一类嘧啶类化合物及其中间体、制备方法和应用的制作方法
专利名称：一类嘧啶类化合物及其中间体、制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一类嘧啶类化合物及其中间体、制 备方法和应用。
背景技术：
自从高胆固醇血症被认为是动脉粥样硬化和心血管疾病的主要危险因素以后，降 血脂药物的研究得到了飞速的发展。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制 剂(又称“他汀”类)是降血脂药的主流产品(蔡正艳，周伟澄，HMG CoA还原酶抑制剂的研 究进展，中国新药杂志，2006，15Q2) :1907-1911)。已上市的全合成他汀药物有氟伐他汀、 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。但相对于人类的需求，还必须寻找更加高效的新型药 物。现有技术中，全合成他汀药物的结构由母环(吲哚环、吡咯环、喹啉环、嘧啶环等) 和侧链两部分组成。本课题组已对匹伐他汀进行了一系列的结构改造，发现几个化合物体 外具有较强的抑制HMG CoA还原酶活性最好，在两篇中国专利CN101210011和CNlO 1220021 分别公开这两类化合物的合成方法。此外嘧啶类化合物的代表药物为瑞舒伐他汀，其体外 对 HMG CoA 还原酶 IC50 为 5nM(McTaggart F, Buckett L, Davidson R, et al. Preclinical and clinical pharmacology of rosuvastatin, A new 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor [J]. Am J Cardiol, 2001,87 (Suppl) :28-32),
的7个他汀药物(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹 伐他汀)中药效最好的。瑞舒伐他汀结构中含有亲水性强的甲磺酰氨基团，与肝脏特定的 转运蛋白LST-I (人体特定的有机阴离子转运蛋白)有高的亲和性，肝脏选择性较好。经文 献调研发现嘧啶环4位一般直接与对氟苯基连接，而通过杂原子(如0、S等)连接的化合 物未见报道。
发明内容
本发明的目的是公开一类新颖的、具有良好的抑制HMG-CoA还原酶活性，可用于 治疗高血脂疾病的一类嘧啶类化合物及其中间体、制备方法和应用。本发明的嘧啶类化合物，即6-异丙基-2_(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-取代苯氧 基(或苯硫基)嘧啶类化合物，其如式A所示以瑞舒伐他汀为先导化合物，以嘧啶环为母 核，2位用(N-甲基-N-甲磺酰)氨基取代，6位用异丙基取代，5位与他汀侧链连接，嘧啶环 4位和芳环之间插入氧原子或硫原子，并在芳环引入具有不同亲脂性的取代基，如烷氧基或 卤素；
权利要求
1.-类如式A所示的嘧啶类化合物；
2. —类如式B所示的制备化合物A的反应中间体化合物；
3.—X为O或S，R为H、F、C1 C3的烷基或C1 C3的烷氧基C
4.-类如式C所示的制备化合物A的反应中间体化合物；
5.如权利要求1所述的嘧啶类化合物，其特征在于所述的6-异丙基-2-(N-甲 基-N-甲磺酰)氨基嘧啶类化合物为(3R，5S，6E) -7- [6-异丙基-2- (N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-苯氧基-嘧啶-5-基]-3， 5-二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(4-氟苯氧基)-嘧啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_ (3-氟苯氧基)-嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(3_甲基苯氧基)-嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(4_甲氧基苯氧基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(3_甲氧基苯氧基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(2_甲氧基苯氧基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_ (4-异丙基苯氧基)-嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E) -7- [6-异丙基-2- (N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-苯硫基-嘧啶-5-基]-3， 5-二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E) -7- [6-异丙基-2- (N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4- (4-氟苯硫基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(4_甲氧基苯硫基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(3_甲氧基苯硫基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(2_甲氧基苯硫基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙或(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_ (4-异丙基苯硫基)-嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙。
6.如权利要求4所述的反应中间体化合物D的制备方法，其特征在于包含下列步骤 溶剂中，在碱的作用下，将如式E所示的化合物和如式V所示的(3R，5S)-6-氧代-3，5- 二 羟基-3，5-0-异亚丙基-己酸叔丁酯，进行Wittig-Horner反应，即可；
7.如权利要求3所述的反应中间体化合物C的制备方法，其特征在于包含下列步骤 溶剂中，将如式D所示的化合物，在乙酸、三氟乙酸或盐酸的作用下进行反应，即可；
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的乙酸、— 所示的化合物的摩尔比为10 1 1 1。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基 醚、二氯甲烷、氯仿和甲苯中的一种或多种；所述的反应的温度为0°C 80°C。
10.如权利要求2所述的反应中间体化合物B的制备方法，其特征在于包含下列步骤 有机溶剂中，将如式C所示的化合物经碱水解反应后，与酸反应即可；
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠或碳酸钾；碱与如式C所示的化合物的摩尔比为5 1 1 1。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的酸选自乙酸、三氟乙酸和盐酸 中的一种或多种；所述的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯，甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的 一种或几种；所述的碱水解反应的温度为0°C 80°C，碱水解反应时间为1 8个小时。
13.如权利要求1所述的嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于包含下列步骤溶剂 中，将如式C所示的化合物，先在碱的作用下水解，再与氯化钙成盐，即可；
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠或碳酸钾，碱与如式C所示的化合物的摩尔比为5 1 1 1。
15.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述的水解反应的温度为0°C 80°C，成盐反应温度为20-30°C。
16.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂选自甲醇、乙醇和正丙醇中的一种或多种。
17.如权利要求1所述的嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于包含下列步骤溶剂 中，将如式B所示的化合物，先与碱反应，再与氯化钙成盐，即可；
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠或碳酸钾，碱与如式B所示的化合物的摩尔比为2 1 1 1;所述的与碱反应的温 度为0°C 50°C。
19.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂选自四氢呋喃，甲醇和乙 醇的一种或多种；所述的成盐反应温度为20 30°C。
20.如权利要求1所述的嘧啶类化合物在制备抑制HMG-CoA还原酶和/或治疗高血脂 疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类如式A所示的嘧啶类化合物，以及如式B、式C和式D所示的反应中间体化合物；其中，X为O或S，R为H、F、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基。本发明还公开了其制备方法和在制备抑制HMG-CoA还原酶和/或治疗高血脂疾病的药物中的应用。与现有技术中已有的匹伐他汀，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀相比，本发明的6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-取代苯氧基(或苯硫基)嘧啶类化合物具有更好或至少相当的抑制HMG-CoA还原酶的活性，可用于治疗高血脂疾病。
文档编号A61K31/505GK102079726SQ20091019948
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月27日 优先权日2009年11月27日
发明者周伟澄, 毛黎光, 沈芳, 潘竞, 蔡正艳 申请人:上海医药工业研究院
技术领域：
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一类嘧啶类化合物及其中间体、制 备方法和应用。
背景技术：
自从高胆固醇血症被认为是动脉粥样硬化和心血管疾病的主要危险因素以后，降 血脂药物的研究得到了飞速的发展。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制 剂(又称“他汀”类)是降血脂药的主流产品(蔡正艳，周伟澄，HMG CoA还原酶抑制剂的研 究进展，中国新药杂志，2006，15Q2) :1907-1911)。已上市的全合成他汀药物有氟伐他汀、 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。但相对于人类的需求，还必须寻找更加高效的新型药 物。现有技术中，全合成他汀药物的结构由母环(吲哚环、吡咯环、喹啉环、嘧啶环等) 和侧链两部分组成。本课题组已对匹伐他汀进行了一系列的结构改造，发现几个化合物体 外具有较强的抑制HMG CoA还原酶活性最好，在两篇中国专利CN101210011和CNlO 1220021 分别公开这两类化合物的合成方法。此外嘧啶类化合物的代表药物为瑞舒伐他汀，其体外 对 HMG CoA 还原酶 IC50 为 5nM(McTaggart F, Buckett L, Davidson R, et al. Preclinical and clinical pharmacology of rosuvastatin, A new 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor [J]. Am J Cardiol, 2001,87 (Suppl) :28-32),
的7个他汀药物(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹 伐他汀)中药效最好的。瑞舒伐他汀结构中含有亲水性强的甲磺酰氨基团，与肝脏特定的 转运蛋白LST-I (人体特定的有机阴离子转运蛋白)有高的亲和性，肝脏选择性较好。经文 献调研发现嘧啶环4位一般直接与对氟苯基连接，而通过杂原子(如0、S等)连接的化合 物未见报道。
发明内容
本发明的目的是公开一类新颖的、具有良好的抑制HMG-CoA还原酶活性，可用于 治疗高血脂疾病的一类嘧啶类化合物及其中间体、制备方法和应用。本发明的嘧啶类化合物，即6-异丙基-2_(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-取代苯氧 基(或苯硫基)嘧啶类化合物，其如式A所示以瑞舒伐他汀为先导化合物，以嘧啶环为母 核，2位用(N-甲基-N-甲磺酰)氨基取代，6位用异丙基取代，5位与他汀侧链连接，嘧啶环 4位和芳环之间插入氧原子或硫原子，并在芳环引入具有不同亲脂性的取代基，如烷氧基或 卤素；
权利要求
1.-类如式A所示的嘧啶类化合物；
2. —类如式B所示的制备化合物A的反应中间体化合物；
3.—X为O或S，R为H、F、C1 C3的烷基或C1 C3的烷氧基C
4.-类如式C所示的制备化合物A的反应中间体化合物；
5.如权利要求1所述的嘧啶类化合物，其特征在于所述的6-异丙基-2-(N-甲 基-N-甲磺酰)氨基嘧啶类化合物为(3R，5S，6E) -7- [6-异丙基-2- (N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-苯氧基-嘧啶-5-基]-3， 5-二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(4-氟苯氧基)-嘧啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_ (3-氟苯氧基)-嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(3_甲基苯氧基)-嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(4_甲氧基苯氧基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(3_甲氧基苯氧基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(2_甲氧基苯氧基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_ (4-异丙基苯氧基)-嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E) -7- [6-异丙基-2- (N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-苯硫基-嘧啶-5-基]-3， 5-二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E) -7- [6-异丙基-2- (N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4- (4-氟苯硫基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(4_甲氧基苯硫基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(3_甲氧基苯硫基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙、(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_(2_甲氧基苯硫基)_嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙或(3R，5S，6E)-7-[6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基_4_ (4-异丙基苯硫基)-嘧 啶-5-基]_3，5- 二羟基-6-庚烯酸钙。
6.如权利要求4所述的反应中间体化合物D的制备方法，其特征在于包含下列步骤 溶剂中，在碱的作用下，将如式E所示的化合物和如式V所示的(3R，5S)-6-氧代-3，5- 二 羟基-3，5-0-异亚丙基-己酸叔丁酯，进行Wittig-Horner反应，即可；
7.如权利要求3所述的反应中间体化合物C的制备方法，其特征在于包含下列步骤 溶剂中，将如式D所示的化合物，在乙酸、三氟乙酸或盐酸的作用下进行反应，即可；
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的乙酸、— 所示的化合物的摩尔比为10 1 1 1。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基 醚、二氯甲烷、氯仿和甲苯中的一种或多种；所述的反应的温度为0°C 80°C。
10.如权利要求2所述的反应中间体化合物B的制备方法，其特征在于包含下列步骤 有机溶剂中，将如式C所示的化合物经碱水解反应后，与酸反应即可；
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠或碳酸钾；碱与如式C所示的化合物的摩尔比为5 1 1 1。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的酸选自乙酸、三氟乙酸和盐酸 中的一种或多种；所述的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯，甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的 一种或几种；所述的碱水解反应的温度为0°C 80°C，碱水解反应时间为1 8个小时。
13.如权利要求1所述的嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于包含下列步骤溶剂 中，将如式C所示的化合物，先在碱的作用下水解，再与氯化钙成盐，即可；
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠或碳酸钾，碱与如式C所示的化合物的摩尔比为5 1 1 1。
15.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述的水解反应的温度为0°C 80°C，成盐反应温度为20-30°C。
16.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂选自甲醇、乙醇和正丙醇中的一种或多种。
17.如权利要求1所述的嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于包含下列步骤溶剂 中，将如式B所示的化合物，先与碱反应，再与氯化钙成盐，即可；
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠或碳酸钾，碱与如式B所示的化合物的摩尔比为2 1 1 1;所述的与碱反应的温 度为0°C 50°C。
19.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂选自四氢呋喃，甲醇和乙 醇的一种或多种；所述的成盐反应温度为20 30°C。
20.如权利要求1所述的嘧啶类化合物在制备抑制HMG-CoA还原酶和/或治疗高血脂 疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类如式A所示的嘧啶类化合物，以及如式B、式C和式D所示的反应中间体化合物；其中，X为O或S，R为H、F、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基。本发明还公开了其制备方法和在制备抑制HMG-CoA还原酶和/或治疗高血脂疾病的药物中的应用。与现有技术中已有的匹伐他汀，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀相比，本发明的6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-4-取代苯氧基(或苯硫基)嘧啶类化合物具有更好或至少相当的抑制HMG-CoA还原酶的活性，可用于治疗高血脂疾病。
文档编号A61K31/505GK102079726SQ20091019948
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月27日 优先权日2009年11月27日
发明者周伟澄, 毛黎光, 沈芳, 潘竞, 蔡正艳 申请人:上海医药工业研究院
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