2',2-联噻唑非核苷类化合物作为丙型肝炎病毒抑制剂的医药用途的制作方法
专利名称：2',2-联噻唑非核苷类化合物作为丙型肝炎病毒抑制剂的医药用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一类2’，2-联噻唑非核苷类化合物具有抵抗丙型肝炎 病毒的活性，可用于制备治疗丙型肝炎(HCV)的药物，并用于治疗丙型肝炎。
背景技术：
病毒感染性肝炎是当今国际公认的治疗学难题，也是最常见和危害最大的一类肝 炎，传染性很强。通常引起肝炎的病毒主要有甲、乙、丙、丁、戊五型。甲型和戊型肝炎病毒 通过肠道传染，病毒污染水源或食物后可形成大流行，不过不会发展为慢性，也不会引起肝 硬化，并且患病后有终身免疫力。乙、丙、丁型病毒性肝炎均通过血液传播，少数也可因密切 接触病人的唾液、精液、乳汁等感染，如夫妻之间、母婴之间的相互传染。肝炎病毒中的乙型 (HBV)、丙型(HCV)和丁型(HDV)在急性感染后有80%以上会转为慢性，其中，20%若持续感 染有可能发展成肝硬化，其中的 5%转为肝癌。我国是病毒性肝炎的高发区，每年因 病毒性肝炎导致直接经济损失300亿 500亿人民币。与病毒性乙型肝炎相比，丙型肝炎呈全球性流行的趋势，是欧美及日本等国家终 末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.7亿人 感染了 HCV，每年新发丙型肝炎病例约3. 5万例。根据全国血清流行病学调查资料显示，我 国一般人群抗HCV阳性率为3. 2%。丙型肝炎病毒慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤 维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)，至今仍缺少理想的药物和治疗方案， 因此对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题，为此早在2004年 我国就颁布了丙型肝炎(HCV)的防治指南。HBV和HCV虽然同属于肝炎病毒，并有着相似的传播途径，但它们却分属于不同的 病毒属。HBV属嗜肝DNA病毒科Q^padnaviridae)，为部分双链环状DNA，而HCV黄病毒 科(flaviviridae)，为单股正链RNA病毒。目前临床上抗HBV药物较多且主要为核苷类药 物，如拉米夫定(Iamivudine)、泛昔洛韦(famciclovir)、洛布卡韦(Iobucavir)、阿地福韦 (adefovir dipivoxiil)、FTC( 二脱氧氟硫代胞嘧啶)、FMAU(氟甲阿糖尿嘧啶)、FDDC(氟 二脱氧胞嘧啶)、BMS 200475(环氧羟碳脱氧鸟苷)和恩替卡韦(enticavir)等。由于HBV 和HCV的病毒类型不同，现有的HBV治疗药物并不能用于HCV的治疗。对于HCV，临床上还 未有有效的小分子药物，目前最有效的HCV治疗方案就是干扰素-广谱抗病毒药联合使用， 如干扰素与病毒唑联合应用，但持续疗效低于40 %，且不良反应大。因此发展新型抗HCV小 分子药物有着重要的临床意义和社会意义。国际申请PCT/CN2007/001861(国际公布号WO 2007/147336)是本申请人以前的 一篇国际专利申请，公开了一类杂环非核苷类化合物，具体公开了其抗乙型肝炎病毒的生 物活性，可用于治疗乙型肝炎。在进一步的深入研究中，本发明人进一步发现其中的2’， 2-联噻唑非核苷类化合物还具有抗丙型肝炎病毒的活性，可用于开发成为抗HCV药物。WO 2007/147336全文在此引用，作为参考。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一类如下通式I所示的2’，2-联噻唑非核苷类化合 物在制备治疗丙型病毒性肝炎的药物中的用途。本发明的另一目的在于提供一种治疗丙型病毒性肝炎的方法。根据本发明，如下通式I所示的2’，2-联噻唑非核苷类化合物具有抗丙型肝炎病
毒的活性，可制成治疗丙型病毒性肝炎的药物
权利要求
1.如下通式I所示的2’，2-联噻唑非核苷类化合物在制备治疗丙型病毒性肝炎的药物中的用途
2.根据权利要求1所述的用途，其特征是，所述R1为C1-C4直链或支链的烷基、C3-C6环 烷基或苄基。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征是，所述R1为异丁基、正丁基或苄基。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征是，所述民选自如下基团之一=C1-C4羟烷基； 乙氧基羰基亚乙基；乙氧基羰基乙烯基其中R' SC1-C4直链或支链的烷基；
5.根据权利要求1 4中任一项所述的用途，其特征是，所述R3为氢原子、Br、甲基、乙 基或苯基；所述R4为氢原子。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征是，所述2’，2-联噻唑非核苷类化合物选自如下 化合物之中
7.根据权利要求1或6所述的用途，其特征是，所述2’，2-联噻唑非核苷类化合物选自 如下化合物之中
8. 一种治疗丙型病毒性肝炎的方法，该方法包括向丙型肝炎患者给予治疗有效量的-种如下通式I所示的2’，2-联噻唑非核苷类化合物
9.根据权利要求8所述的方法，其特征是，所述R1为C1-C4直链或支链的烷基、C3-C6环 烧基或苄基；所述&选自如下基团之一 =C1-C4羟烷基；乙氧基羰基亚乙基；乙氧基羰基乙烯基；
10.根据权利要求8所述的方法，其特征是，所述2’，2-联噻唑非核苷类化合物选自如 下化合物之中
全文摘要
本发明属于医药领域，涉及一类如下通式I所示的2’，2-联噻唑非核苷类化合物作为丙型肝炎病毒抑制剂的医药用途。该类2’，2-联噻唑非核苷类化合物经细胞水平的体外抗HCV活性测试，能够抑制HCV复制，具有抗丙型肝炎病毒的活性，有可能用于治疗丙型肝炎，用于制备治疗丙型肝炎的药物。
文档编号A61K31/427GK102106852SQ20091020058
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月23日 优先权日2009年12月23日
发明者南发俊, 姬飞虹, 左建平, 张仰明, 童贤崑, 陈海军 申请人:中国科学院上海药物研究所
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一类2’，2-联噻唑非核苷类化合物具有抵抗丙型肝炎 病毒的活性，可用于制备治疗丙型肝炎(HCV)的药物，并用于治疗丙型肝炎。
背景技术：
病毒感染性肝炎是当今国际公认的治疗学难题，也是最常见和危害最大的一类肝 炎，传染性很强。通常引起肝炎的病毒主要有甲、乙、丙、丁、戊五型。甲型和戊型肝炎病毒 通过肠道传染，病毒污染水源或食物后可形成大流行，不过不会发展为慢性，也不会引起肝 硬化，并且患病后有终身免疫力。乙、丙、丁型病毒性肝炎均通过血液传播，少数也可因密切 接触病人的唾液、精液、乳汁等感染，如夫妻之间、母婴之间的相互传染。肝炎病毒中的乙型 (HBV)、丙型(HCV)和丁型(HDV)在急性感染后有80%以上会转为慢性，其中，20%若持续感 染有可能发展成肝硬化，其中的 5%转为肝癌。我国是病毒性肝炎的高发区，每年因 病毒性肝炎导致直接经济损失300亿 500亿人民币。与病毒性乙型肝炎相比，丙型肝炎呈全球性流行的趋势，是欧美及日本等国家终 末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.7亿人 感染了 HCV，每年新发丙型肝炎病例约3. 5万例。根据全国血清流行病学调查资料显示，我 国一般人群抗HCV阳性率为3. 2%。丙型肝炎病毒慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤 维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)，至今仍缺少理想的药物和治疗方案， 因此对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题，为此早在2004年 我国就颁布了丙型肝炎(HCV)的防治指南。HBV和HCV虽然同属于肝炎病毒，并有着相似的传播途径，但它们却分属于不同的 病毒属。HBV属嗜肝DNA病毒科Q^padnaviridae)，为部分双链环状DNA，而HCV黄病毒 科(flaviviridae)，为单股正链RNA病毒。目前临床上抗HBV药物较多且主要为核苷类药 物，如拉米夫定(Iamivudine)、泛昔洛韦(famciclovir)、洛布卡韦(Iobucavir)、阿地福韦 (adefovir dipivoxiil)、FTC( 二脱氧氟硫代胞嘧啶)、FMAU(氟甲阿糖尿嘧啶)、FDDC(氟 二脱氧胞嘧啶)、BMS 200475(环氧羟碳脱氧鸟苷)和恩替卡韦(enticavir)等。由于HBV 和HCV的病毒类型不同，现有的HBV治疗药物并不能用于HCV的治疗。对于HCV，临床上还 未有有效的小分子药物，目前最有效的HCV治疗方案就是干扰素-广谱抗病毒药联合使用， 如干扰素与病毒唑联合应用，但持续疗效低于40 %，且不良反应大。因此发展新型抗HCV小 分子药物有着重要的临床意义和社会意义。国际申请PCT/CN2007/001861(国际公布号WO 2007/147336)是本申请人以前的 一篇国际专利申请，公开了一类杂环非核苷类化合物，具体公开了其抗乙型肝炎病毒的生 物活性，可用于治疗乙型肝炎。在进一步的深入研究中，本发明人进一步发现其中的2’， 2-联噻唑非核苷类化合物还具有抗丙型肝炎病毒的活性，可用于开发成为抗HCV药物。WO 2007/147336全文在此引用，作为参考。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一类如下通式I所示的2’，2-联噻唑非核苷类化合 物在制备治疗丙型病毒性肝炎的药物中的用途。本发明的另一目的在于提供一种治疗丙型病毒性肝炎的方法。根据本发明，如下通式I所示的2’，2-联噻唑非核苷类化合物具有抗丙型肝炎病
毒的活性，可制成治疗丙型病毒性肝炎的药物
权利要求
1.如下通式I所示的2’，2-联噻唑非核苷类化合物在制备治疗丙型病毒性肝炎的药物中的用途
2.根据权利要求1所述的用途，其特征是，所述R1为C1-C4直链或支链的烷基、C3-C6环 烷基或苄基。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征是，所述R1为异丁基、正丁基或苄基。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征是，所述民选自如下基团之一=C1-C4羟烷基； 乙氧基羰基亚乙基；乙氧基羰基乙烯基其中R' SC1-C4直链或支链的烷基；
5.根据权利要求1 4中任一项所述的用途，其特征是，所述R3为氢原子、Br、甲基、乙 基或苯基；所述R4为氢原子。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征是，所述2’，2-联噻唑非核苷类化合物选自如下 化合物之中
7.根据权利要求1或6所述的用途，其特征是，所述2’，2-联噻唑非核苷类化合物选自 如下化合物之中
8. 一种治疗丙型病毒性肝炎的方法，该方法包括向丙型肝炎患者给予治疗有效量的-种如下通式I所示的2’，2-联噻唑非核苷类化合物
9.根据权利要求8所述的方法，其特征是，所述R1为C1-C4直链或支链的烷基、C3-C6环 烧基或苄基；所述&选自如下基团之一 =C1-C4羟烷基；乙氧基羰基亚乙基；乙氧基羰基乙烯基；
10.根据权利要求8所述的方法，其特征是，所述2’，2-联噻唑非核苷类化合物选自如 下化合物之中
全文摘要
本发明属于医药领域，涉及一类如下通式I所示的2’，2-联噻唑非核苷类化合物作为丙型肝炎病毒抑制剂的医药用途。该类2’，2-联噻唑非核苷类化合物经细胞水平的体外抗HCV活性测试，能够抑制HCV复制，具有抗丙型肝炎病毒的活性，有可能用于治疗丙型肝炎，用于制备治疗丙型肝炎的药物。
文档编号A61K31/427GK102106852SQ20091020058
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月23日 优先权日2009年12月23日
发明者南发俊, 姬飞虹, 左建平, 张仰明, 童贤崑, 陈海军 申请人:中国科学院上海药物研究所
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