5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物在制备igf1r功能调节药物中的应用的制作方法
专利名称：5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物在制备igf1r功能调节药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域。具体地说，本发明涉及5-取代-2，4-噻 唑烷二酮类化合物在制备治疗癌症相关疾病的药物中应用，该类化合物具有较强的抑制胰 岛素样生长因子1受体蛋白质的胞内酪氨酸激酶活性，具有潜在的治疗肿瘤或癌症疾病的 用途。
背景技术：
癌症是严重危害人类健康的一大顽疾。全球每年患癌症的人有900万，死于癌症 的患者为600万，我国癌症年发病人数在120万左右，每年死于癌症的人数高达90万以上， 待治疗患者超过150万。攻克癌症难关是医药工作者的重大任务。人们长时间以来所研究和应用的药物都是将癌细胞作为药物的作用靶，因此细胞 毒性药物一直是治疗癌症的主要药物，但是始终不能解决的是此种抗癌药物的毒副作用问 题。随着生物技术的提高，以及组合化学、高通量筛选等学科的发展，抗癌药物的寻找逐渐 进入到针对特定蛋白的阶段，其中，蛋白酪氨酸激酶在癌细胞增殖中的重要作用使它成为 极具吸引力的癌症治疗靶标。蛋白酪氨酸激酶(PTK)在肿瘤发生过程中起到十分重要的作 用，已经知道有一半以上的原癌基因表达具备PTK活性的蛋白。蛋白酪氨酸激酶的作用是 将ATP的磷酸基转移到功能蛋白特定酪氨酸残基上，而此酪氨酸磷酸化过程能调控细胞的 生长、增殖和分化等过程。胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)系统在肿瘤的形成和发 展中有重要作用，IGF系统包括胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子受体、胰岛素样生长 因子结合蛋白及其水解酶，其中以胰岛素样生长因子I型受体(IGFlR)最为重要，该受体介 导IGF的主要生理功能。IGFlR是一种酪氨酸激酶跨膜蛋白，与其配体结合后可以促进细胞 增殖，抑制细胞凋亡作用。近年来的研究表明，IGFlR在许多恶性肿瘤(如乳腺癌、肝细胞 癌、结直肠癌等)组织中都有表达上调，且与肿瘤细胞的恶性转化、浸润、转移等关系密切。 IGFlR含有一个706个氨基酸的α亚基和一个拟6个氨基酸的β亚基，α和β亚基通过 二硫键形成α-β半受体，两个α-β半受体再通过二硫键链接形成成熟的β-α-α-β 四聚体。α亚基位于细胞外，有一个半胱氨酸富集区域，可与IGFl特异性结合，而β亚基 则跨膜分布，有胞膜外区域、跨膜区域和含有酪氨酸激酶活性的胞内区域。酪氨酸激酶催化 亚单位和激酶作用的靶位点位于β亚单位的胞浆部分。IGFlR在细胞内介导众多信号传导通路。IGFlR与其配体(胰岛素生长因子I和胰 岛素生长因子II)结合后主要启动2条信号转导途径①磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-Akt 途径；②丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。主要过程为=IGFlRa亚基与其配体结合后，引 起受体分子的两个α，β亚基之间别构效应，使β亚基C末端的酪氨酸碱基迅速自身磷酸 化，从而激活IGFlR的酪氨酸激酶的活性，然后迅速将信号传递给细胞内的各种底物，引起 胰岛素受体底物1 (IRSl)的多位点磷酸化，进而形成IRS1、GRB2和鸟氨酸交换因子(或称ras激活因子，SOs)的复合物，^Sl-GRB2-S0s可导致GTP结合蛋白ras激活，激活的ras 进一步磷酸化和激活MAP激酶/ERK，ERK再把信号传递到细胞核内，启动有丝分裂过程。同 时磷酸化的^Sl可激活PIP3激酶，启动PIP3介导的途径，传递细胞生长信号。另外有文 献报道(Nat. Rev. Drug Discovery 2005，4，988-1004) IGFlR β亚基自磷酸化后也可直接与 磷脂酰-3，4，5-三磷酸(P ΙΡ3)激酶的Ρ85亚基结合，激活其活性。IGFlR与其配体结合后可促进细胞有丝分裂和抗凋亡作用，它虽不是细胞在正常 条件中生长所必需的，但是在细胞不附壁的条件下或者在肿瘤移植人体内生长中则起着必 不可少的作用。研究表明(J.Med. Chem.，2009，52，4981-5004) IGFlR与许多恶性肿瘤的转 化、增殖、转移和放射抗拒性密切相关。这使IGFlR成为一个极具吸引力的肿瘤靶向治疗的 靶点。关于IGFlR的小分子抑制剂的研究，国外已有报道(J. Med. Chem.，2009，52， 4981-5004)苯并咪唑吡啶类、异喹啉二酮类和吡咯并嘧啶类等多种母核的化合物具有抑制 IGFlR酪氨酸激酶活性的作用。但是这些化合物大多由药物化学家根据经验设计。本发明 中，我们采用计算机辅助药物设计中的虚拟筛选方法，针对specs商业化学品数据库中的 23万个分子结构进行筛选，购买并测试对IGFlR的抑制活性，最终发现本发明提供的一类 5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物具有良好的抑制IGFlR激酶区催化作用的活性。噻唑 烷二酮类化合物已经广泛的见诸文献和专利报道(Current Opinion inlnvestigational Drugs, 2003,4,406-411)具有很强的抑制过氧化物酶体增殖体受体Y (PPARy)活性的作 用，其代表性药物罗格列酮已经上市用作治疗II型糖尿病的一线药物。我们发现的新型 5-取代_2，4-噻唑烷二酮类化合物具有抑制IGFlR激酶区催化作用的活性，关于本发明的 化合物在制备癌症相关疾病的药物中的用途未曾有过相关报道。因此拓宽了该类化合物的 在临床上的治疗领域。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有抑制胰岛素样生长因子1受体(IGFlR)作用的新型 5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物或其药学上可接受的盐(结构通式如I所示)在制备癌 症相关疾病的药物中的用途。本发明所涉及的化合物可作为胰岛素样生长因子1受体(IGFlR)的小分子抑制 剂，通过阻断其催化活性，抑制肿瘤细胞生长、增殖及分化，从而阻断肿瘤细胞的生命周期。 因此可开发成为新的抗肿瘤药物。本发明提供了由下列通式(I)所示的5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物或其药 学上可接受的盐
权利要求
1.下列通式(I)所示的5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物，其对映异构体、非对映异 构体、外消旋体或药学上可接受的盐在制备胰岛素样生长因子1受体功能调节药物中的用
2.根据权利要求1所述的5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物或其药学上可接受的 盐在制备胰岛素样生长因子1受体功能调节药物中的用途，其中，所述药学上可接受的盐 为式(1)的化合物与选自甲酸、乙酸，苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、丙酸、丙二酸、琥珀酸、富马 酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸中的有机酸形成的盐；与选自天冬氨酸和谷氨酸 中的酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的钠、钾、钙、铝或铵盐；甲胺盐；乙胺盐；乙醇胺 盐；或者与选自赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸中的碱性氨基酸形成酯后再与选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸和磷酸中的无机酸形成的盐。
3.根据权利要求1所述的5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物或其药学上可接受的盐 在制备胰岛素样生长因子1受体功能调节药物中的用途，其中，通式(I)所示的5-取代-2， 4-噻唑烷二酮类化合物具有如下通式(II)所示结构
4.根据权利要求1所述的5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物或其药学上可接受的盐 在制备胰岛素样生长因子1受体功能调节药物中的用途，其中，通式(I)所示的5-取代-2， 4-噻唑烷二酮类化合物具有如下通式(III)所示结构X选自 禾口 S ；波浪线表示双键的Z型和E型几何异构体；R7、R8, R9, R10及R11可相同或不同，各自独立地为氢、C1-C6的直链或支链的饱和或不饱 和烃基、C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基、卤素、氰基、硝基、羟基、羟甲基、羧基、酯基、三氟甲 基、三氟甲氧基、磺酰基、巯基、CfC4烷氧基、CfC4不饱和烃氧基、CfC6羧基烷氧基、C1-C6酯 基烷氧基、C1-C6羧基烷基、C1-C6酯基烷基、3-7元环烃基或杂环基、苄基、苄氧基、芳香基或 5-7元芳香杂环，或者R7-R11中任意相邻的两个基团可连接形成环，该环可被取代并且其可 包含一个或多个杂原子；其中各种基团的定义如权利要求1所述。
5.根据权利要求1所述的5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物或其药学上可接受的盐 在制备胰岛素样生长因子1受体功能调节药物中的用途，其中，通式(I)所示的5-取代-2，
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物或其药 学上可接受的盐在制备胰岛素样生长因子1受体功能调节药物中的用途，其中，所述5-取 代-2，4-噻唑烷二酮类化合物选自以下化合物1至75中
全文摘要
下列通式(I)所示的5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备胰岛素样生长因子1受体功能调节药物中的应用。本发明的5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物在抑制胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)激酶活性方面有较好效果，而IGF1R对于肿瘤细胞的增殖，分化起着重要的促进作用，因此，本发明的化合物可用于制备治疗肿瘤疾病的药物。
文档编号A61K31/4709GK102078318SQ20091019963
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月27日 优先权日2009年11月27日
发明者丁健, 刘晓峰, 徐玉芳, 李洪林, 童林江, 蒋华良, 谢华 申请人:中国科学院上海药物研究所, 华东理工大学
技术领域：
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域。具体地说，本发明涉及5-取代-2，4-噻 唑烷二酮类化合物在制备治疗癌症相关疾病的药物中应用，该类化合物具有较强的抑制胰 岛素样生长因子1受体蛋白质的胞内酪氨酸激酶活性，具有潜在的治疗肿瘤或癌症疾病的 用途。
背景技术：
癌症是严重危害人类健康的一大顽疾。全球每年患癌症的人有900万，死于癌症 的患者为600万，我国癌症年发病人数在120万左右，每年死于癌症的人数高达90万以上， 待治疗患者超过150万。攻克癌症难关是医药工作者的重大任务。人们长时间以来所研究和应用的药物都是将癌细胞作为药物的作用靶，因此细胞 毒性药物一直是治疗癌症的主要药物，但是始终不能解决的是此种抗癌药物的毒副作用问 题。随着生物技术的提高，以及组合化学、高通量筛选等学科的发展，抗癌药物的寻找逐渐 进入到针对特定蛋白的阶段，其中，蛋白酪氨酸激酶在癌细胞增殖中的重要作用使它成为 极具吸引力的癌症治疗靶标。蛋白酪氨酸激酶(PTK)在肿瘤发生过程中起到十分重要的作 用，已经知道有一半以上的原癌基因表达具备PTK活性的蛋白。蛋白酪氨酸激酶的作用是 将ATP的磷酸基转移到功能蛋白特定酪氨酸残基上，而此酪氨酸磷酸化过程能调控细胞的 生长、增殖和分化等过程。胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)系统在肿瘤的形成和发 展中有重要作用，IGF系统包括胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子受体、胰岛素样生长 因子结合蛋白及其水解酶，其中以胰岛素样生长因子I型受体(IGFlR)最为重要，该受体介 导IGF的主要生理功能。IGFlR是一种酪氨酸激酶跨膜蛋白，与其配体结合后可以促进细胞 增殖，抑制细胞凋亡作用。近年来的研究表明，IGFlR在许多恶性肿瘤(如乳腺癌、肝细胞 癌、结直肠癌等)组织中都有表达上调，且与肿瘤细胞的恶性转化、浸润、转移等关系密切。 IGFlR含有一个706个氨基酸的α亚基和一个拟6个氨基酸的β亚基，α和β亚基通过 二硫键形成α-β半受体，两个α-β半受体再通过二硫键链接形成成熟的β-α-α-β 四聚体。α亚基位于细胞外，有一个半胱氨酸富集区域，可与IGFl特异性结合，而β亚基 则跨膜分布，有胞膜外区域、跨膜区域和含有酪氨酸激酶活性的胞内区域。酪氨酸激酶催化 亚单位和激酶作用的靶位点位于β亚单位的胞浆部分。IGFlR在细胞内介导众多信号传导通路。IGFlR与其配体(胰岛素生长因子I和胰 岛素生长因子II)结合后主要启动2条信号转导途径①磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-Akt 途径；②丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。主要过程为=IGFlRa亚基与其配体结合后，引 起受体分子的两个α，β亚基之间别构效应，使β亚基C末端的酪氨酸碱基迅速自身磷酸 化，从而激活IGFlR的酪氨酸激酶的活性，然后迅速将信号传递给细胞内的各种底物，引起 胰岛素受体底物1 (IRSl)的多位点磷酸化，进而形成IRS1、GRB2和鸟氨酸交换因子(或称ras激活因子，SOs)的复合物，^Sl-GRB2-S0s可导致GTP结合蛋白ras激活，激活的ras 进一步磷酸化和激活MAP激酶/ERK，ERK再把信号传递到细胞核内，启动有丝分裂过程。同 时磷酸化的^Sl可激活PIP3激酶，启动PIP3介导的途径，传递细胞生长信号。另外有文 献报道(Nat. Rev. Drug Discovery 2005，4，988-1004) IGFlR β亚基自磷酸化后也可直接与 磷脂酰-3，4，5-三磷酸(P ΙΡ3)激酶的Ρ85亚基结合，激活其活性。IGFlR与其配体结合后可促进细胞有丝分裂和抗凋亡作用，它虽不是细胞在正常 条件中生长所必需的，但是在细胞不附壁的条件下或者在肿瘤移植人体内生长中则起着必 不可少的作用。研究表明(J.Med. Chem.，2009，52，4981-5004) IGFlR与许多恶性肿瘤的转 化、增殖、转移和放射抗拒性密切相关。这使IGFlR成为一个极具吸引力的肿瘤靶向治疗的 靶点。关于IGFlR的小分子抑制剂的研究，国外已有报道(J. Med. Chem.，2009，52， 4981-5004)苯并咪唑吡啶类、异喹啉二酮类和吡咯并嘧啶类等多种母核的化合物具有抑制 IGFlR酪氨酸激酶活性的作用。但是这些化合物大多由药物化学家根据经验设计。本发明 中，我们采用计算机辅助药物设计中的虚拟筛选方法，针对specs商业化学品数据库中的 23万个分子结构进行筛选，购买并测试对IGFlR的抑制活性，最终发现本发明提供的一类 5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物具有良好的抑制IGFlR激酶区催化作用的活性。噻唑 烷二酮类化合物已经广泛的见诸文献和专利报道(Current Opinion inlnvestigational Drugs, 2003,4,406-411)具有很强的抑制过氧化物酶体增殖体受体Y (PPARy)活性的作 用，其代表性药物罗格列酮已经上市用作治疗II型糖尿病的一线药物。我们发现的新型 5-取代_2，4-噻唑烷二酮类化合物具有抑制IGFlR激酶区催化作用的活性，关于本发明的 化合物在制备癌症相关疾病的药物中的用途未曾有过相关报道。因此拓宽了该类化合物的 在临床上的治疗领域。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有抑制胰岛素样生长因子1受体(IGFlR)作用的新型 5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物或其药学上可接受的盐(结构通式如I所示)在制备癌 症相关疾病的药物中的用途。本发明所涉及的化合物可作为胰岛素样生长因子1受体(IGFlR)的小分子抑制 剂，通过阻断其催化活性，抑制肿瘤细胞生长、增殖及分化，从而阻断肿瘤细胞的生命周期。 因此可开发成为新的抗肿瘤药物。本发明提供了由下列通式(I)所示的5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物或其药 学上可接受的盐
权利要求
1.下列通式(I)所示的5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物，其对映异构体、非对映异 构体、外消旋体或药学上可接受的盐在制备胰岛素样生长因子1受体功能调节药物中的用
2.根据权利要求1所述的5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物或其药学上可接受的 盐在制备胰岛素样生长因子1受体功能调节药物中的用途，其中，所述药学上可接受的盐 为式(1)的化合物与选自甲酸、乙酸，苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、丙酸、丙二酸、琥珀酸、富马 酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸中的有机酸形成的盐；与选自天冬氨酸和谷氨酸 中的酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的钠、钾、钙、铝或铵盐；甲胺盐；乙胺盐；乙醇胺 盐；或者与选自赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸中的碱性氨基酸形成酯后再与选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸和磷酸中的无机酸形成的盐。
3.根据权利要求1所述的5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物或其药学上可接受的盐 在制备胰岛素样生长因子1受体功能调节药物中的用途，其中，通式(I)所示的5-取代-2， 4-噻唑烷二酮类化合物具有如下通式(II)所示结构
4.根据权利要求1所述的5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物或其药学上可接受的盐 在制备胰岛素样生长因子1受体功能调节药物中的用途，其中，通式(I)所示的5-取代-2， 4-噻唑烷二酮类化合物具有如下通式(III)所示结构X选自 禾口 S ；波浪线表示双键的Z型和E型几何异构体；R7、R8, R9, R10及R11可相同或不同，各自独立地为氢、C1-C6的直链或支链的饱和或不饱 和烃基、C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基、卤素、氰基、硝基、羟基、羟甲基、羧基、酯基、三氟甲 基、三氟甲氧基、磺酰基、巯基、CfC4烷氧基、CfC4不饱和烃氧基、CfC6羧基烷氧基、C1-C6酯 基烷氧基、C1-C6羧基烷基、C1-C6酯基烷基、3-7元环烃基或杂环基、苄基、苄氧基、芳香基或 5-7元芳香杂环，或者R7-R11中任意相邻的两个基团可连接形成环，该环可被取代并且其可 包含一个或多个杂原子；其中各种基团的定义如权利要求1所述。
5.根据权利要求1所述的5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物或其药学上可接受的盐 在制备胰岛素样生长因子1受体功能调节药物中的用途，其中，通式(I)所示的5-取代-2，
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物或其药 学上可接受的盐在制备胰岛素样生长因子1受体功能调节药物中的用途，其中，所述5-取 代-2，4-噻唑烷二酮类化合物选自以下化合物1至75中
全文摘要
下列通式(I)所示的5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备胰岛素样生长因子1受体功能调节药物中的应用。本发明的5-取代-2，4-噻唑烷二酮类化合物在抑制胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)激酶活性方面有较好效果，而IGF1R对于肿瘤细胞的增殖，分化起着重要的促进作用，因此，本发明的化合物可用于制备治疗肿瘤疾病的药物。
文档编号A61K31/4709GK102078318SQ20091019963
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月27日 优先权日2009年11月27日
发明者丁健, 刘晓峰, 徐玉芳, 李洪林, 童林江, 蒋华良, 谢华 申请人:中国科学院上海药物研究所, 华东理工大学
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