一种新型三氮唑类抗真菌化合物及其盐类的制作方法

专利名称：：一种新型三氮唑类抗真菌化合物及其盐类的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，是一种新型的三氮唑类抗真菌化合物-取代苯基烷基胺三氮唑醇类化合物，亦即1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N_取代甲基-N-(取代苯基烷基)氨基]-2-丙醇类化合物和其盐类。近三十年来，由于临床上广谱抗菌素、免疫抑制剂的大量应用，癌症放射治疗和器官移植患者人数的增加，以及艾滋病的急速增加，造成人体正常菌群共生关系的破坏，致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升。深部真菌感染已成为癌症以及免疫缺陷性疾病患者死亡的主要原因之一。但就目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足治疗需要。现有抗真菌药物主要为角鲨烯环氧化酶的稀丙胺类、作用于羊毛甾醇14a去甲基化酶的氮唑类和作用于细胞壁P-(l，3)-葡聚糖合成酶的脂肽类等。但至今还未见有1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-取代甲基-N-(取代苯基烷基)氨基]-2_丙醇类化合物及其抗真菌活性的报道。
发明内容本发明提供一种高效、低毒、光谱的新型三氮唑醇类抗真菌化合物，包括1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-取代甲基-N-(取代苯基烷基)氨基]-2-丙醇类化合物(包括其消旋体，以及R型或S型异构体)和该类化合物的盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸盐。本发明化合物的结构通式如下其中X基团代表羟基或酯基；这里的酯基指具有1-6个碳原子的直链或支链酯基和具有易离去基团的酯基；Y基团代表芳环上的取代基，取代位置可位于邻、间、对位，可以是单取代，也可以多取代，取代基指(1)卣素，为F、Cl、Br、I;(2)脂肪链，为甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基M基团代表炔丙基或氰甲基；R基团代表苯环上的各种取代基，取代位置可以是苯环上的2位、3位、4位、5位。
背景技术：
：可以是单取代，也可以是取代基组合多取代(1)卣素，为F、Cl、Br、I;(2)1-6个碳原子的直链或支链烷基；(3)吸电子取代基和推电子取代基，如氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、胺基等；(4)立体取代基和疏水性取代基，如苯甲酰基、叔丁基、乙氧羰基等Z基团代表C或N原子；若是N原子，位置可以是环上的2位、3位、4位、5位，可以是单取代，也可以是多取代；n=0、1、2、3、4、5;其中所述的l-6个碳原子的直链或支链烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、仲戊基或异戊基。本发明化合物盐类包括盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸盐。上述取代苯烷胺类化合物可为消旋体，也可为其R型或S型异构体。特别是X、Y、M、R基团的组合分别如下的化合物〔l)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为氢原子；n=1;〔2)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为对氟基；n=1;〔3)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为间氟基；n=1;〔4)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为邻氟基；n=1;〔5)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为对氯基；n=1;〔6)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为间氯基；n=1;〔7)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为对溴基；n=1;〔8)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为对乙酰氨基;n=1;〔9)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为4-(N，N)-二甲氨基；n=1;〔io)x基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为对甲氧基;n=1;〔ll)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为对甲基；n=1;〔12)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为对胺基；n=1;〔13)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为对氰基；n=1;(14)X基团为羟基，2，4-二氟基;n=1;(15)X基团为羟基，3，4-二氟基；n=1;(16)X基团为羟基，2，4-二氯基;n=1;(17)X基团为羟基，为氢原子；n=1;(18)X基团为羟基，为氢原子；n=1;(19)X基团为羟基，对氟基；n=2;(20)X基团为羟基，间氟基；n=2;(21)X基团为羟基，氢基；n=1;(22)X基团为羟基，对氟基；n=1;(23)X基团为羟基，间氟基；n=1;(24)X基团为羟基，邻氟基；n=1;(25)X基团为羟基，对氯基；n=1;(26)X基团为羟基，间氯基；n=1;(27)X基团为羟基，对溴基；n=1;(28)X基团为羟基，对乙酰氨基；n=1;(29)X基团为羟基，4-(N，N)-二甲氨基；n=1;(30)X基团为羟基，对甲氧基；n=1;(31)X基团为羟基，对甲基；n=1;(32)X基团为羟基，对氨基；n=1;(33)X基团为羟基，Y基团为2，4Y基团为2，4Y基团为2，4Y基团为2，4-Y基团为2，4-Y基团为2，4Y基团为2Y基团为2Y基团为2Y基团为2Y基团为2Y基团为2Y基团为2Y基团为2Y基团为2Y基团为2Y基团为2Y基团为2Y基团为2Y基团为2-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为二氟基，M基团为炔丙基，Z为2-氮原子，R基团二氟基，M基团为炔丙基，Z为3-氮原子，R基团-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为7对氰基；n=1;(34)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为2，4-二氟基；n=1;(35)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为3，4-二氟基；n=1;(36)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为2，4-二氯基；n=1;(37)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为2_氮原子，R基团为氢基；n=1;(38)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为氰甲基，Z为3-氮原子，R基团为氢基；n=1;(39)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为对氟基；n=2;(40)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为间氟基；n=2;本发明化合物合成反应流程如下1、合成路线<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>本发明化合物盐类的合成是在上述反应的基础上，进一步作如下反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中HX代表盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸盐。2、具体步骤为1.制备2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II)间二氟苯(I)与氯乙酰氯在无水AlCl3中发生傅克反应生成2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II);2.制备2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III)2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II)与三氮唑、氯化三乙基苄基铵(TEBA)和1(20)3在CH2C12中0-5。C反应5小时，接着在室温反应12h，生成2-(1H-1，2，4-三唑+基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III);3.制备l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'_二氟苯乙酮(III)与碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸盐(IV);4.制备l-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(取代苯基烷基)氨基]-2-丙醇(V)l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)与不同取代的苯甲胺，在乙醇和三乙胺中加热回流4h生成l-(lH-l，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(取代苯基烷基)氨基]-2-丙醇(V);5.制备目标化合物(VI)l-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(取代苯基烷基)氨基]-2-丙醇(V)分别与氯代乙炔和氯代乙腈在乙醇中，碳酸钾存在条件下，反应生成目标化合物(VI);6.制备上述目标化合物的盐类(VII)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)_3_[N-取代甲基_N_(取代苯基烷基)氨基]-2-丙醇(VI)与过量的盐酸、硝酸、氢溴酸或甲烷磺酸在室温下反应2-3小时，生成目标化合物(VI)的盐类(VII)。本发明以合成的部分优秀化合物的化学结构、产率、熔点和分子式见表1。表1部分优选化合物的化学结构、分子式、分子量和核磁数据<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>)注C，H，N三种元素分析的测定值与理论计算值相差小于0.3%。具体实施例方式现结合实施例，对本发明化合物的制备方法作详细描述。—、化合物的合成实施例l:2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II)的制备无水三氧化铝0.7mol和间二氟苯0.67mol置于三颈瓶中，室温下搅拌，慢慢滴加氯乙酰氯0.67mol，滴加完毕后继续与室温下搅拌30min，慢慢升温至5(TC，在此温度下继续搅拌5h，按常规将反应液倒入冰水中，析出晶体，过滤得固体；滤液，回收溶剂后得固体，合并两次所得固体用甲醇重结晶，得2-氯-2'，4'_二氟苯乙酮(11)1078。熔点46-471:。实施例2:2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'_二氟苯乙酮(III)的制备将三氮唑O.4mol、TEBA0.4g、无水碳酸钾41.56g加入180ml二氯甲烷中得悬浮液；将2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(11)38.2g溶于60ml二氯甲烷中，于冰浴条件下将其滴加人上述的180ml悬浮液中，约1.5h滴完，滴完后在0-5t:反应5h，常温反应24h。然后过滤，滤饼用二氯甲烷洗数次，收集滤液，滤液用水洗3次，干燥，减压蒸干，将残留物溶于无水乙酸乙酯中，搅拌滴加浓硝酸，至黄色固体不再析出为止，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗数次，干燥，将其得粗品，用正己烷乙酸乙酯(v/v)=1:l重结晶，得化合物(III)，熔点105°C。实施例3:l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)的制备取2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'_二氟苯乙酮(III)0.12mol，三甲基氧14硫化碘0.12mol、三甲基十六烷基溴化铵1.6g，放入三颈瓶中，加入甲苯180ml和20%氢氧化钠溶液250ml，60°C加热3小时，反应结束后，分离出甲苯层，水层再用甲苯萃取2次，合并甲苯层，水洗至中性，回收绝大部分甲苯后，残留液加乙酸乙酯稀释，(TC下滴加荣有8.4g甲磺酸的乙酸乙酯2ml，析出淡黄色固体，过滤，按常规用甲醇重结晶，得化合物(IV)，熔点128-129°C。实施例4:l-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-氟苄基)-氨基]-2-丙醇(V)盐酸盐的制备取l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)lOmmol与4-氯苄胺13mmo1放入圆底烧瓶，在乙醇和三乙胺中加热回流6小时，反应结束后，减压蒸干有机溶剂，加入50ml水，用乙酸乙酯提取3次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥。过滤，加热蒸去溶剂。加入20ml乙酸乙酯，冰浴下，通入氯化氢气体，待无沉淀产生后，过滤得1_(1H-1，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-(4-氟苯基)-氨基]-2-丙醇(V)盐酸盐。ESI-MSm/z363.88(M+l)力NMR(CDC13)S:9.348(s，1H，NH)，8.851(s，1H，NH)，8.396(s，1H，TriazC3_H)，7.764(s，1H，TriazC5-H)，7.024-7.587(m，7H，Ar-H)，5.794(br，1H，0H)，4.556-4.680(dd，2H，J=14.4Hz，Cl-H)，4.115(m，2H，Ar_CH2)，3.151—3.371(m，2H，CCH2N)实施例5:l-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-炔丙基N-(4-氟节基)-氨基]-2-丙醇(表1中化合物2)l-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氟苄胺)-2-丙醇(V)盐酸盐2.5mmol与氯代乙炔3.5mmo1在乙醇中，碘化钾0.lg和碳酸钾O.75g存在条件下，加热回流6小时，反应结束后，加压蒸干，加入50ml水，用乙酸乙酯提取80ml*3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，残余物柱层析纯化(展开剂EtOAC:PE=1:l)，得本发明目标化合物2的白色固体。实施例6:l-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-炔丙基N-(4-氟苄基)-氨基]-2-丙醇(表1中化合物2)盐酸盐的制备取实施例5制得的化合物20.5g溶于5ml二氯甲烷中，加入2ml盐酸，室温下搅拌3小时。反应结束后浓縮反应液，析出沉淀，过滤得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-[N-炔丙基-N-(4-氟苯基)-氨基]-2-丙醇(表1中化合物2)盐酸盐。其余目标化合物以不同的取代苄胺、取代苯乙胺或者取代吡啶甲胺为合成原料，如表1所列，重复实施例4、5、6中的步骤，便能合成所需的取代苯基烷基胺三氮唑类抗真菌化合物或其盐类。实施例中所用试剂均为市售分析纯。二、抑菌试验本发明合成的1-(1H_1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4_二氟苯基)_3_[N-取代甲基-N-(取代苯基烷基)氨基]-2-丙醇类化合物具有抗真菌作用，其药理实验结果如下(—)实验方法采用常规的体外抑菌实验方法(详见AntimicrobAgentsChemother1995,39(5):1169)1.材料与方法(1)实验菌株本实验选用了以下6种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象，真菌菌株由长海医院真菌室提供。白念珠菌(Candidaalbicans)热带念珠菌(Candidatropicalis)近平滑念珠菌(Candidapar即silosis)克柔氏念珠菌(Candidakefyr)新生隐球菌(Cryptococcusneoformans)红色毛癣菌(Trichophytonrub進)(2)试验方法菌液制备球菌在YEPD液体培养基35t:培养16h，活化两次，用血细胞计数板计数，以RPMI1640培养液调整菌液浓度至IX1035X103个/ml;丝状菌接种至SDA斜面，35°C，培养一周，活化两次，使菌株覆盖SDA斜面，加适量RPMI1640培养液，用吸管吹打菌落，使真菌孢子游离于RPMI1640培养液中，然后经四层无菌纱布过滤。培养液经血细胞计数板计数后，加RPMI1640培养液调整孢子浓度至IX1035X103个/ml。药液制备受试药物分别用匿S0配成6.4gL—1接种96孔板1号孔加RPMI1640100作空白对照，3-12号孔各加菌悬液100ill，2号孔加菌悬液180ill和药液20ill，2-11号孔德药物浓度作10级倍比稀释，各孔药物浓度分别为64，32，16，8，4，2，1，0.5，0.25，0.125yg/mL。12号孔不加药液，做阳性对照，药物对照为氟康唑、特比萘芬和酮康唑。培养及检测念珠菌属真菌培养24小时测定结果。用酶标分析仪于630nm测各孔0D值。与阳性对照孔比，以0D值下降80%以上的最低浓度孔中的药物浓度为MIC8。(二)实验结果体外抑菌实验结果见表2表2部分优选目标化合体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC，mgL—0<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>上述实验结果表明本发明所述化合物及其盐类具有很好的抗真菌活性，多个化合物对所选真菌的体外抑制活性均远强于对照药物，说明本发明化合物及其盐类可用于制备抗真菌感染的药物。本发明的优点与积极效果本发明化合物对深部真菌具有很强的抗真菌效果，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒性、抗真菌谱宽等优点，可用于制备新的抗真菌药物。权利要求一种三唑类抗真菌化合物，其特征在于化学结构式的通式为结构通式如下其中X基团代表羟基或酯基；这里的酯基指具有1-6个碳原子的直链或支链酯基和具有易离去基团的酯基；Y基团代表芳环上的取代基，取代位置可位于邻、间、对位，可以是单取代，也可以多取代，取代基指(1)卤素，为F、Cl、Br、I；(2)脂肪链，为甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基；M基团代表炔丙基或氰甲基；R基团代表苯环上的各种取代基，取代位置可以是苯环上的2位、3位、4位、5位。可以是单取代，也可以是取代基组合多取代(1)卤素，为F、Cl、Br、I；(2)1-6个碳原子的直链或支链烷基；(3)吸电子取代基和推电子取代基，如氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、胺基等；(4)立体取代基和疏水性取代基，如苯甲酰基、叔丁基、乙氧羰基等Z基团代表C或N原子；若是N原子，位置可以是环上的2位、3位、4位、5位，可以是单取代，也可以是多取代；n＝0、1、2、3、4、5；其中所述的1-6个碳原子的直链或支链烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、仲戊基或异戊基。F200910200192XC00011.tif2.按权利要求1所述的三唑化合物，其特征在于化合物可为消旋体，也可为其R型或s型异构体。3.按权利要求1所述的三唑化合物，其特征在于所说化合物为X、Y、M、R基团的组合分别如下的化合物(1)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为氢基；n=1;(2)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为对氟基；n=1;(3)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为间氟基；n=1;(4)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为邻氟基；n=1;(5)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为对氯基；n=1;(6)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为间氯基；n=1;(7)X基团为羟基，Y基团为2，4-基；n=1;(8)X基团为羟基，Y基团为2，4:氨基；n=1;(9)乂基团为羟基，￥基团为2，4-.N)-二甲氨基;n=1;(10^基团为羟基，￥基团为2，4-氧基；n=1;(11^基团为羟基，￥基团为2，4-基；n=1;(12^基团为羟基，￥基团为2，4-基；n=1;(13^基团为羟基，￥基团为2，4-基；n=1;(14)X基团为羟基，Y基团为2，44_二氟基；n=1;(15)X基团为羟基，Y基团为2，44_二氟基；n=1;(16)X基团为羟基，Y基团为2，44_二氯基；n=1;(17^基团为羟基，￥基团为2，4-n=1;(18)X基团为羟基，Y基团为2，4-基；n=1;(19)X基团为羟基，Y基团为2，4-基；n=1;(20)X基团为羟基，Y基团为2，4-基；n=1;(21)X基团为羟基，Y基团为2，4-基；n=1;(22)X基团为羟基，Y基团为2，4-基；n=1;(23)乂基团为羟基，￥基团为2，4-基；n=1;(24^基团为羟基，￥基团为2，4-酰氨基；n=1;(25^基团为羟基，￥基团为2，4-N)-二甲氨基；n=1;(26)乂基团为羟基，￥基团为2，4-:氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为对溴氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为对乙酰.氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为4-(N，二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为对甲二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为对甲二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为对胺二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为对氰二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为2，二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为3，二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为2，二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为氢基；二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为对氟二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为间氟二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为邻氟二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为对氯二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为间氯二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为对溴二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为对乙二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为4-(N，二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为对甲3氧基；n=1;(27)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为对甲基；n=1;(28)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为对氨基；n=1;(29)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为对氰基；n=1;(30)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为2，4_二氟基；n=1;(31)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为3，4_二氟基；n=1;(32)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为2，4_二氯基；n=1;(33)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为对氟基；n=2;(34)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为间氟基；n=2;(35)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为邻氟基；n=2;(36)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为碳原子，R基团为3，4-二甲氧基；n=2;(37)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为对氟基；n=2;(38)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为间氟基；n=2;(39)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为邻氟基；n=2;(40)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为氰甲基，Z为碳原子，R基团为3，4-二甲氧基；n=2;(41)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为炔丙基，Z为氮原子，R基团为氢基；n=1;(42)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为氰甲基，Z为氮原子，R基团为氢基；n=1。4.权利要求1、2、3所述的三唑类化合物的盐类，包括其盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸盐。5.权利要求1、2、3所述的三唑类化合物在制备抗真菌药物中的应用。6.权利要求4所述的三唑类化合物的盐类在制备抗真菌药物中的应用。全文摘要本发明涉及医药
技术领域：
，具体涉及一类具有以下化学结构通式的新的氮唑类抗真菌化合物和其盐类以及应用。其中X为羟基或1-6个碳原子的直链或支链酯基和具有易离去基团的酯基；Y代表芳环上的取代基；M代表炔丙基或氰甲基；R代表苯环上的各种取代基，取代位置可以是苯环上不同位置。可以是单取代，也可以是取代基组合的多取代Z代表C或N原子；若是N原子，位置可以是环上不同位置，可以是单取代，也可以是多取代；n＝0-5；其盐类包括其盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸盐。本发明的化合物具有较强的抗真菌活性，具具有毒性低、抗真菌谱宽等优点，可用于制备新的抗真菌药物。文档编号A61P31/10GK101768126SQ20091020019公开日2010年7月7日申请日期2009年12月10日优先权日2009年12月10日发明者付丙月,吕加国,周有骏,唐辉,朱驹,杨辉,郑灿辉申请人:中国人民解放军第二军医大学