一种柳氮磺吡啶肠溶制剂及其制备方法
专利名称：一种柳氮磺吡啶肠溶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂，具体涉及一种高释放度的柳氮磺吡啶肠道控释制剂及其制 备方法。
背景技术：
柳氮磺吡啶(SASP)由磺胺吡啶(SP)和5-氨基水杨酸(5-ASA)两部分通过偶氮 键结合而成，对肠炎及类风湿性关节炎具有良好疗效。但对该药吸收时的个体差异较大，口 服后约10% 30% SASP从小肠吸收，未被吸收的SASP到达大肠后被细菌偶氮还原酶裂解 为SP和5-ASA。约90% SP从大肠吸收.而5-ASA仅有20% 30%被吸收，未吸收部分经 大便排出。吸收的SASP部分在肝脏代谢为SP和5-ASA，剩余SASP以原型从小便排出。SP 在肝脏经N-乙酰基转移酶2(NAD)代谢为乙酰磺胺吡啶(AcSP)是其主要代谢途径，其中 一部分AcSP直接经尿排出，其余的AcSP和SP进行羟基化和葡糖苷酸化代谢，葡糖苷酸结 合物经小便排出，羟基化代谢物可能也通过小便排出，吸收的5-ASA乙酰化为乙酰化5-氨 基水杨酸(Ac-5-ASA)后经小便排出。虽然SASP已用于治疗风湿性关节炎(RA)多年，但其 作用机制仍不十分清楚。目前研究认为SASP和(或)其代谢物可能主要通过抗菌、抗炎和 免疫调节等机制来发挥抗风湿作用。(1)抗菌作用将具有抗菌作用的磺胺与5-AsA结合而成SASP来治疗RA.此抗菌 作用已在治疗肠道感染相关的脊柱关节病中得以证实。(2)抗炎作用SASP的抗炎作用同氨甲喋呤(MTX)类似，通过抑制嘌呤合成过程中 5-氨基咪唑-4-甲酰基核苷酸转甲酰基酶(AICAR Tfase)引起细胞内AICAR聚集以及腺苷 释放增多，腺苷与炎症细胞表面的A2型腺苷受体结合，从而抑制炎症细胞活性。如嗜中性 粒细胞的黏附作用受抑。SASP还可抑制嗜中性粒细胞髓过氧化物酶活性，减少氧自由基生 成，加速嗜中性粒细胞的凋亡，抑制丝裂原诱导的淋巴细胞转化。(3)免疫调节作用SASP可抑制多种细胞因子的释放，如白细胞介素(IL-2、IL_1、 IL-6、IL-12)和肿瘤坏死因子(TNF).这些细胞因子作为前炎症因子，是导致RA发生发展 的重要因素。SASP还可抑制核转录因子(NF-KB)活化，而NF-KB是一种重要的核转录因子， 调控多种重要免疫因子的表达。此外，SASP及其主要代谢物在体外临床浓度已显示出抑制 B细胞的作用，如减少免疫球蛋白合成，抑制类风湿因子(RF)产生(4)其他作用SASP和SP可减少内皮细胞趋化和增殖.减少血管增生，而增生的 微血管是炎症发生发展的基础。SASP还可减少NF-KB配体的表达和增加骨保护素(OPG)的 表达。从而抑制破骨细胞生成，保护关节骨质。20世纪90年前后的对照试验已证明，对改善压痛和肿胀关节数、疼痛评分。红 细胞沉降率(ESR)等指标SASP组疗效显著优于安慰剂组。同其他缓解疾病的抗风湿性药 (DMARDs)及生物制剂的对比，大量临床试验表明，在改善Ritchie关节指数(RAI)、握力、晨 僵时间、ESR、疼痛评分、压痛关节数、肿胀关节数方面，SASP与来氟米特、羟氯喹(HCQ)、青 霉胺、MTX、注射金疗效类似。其他指标如临床应答率(ACR20)、医师及患者总体病情评估、患者功能状态评估、影像学指数(如Larsen评分)，荟萃分析表明SASP同MTX、青霉胺、注 射金疗效类似，是较有效的传统DMARDs。SASP同来氟米特为期6个月双盲试验显示二者疗 效类似，且SASP较来氟米特有更显著降ESR作用。研究显示SASP较其他传统DMARDs起效要早。近年来临床用于对肠炎及类风湿性关节炎的治疗。但是柳氮磺吡啶为常规口服不 易吸收的磺胺药，吸收的药物在肠微生物作用下分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶，若使用 剂量过大，易导致不良反应率的增高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计使药物在肠道吸 收，发挥疗效，降低药物不良反应发生的制剂。本发明提供了 一种柳氮磺吡啶肠溶制剂。本发明柳氮磺吡啶肠溶制剂由下列重量配比的成分组成
权利要求
1. 一种柳氮磺吡啶肠溶制剂，其特征在于所述肠溶制剂由下列重量配比的成分组成每1000片处方单位g原料重量柳氮磺吡啶250. 0预胶化淀粉50. 0-58.0淀粉20. 0-30.0硬脂酸镁2. 0-5. 0羧甲基淀粉钠5. 0-20. 0欧巴代胃溶型10. 0-15.0雅克宜肠溶型35. 0-65.0
2.根据权利要求1所述的肠溶制剂，其特征在于所述肠溶制剂每片柳氮磺吡啶的含量 为 150-300mg。
3.根据权利要求1所述的肠溶制剂，其特征在于所述胃溶型欧巴代的主要材料为羟丙 甲基纤维素和聚乙烯醇。
4.根据权利要求3所述的肠溶制剂，其特征在于所述胃溶型欧巴代为欧巴代ZY型 29F68956。
5.根据权利要求1所述的肠溶制剂，其特征在于所述肠溶型雅克宜为水性肠溶材料， 其主要材料为甲基丙烯共聚物。
6.根据权利要求5所述的肠溶制剂，其特征在于所述肠溶型雅克宜为9306^93。
7.—种如权利要求1所述柳氮磺吡啶肠溶制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下 列步骤一、片芯制备(1)将淀粉用水6 12g调湿，与煮沸的纯化水60 75g制成淀粉浆；(2)将柳氮磺吡啶投入制粒机，混合均勻后，加入上步制备的淀粉浆，持续搅拌，制成湿 颗粒；(3)将湿颗粒铺于烘盘上，进入烘厢内干燥75 90°C，制得干颗粒；(4)干颗粒经整粒后，加入硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠混合；(5)混合物压制成片芯；二、片芯包衣(1)包衣液制备胃溶包衣液取纯化水加入不锈钢配料桶中，将胃溶型欧巴代包衣粉加入，继续搅拌 20分钟，制成浓度为15 25% W/W的溶液，在包衣前，将包衣液过60目筛网；肠溶包衣液取纯化水加入不锈钢配料桶中，将肠溶型雅克宜包衣粉加入，继续搅拌 20分钟，制成浓度为20 30% W/W的溶液，在包衣前，将包衣液过60目筛网；(2)将制备的片芯投入高效薄膜包衣机内，预热至35 45°C，按先胃溶性衣层后肠溶 性衣层的次序包衣。
全文摘要
本发明提供了一种高释放度柳氮磺吡啶肠溶制剂。本发明制剂由活性成分柳氮磺吡啶与药用辅料预胶化淀粉、淀粉、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠组成的片剂，并按先胃溶性衣层后肠溶性衣层的次序包衣。本发明制剂的释放度可达到85％以上，增加人体对药物的吸收，从而降低了柳氮磺吡啶在人体吸收过程中的不良反应，提高了患者服用药物时的顺应性，以利于使柳氮磺吡啶用于类风湿性关节炎及炎症性肠病的治疗。
文档编号A61K9/36GK102106838SQ20091020056
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月23日 优先权日2009年12月23日
发明者张云霞, 徐欣, 杨世霆, 赵吉 申请人:上海信谊嘉华药业有限公司
技术领域：
本发明涉及药物制剂，具体涉及一种高释放度的柳氮磺吡啶肠道控释制剂及其制 备方法。
背景技术：
柳氮磺吡啶(SASP)由磺胺吡啶(SP)和5-氨基水杨酸(5-ASA)两部分通过偶氮 键结合而成，对肠炎及类风湿性关节炎具有良好疗效。但对该药吸收时的个体差异较大，口 服后约10% 30% SASP从小肠吸收，未被吸收的SASP到达大肠后被细菌偶氮还原酶裂解 为SP和5-ASA。约90% SP从大肠吸收.而5-ASA仅有20% 30%被吸收，未吸收部分经 大便排出。吸收的SASP部分在肝脏代谢为SP和5-ASA，剩余SASP以原型从小便排出。SP 在肝脏经N-乙酰基转移酶2(NAD)代谢为乙酰磺胺吡啶(AcSP)是其主要代谢途径，其中 一部分AcSP直接经尿排出，其余的AcSP和SP进行羟基化和葡糖苷酸化代谢，葡糖苷酸结 合物经小便排出，羟基化代谢物可能也通过小便排出，吸收的5-ASA乙酰化为乙酰化5-氨 基水杨酸(Ac-5-ASA)后经小便排出。虽然SASP已用于治疗风湿性关节炎(RA)多年，但其 作用机制仍不十分清楚。目前研究认为SASP和(或)其代谢物可能主要通过抗菌、抗炎和 免疫调节等机制来发挥抗风湿作用。(1)抗菌作用将具有抗菌作用的磺胺与5-AsA结合而成SASP来治疗RA.此抗菌 作用已在治疗肠道感染相关的脊柱关节病中得以证实。(2)抗炎作用SASP的抗炎作用同氨甲喋呤(MTX)类似，通过抑制嘌呤合成过程中 5-氨基咪唑-4-甲酰基核苷酸转甲酰基酶(AICAR Tfase)引起细胞内AICAR聚集以及腺苷 释放增多，腺苷与炎症细胞表面的A2型腺苷受体结合，从而抑制炎症细胞活性。如嗜中性 粒细胞的黏附作用受抑。SASP还可抑制嗜中性粒细胞髓过氧化物酶活性，减少氧自由基生 成，加速嗜中性粒细胞的凋亡，抑制丝裂原诱导的淋巴细胞转化。(3)免疫调节作用SASP可抑制多种细胞因子的释放，如白细胞介素(IL-2、IL_1、 IL-6、IL-12)和肿瘤坏死因子(TNF).这些细胞因子作为前炎症因子，是导致RA发生发展 的重要因素。SASP还可抑制核转录因子(NF-KB)活化，而NF-KB是一种重要的核转录因子， 调控多种重要免疫因子的表达。此外，SASP及其主要代谢物在体外临床浓度已显示出抑制 B细胞的作用，如减少免疫球蛋白合成，抑制类风湿因子(RF)产生(4)其他作用SASP和SP可减少内皮细胞趋化和增殖.减少血管增生，而增生的 微血管是炎症发生发展的基础。SASP还可减少NF-KB配体的表达和增加骨保护素(OPG)的 表达。从而抑制破骨细胞生成，保护关节骨质。20世纪90年前后的对照试验已证明，对改善压痛和肿胀关节数、疼痛评分。红 细胞沉降率(ESR)等指标SASP组疗效显著优于安慰剂组。同其他缓解疾病的抗风湿性药 (DMARDs)及生物制剂的对比，大量临床试验表明，在改善Ritchie关节指数(RAI)、握力、晨 僵时间、ESR、疼痛评分、压痛关节数、肿胀关节数方面，SASP与来氟米特、羟氯喹(HCQ)、青 霉胺、MTX、注射金疗效类似。其他指标如临床应答率(ACR20)、医师及患者总体病情评估、患者功能状态评估、影像学指数(如Larsen评分)，荟萃分析表明SASP同MTX、青霉胺、注 射金疗效类似，是较有效的传统DMARDs。SASP同来氟米特为期6个月双盲试验显示二者疗 效类似，且SASP较来氟米特有更显著降ESR作用。研究显示SASP较其他传统DMARDs起效要早。近年来临床用于对肠炎及类风湿性关节炎的治疗。但是柳氮磺吡啶为常规口服不 易吸收的磺胺药，吸收的药物在肠微生物作用下分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶，若使用 剂量过大，易导致不良反应率的增高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计使药物在肠道吸 收，发挥疗效，降低药物不良反应发生的制剂。本发明提供了 一种柳氮磺吡啶肠溶制剂。本发明柳氮磺吡啶肠溶制剂由下列重量配比的成分组成
权利要求
1. 一种柳氮磺吡啶肠溶制剂，其特征在于所述肠溶制剂由下列重量配比的成分组成每1000片处方单位g原料重量柳氮磺吡啶250. 0预胶化淀粉50. 0-58.0淀粉20. 0-30.0硬脂酸镁2. 0-5. 0羧甲基淀粉钠5. 0-20. 0欧巴代胃溶型10. 0-15.0雅克宜肠溶型35. 0-65.0
2.根据权利要求1所述的肠溶制剂，其特征在于所述肠溶制剂每片柳氮磺吡啶的含量 为 150-300mg。
3.根据权利要求1所述的肠溶制剂，其特征在于所述胃溶型欧巴代的主要材料为羟丙 甲基纤维素和聚乙烯醇。
4.根据权利要求3所述的肠溶制剂，其特征在于所述胃溶型欧巴代为欧巴代ZY型 29F68956。
5.根据权利要求1所述的肠溶制剂，其特征在于所述肠溶型雅克宜为水性肠溶材料， 其主要材料为甲基丙烯共聚物。
6.根据权利要求5所述的肠溶制剂，其特征在于所述肠溶型雅克宜为9306^93。
7.—种如权利要求1所述柳氮磺吡啶肠溶制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下 列步骤一、片芯制备(1)将淀粉用水6 12g调湿，与煮沸的纯化水60 75g制成淀粉浆；(2)将柳氮磺吡啶投入制粒机，混合均勻后，加入上步制备的淀粉浆，持续搅拌，制成湿 颗粒；(3)将湿颗粒铺于烘盘上，进入烘厢内干燥75 90°C，制得干颗粒；(4)干颗粒经整粒后，加入硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠混合；(5)混合物压制成片芯；二、片芯包衣(1)包衣液制备胃溶包衣液取纯化水加入不锈钢配料桶中，将胃溶型欧巴代包衣粉加入，继续搅拌 20分钟，制成浓度为15 25% W/W的溶液，在包衣前，将包衣液过60目筛网；肠溶包衣液取纯化水加入不锈钢配料桶中，将肠溶型雅克宜包衣粉加入，继续搅拌 20分钟，制成浓度为20 30% W/W的溶液，在包衣前，将包衣液过60目筛网；(2)将制备的片芯投入高效薄膜包衣机内，预热至35 45°C，按先胃溶性衣层后肠溶 性衣层的次序包衣。
全文摘要
本发明提供了一种高释放度柳氮磺吡啶肠溶制剂。本发明制剂由活性成分柳氮磺吡啶与药用辅料预胶化淀粉、淀粉、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠组成的片剂，并按先胃溶性衣层后肠溶性衣层的次序包衣。本发明制剂的释放度可达到85％以上，增加人体对药物的吸收，从而降低了柳氮磺吡啶在人体吸收过程中的不良反应，提高了患者服用药物时的顺应性，以利于使柳氮磺吡啶用于类风湿性关节炎及炎症性肠病的治疗。
文档编号A61K9/36GK102106838SQ20091020056
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月23日 优先权日2009年12月23日
发明者张云霞, 徐欣, 杨世霆, 赵吉 申请人:上海信谊嘉华药业有限公司
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