一种中药挥发油注射溶液及其注射剂和制备方法
专利名称：一种中药挥发油注射溶液及其注射剂和制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是一种中药挥发油注射溶液及其注射剂和制备方法。
背景技术：
中药挥发油(volatile oil)是一类具有挥发性、可随水蒸汽蒸馏出的油状液体物 质，多具芳香气。含挥发油的中草药非常多，尤以唇形科(薄荷、紫苏、蒿香等)、伞形科(茴 香、当归、芫荽、白芷、川芎等)、菊科(艾叶、茵陈、苍术、白术、木香等)、芸香科(橙、桔、花 椒等)、樟科(樟、肉桂等)、姜科(生姜、姜黄、郁金等)更为丰富。提取出的挥发油或含挥 发油的中草药大多具有抗菌、提高免疫力、抗肿瘤等作用。 中药挥发油制剂在临床中的应用越来越广泛，然而挥发油具有挥发性和不稳定 性，影响其储存、运输及临床药效。研究表明，光、氧、热和水分等易引起挥发油的氧化变质， 使其比重增加、黏度增大、颜色变深，甚至引起药效改变，如川芎挥发油中的藁本内酯和丁 基苯酞等成分分解后有关药理作用明显下降甚至消失。因此，改善挥发油及其制剂稳定性 的研究倍受关注，对保证和提升挥发油制剂的质量具有重要意义。由于中药挥发油不溶于 水，目前临床应用的挥发油注射剂多数添加了表面活性剂，以增加其在水中的溶解度。如莪 术油注射液、大蒜素油注射液等，该注射剂均是用吐温-80增溶的灭菌水溶液。但吐温-80 有毒副作用，对人体易产生溶血，临床使用时常造成低血压、休克等现象，生理毒性大。另 外，该类注射剂为含水体系，其中的挥发油稳定性差，影响储存和疗效。 近年来，人们为了避免在处方中使用吐温-80以及提高挥发油及其制剂的稳定 性，如将挥发油制备成脂肪乳剂、环糊精包合物、微囊化等制剂。虽然克服了吐温-80所带 来的毒副作用以及一定程度上提高了稳定性，但该类制剂仍未根本上达到毒副作用低、稳 定性好的中药挥发油制剂的目的，特别是环糊精以及一些微囊化材料，由于生物相容性差， 产生一系列的副反应，同时具有较强的溶血性。另外，多数制剂仍为含水体系，挥发油有效 成分长期在水性体系中会导致化学性质易发生变化，稳定性变差。也有人为了避免挥发油 在水中易降解的不足，将其制备成冻干粉针剂，使挥发油储存于无水体系中，从而提高挥发 油的化学稳定性，但由于挥发油属易挥发性物质，在冻干过程中，随着水分的减压挥发，挥 发油也相应随之挥发，导致冻干后药物损失严重，且含量不稳定，对冻干设备的损耗也很 大，不能实现产业化生产。总之，上述制剂均未从根本上克服中药挥发油稳定性差的不足， 不能达到注射剂稳定性质量要求。 脂肪乳剂是根据乳糜微粒的组成结构与特点而设计，主要是甘油三酯和磷脂组成 的乳剂颗粒溶液，其理化、生物稳定性好，无毒素和致热源，满足静脉用制剂的要求。被广泛 应用于肠外营养以提供必要的能量和必需脂肪酸，预防和减少了各种与单独使用葡萄糖有 关的并发症。近些年，人们将其作为药物的载体，提高水难溶性药物在水中的溶解度，以及 提高治疗效果。由于脂肪乳剂仍属水分散体系，难以克服在水中稳定性差的药物(如中药 挥发油)的长期储存稳定性。因此，至今未见以注射用乳剂为分散介质将中药挥发油制备 成注射剂用于临床的报道。
发明内容
本发明提供一种安全、稳定的中药挥发油注射剂，由中药挥发油注射溶液和分散 介质组成。所说的分散介质为注射用乳剂；所说的中药挥发油溶液由中药挥发油、稳定剂、 pH值调节剂、注射用溶剂组成，其组分与配比如下
油、藿
组分
中药挥发油
稳定剂
pH值调节剂
注射用溶剂
含量(克/毫升)
0. 1-30. 0%，优选0. 5-5. 0% ;
0-5. 0%，优选0-0. 5% ;
适量，调节pH值至2. 0-7. 0，优选pH3. 0-5. 5 ;
其中，
中药挥发油选自鱼腥草油、桂枝油、八角茴香油、肉桂油、乌蕨油、两面针油、香薷 香油、大蒜油、莪术油、大蒜素、苍术油、艾叶油、萼翅藤枝油、细辛油、杭白菊油、西洋
菜油、破铜钱油、肉豆蔻油、香茅油、马兰油、丁香油、小茴香油、枳实油、牛至油、薄荷油、干
姜油、荆芥油、贯叶连翘油、牛蒡子油、金银花油、地肤子油、毕拔油、蛇床子油、龟叶草油、白
术油、肉豆蔻油、苍果油、大叶冬青油、花椒油、山柰油、紫苏油、大黄油、侧柏油、马齿苋油、
芫荽油、白芷油、川芎油、人参油、牡荆油、薤白油、姜黄油、当归油、茵陈油、木香油、生姜油、
郁金油中的一种或多种，优选大蒜油、莪术油、鱼腥草油、大蒜素中的一种或多种。 稳定剂选自柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、苹果酸、酒石酸、乙二胺四
乙酸三钠、柠檬酸、乳酸二钠、维生素E、2. 6-二叔丁基对甲酚中的一种或多种，优选柠檬
酸、乙二胺四乙酸二钠、维生素E中的一种或多种。 pH值调节剂选自柠檬酸、乳酸、苹果酸、盐酸、醋酸、磷酸、酒石酸中的一种或多种， 优选柠檬酸、乳酸。 注射用溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二 醇、甘油、无水乙醇中的一种或多种，优选聚乙二醇400、无水乙醇中的一种或多种。
本发明的中药挥发油注射溶液的制备方法如下 1)按配比将中药挥发油、稳定剂至适量的注射用溶剂中，在25-8(TC下加热搅拌
或剪切溶解，然后用注射用溶剂定容至全量； 2)用pH值调节剂将上述溶液pH值调节至2. 0-7. 0 ; 3)在上述溶液中加入溶液量0.01% -3% (克/毫升)的针用活性炭，在25-80。C
的加热温度下吸附15-60分钟，然后过滤，将滤液分装、消毒备用即可。 本发明注射剂的分散介质为注射用乳剂，可以用市售的注射用乳剂，也可根据现
有技术配制的乳剂。 中药挥发油注射溶液与注射用乳剂的体积比为1 : 10-100，优选l : 20-60。
本发明注射用乳剂由注射用油、乳化齐U、抗氧齐U、等渗调节剂、pH调节齐IJ、注射用水 组成，组分与配比如下 组分 配比(克/毫升)
注射用油 1-30% 优选10-30% 乳化剂 0.5-5% 优选0.8-3%
抗氧剂 等渗调节剂 pH调节剂 注射用水
0-0.5% 优选0_0.3% 2. 25-2. 5%
适量调节pH至6. 0-9. 0，优选pH 6. 5-8. 5 其中， 注射用油选自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、灵 芝孢子油、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、薏苡仁油、鸦胆 子油、青蒿油、辛癸酸甘油二酯、大豆油、鱼油、亚麻子油、葵花子油、月见草油、沙棘油、莪术 油、红花籽油、芝麻油、玉米油、榄香烯油中的一种或多种，优选辛癸酸甘油三酯、大豆油中 的一种或两种。 乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、 二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇 胺、泊洛沙姆188中的一种或多种，优选大豆磷脂、蛋黄磷脂中的一种或两种。
抗氧剂为生育酚。 等渗调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化钠中的一种或多种，优选甘 油。 pH调节剂选自柠檬酸、苹果酸、盐酸、醋酸、乳酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的
一种或几种，优选氢氧化钠。
制备步骤如下 1)制备油相按配比将注射用油和抗氧剂混合，加热至50-9(TC，加入乳化剂，搅 拌或剪切使乳化剂溶解，得油相； 2)制备水相将等渗调节剂、稳定剂加入适量注射用水中，加热至50-9(TC搅拌溶 解，得水相； 3)制备初乳将油相和水相在50-9(TC下混合，用剪切乳化器乳化或搅拌乳化 5-60分钟，转速为5000-30000转/分钟，得初乳； 4)制备注射用乳剂将初乳进一步乳化，然后用注射用水定容，用pH调节剂调节 pH为6. 0-9. 0，过滤，分装，充氮，封口 ，消毒，即得。 —般情况下乳剂的制备步骤中包括把乳化剂溶解在注射用油中或把乳化剂溶解 在水中。其中初乳进一步乳化是采用高压均质机乳化，压力为5000-25000psi。乳剂的制备 步骤中的消毒是采用旋转式高压蒸汽灭菌锅、流通蒸汽或过微孔滤膜等灭菌消毒，其中高 温灭菌温度100-12rC ，时间8-45分钟。乳剂的制备步骤中的过滤用装置，包括但不限于微 孔滤膜、砂滤棒、垂溶漏斗或囊式过滤器。乳剂为白色或类白色乳状液体，有乳光，平均粒径 为100-500nm，pH为6. 0_9. 0。注射用乳剂的制备方法详见文献"中/长链脂肪乳注射液制 备工艺研究"(廖颂明，广东药学院学报，2001年，第17巻，第3期)。 市场上已有注射用乳剂，如华瑞制药有限公司生产的注射用乳剂，规格250毫
升，20 %中/长链脂肪乳剂，可以直接购买。 本发明中药挥发油注射剂的制备方法如下 将本发明中药挥发油注射溶液与注射用乳剂按体积比l : 10-100混匀，即为中药 挥发油注射剂，就可进行静脉给药，优选体积比为1 : 20-60;
为降低成本，可将本发明中药挥发油注射溶液与适量注射用乳剂混合后再加入到 适量生理盐水或葡萄糖溶液中制成注射剂进行静脉给药。 本发明中药挥发油注射溶液可以单独包装，临用时与市售注射用乳剂按所需比例 混合即可；也可将中药挥发油注射溶液与注射用乳剂按所需比例分别包装后再组合包装， 临用时分别拆封中药挥发油注射溶液与注射用乳剂各自的包装将它们混合配成注射剂；还 可将分别包装的中药挥发油注射溶液、注射用乳剂和生理盐水或葡萄糖溶液按所需比例组 合包装在一起。 本发明将中药挥发油注射溶液与分散介质分开包装储存，临用时再混合，从而解 决了中药挥发油注射剂长期存储的稳定性问题，由于本发明注射剂不含任何毒副作用的增 溶剂，故安全性很高，并且本注射剂的制备工艺简单，因此非常适合产业化生产。
具体实施例方式
现结合实施例对本发明作详细描述。
实施例1制备大蒜素注射溶液及其注射剂
1.大蒜素注射溶液的制备 称取大蒜素1. 0克、维生素E 0. 002克、乙二胺四乙酸二钠0. 001克，加入到适量 聚乙二醇400中，在35t:下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用柠檬酸调节 pH值为4. 50 ;加入0. 1克的针用活性炭，在35t:的温度下吸附30分钟，然后用0. 22y m微 孔滤膜过滤，分装玻璃或塑料瓶中，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 称取注射用辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克，水浴加热至78t:，加入注射用 蛋黄磷脂12克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水750毫升，加入甘油22. 5克， 搅拌使溶解，加热至7『C得水相；将油相和水相在7『C温度下混合，用剪切乳化器乳化8分 钟(转速20000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射 用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为8. 50，用微孔滤膜过滤，分装于塑料 或玻璃瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其 平均粒径为212nm， pH值为7. 53。
3.大蒜素注射剂的制备 临用时，将上述制备的大蒜素注射溶液与注射用乳剂按体积比1 : 30混匀，成大 蒜素注射剂，即可进行静脉给药。也可将上述制备的大蒜素注射溶液与市售注射用乳剂按 所需比例混匀，成大蒜素注射剂。
4.包装 上述制备的大蒜素注射溶液可单独包装，临用时和市售的注射用乳剂按所需体积 比混匀即可。 也可将上述制备分装的大蒜素注射溶液和分装于玻璃瓶或塑料瓶中的注射用乳 剂按所需比例组合包装在一起。例如，大蒜素注射溶液以l毫升/瓶分装于安瓿瓶中，注射 用乳剂以100毫升/瓶分装于盐水瓶中，再以l-5瓶大蒜素注射溶液与1-5瓶注射用乳剂 包装在一起，临用时按所需体积比将它们混匀。 还可将上述制备分装的大蒜素注射溶液、市售注射用乳剂和葡萄糖注射液或注射用生理盐水按所需比例组合包装在一起。 实施例2制备大蒜素注射溶液及其注射剂 1.大蒜素注射溶液的制备 称取大蒜素1. 2克、维生素E0. 01克，加入至15克无水乙醇、75克聚乙二醇400中， 在25t:下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用乳酸调节pH值为4. 55 ;加入 0. 2克的针用活性炭，在3(TC的温度下吸附25分钟，然后用0. 22 P m微孔滤膜过滤，分装在 塑料或玻璃瓶中，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌45分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 称取大豆油100克、辛癸酸甘油三酯100克，混合，水浴加热至85t:，加入注射用
蛋黄磷脂12克，剪切使溶解，得油相；量取注射用水750毫升，加入甘油22. 5克，搅拌使溶
解，加热至85t:得水相；将油相和水相在85t:温度下混合，用剪切乳化器乳化20分钟(转
速20000转/分)，得初乳，将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定
量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为8. 63，用囊式过滤器过滤，分装于塑料或玻
璃瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115t:灭菌30分钟，即得乳剂。经测定，乳剂
平均粒径为199nm， pH值为8. 04。 3.大蒜素注射剂的制备 方法同实施例l。 4.包装 方法同实施例l。 实施例3制备大蒜素注射溶液 称取大蒜素1.5克、乙二胺四乙酸二钠0.005克，加入到适量聚乙二醇400中，在 28t:下搅拌溶解，用聚乙二醇400定容至100ml ;加入2. 8克的针用活性炭，在35°C的温度 下吸附15分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装于玻璃瓶或塑料瓶中，高压蒸汽12rC灭菌15 分钟，储存备用。 给药时，将上述制备的大蒜素注射溶液与市售注射乳剂(广州百特侨光医疗用品
有限公司生产，规格100毫升，20%中/长链脂肪乳剂，批号GM0809034)按体积比1 : 40
混匀，成大蒜素注射剂，即可进行静脉给药。 实施例4制备大蒜素注射溶液及其注射剂 1.大蒜素注射溶液的制备 称取大蒜素O. 7克、维生素E 0.05克、乙二胺四乙酸0.001克，加入到25克乙 醇、70克聚乙二醇400中，在32t:下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用柠 檬酸调节PH值为4. 80 ;加入0. 5克的针用活性炭，在38°C的温度下吸附35分钟，然后用 0. 22 ii m微孔滤膜过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟，储
存备用。 2.注射用乳剂的制备 称取注射用辛癸酸甘油三酯50克、大豆油50克，水浴加热至65t:，加入注射用大 豆磷脂2. 0克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水820毫升，加入甘油22. 5克， 搅拌使溶解，加热至65t:得水相；将油相和水相在65t:温度下混合，用剪切乳化器乳化30 分钟(转速10000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为7. 83，用微孔滤膜过滤，分装在玻
璃瓶或塑料瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rc灭菌15分钟，得乳剂。经测
定，其平均粒径为168nm， pH值为7. 35。 3.大蒜素注射剂的制备 方法同实施例l。 4.包装 方法同实施例l。 实施例5制备大蒜素注射溶液及其注射剂
1.大蒜素注射溶液的制备 称取大蒜素1. 8克，加入到适量聚乙二醇400中，在4(TC下搅拌溶解，然后用聚乙 二醇400定容至100毫升；加入0. 7克的针用活性炭，在36t:的温度下吸附15分钟，然后 用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟，储存备用。 2.注射用乳剂的制备 称取注射用辛癸酸甘油三酯150克、大豆油150克，水浴加热至7(TC，加入棕榈酰 油酰磷脂酰胆碱6克、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺6克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注 射用水650毫升，加入甘油22.5克，搅拌使溶解，加热至7(TC得水相；将油相和水相在7(TC 温度下混合，用剪切乳化器乳化10分钟(转速20000转/分)，得初乳；将初乳用高压均 质机进一步乳化(压力10000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH 值为6. 88，用微孔滤膜过滤，分装在塑料或玻璃瓶中，充氮，封口 ，用旋转式高压蒸汽灭菌锅 12rC灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为350nm， pH值为6. 05。
3.大蒜素注射剂的制备 临用时，将上述制备的大蒜素注射用溶液与注射用乳剂按体积比1 : 60混匀，成
大蒜素注射剂，即可进行静脉给药。也可将上述制备的大蒜素注射溶液与适量市售注射用
乳剂混匀，再与5%葡萄糖注射液按所需比例混合，成大蒜素注射剂，即可进行静脉给药。 4.组合包装 方法同实施例l。 实施例6制备大蒜素注射溶液 称取大蒜素O. l克、乳酸二钠0. 5克，加入到10克无水乙醇、80克聚乙二醇400中，
在8(TC下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用乳酸调节pH值为6. 90 ;加入
0. 4克的针用活性炭，在50°C的温度下吸附25分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶
或塑料瓶中，封口 ，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分钟，储存备用。 使用时，将上述大蒜素注射溶液与市售注射用乳剂(德国贝朗医疗股份公司生
产，规格250毫升，20X中/长链脂肪乳剂，批号8192A181)按体积比1 : IO混匀，配制成
注射剂，即可静脉给药。 实施例7制备大蒜素注射溶液 称取大蒜素30克、2. 6-二叔丁基对甲酚0. 001克，加入到无水乙醇10克、50克丙 二醇、甘油5克、25克聚乙二醇600中，在3(TC下搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫 升；用苹果酸调节PH值为2. 2 ;加入0. 01克的针用活性炭，在75t:的温度下吸附15分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装于玻璃瓶或塑料瓶中，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115°C 灭菌30分钟，储存备用。 使用时，将上述大蒜素注射溶液与市售注射用乳剂(华瑞制药有限公司生产，规 格250毫升，30%长链脂肪乳剂，批号:GM0810022)体积比为1 : 100混匀，成注射剂，即可 进行静脉给药。 实施例8制备大蒜素注射溶液及其注射剂
1.大蒜素注射溶液的制备 称取大蒜素0. 8克、乙二胺四乙酸二钠0. 006克，加入到10克丙二醇、70克聚乙二 醇300中，在3(TC下搅拌溶解，用丙二醇定容至100ml ;加入0. 5克的针用活性炭，在30°C 的温度下吸附35分钟，然后用0. 22 ii m微孔滤膜过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，流通蒸汽 IO(TC灭菌30分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 红花籽油100克、玉米油100克，混合，水浴加热至8(TC，搅拌混匀，得油相；量取
注射用水740毫升，加入甘油22. 5克、二硬脂酰磷脂酰胆碱2克、二油酰磷脂酰胆碱2克、
10克泊洛沙姆188，剪切分散，加热至80°C，得水相；将油相和水相在8(TC温度下混合，用剪
切乳化器乳化15分钟(转速8000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压
力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为8. 50，用微孔滤
膜过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rc灭菌15分
钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为221nm， pH值为8. 20。 3.大蒜素注射剂的制备 方法同实施例l。 4.包装 方法同实施例l。 实施例9制备莪术油注射溶液及其注射剂
1.莪术油注射溶液的制备 称取莪术油2. 0克、维生素E 0. 01克、乙二胺四乙酸二钠0.0005克，加入到20克
无水乙醇、60克聚乙二醇400中，在65t:下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；
用乳酸调节pH值为4. 50 ;加入0.3克的针用活性炭，在3(TC的温度下吸附45分钟，然后用
囊式过滤器过滤，分装于玻璃瓶或塑料瓶中，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115t:灭菌30
分钟，储存备用。 2.注射用乳剂的制备 辛癸酸甘油二酯30克、葵花子油20克、癸酸甘油三酯50克，混合，水浴加热至 7(TC，搅拌混匀，得油相；量取注射用水850毫升，加入大豆磷脂20克、甘油25克，剪切分 散，加热至70°C，得水相；将油相和水相在7(TC温度下混合，搅拌乳化10分钟，得初乳。将初 乳用高压均质机进一步乳化(压力10000psi)，注射用水定容至1000毫升，用氢氧化钠溶液 调节其PH值为8. 12，用微孔滤膜过滤，分装于玻璃瓶或塑料瓶中，充氮，封口 ，用旋转式高 压蒸汽灭菌锅115t:灭菌30分钟，即得乳剂。经测定，其平均粒径为135nm， pH值为7. 25。
3.莪术油注射剂的制备 给药时，将上述制备的莪术油注射溶液与注射用乳剂按体积比为1 : 25混匀，成
10注射剂，即可进行静脉给药。 4.包装 方法同实施例l。 实施例10制备莪术油注射溶液 称取莪术油1.4克、柠檬酸0. 45克、维生素E 0.01克，加入到适量的聚乙二醇300 中，在3(TC下搅拌溶解，用聚乙二醇300定容至100ml ;加入1. 0克的针用活性炭，在40°C 的温度下吸附30分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，流通蒸汽IO(TC灭 菌45分钟，储存备用。 给药时，将上述制备的莪术油注射溶液与市售注射乳剂(华瑞制药有限公司生 产，规格250毫升，30%长链脂肪乳剂，批号GM0810022)按体积比为1 : 50混匀，成注射 剂，即可静脉给药。 实施例11制备莪术油注射溶液及其注射剂
1.莪术油注射溶液的制备 称取莪术油2. 5克，加入到10克无水乙醇、65克聚乙二醇400中，在35。C下搅拌
溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入1. 2克的针用活性炭，在4(TC的温度下吸
附30分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭
菌30分钟，储存备用。 2.注射用乳剂的制备 称取辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克，水浴加热至7(TC，得油相；量取注射 用水750毫升，加入蛋黄磷脂12克、甘油22. 5克，搅拌使均匀分散，加热至7(TC得水相。将 油相和水相在7(TC温度下混合，用剪切乳化器乳化14分钟(转速6000转/分)，得初乳，将 初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定量至IOOO毫升，用氢氧化钠溶 液调节其PH值为8. 54，用囊试过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，充氮，压盖，用旋转 式高压蒸汽灭菌锅115t:灭菌30分钟，即得乳剂。经测定，其粒径为219nm， pH值为7. 65。
3.莪术油注射剂的制备 给药时，将上述制备的莪术油注射溶液与注射用乳剂按体积比为1 : 40混匀，成
注射剂，即可进行静脉给药。 4.包装 方法同实施例l。 实施例12制备莪术油注射溶液及其注射剂
1.莪术油注射溶液的制备 称取莪术油O. 1克、酒石酸0.4克、维生素E 0.001克，加入到15克无水乙醇、70 克聚乙二醇600中，在25搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫升；加入2克的针用活性 炭，在45°C的温度下吸附30分钟，然后用0. 22 ii m微孔滤膜过滤，分装于玻璃瓶或塑料瓶 中，封口 ，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 辛癸酸甘油三酯50克、葵花子油25克、癸酸甘油二酯50克，混合，水浴加热至 7(TC，搅拌混匀，得油相；量取注射用水850毫升，加入大豆磷脂20克、甘油22.5克，剪切分 散，加热至70°C，得水相；将油相和水相在7(TC温度下混合，搅拌乳化10分钟，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力12000psi)，注射用水定容至IOOO毫升，用氢氧化钠溶液
调节其PH值为7. 65，用微孔滤膜过滤，分装于玻璃瓶或塑料瓶中，充氮，封口 ，用旋转式高
压蒸汽灭菌锅115t:灭菌30分钟，即得乳剂。经测定，其平均粒径为175nm， pH值为6. 85。 3.莪术油注射剂的制备 方法同实施例l。 4.包装 方法同实施例l。 实施例13制备莪术油注射溶液及注射剂
1.莪术油注射溶液的制备 称取莪术油2. 1克、2.6-二叔丁基对甲酚0.002克，加入适量无水乙醇中，在25t: 下搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫升；用柠檬酸调节pH值为4. 38 ;加入3. 0克的 针用活性炭，在4(TC的温度下吸附45分钟，然后用0. 22ym微孔滤膜过滤，分装在玻璃瓶或 塑料瓶中，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 称取注射用辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克，水浴加热至78t:，加入注射用 蛋黄磷脂12克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水750毫升，加入甘油22. 5克， 搅拌使溶解，加热至7『C得水相；将油相和水相在7『C温度下混合，用剪切乳化器乳化8分 钟(转速20000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射 用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为8. 50，用微孔滤膜过滤，分装于玻璃 瓶或塑料瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分钟，得乳剂。经测定， 其平均粒径为212nm， pH值为7. 53。
3.莪术油注射剂的制备 给药时，将上述制备的莪术油注射溶液与注射用乳剂按体积比1 : 40混匀，成注
射剂，即可进行静脉给药。也可将上述制备的莪术油注射溶液与适量市售注射用乳剂混匀，
再与注射用生理盐水按所需比例混合，成莪术油注射剂，即可进行静脉给药。 4.包装 同实施例l。 实施例14制备莪术油注射溶液 称取莪术油28克、乳酸1.0克、维生素E0.005克，加入适量聚乙二醇400中，在 55t:下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用醋酸调节pH值为3. 25 ;加入O. 8 克的针用活性炭，在5(TC的温度下吸附20分钟，然后用0. 22ym微孔滤膜过滤，分装在玻璃 瓶或塑料瓶中，封口 ，流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟，储存备用。 给药时，将莪术油注射溶液与市售注射用乳剂(广州百特侨光医疗用品有限公司
生产，规格100毫升，20%中/长链脂肪乳剂，批号GM0809034)按体积比1 : 80混匀，成
注射剂，即可静脉给药。 实施例15制备大蒜油注射溶液 称取大蒜油2. 6克、维生素E 0. 005克、乙二胺四乙酸二钠0. 005克，加入到适量 聚乙二醇400中，在3(TC下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用柠檬酸酸调 节pH值为4. 00 ;加入1.2克的针用活性炭，在32t:的温度下吸附45分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟，储存备用。 给药时，将莪术油注射溶液与市售注射用乳剂(华瑞制药有限公司生产，规格 250毫升，30%长链脂肪乳剂，批号GM0810022)按体积比为1 : 50混匀，成注射剂，即可静 脉给药。 实施例16制备大蒜油注射溶液及其注射剂
1.大蒜油注射溶液的制备 称取大蒜油2. 0克、维生素E 0. 02克，加入到10克无水乙醇、80克聚乙二醇200 中，在35°C下搅拌溶解，然后用聚乙二醇200定容至100毫升；用柠檬酸调节pH值为4. 50 ; 加入2. 2克的针用活性炭，在25°C的温度下吸附30分钟，然后用0. 22 y m微孔滤膜过滤，分 装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 称取大豆油200克、维生素E 3克，水浴加热至75t:，加入注射用蛋黄磷脂5克、大 豆磷脂7克，搅拌使溶解，得油相；量取注射用水720毫升，加入甘油22. 5克，加热至75°C， 搅拌使溶解，得水相；将油相和水相在75t:温度下混合，用剪切乳化器乳化8分钟(转速 30000转/分)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定容 至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为8. 64，用垂熔漏斗过滤，分装在玻璃瓶或塑料 瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115t:灭菌30分钟，即得乳剂。经测定，其平均 粒径为195nm， pH值为8. 11。
3.大蒜油注射剂的制备
方法同实施例l。
4.组合包装
方法同实施例l。 实施例17制备大蒜油油注射溶液及其注射剂
1.大蒜油注射溶液的制备 称取大蒜油0. 1克，加入到10克甘油、5克丙二醇、80克无水乙醇中，在6(TC下搅 拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫升；用盐酸调节pH值为2. 55 ;加入3. 0克的针用活 性炭，在7(TC的温度下吸附45分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封 口 ，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 称取注射用大豆油100克、辛癸酸甘油三酯100克，水浴加热至55t:，加入注射用 大豆磷脂1. 2克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水750毫升，加入5克泊洛沙 姆1S8、甘油22. 5克，搅拌使溶解，加热至55t:得水相；将油相和水相在55t:温度下混合， 用剪切乳化器乳化15分钟(转速6000转/分)，得初乳，用氢氧化钠溶液调节其pH值为 7. 51 ;将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水定量至1000毫升，用囊 式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，充氮，压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115t:灭菌 30分钟，得乳剂部分。经测定，其粒径为113nm， pH值为6. 74。
3.大蒜油注射剂的制备 给药时，将上述大蒜油注射溶液与注射用乳剂体积比为l : IO混匀，成注射剂，即
可静脉给药。
4.包装 方法同实施例l。 实施例18制备大蒜油注射溶液 称取大蒜油29克、维生素E 0.45克、乙二胺四乙酸二钠0.001克，加入到无水乙 醇10克、80克聚乙二醇300中，在4(TC下搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫升；用苹 果酸调节pH值为5. 50 ;加入1. 5克的针用活性炭，在4(TC的温度下吸附60分钟，然后用囊 式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分 钟，储存备用。 给药时，将上述大蒜油注射溶液与市售注射用乳剂(四川科伦药业股份有限公司 生产，规格250毫升，20%长链脂肪乳剂，批号F090203C2)按体积比l : IOO混匀，成注射 剂，即可静脉给药。 实施例19制备大蒜油注射溶液及其注射剂
1.大蒜油注射溶液的制备 称取大蒜油1.8克、乳酸0.05克，加入到适量的聚乙二醇400中，在3(TC下搅拌 溶解，用聚乙二醇400定容至100ml ;加入0. 3克的针用活性炭，在60°C的温度下吸附15分 钟，然后用0. 22 i！ m微孔滤膜过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，高压蒸汽115t:灭菌30分钟， 储存备用。 2.注射用乳剂的制备 称取注射用辛癸酸甘油三酯50克、大豆油50克，水浴加热至65t:，加入注射用大 豆磷脂2. 0克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水820毫升，加入甘油22. 5克， 搅拌使溶解，加热至65t:得水相；将油相和水相在65t:温度下混合，用剪切乳化器乳化30 分钟(转速10000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注 射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为7. 83，用微孔滤膜过滤，分装在塑 料瓶或玻璃瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分钟，得乳剂。经测 定，其平均粒径为168nm， pH值为7. 35。
3.大蒜油注射剂的制备 给药时，将上述大蒜油注射溶液与注射用乳剂按体积比l : 50混匀，成注射剂，即
可静脉给药。也可以将上述大蒜油注射溶液与适量注射用乳剂混合，再与5%葡萄糖注射液
混匀，成注射剂，即可进行静脉给药。 4.包装 方法同实施例l。 实施例20制备鱼腥草油注射溶液 称取鱼腥草油2.6克，加入到适量聚乙二醇400中，在25t:下搅拌溶解，然后用聚 乙二醇400定容至100毫升；用柠檬酸调节pH值为4. 50 ;加入1. 0克的针用活性炭，在50°C 的温度下吸附15分钟，然后用0. 22ym微孔滤膜过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口，用 流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟，储存备用。 给药时，将上述鱼腥草油注射溶液与市售注射用乳剂(广州百特侨光医疗用品有 限公司生产，规格100毫升，20^中/长链脂肪乳齐U，批号:GM0809034)按体积比1 : 30混 匀，成注射剂，即可静脉给药。
14
实施例21制备鱼腥草油注射溶液及其注射剂
1.鱼腥草油注射溶液的制备 称取鱼腥草油1.5克、维生素E 0.0005克、乙二胺四乙酸三钠0. 2克，加入适量丙二醇中，在55t:下搅拌溶解，然后用丙二醇定容至100毫升；用酒石酸调节pH值为5. 10 ;加入2. 0克的针用活性炭，在60°C的温度下吸附60分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在塑料瓶或玻璃瓶中，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌45分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 称取大豆油200克、维生素E 3克，水浴加热至75t:，加入注射用蛋黄磷脂5克、大
豆磷脂7克，搅拌使溶解，得油相；量取注射用水720毫升，加入甘油22. 5克，加热至75°C，
搅拌使溶解，得水相；将油相和水相在75t:温度下混合，用剪切乳化器乳化8分钟(转速
30000转/分)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定容
至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为8. 64，用垂熔漏斗过滤，分装在塑料瓶或玻璃
瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115t:灭菌30分钟，即得乳剂。经测定，其平均
粒径为195nm， pH值为8. 11。 3.鱼腥草油注射剂的制备 方法同实施例19。 4.包装 方法同实施例l。 实施例22制备鱼腥草油注射溶液及其注射剂
1.鱼腥草油注射溶液的制备 称取鱼腥草油2.0克，加入到适量聚乙二醇400中，在7(TC下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用乳酸调节pH值为4. 35 ;加入1. 0克的针用活性炭，在25°C的温度下吸附60分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口 ，用旋转式
高压蒸汽灭菌锅12rc灭菌8分钟，储存备用。 2.注射用乳剂的制备 称取芝麻油50克，水浴加热至85t:，加入注射用蛋黄磷脂12克，剪切溶解，得油相；量取注射用水900毫升，加入甘油22. 5克，搅拌使溶解，加热至85。C得水相；将油相和水相在85t:温度下混合，用剪切乳化器乳化5分钟(转速6000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力10000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为7. 24，用0. 22 ii m微孔滤膜过滤，分装在塑料瓶或玻璃瓶中，充氮，封口 ，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为117nm， pH值为6. 88。
3.鱼腥草油注射剂的制备 给药时，将上述鱼腥草油注射溶液与注射用乳剂按体积比l : 35混匀，成注射剂，
即可静脉给药。 4.包装 方法同实施例l。 实施例23制备鱼腥草油注射溶液 称取鱼腥草油20克，加入无水乙醇20克、丙二醇10克，在25t:下搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至IOO毫升；用磷酸调节pH值为4. 50 ;加入O. 05克的针用活性炭，在6(TC的温度下吸附30分钟，然后用0. 22ym微孔滤膜过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分钟，储存备用。 给药时，将上述鱼腥草油注射溶液与市售注射用乳剂(广州百特侨光医疗用品有限公司生产，规格:100毫升，20%中/长链脂肪乳剂，批号:GM0809034)按体积比1 : 100混匀，成注射剂，即可静脉给药。
实施例24制备中药挥发油注射溶液 称取乌蕨油12克、萼翅藤枝油3克、龟叶草油5克，加入到适量聚乙二醇400中，在7(TC下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用柠檬酸调节pH值为4. 54 ;加入0.8克的针用活性炭，在8(TC的温度下吸附15分钟，然后过0. 22ym滤膜，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口，储存备用。 给药时，将上述中药挥发油注射溶液与市售注射用乳剂(广州百特侨光医疗用品有限公司生产，规格100毫升20%中/长链脂肪乳剂，批号GM0809034)按体积比1 : 60混匀，成注射剂，即可静脉给药。
实施例25制备中药挥发油注射溶液 称取薄荷油5克、大蒜油4克、莪术油1克，加入到适量聚乙二醇400中，在4(TC下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用酒石酸调节pH值为4. 05 ;加入1. 0克的针用活性炭，在25t:的温度下吸附35分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑
料瓶中，封口 ，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rc灭菌8分钟，储存备用。 给药时，将上述中药挥发油注射溶液与市售注射用乳剂(华瑞制药有限公司生产，规格250毫升，30%长链脂肪乳剂，批号:GM0810022)按体积比l : 40混匀，成注射剂，
即可静脉给药。 实施例26制备中药挥发油注射溶液 称取鱼腥草油5克、大蒜油4克、莪术油1克，加入到5克无水乙醇、15克丙二醇、70克聚乙二醇400中，在4(TC下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用柠檬酸调节pH值为3. 98 ;加入0.8克的针用活性炭，在3(TC的温度下吸附30分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115t:灭菌15分钟，储存备用。 给药时，将上述中药挥发油注射溶液与市售注射用乳剂(四川科伦药业股份有限公司生产，规格250毫升，20%长链脂肪乳剂，批号F090203C2)按体积比1 : 40混匀，成注射剂，即可静脉给药。 实施例27制备中药挥发油注射溶液及其注射剂
1.中药挥发油注射溶液的制备 称取紫苏油1. 2克、大黄油0. 2克、侧柏油0. 5克、马齿苋油0. 6克、芫荽油0. 1克、白芷油1克，加入到10克甘油、无水乙醇20克、60克聚乙二醇400中，在4(TC下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用磷酸调节pH值为2. 0 ;加入1. 5克的针用活性炭，在35°C的温度下吸附15分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口 ，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115t:灭菌20分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 称取注射用辛癸酸甘油三酯200克、维生素E 2. 5克，混合，水浴加热至80°C ，搅拌混匀，得油相；量取注射用水700毫升，加入棕榈酰油酰磷脂酰胆碱6克、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺6克、甘油22. 5克，剪切分散，加热至8(TC得水相；将油相和水相在8(TC温度下混合，用剪切乳化器乳化30分钟(转速12000转/分)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水定容至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为7. 35，用
囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，充氮，封口 ，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rc灭
菌15分钟，即得乳剂。经测定，其平均粒径为250. 3nm， pH值为7. 04。 3.中药挥发油注射溶液的制备 方法同实施例l。 4.包装 方法同实施例l。 实施例28制备中药挥发油注射溶液 称取1. 0克艾叶油、1. 8克萼翅藤枝油、0. 8克细辛油、4克杭白菊油、2. 4克西洋菜油，加入到适量聚乙二醇400中，在35°C下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用醋酸调节pH值为4. 05 ;加入0.6克的针用活性炭，在45t:的温度下吸附60分钟，然后用0. 22 ii m微孔滤膜过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口 ，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121°C灭菌8分钟，储存备用。 给药时，将上述中药挥发油注射溶液与市售注射用乳剂(华瑞制药有限公司生产，规格250毫升，30%长链脂肪乳剂，批号GM0810022)按体积比l : 50混匀，成注射剂，
即可静脉给药。 实施例29制备中药挥发油注射溶液及其注射剂
1.中药挥发油注射溶液的制备 称取川芎油0.4克、人参油0. l克、牡荆油0.6克、薤白油、姜黄油l克、当归油0.8克、茵陈油1. 2克、木香油1. 2克、生姜油0. 5克，加入到20克无水乙醇、70克聚乙二醇400中，在4(TC下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用盐酸调节pH值为5. 20 ;加入3. 0克的针用活性炭，在55°C的温度下吸附15分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌45分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 称取注射用大豆油100克、辛癸酸甘油三酯100克，水浴加热至65t:，加入注射用大豆磷脂1. 2克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水750毫升，加入4克泊洛沙姆1S8、甘油25克，搅拌使溶解，加热至65t:得水相；将油相和水相在65t:温度下混合，用剪切乳化器乳化10分钟(转速6000转/分)，得初乳，用氢氧化钠溶液调节其pH值为8. 54 ;将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水定量至1000毫升，用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，充氮，压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115t:灭菌30分钟，得乳剂部分。经测定，其粒径为193nm， pH值为7. 64。
3.中药挥发油注射剂的制备
方法同实施例5。
4.包装
方法同实施例l。
稳定性试验
以实施例5和11制备的中药挥发油注射溶液为例，与目前临床使用的以及研究报道较多的几种中药注射剂比较，考察它们在6(TC放置10天含量、外观与pH值的变化。
样品的制备 1.莪术油吐温-80注射剂和大蒜素吐温-80注射剂的制备称取吐温-8015克，无水乙醇5克，混合均匀，加入莪术油或大蒜素1克搅拌均匀后，加注射用水至100ml，加入1. 5克的针用活性炭，在25t:的温度下吸附35分钟，然后用0. 22iim微孔滤膜过滤，分装，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟，分别得莪术油吐温-80注射剂和大蒜素吐温-80注射剂。 2.莪术油脂质体注射剂和大蒜素脂质体注射剂的制备称取大豆卵磷脂5克，胆固醇O. 5克，用无水乙醇IO毫升溶解后，加入莪术油或大蒜素1克搅拌均匀，过O. 22ym微孔滤膜，作为脂质溶液待用，另准备80克注射用水加热至7(TC，将脂质溶液缓缓注入注射用水中，边加边搅拌，继续搅拌20分钟，补充注射用水至100毫升，然后用高压均质机循环3次(16000psi)，分装，封口，分别得莪术油脂质体注射剂和大蒜素脂质体注射剂。
3.莪术油脂肪乳注射剂和大蒜素脂肪乳注射剂的制备称取大豆油10克，中链甘油三酸酯9克，于9(TC水浴下加入1. 2克大豆卵磷脂剪切溶解，然后加入莪术油或大蒜素1克，混合均匀，作为油相。称取2. 25克甘油溶解于70克9(TC注射用水中，将油相加入到水相中，用剪切乳化器乳化3分钟(转速16000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水定量至100毫升，调节pH值至8.0左右。用微孔滤膜过滤，分装，充氮，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟，分别得莪术油脂肪乳注射剂和大蒜素脂肪乳注射剂。 4.本发明中药挥发油注射溶液的制备莪术油注射溶液以实施例11制备的注射
溶液为考察样品，大蒜素注射溶液以实施例5制备的注射溶液为考察样品。 考察方法参照中国药典2005版第二部附录中关于稳定性试验方法。于6(TC条
件下放置上述样品，在第0天、第5天、第10天用高效液相色谱法、pH值测定仪分别测定各
自的含量与PH值，同时考察外观的变化。具体数据见表1、表2。 表1莪术油注射剂6(TC稳定性考察样品时间(天)含量(％)pH值外观
莪术油吐温-80注射剂01005. 09无色透明液体
595.54. 77浅黄色透明液体
1089. 44. 31黄色透明液体
莪术油脂质体注射剂01004.95乳白色乳液
594. 24. 90乳白色乳液
1080. 14. 65轻微漂油
莪术油脂肪乳注射剂01008. 15乳白色乳液
596. 57.85轻微漂油
1090. 67. 34轻微漂油
本发明莪术油注射溶液01005.22无色透明液体
599.45. 18无色透明液体
1099. 15. 24无色透明液体
!45] 表2大蒜素注射剂6(TC稳定性考察结果
!46]
样品时间(天)含量(％)pH值外观
大蒜素吐温-80注射剂01004. 73无色透明液体
571. 14. 25浑浊混悬液
1058.04. 01浑浊混悬液
大蒜素脂质体注射剂01005.42乳白色乳液
568.25. 12乳白色乳液
1034.94. 84漂油较多
大蒜素脂肪乳注射剂01008.04乳白色乳液
592.27.63轻微漂油
1083. 97. 10明显漂油
本发明大蒜素注射溶液01004. 88无色透明液体
599.84. 85无色透明液体
1098.44. 90无色透明液体 从表1和表2的数据可以看出，本发明的莪术油注射溶液或大蒜素注射溶液在 6(TC下考察10天，莪术油或大蒜素的含量、pH值、外观均没有变化，而其它三种注射剂变化显著，这说明了中药挥发油在水性的体系中不稳定。本发明将中药挥发油制备成中药挥发 油注射溶液后与注射用乳剂分别包装储存，大大提高了中药挥发油的稳定性，临用时再将 它们按所需比例混匀，即可进行静脉给药。从而解决了长期以来中药挥发油注射液的安全 性和稳定性问题。
权利要求
一种中药挥发油注射溶液，由中药挥发油、稳定剂、pH值调节剂、注射用溶剂组成，其组分与配比如下组分 含量(克/毫升)中药挥发油0.1-30.0％；稳定剂0-5.0％；pH值调节剂适量，调节pH值至2.0-7.0；注射用溶剂余量；其中，中药挥发油选自鱼腥草油、桂枝油、八角茴香油、肉桂油、乌蕨油、两面针油、香薷油、藿香油、大蒜油、莪术油、大蒜素、苍术油、艾叶油、萼翅藤枝油、细辛油、杭白菊油、西洋菜油、破铜钱油、肉豆蔻油、香茅油、马兰油、丁香油、小茴香油、枳实油、牛至油、薄荷油、干姜油、荆芥油、贯叶连翘油、牛蒡子油、金银花油、地肤子油、毕拔油、蛇床子油、龟叶草油、白术油、肉豆蔻油、苍果油、大叶冬青油、花椒油、山柰油、紫苏油、大黄油、侧柏油、马齿苋油、芫荽油、白芷油、川芎油、人参油、牡荆油、薤白油、姜黄油、当归油、茵陈油、木香油、生姜油、郁金油中的一种或多种；稳定剂选自柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、苹果酸、酒石酸、乙二胺四乙酸三钠、柠檬酸、乳酸二钠、维生素E、2.6-二叔丁基对甲酚中的一种或多种；pH值调节剂选自柠檬酸、乳酸、苹果酸、盐酸、醋酸、磷酸、酒石酸中的一种或多种；注射用溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、无水乙醇中的一种或多种。
2.按权利要求1所述的中药挥发油注射溶液，其特征在于配比如下组分中药挥发油稳定剂pH值调节剂注射用溶剂:升)含量(克 0. 5-5% ;0-0. 5% ;适量，调节pH值至3. 0-5. 5 ;
3. 按权利要求/或2所述的中药挥发油注射溶液，其特征在于 中药挥发油选自大蒜油、莪术油、鱼腥草油、大蒜素中的一种或多种； 稳定剂选自柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、维生素E中的一种或多种；PH值调节剂选自柠檬酸、乳酸；注射用溶剂选自聚乙二醇400、无水乙醇中的一种或多种。
4. 权利要求1或2或3所述的中药挥发油注射溶液的制备方法，步骤如下(1) 按配比将中药挥发油、稳定剂至适量的注射用溶剂中，在25-8(TC下加热搅拌或剪 切溶解，然后用注射用溶剂定容至全量；(2) 用pH值调节剂将上述溶液pH值调节至2. 0-7. 0 ;(3) 在上述溶液中按溶液量的0.01%-3% (克/毫升)加入针用活性炭，在25-80。C 下吸附15-60分钟，然后过滤，将滤液分装、消毒备用即可。
5. 权利要求1或2或3所述的中药挥发油注射溶液在制备中药挥发油注射剂中的应用。
6. 中药挥发油注射剂的制备方法，将权利要求1或2或3所述的中药挥发油注射溶液和分散介质按体积比i : io-ioo混匀即可，所说的分散介质为注射用乳剂。
7. 按权利要求6所述的中药挥发油注射剂的制备方法，其特征在于所说的注射用乳剂 由注射用油、乳化剂、抗氧剂、等渗调节剂、pH调节剂、注射用水组成，组分与配比如下等渗调节剂 2.25-2.5%pH调节剂 适量调节pH至6. 0-9. 0注射用水 余量；其中注射用油选自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、灵芝孢 子油、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、薏苡仁油、鸦胆子油、 青蒿油、辛癸酸甘油二酯、大豆油、鱼油、亚麻子油、葵花子油、月见草油、沙棘油、莪术油、红 花籽油、芝麻油、玉米油、榄香烯油中的一种或多种；乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬 脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、泊 洛沙姆188中的一种或多种；抗氧剂为生育酚；等渗调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化钠中的一种或多种；PH调节剂选 自柠檬酸、苹果酸、盐酸、醋酸、乳酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或几种； 制备步骤如下(1) 制备油相按配比将注射用油和抗氧剂混合，加热至50-9(TC，加入乳化剂，搅拌或 剪切使乳化剂溶解，得油相；(2) 制备水相将等渗调节剂、稳定剂加入适量注射用水中，加热至50-9(TC搅拌溶解， 得水相；(3) 制备初乳将油相和水相在50-9(TC下混合，用剪切乳化器乳化或搅拌乳化5-60分 钟，转速为5000-30000转/分钟，得初乳；(4) 制备注射用乳剂将初乳进一步乳化，然后用注射用水定容，用pH调节剂调节pH 为6. 0-9. 0，过滤，分装，充氮，封口 ，消毒即可。
8. 按权利要求6或7所述的中药挥发油注射剂的制备方法，其特征在于所说中药挥发 油注射溶液和注射用乳剂的体积比为1 : 20-60。
9. 权利要求6或7所述方法制备的中药挥发油注射剂。
10. 权利要求8所述方法制备的中药挥发油注射剂。
11. 权利要求9或10所述中药挥发油注射剂的组合包装，其特征在于将中药挥发油注 射溶液和注射用乳剂分别包装后按体积比再组合包装在一起。组分注射用油乳化剂抗氧剂0. 5-5%0-0. 5%
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，是一种中药挥发油注射溶液及其注射剂和制备方法。本发明提供一种不含有吐温-80的、稳定的、安全的中药挥发油注射剂，由中药挥发油注射溶液和分散介质组成，其中中药挥发油注射溶液由中药挥发油、稳定剂、pH值调节剂、注射用溶剂组成，所用分散介质为注射用乳剂。临床用药时将中药挥发油注射溶液分散在注射用乳剂中，配制成中药挥发油注射剂，即可进行静脉给药。本发明将中药挥发油注射溶液与注射用乳剂分别包装存储，可提高长期储存药物的稳定性。本发明为中药挥发油提供了一种低毒、安全、便于保存的静脉注射剂。
文档编号A61K31/10GK101708314SQ20091020022
公开日2010年5月19日 申请日期2009年12月10日 优先权日2009年12月10日
发明者刘文丽, 刘薇, 孙靖, 张佳良, 张莹莹, 杨秋霞, 邓莉, 陈建明, 陈明, 顾芃, 高保安, 黄硕 申请人:中国人民解放军第二军医大学
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是一种中药挥发油注射溶液及其注射剂和制备方法。
背景技术：
中药挥发油(volatile oil)是一类具有挥发性、可随水蒸汽蒸馏出的油状液体物 质，多具芳香气。含挥发油的中草药非常多，尤以唇形科(薄荷、紫苏、蒿香等)、伞形科(茴 香、当归、芫荽、白芷、川芎等)、菊科(艾叶、茵陈、苍术、白术、木香等)、芸香科(橙、桔、花 椒等)、樟科(樟、肉桂等)、姜科(生姜、姜黄、郁金等)更为丰富。提取出的挥发油或含挥 发油的中草药大多具有抗菌、提高免疫力、抗肿瘤等作用。 中药挥发油制剂在临床中的应用越来越广泛，然而挥发油具有挥发性和不稳定 性，影响其储存、运输及临床药效。研究表明，光、氧、热和水分等易引起挥发油的氧化变质， 使其比重增加、黏度增大、颜色变深，甚至引起药效改变，如川芎挥发油中的藁本内酯和丁 基苯酞等成分分解后有关药理作用明显下降甚至消失。因此，改善挥发油及其制剂稳定性 的研究倍受关注，对保证和提升挥发油制剂的质量具有重要意义。由于中药挥发油不溶于 水，目前临床应用的挥发油注射剂多数添加了表面活性剂，以增加其在水中的溶解度。如莪 术油注射液、大蒜素油注射液等，该注射剂均是用吐温-80增溶的灭菌水溶液。但吐温-80 有毒副作用，对人体易产生溶血，临床使用时常造成低血压、休克等现象，生理毒性大。另 外，该类注射剂为含水体系，其中的挥发油稳定性差，影响储存和疗效。 近年来，人们为了避免在处方中使用吐温-80以及提高挥发油及其制剂的稳定 性，如将挥发油制备成脂肪乳剂、环糊精包合物、微囊化等制剂。虽然克服了吐温-80所带 来的毒副作用以及一定程度上提高了稳定性，但该类制剂仍未根本上达到毒副作用低、稳 定性好的中药挥发油制剂的目的，特别是环糊精以及一些微囊化材料，由于生物相容性差， 产生一系列的副反应，同时具有较强的溶血性。另外，多数制剂仍为含水体系，挥发油有效 成分长期在水性体系中会导致化学性质易发生变化，稳定性变差。也有人为了避免挥发油 在水中易降解的不足，将其制备成冻干粉针剂，使挥发油储存于无水体系中，从而提高挥发 油的化学稳定性，但由于挥发油属易挥发性物质，在冻干过程中，随着水分的减压挥发，挥 发油也相应随之挥发，导致冻干后药物损失严重，且含量不稳定，对冻干设备的损耗也很 大，不能实现产业化生产。总之，上述制剂均未从根本上克服中药挥发油稳定性差的不足， 不能达到注射剂稳定性质量要求。 脂肪乳剂是根据乳糜微粒的组成结构与特点而设计，主要是甘油三酯和磷脂组成 的乳剂颗粒溶液，其理化、生物稳定性好，无毒素和致热源，满足静脉用制剂的要求。被广泛 应用于肠外营养以提供必要的能量和必需脂肪酸，预防和减少了各种与单独使用葡萄糖有 关的并发症。近些年，人们将其作为药物的载体，提高水难溶性药物在水中的溶解度，以及 提高治疗效果。由于脂肪乳剂仍属水分散体系，难以克服在水中稳定性差的药物(如中药 挥发油)的长期储存稳定性。因此，至今未见以注射用乳剂为分散介质将中药挥发油制备 成注射剂用于临床的报道。
发明内容
本发明提供一种安全、稳定的中药挥发油注射剂，由中药挥发油注射溶液和分散 介质组成。所说的分散介质为注射用乳剂；所说的中药挥发油溶液由中药挥发油、稳定剂、 pH值调节剂、注射用溶剂组成，其组分与配比如下
油、藿
组分
中药挥发油
稳定剂
pH值调节剂
注射用溶剂
含量(克/毫升)
0. 1-30. 0%，优选0. 5-5. 0% ;
0-5. 0%，优选0-0. 5% ;
适量，调节pH值至2. 0-7. 0，优选pH3. 0-5. 5 ;
其中，
中药挥发油选自鱼腥草油、桂枝油、八角茴香油、肉桂油、乌蕨油、两面针油、香薷 香油、大蒜油、莪术油、大蒜素、苍术油、艾叶油、萼翅藤枝油、细辛油、杭白菊油、西洋
菜油、破铜钱油、肉豆蔻油、香茅油、马兰油、丁香油、小茴香油、枳实油、牛至油、薄荷油、干
姜油、荆芥油、贯叶连翘油、牛蒡子油、金银花油、地肤子油、毕拔油、蛇床子油、龟叶草油、白
术油、肉豆蔻油、苍果油、大叶冬青油、花椒油、山柰油、紫苏油、大黄油、侧柏油、马齿苋油、
芫荽油、白芷油、川芎油、人参油、牡荆油、薤白油、姜黄油、当归油、茵陈油、木香油、生姜油、
郁金油中的一种或多种，优选大蒜油、莪术油、鱼腥草油、大蒜素中的一种或多种。 稳定剂选自柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、苹果酸、酒石酸、乙二胺四
乙酸三钠、柠檬酸、乳酸二钠、维生素E、2. 6-二叔丁基对甲酚中的一种或多种，优选柠檬
酸、乙二胺四乙酸二钠、维生素E中的一种或多种。 pH值调节剂选自柠檬酸、乳酸、苹果酸、盐酸、醋酸、磷酸、酒石酸中的一种或多种， 优选柠檬酸、乳酸。 注射用溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二 醇、甘油、无水乙醇中的一种或多种，优选聚乙二醇400、无水乙醇中的一种或多种。
本发明的中药挥发油注射溶液的制备方法如下 1)按配比将中药挥发油、稳定剂至适量的注射用溶剂中，在25-8(TC下加热搅拌
或剪切溶解，然后用注射用溶剂定容至全量； 2)用pH值调节剂将上述溶液pH值调节至2. 0-7. 0 ; 3)在上述溶液中加入溶液量0.01% -3% (克/毫升)的针用活性炭，在25-80。C
的加热温度下吸附15-60分钟，然后过滤，将滤液分装、消毒备用即可。 本发明注射剂的分散介质为注射用乳剂，可以用市售的注射用乳剂，也可根据现
有技术配制的乳剂。 中药挥发油注射溶液与注射用乳剂的体积比为1 : 10-100，优选l : 20-60。
本发明注射用乳剂由注射用油、乳化齐U、抗氧齐U、等渗调节剂、pH调节齐IJ、注射用水 组成，组分与配比如下 组分 配比(克/毫升)
注射用油 1-30% 优选10-30% 乳化剂 0.5-5% 优选0.8-3%
抗氧剂 等渗调节剂 pH调节剂 注射用水
0-0.5% 优选0_0.3% 2. 25-2. 5%
适量调节pH至6. 0-9. 0，优选pH 6. 5-8. 5 其中， 注射用油选自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、灵 芝孢子油、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、薏苡仁油、鸦胆 子油、青蒿油、辛癸酸甘油二酯、大豆油、鱼油、亚麻子油、葵花子油、月见草油、沙棘油、莪术 油、红花籽油、芝麻油、玉米油、榄香烯油中的一种或多种，优选辛癸酸甘油三酯、大豆油中 的一种或两种。 乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、 二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇 胺、泊洛沙姆188中的一种或多种，优选大豆磷脂、蛋黄磷脂中的一种或两种。
抗氧剂为生育酚。 等渗调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化钠中的一种或多种，优选甘 油。 pH调节剂选自柠檬酸、苹果酸、盐酸、醋酸、乳酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的
一种或几种，优选氢氧化钠。
制备步骤如下 1)制备油相按配比将注射用油和抗氧剂混合，加热至50-9(TC，加入乳化剂，搅 拌或剪切使乳化剂溶解，得油相； 2)制备水相将等渗调节剂、稳定剂加入适量注射用水中，加热至50-9(TC搅拌溶 解，得水相； 3)制备初乳将油相和水相在50-9(TC下混合，用剪切乳化器乳化或搅拌乳化 5-60分钟，转速为5000-30000转/分钟，得初乳； 4)制备注射用乳剂将初乳进一步乳化，然后用注射用水定容，用pH调节剂调节 pH为6. 0-9. 0，过滤，分装，充氮，封口 ，消毒，即得。 —般情况下乳剂的制备步骤中包括把乳化剂溶解在注射用油中或把乳化剂溶解 在水中。其中初乳进一步乳化是采用高压均质机乳化，压力为5000-25000psi。乳剂的制备 步骤中的消毒是采用旋转式高压蒸汽灭菌锅、流通蒸汽或过微孔滤膜等灭菌消毒，其中高 温灭菌温度100-12rC ，时间8-45分钟。乳剂的制备步骤中的过滤用装置，包括但不限于微 孔滤膜、砂滤棒、垂溶漏斗或囊式过滤器。乳剂为白色或类白色乳状液体，有乳光，平均粒径 为100-500nm，pH为6. 0_9. 0。注射用乳剂的制备方法详见文献"中/长链脂肪乳注射液制 备工艺研究"(廖颂明，广东药学院学报，2001年，第17巻，第3期)。 市场上已有注射用乳剂，如华瑞制药有限公司生产的注射用乳剂，规格250毫
升，20 %中/长链脂肪乳剂，可以直接购买。 本发明中药挥发油注射剂的制备方法如下 将本发明中药挥发油注射溶液与注射用乳剂按体积比l : 10-100混匀，即为中药 挥发油注射剂，就可进行静脉给药，优选体积比为1 : 20-60;
为降低成本，可将本发明中药挥发油注射溶液与适量注射用乳剂混合后再加入到 适量生理盐水或葡萄糖溶液中制成注射剂进行静脉给药。 本发明中药挥发油注射溶液可以单独包装，临用时与市售注射用乳剂按所需比例 混合即可；也可将中药挥发油注射溶液与注射用乳剂按所需比例分别包装后再组合包装， 临用时分别拆封中药挥发油注射溶液与注射用乳剂各自的包装将它们混合配成注射剂；还 可将分别包装的中药挥发油注射溶液、注射用乳剂和生理盐水或葡萄糖溶液按所需比例组 合包装在一起。 本发明将中药挥发油注射溶液与分散介质分开包装储存，临用时再混合，从而解 决了中药挥发油注射剂长期存储的稳定性问题，由于本发明注射剂不含任何毒副作用的增 溶剂，故安全性很高，并且本注射剂的制备工艺简单，因此非常适合产业化生产。
具体实施例方式
现结合实施例对本发明作详细描述。
实施例1制备大蒜素注射溶液及其注射剂
1.大蒜素注射溶液的制备 称取大蒜素1. 0克、维生素E 0. 002克、乙二胺四乙酸二钠0. 001克，加入到适量 聚乙二醇400中，在35t:下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用柠檬酸调节 pH值为4. 50 ;加入0. 1克的针用活性炭，在35t:的温度下吸附30分钟，然后用0. 22y m微 孔滤膜过滤，分装玻璃或塑料瓶中，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 称取注射用辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克，水浴加热至78t:，加入注射用 蛋黄磷脂12克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水750毫升，加入甘油22. 5克， 搅拌使溶解，加热至7『C得水相；将油相和水相在7『C温度下混合，用剪切乳化器乳化8分 钟(转速20000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射 用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为8. 50，用微孔滤膜过滤，分装于塑料 或玻璃瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其 平均粒径为212nm， pH值为7. 53。
3.大蒜素注射剂的制备 临用时，将上述制备的大蒜素注射溶液与注射用乳剂按体积比1 : 30混匀，成大 蒜素注射剂，即可进行静脉给药。也可将上述制备的大蒜素注射溶液与市售注射用乳剂按 所需比例混匀，成大蒜素注射剂。
4.包装 上述制备的大蒜素注射溶液可单独包装，临用时和市售的注射用乳剂按所需体积 比混匀即可。 也可将上述制备分装的大蒜素注射溶液和分装于玻璃瓶或塑料瓶中的注射用乳 剂按所需比例组合包装在一起。例如，大蒜素注射溶液以l毫升/瓶分装于安瓿瓶中，注射 用乳剂以100毫升/瓶分装于盐水瓶中，再以l-5瓶大蒜素注射溶液与1-5瓶注射用乳剂 包装在一起，临用时按所需体积比将它们混匀。 还可将上述制备分装的大蒜素注射溶液、市售注射用乳剂和葡萄糖注射液或注射用生理盐水按所需比例组合包装在一起。 实施例2制备大蒜素注射溶液及其注射剂 1.大蒜素注射溶液的制备 称取大蒜素1. 2克、维生素E0. 01克，加入至15克无水乙醇、75克聚乙二醇400中， 在25t:下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用乳酸调节pH值为4. 55 ;加入 0. 2克的针用活性炭，在3(TC的温度下吸附25分钟，然后用0. 22 P m微孔滤膜过滤，分装在 塑料或玻璃瓶中，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌45分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 称取大豆油100克、辛癸酸甘油三酯100克，混合，水浴加热至85t:，加入注射用
蛋黄磷脂12克，剪切使溶解，得油相；量取注射用水750毫升，加入甘油22. 5克，搅拌使溶
解，加热至85t:得水相；将油相和水相在85t:温度下混合，用剪切乳化器乳化20分钟(转
速20000转/分)，得初乳，将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定
量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为8. 63，用囊式过滤器过滤，分装于塑料或玻
璃瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115t:灭菌30分钟，即得乳剂。经测定，乳剂
平均粒径为199nm， pH值为8. 04。 3.大蒜素注射剂的制备 方法同实施例l。 4.包装 方法同实施例l。 实施例3制备大蒜素注射溶液 称取大蒜素1.5克、乙二胺四乙酸二钠0.005克，加入到适量聚乙二醇400中，在 28t:下搅拌溶解，用聚乙二醇400定容至100ml ;加入2. 8克的针用活性炭，在35°C的温度 下吸附15分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装于玻璃瓶或塑料瓶中，高压蒸汽12rC灭菌15 分钟，储存备用。 给药时，将上述制备的大蒜素注射溶液与市售注射乳剂(广州百特侨光医疗用品
有限公司生产，规格100毫升，20%中/长链脂肪乳剂，批号GM0809034)按体积比1 : 40
混匀，成大蒜素注射剂，即可进行静脉给药。 实施例4制备大蒜素注射溶液及其注射剂 1.大蒜素注射溶液的制备 称取大蒜素O. 7克、维生素E 0.05克、乙二胺四乙酸0.001克，加入到25克乙 醇、70克聚乙二醇400中，在32t:下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用柠 檬酸调节PH值为4. 80 ;加入0. 5克的针用活性炭，在38°C的温度下吸附35分钟，然后用 0. 22 ii m微孔滤膜过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟，储
存备用。 2.注射用乳剂的制备 称取注射用辛癸酸甘油三酯50克、大豆油50克，水浴加热至65t:，加入注射用大 豆磷脂2. 0克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水820毫升，加入甘油22. 5克， 搅拌使溶解，加热至65t:得水相；将油相和水相在65t:温度下混合，用剪切乳化器乳化30 分钟(转速10000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为7. 83，用微孔滤膜过滤，分装在玻
璃瓶或塑料瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rc灭菌15分钟，得乳剂。经测
定，其平均粒径为168nm， pH值为7. 35。 3.大蒜素注射剂的制备 方法同实施例l。 4.包装 方法同实施例l。 实施例5制备大蒜素注射溶液及其注射剂
1.大蒜素注射溶液的制备 称取大蒜素1. 8克，加入到适量聚乙二醇400中，在4(TC下搅拌溶解，然后用聚乙 二醇400定容至100毫升；加入0. 7克的针用活性炭，在36t:的温度下吸附15分钟，然后 用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟，储存备用。 2.注射用乳剂的制备 称取注射用辛癸酸甘油三酯150克、大豆油150克，水浴加热至7(TC，加入棕榈酰 油酰磷脂酰胆碱6克、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺6克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注 射用水650毫升，加入甘油22.5克，搅拌使溶解，加热至7(TC得水相；将油相和水相在7(TC 温度下混合，用剪切乳化器乳化10分钟(转速20000转/分)，得初乳；将初乳用高压均 质机进一步乳化(压力10000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH 值为6. 88，用微孔滤膜过滤，分装在塑料或玻璃瓶中，充氮，封口 ，用旋转式高压蒸汽灭菌锅 12rC灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为350nm， pH值为6. 05。
3.大蒜素注射剂的制备 临用时，将上述制备的大蒜素注射用溶液与注射用乳剂按体积比1 : 60混匀，成
大蒜素注射剂，即可进行静脉给药。也可将上述制备的大蒜素注射溶液与适量市售注射用
乳剂混匀，再与5%葡萄糖注射液按所需比例混合，成大蒜素注射剂，即可进行静脉给药。 4.组合包装 方法同实施例l。 实施例6制备大蒜素注射溶液 称取大蒜素O. l克、乳酸二钠0. 5克，加入到10克无水乙醇、80克聚乙二醇400中，
在8(TC下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用乳酸调节pH值为6. 90 ;加入
0. 4克的针用活性炭，在50°C的温度下吸附25分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶
或塑料瓶中，封口 ，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分钟，储存备用。 使用时，将上述大蒜素注射溶液与市售注射用乳剂(德国贝朗医疗股份公司生
产，规格250毫升，20X中/长链脂肪乳剂，批号8192A181)按体积比1 : IO混匀，配制成
注射剂，即可静脉给药。 实施例7制备大蒜素注射溶液 称取大蒜素30克、2. 6-二叔丁基对甲酚0. 001克，加入到无水乙醇10克、50克丙 二醇、甘油5克、25克聚乙二醇600中，在3(TC下搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫 升；用苹果酸调节PH值为2. 2 ;加入0. 01克的针用活性炭，在75t:的温度下吸附15分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装于玻璃瓶或塑料瓶中，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115°C 灭菌30分钟，储存备用。 使用时，将上述大蒜素注射溶液与市售注射用乳剂(华瑞制药有限公司生产，规 格250毫升，30%长链脂肪乳剂，批号:GM0810022)体积比为1 : 100混匀，成注射剂，即可 进行静脉给药。 实施例8制备大蒜素注射溶液及其注射剂
1.大蒜素注射溶液的制备 称取大蒜素0. 8克、乙二胺四乙酸二钠0. 006克，加入到10克丙二醇、70克聚乙二 醇300中，在3(TC下搅拌溶解，用丙二醇定容至100ml ;加入0. 5克的针用活性炭，在30°C 的温度下吸附35分钟，然后用0. 22 ii m微孔滤膜过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，流通蒸汽 IO(TC灭菌30分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 红花籽油100克、玉米油100克，混合，水浴加热至8(TC，搅拌混匀，得油相；量取
注射用水740毫升，加入甘油22. 5克、二硬脂酰磷脂酰胆碱2克、二油酰磷脂酰胆碱2克、
10克泊洛沙姆188，剪切分散，加热至80°C，得水相；将油相和水相在8(TC温度下混合，用剪
切乳化器乳化15分钟(转速8000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压
力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为8. 50，用微孔滤
膜过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rc灭菌15分
钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为221nm， pH值为8. 20。 3.大蒜素注射剂的制备 方法同实施例l。 4.包装 方法同实施例l。 实施例9制备莪术油注射溶液及其注射剂
1.莪术油注射溶液的制备 称取莪术油2. 0克、维生素E 0. 01克、乙二胺四乙酸二钠0.0005克，加入到20克
无水乙醇、60克聚乙二醇400中，在65t:下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；
用乳酸调节pH值为4. 50 ;加入0.3克的针用活性炭，在3(TC的温度下吸附45分钟，然后用
囊式过滤器过滤，分装于玻璃瓶或塑料瓶中，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115t:灭菌30
分钟，储存备用。 2.注射用乳剂的制备 辛癸酸甘油二酯30克、葵花子油20克、癸酸甘油三酯50克，混合，水浴加热至 7(TC，搅拌混匀，得油相；量取注射用水850毫升，加入大豆磷脂20克、甘油25克，剪切分 散，加热至70°C，得水相；将油相和水相在7(TC温度下混合，搅拌乳化10分钟，得初乳。将初 乳用高压均质机进一步乳化(压力10000psi)，注射用水定容至1000毫升，用氢氧化钠溶液 调节其PH值为8. 12，用微孔滤膜过滤，分装于玻璃瓶或塑料瓶中，充氮，封口 ，用旋转式高 压蒸汽灭菌锅115t:灭菌30分钟，即得乳剂。经测定，其平均粒径为135nm， pH值为7. 25。
3.莪术油注射剂的制备 给药时，将上述制备的莪术油注射溶液与注射用乳剂按体积比为1 : 25混匀，成
10注射剂，即可进行静脉给药。 4.包装 方法同实施例l。 实施例10制备莪术油注射溶液 称取莪术油1.4克、柠檬酸0. 45克、维生素E 0.01克，加入到适量的聚乙二醇300 中，在3(TC下搅拌溶解，用聚乙二醇300定容至100ml ;加入1. 0克的针用活性炭，在40°C 的温度下吸附30分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，流通蒸汽IO(TC灭 菌45分钟，储存备用。 给药时，将上述制备的莪术油注射溶液与市售注射乳剂(华瑞制药有限公司生 产，规格250毫升，30%长链脂肪乳剂，批号GM0810022)按体积比为1 : 50混匀，成注射 剂，即可静脉给药。 实施例11制备莪术油注射溶液及其注射剂
1.莪术油注射溶液的制备 称取莪术油2. 5克，加入到10克无水乙醇、65克聚乙二醇400中，在35。C下搅拌
溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；加入1. 2克的针用活性炭，在4(TC的温度下吸
附30分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭
菌30分钟，储存备用。 2.注射用乳剂的制备 称取辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克，水浴加热至7(TC，得油相；量取注射 用水750毫升，加入蛋黄磷脂12克、甘油22. 5克，搅拌使均匀分散，加热至7(TC得水相。将 油相和水相在7(TC温度下混合，用剪切乳化器乳化14分钟(转速6000转/分)，得初乳，将 初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定量至IOOO毫升，用氢氧化钠溶 液调节其PH值为8. 54，用囊试过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，充氮，压盖，用旋转 式高压蒸汽灭菌锅115t:灭菌30分钟，即得乳剂。经测定，其粒径为219nm， pH值为7. 65。
3.莪术油注射剂的制备 给药时，将上述制备的莪术油注射溶液与注射用乳剂按体积比为1 : 40混匀，成
注射剂，即可进行静脉给药。 4.包装 方法同实施例l。 实施例12制备莪术油注射溶液及其注射剂
1.莪术油注射溶液的制备 称取莪术油O. 1克、酒石酸0.4克、维生素E 0.001克，加入到15克无水乙醇、70 克聚乙二醇600中，在25搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫升；加入2克的针用活性 炭，在45°C的温度下吸附30分钟，然后用0. 22 ii m微孔滤膜过滤，分装于玻璃瓶或塑料瓶 中，封口 ，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 辛癸酸甘油三酯50克、葵花子油25克、癸酸甘油二酯50克，混合，水浴加热至 7(TC，搅拌混匀，得油相；量取注射用水850毫升，加入大豆磷脂20克、甘油22.5克，剪切分 散，加热至70°C，得水相；将油相和水相在7(TC温度下混合，搅拌乳化10分钟，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力12000psi)，注射用水定容至IOOO毫升，用氢氧化钠溶液
调节其PH值为7. 65，用微孔滤膜过滤，分装于玻璃瓶或塑料瓶中，充氮，封口 ，用旋转式高
压蒸汽灭菌锅115t:灭菌30分钟，即得乳剂。经测定，其平均粒径为175nm， pH值为6. 85。 3.莪术油注射剂的制备 方法同实施例l。 4.包装 方法同实施例l。 实施例13制备莪术油注射溶液及注射剂
1.莪术油注射溶液的制备 称取莪术油2. 1克、2.6-二叔丁基对甲酚0.002克，加入适量无水乙醇中，在25t: 下搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫升；用柠檬酸调节pH值为4. 38 ;加入3. 0克的 针用活性炭，在4(TC的温度下吸附45分钟，然后用0. 22ym微孔滤膜过滤，分装在玻璃瓶或 塑料瓶中，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 称取注射用辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克，水浴加热至78t:，加入注射用 蛋黄磷脂12克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水750毫升，加入甘油22. 5克， 搅拌使溶解，加热至7『C得水相；将油相和水相在7『C温度下混合，用剪切乳化器乳化8分 钟(转速20000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射 用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为8. 50，用微孔滤膜过滤，分装于玻璃 瓶或塑料瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分钟，得乳剂。经测定， 其平均粒径为212nm， pH值为7. 53。
3.莪术油注射剂的制备 给药时，将上述制备的莪术油注射溶液与注射用乳剂按体积比1 : 40混匀，成注
射剂，即可进行静脉给药。也可将上述制备的莪术油注射溶液与适量市售注射用乳剂混匀，
再与注射用生理盐水按所需比例混合，成莪术油注射剂，即可进行静脉给药。 4.包装 同实施例l。 实施例14制备莪术油注射溶液 称取莪术油28克、乳酸1.0克、维生素E0.005克，加入适量聚乙二醇400中，在 55t:下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用醋酸调节pH值为3. 25 ;加入O. 8 克的针用活性炭，在5(TC的温度下吸附20分钟，然后用0. 22ym微孔滤膜过滤，分装在玻璃 瓶或塑料瓶中，封口 ，流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟，储存备用。 给药时，将莪术油注射溶液与市售注射用乳剂(广州百特侨光医疗用品有限公司
生产，规格100毫升，20%中/长链脂肪乳剂，批号GM0809034)按体积比1 : 80混匀，成
注射剂，即可静脉给药。 实施例15制备大蒜油注射溶液 称取大蒜油2. 6克、维生素E 0. 005克、乙二胺四乙酸二钠0. 005克，加入到适量 聚乙二醇400中，在3(TC下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用柠檬酸酸调 节pH值为4. 00 ;加入1.2克的针用活性炭，在32t:的温度下吸附45分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟，储存备用。 给药时，将莪术油注射溶液与市售注射用乳剂(华瑞制药有限公司生产，规格 250毫升，30%长链脂肪乳剂，批号GM0810022)按体积比为1 : 50混匀，成注射剂，即可静 脉给药。 实施例16制备大蒜油注射溶液及其注射剂
1.大蒜油注射溶液的制备 称取大蒜油2. 0克、维生素E 0. 02克，加入到10克无水乙醇、80克聚乙二醇200 中，在35°C下搅拌溶解，然后用聚乙二醇200定容至100毫升；用柠檬酸调节pH值为4. 50 ; 加入2. 2克的针用活性炭，在25°C的温度下吸附30分钟，然后用0. 22 y m微孔滤膜过滤，分 装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 称取大豆油200克、维生素E 3克，水浴加热至75t:，加入注射用蛋黄磷脂5克、大 豆磷脂7克，搅拌使溶解，得油相；量取注射用水720毫升，加入甘油22. 5克，加热至75°C， 搅拌使溶解，得水相；将油相和水相在75t:温度下混合，用剪切乳化器乳化8分钟(转速 30000转/分)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定容 至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为8. 64，用垂熔漏斗过滤，分装在玻璃瓶或塑料 瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115t:灭菌30分钟，即得乳剂。经测定，其平均 粒径为195nm， pH值为8. 11。
3.大蒜油注射剂的制备
方法同实施例l。
4.组合包装
方法同实施例l。 实施例17制备大蒜油油注射溶液及其注射剂
1.大蒜油注射溶液的制备 称取大蒜油0. 1克，加入到10克甘油、5克丙二醇、80克无水乙醇中，在6(TC下搅 拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫升；用盐酸调节pH值为2. 55 ;加入3. 0克的针用活 性炭，在7(TC的温度下吸附45分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封 口 ，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 称取注射用大豆油100克、辛癸酸甘油三酯100克，水浴加热至55t:，加入注射用 大豆磷脂1. 2克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水750毫升，加入5克泊洛沙 姆1S8、甘油22. 5克，搅拌使溶解，加热至55t:得水相；将油相和水相在55t:温度下混合， 用剪切乳化器乳化15分钟(转速6000转/分)，得初乳，用氢氧化钠溶液调节其pH值为 7. 51 ;将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水定量至1000毫升，用囊 式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，充氮，压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115t:灭菌 30分钟，得乳剂部分。经测定，其粒径为113nm， pH值为6. 74。
3.大蒜油注射剂的制备 给药时，将上述大蒜油注射溶液与注射用乳剂体积比为l : IO混匀，成注射剂，即
可静脉给药。
4.包装 方法同实施例l。 实施例18制备大蒜油注射溶液 称取大蒜油29克、维生素E 0.45克、乙二胺四乙酸二钠0.001克，加入到无水乙 醇10克、80克聚乙二醇300中，在4(TC下搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫升；用苹 果酸调节pH值为5. 50 ;加入1. 5克的针用活性炭，在4(TC的温度下吸附60分钟，然后用囊 式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分 钟，储存备用。 给药时，将上述大蒜油注射溶液与市售注射用乳剂(四川科伦药业股份有限公司 生产，规格250毫升，20%长链脂肪乳剂，批号F090203C2)按体积比l : IOO混匀，成注射 剂，即可静脉给药。 实施例19制备大蒜油注射溶液及其注射剂
1.大蒜油注射溶液的制备 称取大蒜油1.8克、乳酸0.05克，加入到适量的聚乙二醇400中，在3(TC下搅拌 溶解，用聚乙二醇400定容至100ml ;加入0. 3克的针用活性炭，在60°C的温度下吸附15分 钟，然后用0. 22 i！ m微孔滤膜过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，高压蒸汽115t:灭菌30分钟， 储存备用。 2.注射用乳剂的制备 称取注射用辛癸酸甘油三酯50克、大豆油50克，水浴加热至65t:，加入注射用大 豆磷脂2. 0克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水820毫升，加入甘油22. 5克， 搅拌使溶解，加热至65t:得水相；将油相和水相在65t:温度下混合，用剪切乳化器乳化30 分钟(转速10000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注 射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为7. 83，用微孔滤膜过滤，分装在塑 料瓶或玻璃瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分钟，得乳剂。经测 定，其平均粒径为168nm， pH值为7. 35。
3.大蒜油注射剂的制备 给药时，将上述大蒜油注射溶液与注射用乳剂按体积比l : 50混匀，成注射剂，即
可静脉给药。也可以将上述大蒜油注射溶液与适量注射用乳剂混合，再与5%葡萄糖注射液
混匀，成注射剂，即可进行静脉给药。 4.包装 方法同实施例l。 实施例20制备鱼腥草油注射溶液 称取鱼腥草油2.6克，加入到适量聚乙二醇400中，在25t:下搅拌溶解，然后用聚 乙二醇400定容至100毫升；用柠檬酸调节pH值为4. 50 ;加入1. 0克的针用活性炭，在50°C 的温度下吸附15分钟，然后用0. 22ym微孔滤膜过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口，用 流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟，储存备用。 给药时，将上述鱼腥草油注射溶液与市售注射用乳剂(广州百特侨光医疗用品有 限公司生产，规格100毫升，20^中/长链脂肪乳齐U，批号:GM0809034)按体积比1 : 30混 匀，成注射剂，即可静脉给药。
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实施例21制备鱼腥草油注射溶液及其注射剂
1.鱼腥草油注射溶液的制备 称取鱼腥草油1.5克、维生素E 0.0005克、乙二胺四乙酸三钠0. 2克，加入适量丙二醇中，在55t:下搅拌溶解，然后用丙二醇定容至100毫升；用酒石酸调节pH值为5. 10 ;加入2. 0克的针用活性炭，在60°C的温度下吸附60分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在塑料瓶或玻璃瓶中，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌45分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 称取大豆油200克、维生素E 3克，水浴加热至75t:，加入注射用蛋黄磷脂5克、大
豆磷脂7克，搅拌使溶解，得油相；量取注射用水720毫升，加入甘油22. 5克，加热至75°C，
搅拌使溶解，得水相；将油相和水相在75t:温度下混合，用剪切乳化器乳化8分钟(转速
30000转/分)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定容
至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为8. 64，用垂熔漏斗过滤，分装在塑料瓶或玻璃
瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115t:灭菌30分钟，即得乳剂。经测定，其平均
粒径为195nm， pH值为8. 11。 3.鱼腥草油注射剂的制备 方法同实施例19。 4.包装 方法同实施例l。 实施例22制备鱼腥草油注射溶液及其注射剂
1.鱼腥草油注射溶液的制备 称取鱼腥草油2.0克，加入到适量聚乙二醇400中，在7(TC下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用乳酸调节pH值为4. 35 ;加入1. 0克的针用活性炭，在25°C的温度下吸附60分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口 ，用旋转式
高压蒸汽灭菌锅12rc灭菌8分钟，储存备用。 2.注射用乳剂的制备 称取芝麻油50克，水浴加热至85t:，加入注射用蛋黄磷脂12克，剪切溶解，得油相；量取注射用水900毫升，加入甘油22. 5克，搅拌使溶解，加热至85。C得水相；将油相和水相在85t:温度下混合，用剪切乳化器乳化5分钟(转速6000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力10000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为7. 24，用0. 22 ii m微孔滤膜过滤，分装在塑料瓶或玻璃瓶中，充氮，封口 ，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为117nm， pH值为6. 88。
3.鱼腥草油注射剂的制备 给药时，将上述鱼腥草油注射溶液与注射用乳剂按体积比l : 35混匀，成注射剂，
即可静脉给药。 4.包装 方法同实施例l。 实施例23制备鱼腥草油注射溶液 称取鱼腥草油20克，加入无水乙醇20克、丙二醇10克，在25t:下搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至IOO毫升；用磷酸调节pH值为4. 50 ;加入O. 05克的针用活性炭，在6(TC的温度下吸附30分钟，然后用0. 22ym微孔滤膜过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rC灭菌15分钟，储存备用。 给药时，将上述鱼腥草油注射溶液与市售注射用乳剂(广州百特侨光医疗用品有限公司生产，规格:100毫升，20%中/长链脂肪乳剂，批号:GM0809034)按体积比1 : 100混匀，成注射剂，即可静脉给药。
实施例24制备中药挥发油注射溶液 称取乌蕨油12克、萼翅藤枝油3克、龟叶草油5克，加入到适量聚乙二醇400中，在7(TC下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用柠檬酸调节pH值为4. 54 ;加入0.8克的针用活性炭，在8(TC的温度下吸附15分钟，然后过0. 22ym滤膜，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口，储存备用。 给药时，将上述中药挥发油注射溶液与市售注射用乳剂(广州百特侨光医疗用品有限公司生产，规格100毫升20%中/长链脂肪乳剂，批号GM0809034)按体积比1 : 60混匀，成注射剂，即可静脉给药。
实施例25制备中药挥发油注射溶液 称取薄荷油5克、大蒜油4克、莪术油1克，加入到适量聚乙二醇400中，在4(TC下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用酒石酸调节pH值为4. 05 ;加入1. 0克的针用活性炭，在25t:的温度下吸附35分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑
料瓶中，封口 ，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rc灭菌8分钟，储存备用。 给药时，将上述中药挥发油注射溶液与市售注射用乳剂(华瑞制药有限公司生产，规格250毫升，30%长链脂肪乳剂，批号:GM0810022)按体积比l : 40混匀，成注射剂，
即可静脉给药。 实施例26制备中药挥发油注射溶液 称取鱼腥草油5克、大蒜油4克、莪术油1克，加入到5克无水乙醇、15克丙二醇、70克聚乙二醇400中，在4(TC下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用柠檬酸调节pH值为3. 98 ;加入0.8克的针用活性炭，在3(TC的温度下吸附30分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115t:灭菌15分钟，储存备用。 给药时，将上述中药挥发油注射溶液与市售注射用乳剂(四川科伦药业股份有限公司生产，规格250毫升，20%长链脂肪乳剂，批号F090203C2)按体积比1 : 40混匀，成注射剂，即可静脉给药。 实施例27制备中药挥发油注射溶液及其注射剂
1.中药挥发油注射溶液的制备 称取紫苏油1. 2克、大黄油0. 2克、侧柏油0. 5克、马齿苋油0. 6克、芫荽油0. 1克、白芷油1克，加入到10克甘油、无水乙醇20克、60克聚乙二醇400中，在4(TC下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用磷酸调节pH值为2. 0 ;加入1. 5克的针用活性炭，在35°C的温度下吸附15分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口 ，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115t:灭菌20分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 称取注射用辛癸酸甘油三酯200克、维生素E 2. 5克，混合，水浴加热至80°C ，搅拌混匀，得油相；量取注射用水700毫升，加入棕榈酰油酰磷脂酰胆碱6克、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺6克、甘油22. 5克，剪切分散，加热至8(TC得水相；将油相和水相在8(TC温度下混合，用剪切乳化器乳化30分钟(转速12000转/分)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水定容至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH值为7. 35，用
囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，充氮，封口 ，用旋转式高压蒸汽灭菌锅12rc灭
菌15分钟，即得乳剂。经测定，其平均粒径为250. 3nm， pH值为7. 04。 3.中药挥发油注射溶液的制备 方法同实施例l。 4.包装 方法同实施例l。 实施例28制备中药挥发油注射溶液 称取1. 0克艾叶油、1. 8克萼翅藤枝油、0. 8克细辛油、4克杭白菊油、2. 4克西洋菜油，加入到适量聚乙二醇400中，在35°C下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用醋酸调节pH值为4. 05 ;加入0.6克的针用活性炭，在45t:的温度下吸附60分钟，然后用0. 22 ii m微孔滤膜过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口 ，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121°C灭菌8分钟，储存备用。 给药时，将上述中药挥发油注射溶液与市售注射用乳剂(华瑞制药有限公司生产，规格250毫升，30%长链脂肪乳剂，批号GM0810022)按体积比l : 50混匀，成注射剂，
即可静脉给药。 实施例29制备中药挥发油注射溶液及其注射剂
1.中药挥发油注射溶液的制备 称取川芎油0.4克、人参油0. l克、牡荆油0.6克、薤白油、姜黄油l克、当归油0.8克、茵陈油1. 2克、木香油1. 2克、生姜油0. 5克，加入到20克无水乙醇、70克聚乙二醇400中，在4(TC下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用盐酸调节pH值为5. 20 ;加入3. 0克的针用活性炭，在55°C的温度下吸附15分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌45分钟，储存备用。
2.注射用乳剂的制备 称取注射用大豆油100克、辛癸酸甘油三酯100克，水浴加热至65t:，加入注射用大豆磷脂1. 2克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水750毫升，加入4克泊洛沙姆1S8、甘油25克，搅拌使溶解，加热至65t:得水相；将油相和水相在65t:温度下混合，用剪切乳化器乳化10分钟(转速6000转/分)，得初乳，用氢氧化钠溶液调节其pH值为8. 54 ;将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水定量至1000毫升，用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，充氮，压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115t:灭菌30分钟，得乳剂部分。经测定，其粒径为193nm， pH值为7. 64。
3.中药挥发油注射剂的制备
方法同实施例5。
4.包装
方法同实施例l。
稳定性试验
以实施例5和11制备的中药挥发油注射溶液为例，与目前临床使用的以及研究报道较多的几种中药注射剂比较，考察它们在6(TC放置10天含量、外观与pH值的变化。
样品的制备 1.莪术油吐温-80注射剂和大蒜素吐温-80注射剂的制备称取吐温-8015克，无水乙醇5克，混合均匀，加入莪术油或大蒜素1克搅拌均匀后，加注射用水至100ml，加入1. 5克的针用活性炭，在25t:的温度下吸附35分钟，然后用0. 22iim微孔滤膜过滤，分装，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟，分别得莪术油吐温-80注射剂和大蒜素吐温-80注射剂。 2.莪术油脂质体注射剂和大蒜素脂质体注射剂的制备称取大豆卵磷脂5克，胆固醇O. 5克，用无水乙醇IO毫升溶解后，加入莪术油或大蒜素1克搅拌均匀，过O. 22ym微孔滤膜，作为脂质溶液待用，另准备80克注射用水加热至7(TC，将脂质溶液缓缓注入注射用水中，边加边搅拌，继续搅拌20分钟，补充注射用水至100毫升，然后用高压均质机循环3次(16000psi)，分装，封口，分别得莪术油脂质体注射剂和大蒜素脂质体注射剂。
3.莪术油脂肪乳注射剂和大蒜素脂肪乳注射剂的制备称取大豆油10克，中链甘油三酸酯9克，于9(TC水浴下加入1. 2克大豆卵磷脂剪切溶解，然后加入莪术油或大蒜素1克，混合均匀，作为油相。称取2. 25克甘油溶解于70克9(TC注射用水中，将油相加入到水相中，用剪切乳化器乳化3分钟(转速16000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水定量至100毫升，调节pH值至8.0左右。用微孔滤膜过滤，分装，充氮，封口 ，用流通蒸汽IO(TC灭菌30分钟，分别得莪术油脂肪乳注射剂和大蒜素脂肪乳注射剂。 4.本发明中药挥发油注射溶液的制备莪术油注射溶液以实施例11制备的注射
溶液为考察样品，大蒜素注射溶液以实施例5制备的注射溶液为考察样品。 考察方法参照中国药典2005版第二部附录中关于稳定性试验方法。于6(TC条
件下放置上述样品，在第0天、第5天、第10天用高效液相色谱法、pH值测定仪分别测定各
自的含量与PH值，同时考察外观的变化。具体数据见表1、表2。 表1莪术油注射剂6(TC稳定性考察样品时间(天)含量(％)pH值外观
莪术油吐温-80注射剂01005. 09无色透明液体
595.54. 77浅黄色透明液体
1089. 44. 31黄色透明液体
莪术油脂质体注射剂01004.95乳白色乳液
594. 24. 90乳白色乳液
1080. 14. 65轻微漂油
莪术油脂肪乳注射剂01008. 15乳白色乳液
596. 57.85轻微漂油
1090. 67. 34轻微漂油
本发明莪术油注射溶液01005.22无色透明液体
599.45. 18无色透明液体
1099. 15. 24无色透明液体
!45] 表2大蒜素注射剂6(TC稳定性考察结果
!46]
样品时间(天)含量(％)pH值外观
大蒜素吐温-80注射剂01004. 73无色透明液体
571. 14. 25浑浊混悬液
1058.04. 01浑浊混悬液
大蒜素脂质体注射剂01005.42乳白色乳液
568.25. 12乳白色乳液
1034.94. 84漂油较多
大蒜素脂肪乳注射剂01008.04乳白色乳液
592.27.63轻微漂油
1083. 97. 10明显漂油
本发明大蒜素注射溶液01004. 88无色透明液体
599.84. 85无色透明液体
1098.44. 90无色透明液体 从表1和表2的数据可以看出，本发明的莪术油注射溶液或大蒜素注射溶液在 6(TC下考察10天，莪术油或大蒜素的含量、pH值、外观均没有变化，而其它三种注射剂变化显著，这说明了中药挥发油在水性的体系中不稳定。本发明将中药挥发油制备成中药挥发 油注射溶液后与注射用乳剂分别包装储存，大大提高了中药挥发油的稳定性，临用时再将 它们按所需比例混匀，即可进行静脉给药。从而解决了长期以来中药挥发油注射液的安全 性和稳定性问题。
权利要求
一种中药挥发油注射溶液，由中药挥发油、稳定剂、pH值调节剂、注射用溶剂组成，其组分与配比如下组分 含量(克/毫升)中药挥发油0.1-30.0％；稳定剂0-5.0％；pH值调节剂适量，调节pH值至2.0-7.0；注射用溶剂余量；其中，中药挥发油选自鱼腥草油、桂枝油、八角茴香油、肉桂油、乌蕨油、两面针油、香薷油、藿香油、大蒜油、莪术油、大蒜素、苍术油、艾叶油、萼翅藤枝油、细辛油、杭白菊油、西洋菜油、破铜钱油、肉豆蔻油、香茅油、马兰油、丁香油、小茴香油、枳实油、牛至油、薄荷油、干姜油、荆芥油、贯叶连翘油、牛蒡子油、金银花油、地肤子油、毕拔油、蛇床子油、龟叶草油、白术油、肉豆蔻油、苍果油、大叶冬青油、花椒油、山柰油、紫苏油、大黄油、侧柏油、马齿苋油、芫荽油、白芷油、川芎油、人参油、牡荆油、薤白油、姜黄油、当归油、茵陈油、木香油、生姜油、郁金油中的一种或多种；稳定剂选自柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、苹果酸、酒石酸、乙二胺四乙酸三钠、柠檬酸、乳酸二钠、维生素E、2.6-二叔丁基对甲酚中的一种或多种；pH值调节剂选自柠檬酸、乳酸、苹果酸、盐酸、醋酸、磷酸、酒石酸中的一种或多种；注射用溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、无水乙醇中的一种或多种。
2.按权利要求1所述的中药挥发油注射溶液，其特征在于配比如下组分中药挥发油稳定剂pH值调节剂注射用溶剂:升)含量(克 0. 5-5% ;0-0. 5% ;适量，调节pH值至3. 0-5. 5 ;
3. 按权利要求/或2所述的中药挥发油注射溶液，其特征在于 中药挥发油选自大蒜油、莪术油、鱼腥草油、大蒜素中的一种或多种； 稳定剂选自柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、维生素E中的一种或多种；PH值调节剂选自柠檬酸、乳酸；注射用溶剂选自聚乙二醇400、无水乙醇中的一种或多种。
4. 权利要求1或2或3所述的中药挥发油注射溶液的制备方法，步骤如下(1) 按配比将中药挥发油、稳定剂至适量的注射用溶剂中，在25-8(TC下加热搅拌或剪 切溶解，然后用注射用溶剂定容至全量；(2) 用pH值调节剂将上述溶液pH值调节至2. 0-7. 0 ;(3) 在上述溶液中按溶液量的0.01%-3% (克/毫升)加入针用活性炭，在25-80。C 下吸附15-60分钟，然后过滤，将滤液分装、消毒备用即可。
5. 权利要求1或2或3所述的中药挥发油注射溶液在制备中药挥发油注射剂中的应用。
6. 中药挥发油注射剂的制备方法，将权利要求1或2或3所述的中药挥发油注射溶液和分散介质按体积比i : io-ioo混匀即可，所说的分散介质为注射用乳剂。
7. 按权利要求6所述的中药挥发油注射剂的制备方法，其特征在于所说的注射用乳剂 由注射用油、乳化剂、抗氧剂、等渗调节剂、pH调节剂、注射用水组成，组分与配比如下等渗调节剂 2.25-2.5%pH调节剂 适量调节pH至6. 0-9. 0注射用水 余量；其中注射用油选自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、灵芝孢 子油、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、薏苡仁油、鸦胆子油、 青蒿油、辛癸酸甘油二酯、大豆油、鱼油、亚麻子油、葵花子油、月见草油、沙棘油、莪术油、红 花籽油、芝麻油、玉米油、榄香烯油中的一种或多种；乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬 脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、泊 洛沙姆188中的一种或多种；抗氧剂为生育酚；等渗调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化钠中的一种或多种；PH调节剂选 自柠檬酸、苹果酸、盐酸、醋酸、乳酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或几种； 制备步骤如下(1) 制备油相按配比将注射用油和抗氧剂混合，加热至50-9(TC，加入乳化剂，搅拌或 剪切使乳化剂溶解，得油相；(2) 制备水相将等渗调节剂、稳定剂加入适量注射用水中，加热至50-9(TC搅拌溶解， 得水相；(3) 制备初乳将油相和水相在50-9(TC下混合，用剪切乳化器乳化或搅拌乳化5-60分 钟，转速为5000-30000转/分钟，得初乳；(4) 制备注射用乳剂将初乳进一步乳化，然后用注射用水定容，用pH调节剂调节pH 为6. 0-9. 0，过滤，分装，充氮，封口 ，消毒即可。
8. 按权利要求6或7所述的中药挥发油注射剂的制备方法，其特征在于所说中药挥发 油注射溶液和注射用乳剂的体积比为1 : 20-60。
9. 权利要求6或7所述方法制备的中药挥发油注射剂。
10. 权利要求8所述方法制备的中药挥发油注射剂。
11. 权利要求9或10所述中药挥发油注射剂的组合包装，其特征在于将中药挥发油注 射溶液和注射用乳剂分别包装后按体积比再组合包装在一起。组分注射用油乳化剂抗氧剂0. 5-5%0-0. 5%
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，是一种中药挥发油注射溶液及其注射剂和制备方法。本发明提供一种不含有吐温-80的、稳定的、安全的中药挥发油注射剂，由中药挥发油注射溶液和分散介质组成，其中中药挥发油注射溶液由中药挥发油、稳定剂、pH值调节剂、注射用溶剂组成，所用分散介质为注射用乳剂。临床用药时将中药挥发油注射溶液分散在注射用乳剂中，配制成中药挥发油注射剂，即可进行静脉给药。本发明将中药挥发油注射溶液与注射用乳剂分别包装存储，可提高长期储存药物的稳定性。本发明为中药挥发油提供了一种低毒、安全、便于保存的静脉注射剂。
文档编号A61K31/10GK101708314SQ20091020022
公开日2010年5月19日 申请日期2009年12月10日 优先权日2009年12月10日
发明者刘文丽, 刘薇, 孙靖, 张佳良, 张莹莹, 杨秋霞, 邓莉, 陈建明, 陈明, 顾芃, 高保安, 黄硕 申请人:中国人民解放军第二军医大学
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