.22(1s，6H)Ph-CH31.33和1.16(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例11α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯的对映体 方法A采用手性固相hplc层析(Chiracel OD)、并采用己烷/乙醇(9/1)作为洗脱剂，分离外消旋混合物(见实施例4)的对映体。采用0.615g外消旋混合物作为原料，得到0.30g洗脱较快的对映体，为泡沫状物([α]D25-58.4°(c＝1.0 EtOH)，旋光纯度＝100％)和0.27g洗脱较慢的对映体，为泡沫状物([α]D25+59.3°(c＝1.0 EtOH)，旋光纯度＝100％)。
方法B采用八根柱(每根100×26mm i.d)经模拟流动床层析(simulatedmoving bed chromatography)分离外消旋混合物的对映体，填料为Chiracel OD并采用庚烷/乙醇(7∶3)作为洗脱剂。用43g外消旋混合物作为原料，于-20℃从乙醚中结晶后，得到15.5g洗脱较快的对映体(mp＝75.0-75.3℃.，旋光纯度＝99.6％)和12.7g洗脱较慢的对映体(mp＝69.5-71.0℃.，旋光纯度＝99.8％)。两种对映体的结构均经NMR、IR和MS光谱和元素分析验证。
元素分析C21H3N2O5P％计算值 C 59.71 H 7.40 N 6.63(-)-对映体C 59.75 H 7.46 N 6.63(+)-对映体C 59.69 H 7.39 N 6.58
实施例12(-)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯磷酸盐将85％磷酸(0.136g，1.18mmol)的水(0.7ml)溶液加至(-)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯(0.50g，1.18mmol)的丙酮(10ml)溶液中，再加入10ml丙酮后，将混合物搅拌过夜。过滤收集产生的固体，用丙酮洗涤，真空干燥，得到目标盐(0.344g，56％).[α]D25-83.4°(c＝1.0H2O)，mp＝167℃。
实施例13(+)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯磷酸盐85％磷酸(1.366g，11.8mmol)的水(7.0ml)溶液加至(+)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯(5.0g，11.8mmol)的丙酮(100ml)溶液中，再加入120ml丙酮后，于室温下将混合物搅拌过夜，然后在冰浴上冷却5小时。过滤收集产生的固体，用丙酮洗涤，真空干燥，得到目标盐(4.32g，70％)。[α]D25+85.2°(c＝1.0H2O)，mp＝167.0-168.0℃.，旋光纯度99.4％。
元素分析C21H34N2O9P2％计算值C 48.46 H 6.58 N 5.38实测值 C 48.30 H 6.33 N 5.26
实施例14α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 步骤1(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯使α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(1.45g，4.6mmol)和2-氨基-5-甲基吡嗪(0.50g，4.6mmol)的10ml乙酸混合物温热至40℃4小时。用20％NaOH溶液中和冷却的溶液，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥并蒸发，得到1.84 g(99％)粗品混合物，主要含有(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝407M+，270(100％)M+-PO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝8.12(dd，J＝13和16Hz，1H)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡嗪8.04和8.0(2m，总共2H)芳族H，吡嗪6.86(d，1H，J＝13Hz)N-H6.73和6.70(2s，各自1H)芳族H，取代的苯基5.86(s，1H)OH4.1 6-4.04(m，4H)P-O-CH2-CH33.88(s，6H)Ph-OCH32.46(s，3H)吡嗪-CH32.27(1s，3H)Ph-CH3
1.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
步骤2α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯将氰基硼氢化钠(4.96g，79mmol)和氯化锌(5.38g，39mmol)的100ml甲醇溶液加至溶于100ml正丙醇中的(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯(1.34g，3.3mmol)混合物中，将浑浊的混合物回流16小时。于常压下蒸馏去除甲醇，使反应温度从约80℃升至90℃，将产生的混合物再回流16小时。使该混合物分配于水和二氯甲烷之间，干燥并蒸发有机相。经柱层析纯化(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇)，得到1.08g(84％)目标化合物，为粘的油状物，缓慢固化。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝409M+，288(100％)M+-CH2-NH-C5H5N2。
NMR(CDCl3)δ＝7.86(m，1H)和7.76(d，1H，J＝1Hz)芳族H，吡嗪6.74和6.68(m，2H)芳族H，取代的苯基5.76(s，1H)OH4.79(t，1H)N-H4.15-3.75(m，4H)P-O-CH2-CH34.15-4.03和3.85-3.70(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪3.85(s，3H)Ph-OCH33.36-3.28(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪2.37(s，3H)吡嗪-CH32.22(s，3H)Ph-CH31.32和1.15(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例15α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 步骤1(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯使α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(1.0g，3.16mmol)和2-氨基嘧啶(0.30g，3.16mmol)的10ml乙酸混合物温热至40℃4小时。用20％NaOH溶液中和冷却的溶液，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥并蒸发，得到1.21g(97％)(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。
理化数据和光谱数据(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯MS(m/e)＝393M+，256(100％)M+-PO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝10.48(d，1H，J＝12Hz)N-H8.22(dd，1H，J＝12和43Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-嘧啶8.44(d，J＝4.5Hz，2H)和6.80(t，J＝4.5Hz，1H)芳族H，2-嘧啶基6.85和6.81(2m，2H)芳族H，取代的苯基4.2-4.0(m，4H)P-O-CH2-CH33.90(s，3H)Ph-OCH32.27(1s，3H)Ph-CH31.31(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
MS(m/e)＝393M+，256(100％)M+-PO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝8.42(d，J＝5 Hz，2H)和6.80(t，J＝5Hz，1H)芳族H，2-嘧啶基8.33(dd，J＝13和16Hz，1H)(Ph)(P)C＝CH-NH-嘧啶7.41(d，1H，J＝13Hz)N-H6.73和6.70(2m，各自1H)芳族H，取代的苯基6.06(s，1H)OH4.16-4.06(m，4H)P-O-CH2-CH33.85(s，6H)Ph-OCH32.26(1s，3H)Ph-CH31.32(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
步骤2-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸酯将氰基硼氢化钠(0.38g，6mmol，8eq)和氯化锌(0.41g，3mmol，4eq)的40ml甲醇溶液加至溶于70ml正丙醇中的前述的(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯(0.3g，0.7mmol)混合物中，将浑浊的混合物回流8小时。每回流8小时后再加入三份相同量的氰基硼氢化钠(8eq)和氯化锌(4eq)的MeOH混合物以使转化完全。然后使该混合物分配于水和二氯甲烷之间，干燥并蒸发有机相。经柱层析纯化(硅胶，95/5二氯甲烷/甲醇)，得到0.2g(67％)目标化合物，为粘的油状物，缓慢固化。
理化数据和光谱数据MS(m/e)395M+，288(100％)M+-CH2-NH-C4H3N2。
NMR(CDCl3)δ＝8.27(d，2H，J＝5Hz)和6.54(t，1H，J＝3Hz)芳族H，2-嘧啶6.76和6.72(2m，2H)芳族H，取代的苯基5.803(s，1H)OH
5.30(t，1H)N-H4.15-3.94(m，4H)P-O-CH2-CH34.24-4.16(六重峰，1H)和3.86-3.74(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-嘧啶3.86(s，3H)Ph-OCH33.43-3.33(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-嘧啶2.23(1s，3H)Ph-CH31.33和1.17(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例16α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(6-甲基哒嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 使α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(3.08g，9.15mmol)和3-氨基-6-甲基哒嗪(1.0g，9.16mmol)的20ml乙酸混合物温热至35℃4小时。用20％NaOH溶液中和冷却的溶液，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥并蒸发，得到3.03g(81％)(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(6-甲基哒嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。
将氰基硼氢化钠(9.84g，157mmol)和氯化锌(10.6g，78mmol)的290ml甲醇溶液加至溶于850ml正丙醇中的(Z)和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(6-甲基哒嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯(2.66g，6.53mmol)混合物中，将浑浊的混合物回流12小时。常压蒸发甲醇使反应温度由约80℃升至90℃，并将产生的混合物再回流12小时。使该混合物分配于水和二氯甲烷之间，干燥并蒸发有机相。经柱层析纯化(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇)，得到1.27g(43％)目标化合物，为粘的油状物，缓慢固化。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝409M+，288(100％)M+-CH2-NH-C5H5N2。
NMR(CDCl3)δ＝7.0和6.53(2d，各自1H，J＝9Hz)芳族H，哒嗪6.74和6.718(m，2H)芳族H，取代的苯基5.306(s，1H)OH4.81(t，1H)N-H4.1-3.8(m，4H)P-O-CH2-CH34.15-4.05和3.90-3.80(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-哒嗪3.84(s，3H)Ph-OCH33.36-3.28(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-哒嗪2.51(s，3H)哒嗪-CH32.22(s，3H)Ph-CH31.30和1.14(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例17α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 步骤1(Z)和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯使α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(2.5g，7.91mmol)和5-氨基-2，6-二甲基嘧啶(0.97g，7.91mmol)的20ml乙酸混合物温热至40℃4小时。首先用20％NaOH溶液中和冷却的溶液，然后再用饱和的碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥有机相，蒸发后的残留物经柱层析纯化(硅胶，95/5二氯甲烷/甲醇)，得到1.8g(54％)(Z)和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。
理化数据和光谱数据(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯MS(m/e)＝421(100％)M+，284M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝9.87(d，1H，J＝13Hz)N-H826(d，1H)芳族H，5-嘧啶基7.44(dd，1H，J＝12和41Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-嘧啶6.78和6.72(2m，2H)芳族H，取代的苯基约5.8(宽峰，1H)OH4.18-4.02(2m，4H)P-O-CH2-CH33.88(s，3H)Ph-OCH32.64和2.53(2s，总共6H)Py-CH32.27(1s，3H)Ph-CH31.31(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯MS(m/e)＝421(100％)M+，284M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝7.61(dd，1H，J＝13和15Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-嘧啶8.4(s，1H)芳族H，5-嘧啶基6.76和6.74(2m，2H)芳族H，取代的苯基
6.24(d，1H，J＝13Hz)N-H5.86(宽峰，1H)OH4.16-4.04(m，4H)P-O-CH2-CH33.89(s，3H)Ph-OCH32.63和2.26(2s，总共6H)Py-CH32.28(1s，3H)Ph-CH31.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
步骤2α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯将氰基硼氢化钠(1.17g，18.6mmol)和氯化锌(1.26g，9.26mmol)的50ml甲醇溶液加至溶于20ml甲醇中的(Z)和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯(1.30g，3.09mmol)混合物中，将该混合物回流16小时。使反应混合物分配于水和二氯甲烷之间，干燥并蒸发有机相。经柱层析纯化(硅胶，95/5二氯甲烷/甲醇)，得到0.88g(67％)目标化合物，为固体。
理化数据和光谱数据熔点＝172-174℃。
MS(m/e)＝423M+，288M+-CH2-NH-C6H7N2。
NMR(CDCl3)δ＝7.92(s，1H)芳族H，5-嘧啶基6.74和6.67(2m，2H)芳族H，取代的苯基5.8(s，1H)OH4.2-3.9(m，4H)P-O-CH2-CH33.86(s，3H)Ph-OCH33.90-3.85和3.58-3.46(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-嘧啶3.31-3.22(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-嘧啶2.59和2.24(2s，总共6H)嘧啶-CH32.20(1s，3H)Ph-CH3
1.33和1.15(2t，J＝7Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3。
实施例18α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-噻唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 使α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(3.16g，10mmol)和2-氨基噻唑(1.0g，10mmol)的20ml乙酸溶液温热至40℃12小时。用20％NaOH溶液中和冷却的溶液，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥并蒸发，得到2.68g(67％)(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-噻唑基)-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。
将氰基硼氢化钠(0.90g，13.6mmol，4eq)和氯化锌(0.92g，6.8mmol，2eq)的20ml甲醇溶液加至溶于15ml异丙醇的前述混合物(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-噻唑基)-氨基]-乙烯基膦酸酯(1.35g，3.4mmol)中，使浑浊的混合物回流8小时。再加入一部分氰基硼氢化钠(4eq)和氯化锌(2eq)的MeOH混合物使转化完全。总加热72小时后，使混合物分配于水和二氯甲烷之间，干燥并蒸发有机相。经柱层析纯化(硅胶，95/5AcOEt/MeOH)，得到0.4g(31％)目标化合物，为粘的油状物，缓慢固化。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝400M+，288(100％)M+-CH2-NH-C3H2NSNMR(CDCl3)δ＝6.95(m，1H)和6.45(m，1H)芳族H，噻唑6.76和6.72(m，2H)芳族H，取代的苯基5.75(s，1H)OH4.15-3.94(m，4H)P-O-CH2-CH3
3.8-3.7(m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-噻唑3.86(s，3H)Ph-OCH33.40-3.30(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-噻唑2.22(1s，3H)Ph-CH31.33和1.15(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例19α-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将氢氧化钾(22.11g，0.39mol)一次性加至二甲胺盐酸盐(96.5g，1.18mol)的200ml甲醇溶液中。加入异香草醛(30g，200mol)，于20℃将产生的混合物搅拌30分钟，然后滴加氰基硼氢化钠(24.87g，0.39mol)的100ml甲醇溶液。搅拌30分钟后，加入氢氧化钾(68.53g，1.22mol)，继续搅拌至氢氧化钾片全部溶解。过滤反应混合物，在旋转蒸发仪上浓缩滤液，将浓缩物溶于水中，用10％HCl酸化至pH3-4。用乙醚萃取后弃去，再用碳酸钠溶液将水相碱化至pH约为8，用乙醚萃取。经碳酸钾干燥有机相，蒸发至干，得到32g(88％)无色油状物。
向如此获得的二甲基(3-羟基-4-甲氧基苄基)胺(16g，88.5mmol)的二氧杂环己烷溶液(250ml)中加入碘甲烷(8.26ml，132mmol)，并将产生的混合物回流4小时。滤出形成的固体，用二氧杂环己烷洗涤，得到23g(81％)碘化三甲基(3-羟基-4-甲氧基苄基)铵。将该混合物悬浮于100ml二甲苯中，加入亚磷酸三乙酯(18ml，107mmol)，并将产生的混合物回流16小时。滤出形成的固体，真空蒸发溶剂和过量的亚磷酸酯，短柱蒸馏(short path distillation)后得到(3-羟基-4-甲氧基苄基)膦酸二乙酯，为粘的油状物(4g，10％)。
用5分钟，将正丁基锂(14.25ml，2.5M的己烷溶液，37mmol)加至在反应前冷却至-70℃的(3-羟基-4-甲氧基苄基)膦酸二乙酯(3.9g，14mmol)的THF(100ml)溶液中。于-70℃将形成的悬浮液搅拌30分钟，然后加入甲酸乙酯(23ml，285mmol)的20ml THF溶液，将混合物再搅拌10分钟。加入饱和的氯化铵溶液，使反应混合物分配于乙醚和水之间。蒸发经硫酸镁干燥的乙醚相，残留物经纯化(硅胶，AcOEt)，得到1.7g(40％)黄色油状物。
使α-甲酰基(3-羟基-4-甲氧基苄基)膦酸二乙酯(1.7g，5.63mmol)和3-氨基-2，6-二甲基吡啶(0.69g，5.63mmol)的20ml乙酸混合物温热至40℃4小时。先用20％NaOH、再用饱和的碳酸氢钠溶液中和冷却的溶液，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥有机相。由蒸发残留物得到2.10g(92％)(Z)和(E)-二乙基α-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。根据前述实施例16的方法，用氰基硼氢化钠(1.63g，25.9mmol，5eq)和氯化锌(2.11g，15.52mmol，3eq)的甲醇溶液使该混合物还原，得到目标化合物，为无色油状物(0.58g，30％)。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝408M+，135(100％)NMR(CDCl3)δ＝6.94，6.89和6.77(3m，3H)芳族H，取代的苯基6.83和6.81(2m，2H)芳族H，3-吡啶基6.3(宽峰，1H)N-H5.3(s，1H)OH4.15-3.80(m，4H)P-O-CH2-CH33.88(s，3H)Ph-OCH33.86-3.81和3.56-3.48(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶
3.34-3.25(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶2.41和2.18(2s，总共6H)Py-CH31.31和1.16(2t，J＝7Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3。
实施例20α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-苯并噻唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(3.52g，11mmol)和2-氨基苯并噻唑(1.67g，11mmol和约5mg对甲苯磺酸一水合物的20ml乙醇混合物回流12小时。
将氰基硼氢化钠(1.45g，22mmol，2eq)和氯化锌(1.50g，11mmol，1eq)的30ml甲醇溶液加至前述混合物中，使产生的混合物回流12小时。再加入一部分氰基硼氢化钠(2eq)和氯化锌(1eq)的MeOH混合物使转化完全。共加热24小时后，使混合物分配于水和二氯甲烷之间，干燥并蒸发有机相。经柱层析纯化(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇)，得到1.5g(31％)目标化合物，为固体。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝450M+，288(100％)M+-CH2-NH-C7H4NSNMR(CDCl3)δ＝7.57(d，1H)，752(d，1H)，7.28(dt，1H)和7.08(dt，1H)芳族H，苯并噻唑6.75和6.72(m，2H)芳族H，取代的苯基5.30(s，1H)OH4.18-3.94(m，4H)P-O-CH2-CH3
4.18-4.06和3.96-3.82(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-苯并噻唑3.84(s，3H)Ph-OCH33.45-3.37(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-苯并噻唑2.23(1s，3H)Ph-CH31.35和1.18(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例21α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二甲酯 将碘化三甲基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)铵(1g，3.0mmol)悬浮于8ml二甲苯中，加入磷酸三甲酯(0.52ml，4.4mmol)，使产生的混合物回流14小时。滤出形成的固体，真空蒸发溶剂和过量的磷酸酯，得到二甲基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸酯，为粘的油状物(0.64g，83％)。
将上述化合物(0.87g，3.34mmol)的THF(24ml)溶液冷却至-70℃。滴加正丁基锂溶液(6.3ml，1.6M的正己烷溶液，10.1mmol)。于-70℃将产生的稠的悬浮液再搅拌30分钟，滴加甲酸乙酯(1.5ml，18.3mmol)的THF(3ml)溶液，再于-70℃将该混合物搅拌10分钟，然后加入饱和的氯化铵水溶液(25ml)，使该混合物温热至室温。加入乙醚和水，用盐水洗涤有机相，然后经硫酸镁干燥，由蒸发萃取物后得到的残留物得到1.02g(96％，粗品)α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二甲酯，为棕色油状物。
使上述化合物(0.51g，1.7mmol)和3-氨基-2，6-二甲基吡啶(0.18g，1.43mmol)的3ml乙酸混合物温热至40℃4小时。先用20％NaOH、然后再用饱和的碳酸氢钠溶液中和冷却的溶液，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥有机相。由蒸发后的残留物得到0.65g(100％)(Z)-和(E)-二甲基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。将10％活性钯炭(0.35g)加至溶于14m乙酸中的上述混合物中，在大气压下、于Parr装置中、室温下氢化24h。用10％氢氧化钠溶液中和混合物，用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发。经柱层析纯化(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇)，得到0.44g(67％)目标化合物，为粘的油状物，缓慢固化。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝394M+，260M+-CH2-NH-C7H8N，135(100％)NMR(CDCl3)δ＝6.90和6.83(2d，J＝9Hz，2H)芳族H，3-吡啶基6.73和6.68(2m，2H)芳族H，取代的苯基5.7(宽峰，1H)OH3.85(s，3H)Ph-OCH33.75和3.55(2d，7Hz，6H)P-O-CH3约3.8和3.5(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶3.3(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶2.42和2.23(2s，总共6H)Py-CH32.18(1s，3H)Ph-CH31.33和1.15(2t，J＝7Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3。
实施例22α-苯基-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 用15分钟，将正丁基锂(112ml，1.6M的己烷溶液，179mmol)加至在反应前冷却至-70℃的苄基膦酸二乙酯(25g，110mmol)的THF(625ml)溶液中。于-70℃，将形成的悬浮液再搅拌30分钟，然后加入甲酸乙酯(31ml，440mmol)的62ml THF溶液，将该混合物再搅拌10分钟。加入饱和的氯化铵溶液，使反应混合物分配于乙醚和水之间。蒸发经硫酸镁干燥的醚相，得到26.6g(95％，粗品产率)黄色油状物。
使α-甲酰基苄基膦酸二乙酯(26.6g，103mmol)和3-氨基-2，6-二甲基吡啶(11g，90mmol)的20ml乙酸混合物温热至40℃4小时。先用20％NaOH、然后再用饱和的碳酸氢钠溶液中和冷却的溶液，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥有机相。由蒸发后的残留物得到27g(83％)(Z)和(E)-二乙基α-苯基-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。根据前述方法，将该混合物经10％披钯炭(6g)在乙酸中还原，经柱层析纯化(SiO2，98/2 CHCl3/MeOH)后，得到目标化合物，为无色油状物(19g，70％)，缓慢固化。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝362M+，228，135(100％)NMR(CDCl3)δ＝7.84(m，5H)芳族H，取代的苯基6.92和6.84(2m，2H)芳族H，3-吡啶基4.1，3.95和3.90(3m，4H)P-O-CH2-CH33.8(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶3.5和3.4(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶2.43和2.18(2s，总共6H)Py-CH31.31和1.12(2t，J＝7Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3。
实施例23α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(3-吡啶甲基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 将α-甲酰基(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(2.93g，9.3mmol)、N-甲基-3-吡啶甲基胺(1.0g，9.3mmol)和约5ml乙酸的50ml乙醇混合物加热至回流3小时。冷却反应混合物至室温，加入氰基硼氢化钠(1.75g，28mmol)，将形成的混合物加热至60℃1小时。使冷却的溶液分配于50ml水和100ml二氯甲烷之间，经硫酸镁干燥有机相，经柱层析纯化(SiO2，9/1AcOEt/MeOH)，得到约3.0g(76％)目标化合物。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝422M+，135(100％，3-Py-CH2-N(Me)-CH2)，92(3-Py-CH2)NMR(CDCl3)δ＝8.45，8.38，7.41和7.14(4m，1H，各自)芳族H，3-吡啶甲基6.63和6.61(2m，2H)芳族H，取代的苯基，5.72(s，1H)OH4.05和3.86(m，4H)P-O-CH2-CH33.82(s，3H)Ph-OCH33.65和3.0(2m，2H)(Ph)P-CH-CH2-N(Me)-CH2-Py3.60和3.48(2d，1H)N(Me)-CH2-Py3.2(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-N(Me)-CH2-Py2.23和2.21(2s，各自3H)N-CH3和Ph-CH31.29和1.08(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例24α-甲基-α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 步骤1α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)苄基膦酸二乙酯将咪唑(7.08g，104mmol)逐份加至充分搅拌的(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(10g，35mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(7.84g，52mmol)的25ml DMF混合物中，于室温下继续搅拌16小时。将该混合物倾至保持于0℃的水中，向其中加入25％氢氧化铵溶液至pH为7。用氯仿萃取水相，经硫酸镁干燥有机相。蒸发溶剂，得到14g(100％)(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯，为深色油状物。
步骤2α-甲基-α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)苄基膦酸二乙酯于氮气氛下，将正丁基锂(12ml，1.6M的己烷溶液，18.6mmol)滴加至保持于-78℃的(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(3g，7.5mmol)的10ml无水THF溶液中。于-78℃，将形成的混合物搅拌30分钟，然后滴加碘甲烷(1.2ml，18.6mmol)的5ml THF溶液。使反应温度升至室温，搅拌过夜，然后采用饱和的氯化铵溶液进行水解。用乙醚萃取骤冷的反应混合物，经硫酸镁干燥醚萃取物，过滤并蒸发至干，得到油状物。经GC分析表明为小标题化合物(约42％)和α，α-二甲基-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(约38％)的混合物；原料混合物已经完全反应。
步骤3α-甲基-α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-α-甲酰基苄基膦酸二乙酯在氮气氛下，将正丁基锂(17ml，1.6M的己烷溶液，27.3mmol)滴加至冷却至-78℃的α-甲基-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苄基)膦酸二乙酯(3.8g，42％的混合物，3.8mmol)的30ml无水THF溶液中。于-78℃搅拌15分钟后，加入甲酸乙酯(2.1g，27.3mmol)，于-78℃将形成的混合物再搅拌15分钟，然后加入饱和的氯化铵溶液进行水解。用氯仿萃取骤冷的反应混合物，经硫酸镁干燥有机萃取物，过滤并蒸发至干，得到为红色油状物的小标题化合物，该化合物可以直接用于下一步骤(3.5g，经GC检测纯度约为50％)。
步骤4α-(二乙基膦酰基)-α-甲基-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)苯基乙醛)[-3-(2，6-二甲基吡啶]亚胺将在30ml甲苯中的α-甲基-α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-α-甲酰基苄基膦酸二乙酯(3.5 g)和3-氨基-2，6-二甲基吡啶(0.39g，32mmol)和催化量的对甲苯磺酸的混合物在迪安-斯达克装置中回流16小时。蒸发冷却的溶液至干，得到红色油状物，该化合物可以直接用于下一步骤。
步骤5α-甲基-α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-β-[N-3-(2，6-二甲基吡啶基))氨基]-乙基膦酸二乙酯将硼氢化钠(0.54g，14mmol)逐份加至溶于30ml EtOH中的前述步骤的化合物(3.9g，7mmol)中，并将产生的混合物回流3小时。蒸发乙醇，使残留物分配于水和氯仿之间，干燥有机相，蒸发，残留物经柱层析纯化(硅胶，95/5 CHCl3/MeOH)，得到为油状物的目标化合物(1.7g，44％)。
步骤6α-甲基-α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基)-β-[N-3-(2，6-二甲基吡啶基))氨基]-乙基膦酸二乙酯将前述步骤的化合物(1.7g，3.1mmol)和TBAF(3.9g，12.4mmol)置于20ml THF中，向其中滴加冰乙酸(0.74g，12.4mmol)。于20℃搅拌4小时后，使反应混合物分配于水和氯仿之间，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，蒸发萃取物，残留物经柱层析纯化(硅胶，95/5 CHCl3/MeOH).由纯的组分得到0.8g(59％)目标化合物。
理化数据和光谱数据MS(m/e)＝436M+，302M+-CH2-NH-C7H8N，135(100％)NMR(CDCl3)δ＝7.07和6.92(2m，2H)芳族H，取代的苯基6.88和6.82(2d，J＝8Hz，2H)芳族H，3-吡啶基5.7(宽峰，1H)N-H4.1-3.9(m，4H)P-O-CH2-CH33.86(s，3H)Ph-OCH33.85-3.77和3.66-3.56(2m，2H)(Ph)(P)C-CH3-CH2-NH-吡啶2.42和2.26(2s，总共6H)Py-CH32.24(1s，3H)Ph-CH31.7(d，J＝16Hz，3H)(Ph)(P)C-CH3-CH2-NH-吡啶1.29和1.18(2t，J＝7Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3。
实施例25α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯
根据实施例6所述方法，采用(Z)-/(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯作为原料化合物，制备所述目标化合物。
光谱数据MS(m/e)＝379M+，272(100％)M+-CH2-NH-C4H3N2。
NMR(CDCl3)δ＝7.97(m，1H)，7.83(m，1H)和7.78(d，1H，J＝3Hz)芳族H，吡嗪6.92(d，2H)芳族H，取代的苯基5.73(s，1H)OH5.05(t，J＝6Hz，1H)H4.15-3.75(3m，6H)P-O-CH2-CH3和(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪3.34-3.30(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪2.19和2.18(2s，6H)Ph-CH31.30和1.17(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例26α-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 根据实施例6所述的方法，采用(Z)-/(E)-二乙基α-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基-乙烯基膦酸酯作为原料化合物，制备所述目标化合物。
光谱数据MS(m/e)＝421M+，314(100％)M+-CH2-NH-C4H3N2。
NMR(CDCl3)δ＝7.98(m，1H)，7.83(m，1H)和7.79(d，1H，J＝3Hz)芳族H，吡嗪7.14和7.04(2m，2H)芳族H，取代的苯基5.15(s，1H)OH5.07(t，J＝6Hz，1H)N-H4.15-3.75(3m，6H)P-O-CH2-CH3和(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪3.39-3.31(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪2.17(s，3H)Ph-CH31.38(s，3H)t-C4H91.31和1.14(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
实施例27α-甲基-α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 根据实施例24所述的方法，采用氨基吡嗪作为胺，制备所述目标化合物。
光谱数据MS(m/e)＝409M+，302M+-CH2-NH-C4H3N2(100％)NMR(DMSO-d6)δ＝8.40(s，1H)OH，7.92和7.61(2m，3H)芳族H，吡嗪，6.88和6.77(2m，2H)芳族H，取代的苯基，6.57(t，J＝6Hz，1H)N-H
3.90-3.65(数个m，6H)P-O-CH2-CH3和(Ph)(P)C-CH3-CH2-NH-哒嗪3.70(s，3H)Ph-OCH32.42和2.26(2s，总共6H)Py-CH32.1(1s，3H)Ph-CH31.54(d，J＝16Hz，3H)(Ph)(P)C-CH3-CH2-NH-哒嗪1.18和1.10(2t，J＝7Hz，总共6H)P-O-CH2-CH3。
实施例28α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)-氨基吡啶基]-丙基膦酸二乙酯 步骤1α-乙酰基(4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-苄基膦酸二乙酯 在咪唑(58.2g，0.86mol)存在下，使(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基)-苄基膦酸二乙酯(130g，0.43mol)与叔丁基-二甲基甲硅烷基氯(96.5g，0.64mol)在400ml DMF中反应，制备(4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-苄基-膦酸二乙酯(176g，0.43mol)。
将(4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-苄基膦酸二乙酯(20g，49.7mmol)的25ml THF溶液滴加至保持于-78℃的nBuLi1.6M(51.5ml，82mmol)和二异丙基胺(11.8ml，83mmol)的50ml THF溶液中。30分钟后，滴加乙酸乙酯(5.35ml，54.6mmol)的10ml THF溶液，继续搅拌15分钟。依次加入水和20ml饱和的氯化铵。用CHCl3萃取产物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发后得到23.5g棕色油状物，经柱层析纯化(98/2 AcOEt/MeOH)，得到10.2g(22.98mmol，46％)目标化合物。
步骤2α-(4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)-氨基吡啶基]-丙基膦酸二乙酯 将α-乙酰基(4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-苄基膦酸二乙酯(1.0g，2.2mmol)和3-氨基-2，6-二甲基吡啶(0.28g，2.2mmol)的20ml二甲苯混合物回流3小时。蒸发混合物至干，将残留物溶于10ml乙醇中。然后加入氰基氢化钠(0.90g，6.6mmol)和氯化锌(0.83g，13.2mmol)的20ml甲醇溶液。于室温下，将形成的混合物搅拌过夜。蒸发甲醇，使残留物分配于水和氯仿之间。蒸发有机相，得到1.46g棕色油状物。经柱层析纯化(95/5 CHCl3/MeOH)，得到0.90g(1.64mmol，74％)目标化合物。
步骤3脱保护 将氟化四丁基铵(2.06g，6.5mmol)的40ml THF溶液一次性加至前述化合物(0.9g，1.64mmol)的40ml THF溶液中。于室温下，将形成的溶液搅拌3小时，然后使其分配于水和氯仿之间。分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发，得到0.7g棕色油状物。经柱层析纯化(95/5CHCl3/MeOH)，得到0.09g(0.21mmol，13％)第一个洗脱的(先洗脱的)非对映体，为结晶油状物，0.25g(0.57mmol，35％)先洗脱和后洗脱的非对映体的混合物以及0.16g(0.36mmol，22％)第二个洗脱的(后洗脱的)非对映体。
第一个洗脱的非对映体的光谱数据MS(m/e)＝436M+，149(100％)M+-CH(CH3)-NH-(2，6-二甲基-3-吡啶基)NMR(CDCl3)δ＝6.93和6.90(2d，各自1H，J＝8.2Hz)芳族H，吡啶6.76和6.53(2s，各自1H)芳族H，取代的苯基5.70(s，1H)NH4.20-3.70(m，4H)P-OCH2-CH3掩盖于4.20-3.70β-CH3.81(s，3H)Ph-OCH33.29(dxd，1H)α-CH2.44和2.29(2s，6H)2，6-二甲基-3-吡啶基2.21(s，3H)Ph-CH31.36和1.09(2t，6H)P-OCH2-CH31.30(d，3H，J＝6.5Hz)β-CH3。
第二个洗脱的非对映体的光谱数据MS(m/e)＝436M+，149(100％)M+-CH(CH3)-NH-(2，6-二甲基-3-吡啶基)NMR(CDCl3)δ＝6.90和6.71(2s，各自1H)芳族H，取代的苯基6.89和6.84(2d，各自1H，J＝8.2Hz)芳族H，吡啶5.71(s，1H)NH4.12-3.69(m，4H)P-OCH2-CH3掩盖于4.12-3.90β-CH
3.84(s，3H)Ph-OCH33.18(dxd，1H，J＝23.4和4.4Hz)α-CH2.41和2.28(2s，6H)2，6-二甲基-3-吡啶基2.25(s，3HH)Ph-CH31.38(d，3H，J＝6.1Hz)β-CH31.29和1.10(2t，6H)P-OCH2-CH3。
实施例29合成的化合物的小结表1中为式(Ia)的氨基膦酸酯类化合物(其中Z0、X1、X5、Y1、Y2和Y3为H，m＝0，n＝0时，指定为(Ia’))和式(Ib)的氨基膦酸酯类化合物(其中Z0、X1、X5、Y3为H，m＝0，n＝0时，指定为(Ib’))小结，可以根据前述方法制备式(Ia’)和(Ib’)化合物。
表1
表2中为式(Ia)的氨基膦酸酯类化合物(其中Z0为Me，X1和X5为H，n＝0时，指定为(Ia”))小结，可以根据前述方法制备该类化合物。
表2
实施例30生物数据A.Lp(a)降低活性1.体外数据测定式(I)化合物是否能够有效降低猕猴肝细胞的原代培养物产生apo(a)的能力。
试验方案根据C.Guguen-Guillouzo和A.Guillouzo的“肝细胞的分离和培养”(“Isolated和Cultured Hepatocytes”)(les editions InsermParis和John Libbey Eurotext London(1986))的第1-12页中的“成年和胎儿肝细胞制备方法”(“Methods for preparation of adult and fetalhepatocytes”)一文中所述的两步胶原酶灌注方法，由雄性成年猕猴的肝中分离肝细胞。
采用锥虫蓝染色测定细胞的存活率。然后将细胞以每2cm2中1.5-2.105个存活细胞的浓度接种于24孔组织培养板中，每孔中包括500μl含有10％胎牛血清的williams E组织培养液。将细胞于37℃的CO2培养箱(5％CO2)中、在20μM受试化合物的乙醇溶液存在下培养6-24小时。每一化合物采用四个孔。将烟酸和类固醇激素类化合物用作参照物以验证该测定体系，因为已知这些化合物在人中能够降低apo(a)。在只有乙醇存在下培养细胞作为对照细胞。
采用商业可获得的试剂盒，通过ELISA直接测定培养液中分泌的apo(a)的量。培养液中apo(a)浓度的变化以相对于对照板值的百分比表示。
结果当编号为1、5、6、7、13、14、15、17、18、19、20、22、33、35、36、37、38、39、40、42、43、44、47、48、49、50、51、53、55、57、59、61、62、68、71、73、77、81、82、83、85、86、87、88、89、92、93、94的化合物和实施例24、25、26和27的化合物的测定浓度为20μM时，它们可将apo(a)分泌量降低-19至-55％。
2.体内数据研究方案将体重为3-7kg的雄性猕猴分组，每组3-4只动物。在进行处理前，对它们的血浆Lp(a)进行监测两个月的时间以确定稳定的基础值。以50mg/kg/天的剂量经口管饲法给予受试化合物2周，在第7天和第14天测定Lp(a)。给药结束后，维持处理动物4周(该时间段可自由选择)，此时降低的血浆Lp(a)水平恢复至处理前的水平。该种对照为测定的Lp(a)降低是由受试化合物的药理活性所致提供了证据。在第1天和第7天或第14天，收集禁食过夜的血样于EDTA中，经高敏感的特异性ELISA试验测定Lp(a)。结果(每组3-4只动物的平均值)以给药前(第1天)的％表示。
结果在试验条件下检测选择的式(I)化合物的体内药理活性。编号为15、18、33、36、38、39、40和44的化合物可以将血浆Lp(a)降低-20％至-40％(相对于第1天给药前测定的第7天或第14天的变化值，％)。
在另外的研究中，对实施例11的化合物进行测定，剂量分别为12.5mg/kg/天和25mg/kg/天。结果发现这些化合物在12.5mg/kg剂量时可以将血浆Lp(a)降低-5％至-15％，在25mg/kg的剂量时可以降低-20％至-25％(相对于第1天给药前测定的第7天或第14天的变化值，％)。
B.胆甾醇降低活性研究方案将体重为3-7kg的雄性猕猴分组，每组3-4只动物。在进行处理前，对它们的血浆胆甾醇、LDL胆甾醇和apo B进行监测一个月的时间以确定稳定的基础值。以50mg/kg/天的剂量经口管饲法给予受试化合物2周，在第7天和第14天测定apo B、LDL胆甾醇和血浆总胆甾醇。给药结束后，维持处理动物4周(该时间段可自由选择)，此时胆甾醇恢复至处理前的水平。该种对照为测定的胆甾醇降低是由受试化合物的药理活性所致提供了证据。在第1天和第7天或第14天，收集禁食过夜的血样于EDTA中，经ELISA方法(Morwelldiagnostics)测定apo B，经免疫浊度法(Boehringer)测定LDL胆甾醇，并经酶促方法(CHOD-PAP，Boehringer)测定总血浆胆甾醇。结果(每组3-4只动物的平均值)以给药前(第1天)的％表示。
结果在所述试验条件下检测选择的式(I)化合物的体内药理活性。编号为15、18、38、36、39、40和44的化合物可以将apo B降低-28％至-42％，将LDL胆甾醇降低-14％至-22％，将血浆总胆甾醇降低-17％至-20％(相对于第1天给药前测定的第7天或第14天的变化值，％)。
权利要求
1.式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐 或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐 其中X1、X2、X3、X4和X5可以相同或不同，独立选自氢、羟基、羟甲基、C1-C3烷氧基甲基直链或支链C1-C8烷基、直链或支链C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、降冰片基、金刚烷基、氨基、被C1-C3烷基取代的伯氨基或仲氨基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)和硝基；或者X2可以与X3结合，或者X4可以与X5结合，形成5元或6元亚烷二氧基环，任选被C1-C4烷基取代；或者X4可以与X5结合形成5元或6元亚烷基环，任选被C1-C4烷基取代；R1和R2可以相同或不同，独立选自氢和直链或支链C1-C6烷基；B为CH2或CH2-CH2；n为零或1；Z0为H、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或C1-C4全氟烷基羰基；m为零或1-4的整数；Het为任选取代的杂芳基，含有至少一个氮原子；且对于式(Ia)的化合物而言，Y1、Y2和Y3独立选自氢和C1-C4烷基，而对于式(Ib)的化合物而言，Y3为氢或C1-C4烷基。
2.权利要求1的式(Ib)的化合物，其中所述化合物为Z-异构体、E-异构体或它们的混合物。
3.药物组合物，包括权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂。
4.权利要求1的化合物在制备用于生产用于降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)、降低血浆apo B和LDL胆甾醇和降低血浆总胆甾醇的药物中的用途。
5.权利要求4的用途，用于生产通过降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)而增加血栓溶解来治疗血栓形成的药物。
6.权利要求4的用途，用于生产通过降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)来治疗血管成形术后的再狭窄的药物。
7.权利要求4的用途，用于生产通过降低血浆apo(a)和脂蛋白(a)来治疗动脉粥样硬化的药物。
8.权利要求4的用途，用于生产治疗高胆甾醇血的药物。
9.权利要求4的用途，用于生产通过降低血浆脱辅基蛋白质B和LDL胆甾醇来治疗动脉粥样硬化的药物。
10.权利要求4的用途，用于生产通过降低对抑制素类药物治疗具有抗性的患者的血浆胆甾醇来治疗动脉粥样硬化的药物。
11.权利要求4的用途，用于与降低胆甾醇合成的化合物如抑制素类药物一起来生产治疗动脉粥样硬化的药物。
12.权利要求1的化合物，选自(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二异丙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲氧基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲氧基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二异丙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；(E)-二异丙基α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二异丙基α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二异丙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-N-(2-(4，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(4-甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(4-甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(4-甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-噻唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基噻唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(1，3，4-噻二唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(6-甲基哒嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(4-(1，3，5-三甲基吡唑基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(4-(1，3，5-三甲基吡唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-苯并噻唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二甲酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二甲酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(1，3-二甲基吡唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-异噁唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(5-甲基异噁唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(3-甲基异噁唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4-甲基噁唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4-甲基噻唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-苯基-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-氯苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(3-吡啶甲基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(2-(2-乙基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-甲基-α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-甲基-α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；和α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)-氨基吡啶基]-丙基膦酸二乙酯。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物(±)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸酯；(±)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸酯；(±)-二异丙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-3-(2，6-二甲基)吡啶基-氨基]-乙基膦酸酯；(±)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯；(+)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯及其磷酸二氢盐；和(-)-二乙基α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯及其磷酸二氢盐。
全文摘要
本发明涉及新的α－取代的－β－氨基乙基膦酸酯和α－取代的－β－氨基乙烯基膦酸酯衍生物以及它们在降低血浆apo(a)、Lp(a)、apo B、apo B相关的脂蛋白(低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白)和降低血浆总胆甾醇中的用途。
文档编号A61P3/00GK1489596SQ01816300
公开日2004年4月14日 申请日期2001年9月25日 优先权日2000年9月27日
发明者H·T·范, L·M·阮, V·V·迪普, R·阿佐莱, H·埃申霍夫, E·J·尼索尔, C·L·本特岑, R·J·伊费, H T 范, 伊费, 尼索尔, 昊舴, 本特岑, 衾, 迪普, 阮 申请人:艾雷克斯产品公司
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