治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的经皮给药制剂及制备方法
专利名称：治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的经皮给药制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及生物技术与医学应用领域，具体涉及一种治疗因肛门皮下的静脉丛发 生扩大或曲张所引发的痔类疾病的经皮给药软膏剂及其制备方法。
背景技术：
痔是最常见影响人们健康和生活质量的疾病之一，也是世界范围内发病率最高的 直肠疾病之一，近年来我国的发病率每年大约以16%的幅度上升。痔是由直肠末端粘膜下 和肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张引发的一个或多个柔软的团块(痔核)，常因静脉内 血栓形成而造成血肿、伴明显压痛，临床上多以出血、脱出、疼痛等为主要症状。目前，90%以上的痔疮通常采用非手术疗法进行治疗。用于治疗痔疮的药物种类 较多，化学合成类药物多为口服剂型而易导致全身性不良反应的发生；中药类栓剂或软膏 剂不良反应轻，主要通过清热解毒、止血生肌而达到消肿止痛的效果，但由于疗程较长且停 药后易反复，而致患者必须长期用药方可显效；且栓剂尚有使用不适、用药时间局限等不 便，相比而言，软膏剂型更易为患者所接受。重组链激酶是一种采用重组DNA技术制备的蛋白类药物，其作用机理是与纤溶酶 原以1 1克分子比结合成复合物，然后把纤溶酶原激活成纤溶酶，纤溶酶催化血栓主要基 质纤维蛋白水解，从而有效、特异地溶解血栓，达到治疗血栓性疾病的效果。目前临床使用 剂型为冻干粉针剂，用于急性心肌梗塞、深静脉血栓等血管再通，尚无其经皮给药的相关报 道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的缺陷，提供一种新型的治疗因肛门皮下的静脉 丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的经皮给药软膏剂。本发明采用基因工程技术制备的重组链激酶为原料，经过辅料的优化，制成吸收 良好疗效显著的外用软膏，经皮给药用于因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔 类疾病的治疗。本发明的治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的 经皮给药软膏剂，其主药成分是浓度为80000IU-180000IU/g的重组链激酶，优选 100000IU-120000IU/g。由于重组链激酶蛋白存在分子量大、易失活、易降解、不易经皮渗透等缺陷，配制 软膏在稳定性、渗透性、吸收率等方面不易达到要求，经研究，优化的辅料配方是将凡士林、 甘油、明胶、吐温、司盘、聚维酮(PVP)、普罗沙姆(Poloxamer)、氮酮、肉豆蔻酸异丙酯和尼 泊金乙酯共同作为辅料，该优化配方的软膏剂在稳定性、渗透性、吸收率方面均表现出色， 且局部刺激性、过敏性等不良反应发生率极低。较佳的，本发明的治疗痔类的经皮给药软膏剂中包括下列重量百分含量的辅料组分
凡士林70-85%，优选 75-85%
甘油2-20%，优选 10-20%
明胶0. 5-5%，优选 0. 5-1. 0%
吐温0. 1-2%，优选 0. 7-1%
司盘0. 1-2%，优选 0. 1-0. 8%
聚维酮0. 1-2%，优选 0. 2-0. 5%
普罗沙姆0. 1-2%，优选 0. 5-1%
氮酮0. 1-1%，优选 0. 8-1%
肉豆蔻酸异丙酯1_8%，优选2-5%
尼泊金乙酯0. 01-0. 5%，优选 0. 2-0. 25%。
本发明的软I1剂的制备方法为
1)按处方量称取已灭菌的凡士林、司盘、普罗沙姆、氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、尼泊金
乙酯，加热使完全熔融，搅勻，过筛去杂质，作为分散相I ；2)另取一容器，按配比称取已灭菌的部分甘油、吐温、聚维酮，水浴加热，混勻后过 筛，作为分散相II。3)然后，将温度控制在70-80°C，采用真空均质的方法，使1)，幻两相充分混勻并 乳化，且微粒的粒径控制在200nm-3 μ m ；4)将重组链激酶与余下的甘油、明胶充分混勻后，经除菌处理；5)将上述第幻项中的乳化物继续搅拌并逐渐冷却至30-35°C时，加入第4)项中 已经过处理的主药成分，控制加入速率，使其充分混勻，继续搅拌并自然冷却至室温即得。以上制备方法得到的软膏剂微粒的粒径极细，易于穿透皮肤，提高吸收率；且本发 明中使用了两种促渗剂协同作用，使得主药到达作用部位的浓度大大提高，增强了药效；另 外，由于重组链激酶作为一种不稳定的蛋白类药物，极易因失活而失效，在本发明中使用了 两种蛋白稳定剂，对重组链激酶进行了保护性的预处理，能有效地防止主药失活，对制剂的 稳定和药效的稳定均起到了关键性的作用。本发明还进一步提供了上述软膏剂在痔疮治疗领域的应用。本发明的软膏剂可直 接涂抹于痔疮部位，用于治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病，一 般的给药方法为每天1-2次，持续7-10天为一个疗程。本发明中，本发明人应用重组链激酶软膏对巴豆油所致大鼠肛门肿胀模型进行了 药效学的研究。试验表明，采用重组链激酶软膏有明显的减轻症状、消除痔疮所致肿胀的疗 效，而对照组空白基质则无此疗效。另一项药效学研究采用了阳性对照组，使用普通级昆明种小鼠，采用二甲苯所致 耳廓肿胀法，来对比不同消痔软膏的疗效差异，结果显示，重组链激酶软膏高剂量组与常用 的马应龙痔疮膏相比，疗效具有明显差异。局部刺激性试验和过敏试验结果表明，使用重组链激酶软膏，未见皮肤异常改变， 亦未发生过敏反应。本发明的软膏剂，通过局部涂布于痔疮表面，经药物渗透，可定向作用于痔核，使 血栓溶解、血肿消融、疼痛减轻，具有疗程短、疗效显著、不良反应率低的优点。由于采用了真空均质的方法，使得该软膏剂的微粒极为细小，而采用蛋白保护剂进行预处理的重组链 激酶，在制剂中则更为稳定，在两种促渗剂的协同作用下，极易穿透皮肤屏障，直达作用部 位，发挥良好的药效。
具体实施例方式实施例1重组链激酶软膏剂的制备
权利要求
1.一种治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的经皮给药软膏 剂，其主药成分为浓度为80000IU-180000IU/g的重组链激酶。
2.如权利要求1所述治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的 经皮给药软膏剂，其特征在于，所述软膏剂含有下列辅料凡士林、甘油、明胶、吐温、司盘、 聚维酮、普罗沙姆、氮酮、肉豆蔻酸异丙酯和尼泊金乙酯。
3.如权利要求2所述治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的 经皮给药软膏剂，其特征在于，所述辅料的重量百分含量分别为凡士林70-85%甘油2-20%明胶0. 5-5%吐温0. 1-2%司盘0. 1-2%聚维酮0. 1-2%普罗沙姆0. 1-2%氮酮0. 1-1%肉豆蔻酸异丙酯1-8%尼泊金乙酯0. 01-0.
4.如权利要求3所述治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的 经皮给药软膏剂，其特征在于，其主药成分为浓度为100000IU-120000IU/g的重组链激酶， 所述辅料的重量百分含量分别为凡士林甘油明胶吐温司盘聚维酮普罗沙姆氮酮肉豆蔻酸异丙酯 尼泊金乙酯75-85% 10-20% 0. 5-1. 0% 0. 7-1% 0. 1-0. 8% 0. 2-0. 5% 0. 5-1% 0. 8-1% 2-5% 0. 2-0. 25%。
5.如权利要求1-4中任一权利要求所述治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所 引发的痔类疾病的经皮给药软膏剂的制备方法，包括下列步骤1)按处方量称取已灭菌的凡士林、司盘、普罗沙姆、氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、尼泊金乙 酯，加热使完全熔融，搅勻，过筛去杂质，作为分散相I ；2)另取一容器，称取已灭菌的部分甘油、吐温、聚维酮，水浴加热，混勻后过筛，作为分 散相II。3)然后，将温度控制在70-80°C，采用真空均质的方法，使1)，幻两相混勻并乳化且微 粒的粒径控制在200nm-3 μ m ；4)将重组链激酶与余下的甘油、明胶混勻后，经除菌处理；5)将上述第3)项中的乳化物继续搅拌并冷却至30-35°C时，加入第4)项中已经过处 理的主药成分，使其混勻，继续搅拌并自然冷却至室温即得。
全文摘要
本发明涉及一种因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的经皮给药软膏剂及其制备方法。该软膏剂以重组链激酶为主要成份，辅以凡士林、甘油、明胶、吐温、司盘、聚维酮(PVP)、普罗沙姆(Poloxarner)、氮酮(Azone)、肉豆蔻酸异丙酯等基质成份配置而成。本发明的软膏剂可用于因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的治疗。
文档编号A61K9/06GK102091326SQ200910201168
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月15日 优先权日2009年12月15日
发明者厉颖, 周永春 申请人:上海凯茂生物医药有限公司, 上海复星医药(集团)股份有限公司
技术领域：
本发明涉及生物技术与医学应用领域，具体涉及一种治疗因肛门皮下的静脉丛发 生扩大或曲张所引发的痔类疾病的经皮给药软膏剂及其制备方法。
背景技术：
痔是最常见影响人们健康和生活质量的疾病之一，也是世界范围内发病率最高的 直肠疾病之一，近年来我国的发病率每年大约以16%的幅度上升。痔是由直肠末端粘膜下 和肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张引发的一个或多个柔软的团块(痔核)，常因静脉内 血栓形成而造成血肿、伴明显压痛，临床上多以出血、脱出、疼痛等为主要症状。目前，90%以上的痔疮通常采用非手术疗法进行治疗。用于治疗痔疮的药物种类 较多，化学合成类药物多为口服剂型而易导致全身性不良反应的发生；中药类栓剂或软膏 剂不良反应轻，主要通过清热解毒、止血生肌而达到消肿止痛的效果，但由于疗程较长且停 药后易反复，而致患者必须长期用药方可显效；且栓剂尚有使用不适、用药时间局限等不 便，相比而言，软膏剂型更易为患者所接受。重组链激酶是一种采用重组DNA技术制备的蛋白类药物，其作用机理是与纤溶酶 原以1 1克分子比结合成复合物，然后把纤溶酶原激活成纤溶酶，纤溶酶催化血栓主要基 质纤维蛋白水解，从而有效、特异地溶解血栓，达到治疗血栓性疾病的效果。目前临床使用 剂型为冻干粉针剂，用于急性心肌梗塞、深静脉血栓等血管再通，尚无其经皮给药的相关报 道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的缺陷，提供一种新型的治疗因肛门皮下的静脉 丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的经皮给药软膏剂。本发明采用基因工程技术制备的重组链激酶为原料，经过辅料的优化，制成吸收 良好疗效显著的外用软膏，经皮给药用于因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔 类疾病的治疗。本发明的治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的 经皮给药软膏剂，其主药成分是浓度为80000IU-180000IU/g的重组链激酶，优选 100000IU-120000IU/g。由于重组链激酶蛋白存在分子量大、易失活、易降解、不易经皮渗透等缺陷，配制 软膏在稳定性、渗透性、吸收率等方面不易达到要求，经研究，优化的辅料配方是将凡士林、 甘油、明胶、吐温、司盘、聚维酮(PVP)、普罗沙姆(Poloxamer)、氮酮、肉豆蔻酸异丙酯和尼 泊金乙酯共同作为辅料，该优化配方的软膏剂在稳定性、渗透性、吸收率方面均表现出色， 且局部刺激性、过敏性等不良反应发生率极低。较佳的，本发明的治疗痔类的经皮给药软膏剂中包括下列重量百分含量的辅料组分
凡士林70-85%，优选 75-85%
甘油2-20%，优选 10-20%
明胶0. 5-5%，优选 0. 5-1. 0%
吐温0. 1-2%，优选 0. 7-1%
司盘0. 1-2%，优选 0. 1-0. 8%
聚维酮0. 1-2%，优选 0. 2-0. 5%
普罗沙姆0. 1-2%，优选 0. 5-1%
氮酮0. 1-1%，优选 0. 8-1%
肉豆蔻酸异丙酯1_8%，优选2-5%
尼泊金乙酯0. 01-0. 5%，优选 0. 2-0. 25%。
本发明的软I1剂的制备方法为
1)按处方量称取已灭菌的凡士林、司盘、普罗沙姆、氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、尼泊金
乙酯，加热使完全熔融，搅勻，过筛去杂质，作为分散相I ；2)另取一容器，按配比称取已灭菌的部分甘油、吐温、聚维酮，水浴加热，混勻后过 筛，作为分散相II。3)然后，将温度控制在70-80°C，采用真空均质的方法，使1)，幻两相充分混勻并 乳化，且微粒的粒径控制在200nm-3 μ m ；4)将重组链激酶与余下的甘油、明胶充分混勻后，经除菌处理；5)将上述第幻项中的乳化物继续搅拌并逐渐冷却至30-35°C时，加入第4)项中 已经过处理的主药成分，控制加入速率，使其充分混勻，继续搅拌并自然冷却至室温即得。以上制备方法得到的软膏剂微粒的粒径极细，易于穿透皮肤，提高吸收率；且本发 明中使用了两种促渗剂协同作用，使得主药到达作用部位的浓度大大提高，增强了药效；另 外，由于重组链激酶作为一种不稳定的蛋白类药物，极易因失活而失效，在本发明中使用了 两种蛋白稳定剂，对重组链激酶进行了保护性的预处理，能有效地防止主药失活，对制剂的 稳定和药效的稳定均起到了关键性的作用。本发明还进一步提供了上述软膏剂在痔疮治疗领域的应用。本发明的软膏剂可直 接涂抹于痔疮部位，用于治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病，一 般的给药方法为每天1-2次，持续7-10天为一个疗程。本发明中，本发明人应用重组链激酶软膏对巴豆油所致大鼠肛门肿胀模型进行了 药效学的研究。试验表明，采用重组链激酶软膏有明显的减轻症状、消除痔疮所致肿胀的疗 效，而对照组空白基质则无此疗效。另一项药效学研究采用了阳性对照组，使用普通级昆明种小鼠，采用二甲苯所致 耳廓肿胀法，来对比不同消痔软膏的疗效差异，结果显示，重组链激酶软膏高剂量组与常用 的马应龙痔疮膏相比，疗效具有明显差异。局部刺激性试验和过敏试验结果表明，使用重组链激酶软膏，未见皮肤异常改变， 亦未发生过敏反应。本发明的软膏剂，通过局部涂布于痔疮表面，经药物渗透，可定向作用于痔核，使 血栓溶解、血肿消融、疼痛减轻，具有疗程短、疗效显著、不良反应率低的优点。由于采用了真空均质的方法，使得该软膏剂的微粒极为细小，而采用蛋白保护剂进行预处理的重组链 激酶，在制剂中则更为稳定，在两种促渗剂的协同作用下，极易穿透皮肤屏障，直达作用部 位，发挥良好的药效。
具体实施例方式实施例1重组链激酶软膏剂的制备
权利要求
1.一种治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的经皮给药软膏 剂，其主药成分为浓度为80000IU-180000IU/g的重组链激酶。
2.如权利要求1所述治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的 经皮给药软膏剂，其特征在于，所述软膏剂含有下列辅料凡士林、甘油、明胶、吐温、司盘、 聚维酮、普罗沙姆、氮酮、肉豆蔻酸异丙酯和尼泊金乙酯。
3.如权利要求2所述治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的 经皮给药软膏剂，其特征在于，所述辅料的重量百分含量分别为凡士林70-85%甘油2-20%明胶0. 5-5%吐温0. 1-2%司盘0. 1-2%聚维酮0. 1-2%普罗沙姆0. 1-2%氮酮0. 1-1%肉豆蔻酸异丙酯1-8%尼泊金乙酯0. 01-0.
4.如权利要求3所述治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的 经皮给药软膏剂，其特征在于，其主药成分为浓度为100000IU-120000IU/g的重组链激酶， 所述辅料的重量百分含量分别为凡士林甘油明胶吐温司盘聚维酮普罗沙姆氮酮肉豆蔻酸异丙酯 尼泊金乙酯75-85% 10-20% 0. 5-1. 0% 0. 7-1% 0. 1-0. 8% 0. 2-0. 5% 0. 5-1% 0. 8-1% 2-5% 0. 2-0. 25%。
5.如权利要求1-4中任一权利要求所述治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所 引发的痔类疾病的经皮给药软膏剂的制备方法，包括下列步骤1)按处方量称取已灭菌的凡士林、司盘、普罗沙姆、氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、尼泊金乙 酯，加热使完全熔融，搅勻，过筛去杂质，作为分散相I ；2)另取一容器，称取已灭菌的部分甘油、吐温、聚维酮，水浴加热，混勻后过筛，作为分 散相II。3)然后，将温度控制在70-80°C，采用真空均质的方法，使1)，幻两相混勻并乳化且微 粒的粒径控制在200nm-3 μ m ；4)将重组链激酶与余下的甘油、明胶混勻后，经除菌处理；5)将上述第3)项中的乳化物继续搅拌并冷却至30-35°C时，加入第4)项中已经过处 理的主药成分，使其混勻，继续搅拌并自然冷却至室温即得。
全文摘要
本发明涉及一种因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的经皮给药软膏剂及其制备方法。该软膏剂以重组链激酶为主要成份，辅以凡士林、甘油、明胶、吐温、司盘、聚维酮(PVP)、普罗沙姆(Poloxarner)、氮酮(Azone)、肉豆蔻酸异丙酯等基质成份配置而成。本发明的软膏剂可用于因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的治疗。
文档编号A61K9/06GK102091326SQ200910201168
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月15日 优先权日2009年12月15日
发明者厉颖, 周永春 申请人:上海凯茂生物医药有限公司, 上海复星医药(集团)股份有限公司
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