盐酸拓扑替康的制备方法
专利名称：盐酸拓扑替康的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸拓扑替康的制备方法。
背景技术：
拓扑替康{4- (S) -10- (二甲基氨基)-甲基-4-乙基-4， 9-二羟基-H-吡喃 并〔3'， 4': 6， 7〕喷嗪并-〔1， 2-b〕喹啉-3， 14 (4H， 12H) 二酮}，如式 I所示，作为半合成喜树碱类衍生物，通常是由10-羟基喜树碱(式II所示的 化合物)通过Mannich反应在9位引入胺甲基而得到的。其通过作用于DNA 拓扑异构酶I来抑制DNA复制、转录和有丝分裂，从而达到抗肿瘤作用。 拓扑替康相对于喜树碱具有较低的毒性和较高的抗肿瘤活性，于1996年批准 上市，临床用于治疗晚期结肠癌、直肠癌、卵巢癌和小细胞肺癌等。
no、丄a o nna八 、
I II
根据相关文献，目前报道的盐酸拓扑替康的工艺路线和结晶工艺主要有 以下-一些专利，艮卩
美国专利US5004758A、 US 2007/0149783、 US2005/019700等公开的拓
扑替康合成方法10-羟基喜树碱在甲醛条件下甲酰化得到9-甲酰基-10-羟基
喜树碱，9-甲酰基-10-羟基喜树碱再在伯胺或仲胺存在的条件下反应、结晶分 离得到拓扑替康醋酸盐。
美国专利US2008/004610公开的拓扑替康合成方法10-羟基喜树碱先溶 解于二氯甲垸、异丙醇，再加入N, N-二甲基甲酰胺，在20-35°C条件下加 入三乙胺进行反应，反应完成后加入盐酸和异丙醇，搅拌、过滤，干燥，从
》
扁/
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)
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孙laf
3而得到盐酸拓扑替康。
美国专利US 6,660,861 B公开的拓扑替康合成方法在悬浮有无水碳酸 钾的二氯甲烷中加入10-羟基喜树碱和二甲胺水溶液，室温搅拌反应，过滤. 滤液真空浓缩至干，蒸干品中加入HCI水溶液，分别用石油醚和乙酸乙酯萃 取，水层冻干得到白色的盐酸拓扑替康，收率为65%。
美国专利US 2004/037626公开的盐酸拓扑替康晶型A的结晶方法在高
极性有机溶剂0.05N盐酸水溶液4.5: 1 3: 1的混合体系中加入盐酸拓扑
替康，搅拌溶解，再加入低极性有机溶剂缓慢降温，结晶、分离、干燥。
美国专利US 2008/004840公开了盐酸拓扑替康晶型B 晶型K的结晶方 法，其中晶型D的结晶方法为将盐酸拓扑替康溶解于与水混溶的高极性有 机溶剂中，再调节料液的pH<1.2，然后加入低极性有机溶剂进行结晶的方法。
以上合成和结晶工艺路线均存在收率低、成本高、反应条件相对苛刻、 产品纯度较低等缺陷，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸拓扑替康生产方法及结晶方法，以克服现 有工艺路线收率不高和产品纯度较低的缺陷。本发明提供的合成方法涉及的 反应条件更加温和，收率可以达85%以上，粗品的纯度高，可以达到99%以 上.，本发明提供的结晶方法，结晶后产品纯度可达99.8%以上，适合于工业 化生产。
为达到上述目的，本发明所提供的技术方案是 一种盐酸拓扑替康的制 备方法，该制备方法为将10-羟基喜树碱溶解于50 150倍重量的冰乙酸 中，降温至0"C 2(TC，加入0。C 2(TC的甲酲，再滴加(TC 2(TC的伯胺或 仲胺进行Mannich反应，反应液用卤代垸烃或酯萃取、浓縮，加入稀盐酸， 结晶、过滤、干燥得到盐酸拓扑替康。
将得到的盐酸拓扑替康溶解或混悬于水中，用稀盐酸溶液调节料液的pH 值至3 4，搅拌溶解后，再次用稀盐酸溶液调节料液的pH值至3 4，过滤， 再加入4 8倍水质量的丙酮，缓慢降温至or l(TC，静置结晶，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，滤饼减压干燥得到盐酸拓扑替康三水合物或五水合物。
所述Mannich反应是用冰水来停止反应，冰水的用量为10-羟基喜树碱 重量的20 200倍。
所述滴加的为30%二甲胺水溶液。
所述卤代烷烃为Ci C5的卤代烷烃。
所述用于萃取的酯为C2 C6的酯。
所述用于溶解或混悬盐酸拓扑替康粗品的水量为盐酸拓扑替康重量的 5 10倍。
本发明具有的优点反应条件更加温和可控，产品收率高、产品纯度高。
采用的反应温度较低、反应条件温和，收率高，可达85%以上，产品质量好， 粗品的纯度可以达到99%以上；成品结晶的条件可控，产品纯度可达99.8%
以上，适合于工业化生产。
具体实施例方式
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步详细说明，但本发明的内容不 限于所举的实施例。
一种盐酸拓扑替康的制备方法，将10-羟基喜树碱与50 150倍量的冰 乙酸混合均匀，降温至0 20。C，在搅拌条件下滴加1 2倍量降温至0 20°C 的37%甲醛水溶液，再缓慢滴加1 2倍量降温至0 2(TC的30%二甲胺水溶 液，反应24 36小时，用TLC监测10-羟基喜树碱的反应残留量，用20 200倍量的冰水终止反应，然后用卤代烷烃或酯萃取数次，将有机萃取液浓 縮得到的干品，即为拓扑替康醋酸盐。向得到的拓扑替康醋酸盐中加入10 20倍量5%盐酸水溶液，搅拌1 2小时，再加入50 100倍量丙酮静置过夜， 抽滤，将滤饼烘干得盐酸拓扑替康粗品。
盐酸拓扑替康粗片进行结晶的方法为先将盐酸拓扑替康溶解或混悬于 5 10倍量体积的水中，用稀盐酸溶液调节料液的pH=3 4，搅拌溶解后， 再次用稀盐酸溶液调节pH=3 4，过滤，再加入相对于水量3 8倍量的丙 酮，缓慢降温至0 1(TC,静置结晶，抽滤，再用一定量的丙酮洗涤滤饼， 减压干燥得到盐酸拓扑替康三水合物或五水合物。
5实施例l:盐酸拓扑替康的制备
将30克10-羟基喜树碱置于10L圆底烧瓶中，加入3000ml冰乙酸混合 均匀后立刻降温至5X:，搅拌条件下滴加50ml降温至5。C的37°/。甲醛水溶液， 再缓慢滴加50ml降温至5。C的30%二甲胺水溶液，在5。C条件下反应24小 时，加入5000ml冰水终止反应，然后用二氯甲烷萃取5次，将收集的二氯 甲烷溶液浓縮至干。将得到的干品溶解于500ml 5%盐酸水溶液，搅拌1小时， 再加入1500ml丙酮静置过夜，抽滤，将滤饼在40。C烘干得盐酸拓扑替康32.5 克。HPLC检测产品纯度为99.58%,收率为86.2%。
实施例2:盐酸拓扑替康的制备
将30克10-羟基喜树碱置于10L圆底烧瓶，加入2500ml冰乙酸混合均 匀后立刻降温至5°C，搅拌条件下滴加80ml降温至5"C的37%甲醛水溶液， 再缓慢滴加80ml降温至5。C的30%二甲胺水溶液，在5"C条件下反应24小 时，加入3000ml冰水终止反应，然后用乙酸乙酯萃取5次，将收集的乙酸 乙酯溶液浓縮至干。将得到的干品溶解于300ml 5%盐酸水溶液，搅拌1小时， 再加入2000ml丙酮静置过夜，抽滤，将滤饼在4(TC烘干得目标产物盐酸拓 扑替康33.4克。HPLC检测产品纯度为99.61%，收率为88.6%。
实施例3:盐酸拓扑替康的制备
将30克10-羟基喜树碱置于10L圆底烧瓶，加入3300ml冰乙酸混合均 匀后立刻降温至8°C，搅拌条件下滴加50ml降温至8"C的37%甲醛水溶液， 再缓慢滴加50ml降温至8"C的30%二甲胺水溶液，在8"C条件下反应24小 时，加入5000ml冰水终止反应，然后用乙酸乙酯萃取5次，将收集的乙酸 乙酯溶液浓縮至干。将得到的干品溶解于500ml 5%盐酸水溶液，搅拌1小时， 再加入15000ml丙酮静置过夜，抽滤，将滤饼在4(TC烘干得目标产物盐酸拓 扑替康32.9克。HPLC检测产品纯度为99.51%，收率为87.3%。
实施例4:盐酸拓扑替康的结晶
将10克盐酸拓扑替康溶解或混悬于50ml水中，用稀盐酸溶液调节料液 的pH=3.5，搅拌溶解后，再次用稀盐酸溶液调节pH=3.5，过滤，再加入200ml 丙酮，缓慢降温至5。C，静置结晶过夜，抽滤，用50ml丙酮洗涤滤饼，将滤
6饼在30 35"C，真空度-0.08MPa以上减压干燥12小时，得到盐酸拓扑替康 五水合物10.6克，纯度99.82%，水分含量16.2%，精制收率为88.6%。 实施例5:盐酸拓扑替康的结晶
将10克盐酸拓扑替康溶解或混悬于50ml水中，用稀盐酸溶液调节料液 的pH=3.0，搅拌溶解后，再次用稀盐酸溶液调节pH=3.0，过滤，再加入250ml 丙酮，缓慢降温至5。C，静置结晶过夜，抽滤，用50ml丙酮洗涤滤饼，将滤 饼在30 35i:，真空度-0.08MPa以上减压干燥12小时，得到盐酸拓扑替康 五水合物10.8克，纯度99.85%，水分含量15.8%，精制收率为90.3%。
实施例6:盐酸拓扑替康的结晶
将10克盐酸拓扑替康溶解或混悬于60ml水中，用稀盐酸溶液调节料液 的pH=3.6，搅拌溶解后，再次用稀盐酸溶液调节pH=3.6，过滤，再加入200ml 丙酮，缓慢降温至5'C，静置结晶过夜，抽滤，用50ml丙酮洗涤滤饼，将滤 饼在30 35。C，真空度-0.08MPa以上减压干燥16小时，得到盐酸拓扑替康 三水合物10.3克，纯度99.81%，水分含量10.2%，精制收率为92.1%。
实施例7:盐酸拓扑替康的结晶
将10克盐酸拓扑替康溶解或混悬于60ml水中，用稀盐酸溶液调节料液 的pH4.2，搅拌溶解后，再次用稀盐酸溶液调节pH^3.2，过滤，再加入180ml 丙酮，缓慢降温至5r，静置结晶过夜，抽滤，用50ml丙酮洗涤滤饼，将滤 饼在30 35'C，真空度-0.08MPa以上减压干燥16小时，得到盐酸拓扑替康 三水合物9.8克，纯度99.86%，水分含量9.5%，精制收率为87.7%。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限 制。任何熟悉本专业的技术人员，依据本发明的技术实质对以上实施例所作 的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
权利要求
1、一种盐酸拓扑替康的制备方法，该制备方法为将10-羟基喜树碱溶解于50～150倍重量的冰乙酸中，降温至0℃～20℃，加入0℃～20℃的甲醛，再滴加0℃～20℃的伯胺或仲胺进行Mannich反应，反应液用卤代烷烃或酯萃取、浓缩，加入稀盐酸，结晶、过滤、干燥得到盐酸拓扑替康。
2、 根据权利要求1所述的盐酸拓扑替康的制备方法，其特征在于将得 到的盐酸拓扑替康溶解或混悬于水中，用稀盐酸溶液调节料液的pH值至3 4，搅拌溶解后，再次用稀盐酸溶液调节料液的pH值至3 4，过滤，再加入 4 8倍水质量的丙酮，缓慢降温至0'C 1(TC，静置结晶，抽滤，用丙酮洗 涤滤饼，滤饼减压干燥得到盐酸拓扑替康三水合物或五水合物。
3、 根据权利要求1所述的盐酸拓扑替康的制备方法，其特征在于所述 Mannich反应是用冰水来停止反应，冰水的用量为10-羟基喜树碱重量的20 200倍。
4、 根据权利要求1所述的盐酸拓扑替康的制备方法，其特征在于所述 滴加的为30%二甲胺水溶液。
5、 根据权利要求1所述的盐酸拓扑替康的制备方法，其特征在于所述卤代烷烃为C, C5的卤代烷烃。
6、 根据权利要求1所述的盐酸拓扑替康的制备方法，其特征在于所述 用于萃取的酯为C2 C6的酯。
7、 根据权利要求2所述的盐酸拓扑替康的制备方法，其特征在于所述用于溶解或混悬盐酸拓扑替康粗品的水量为盐酸拓扑替康重量的5 10倍。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸拓扑替康的制备方法，该制备方法为将10-羟基喜树碱溶解于50～150倍重量的冰乙酸中，降温至0℃～20℃，加入0℃～20℃的甲醛，再滴加0℃～20℃的伯胺或仲胺进行Mannich反应，反应液用卤代烷烃或酯萃取、浓缩，加入稀盐酸，结晶、过滤、干燥得到盐酸拓扑替康。本发明采用的反应温度较低、反应条件温和，收率高，可达85％以上，产品质量好，粗品的纯度可以达到99％以上；成品结晶的条件可控，产品纯度可达99.8％以上，适合于工业化生产。
文档编号A61P35/00GK101555250SQ20091020360
公开日2009年10月14日 申请日期2009年5月19日 优先权日2009年5月19日
发明者应振培, 靖 李, 云 陈 申请人:重庆泰濠制药有限公司;成都澜绮生物制品有限责任公司
技术领域：
本发明涉及一种盐酸拓扑替康的制备方法。
背景技术：
拓扑替康{4- (S) -10- (二甲基氨基)-甲基-4-乙基-4， 9-二羟基-H-吡喃 并〔3'， 4': 6， 7〕喷嗪并-〔1， 2-b〕喹啉-3， 14 (4H， 12H) 二酮}，如式 I所示，作为半合成喜树碱类衍生物，通常是由10-羟基喜树碱(式II所示的 化合物)通过Mannich反应在9位引入胺甲基而得到的。其通过作用于DNA 拓扑异构酶I来抑制DNA复制、转录和有丝分裂，从而达到抗肿瘤作用。 拓扑替康相对于喜树碱具有较低的毒性和较高的抗肿瘤活性，于1996年批准 上市，临床用于治疗晚期结肠癌、直肠癌、卵巢癌和小细胞肺癌等。
no、丄a o nna八 、
I II
根据相关文献，目前报道的盐酸拓扑替康的工艺路线和结晶工艺主要有 以下-一些专利，艮卩
美国专利US5004758A、 US 2007/0149783、 US2005/019700等公开的拓
扑替康合成方法10-羟基喜树碱在甲醛条件下甲酰化得到9-甲酰基-10-羟基
喜树碱，9-甲酰基-10-羟基喜树碱再在伯胺或仲胺存在的条件下反应、结晶分 离得到拓扑替康醋酸盐。
美国专利US2008/004610公开的拓扑替康合成方法10-羟基喜树碱先溶 解于二氯甲垸、异丙醇，再加入N, N-二甲基甲酰胺，在20-35°C条件下加 入三乙胺进行反应，反应完成后加入盐酸和异丙醇，搅拌、过滤，干燥，从
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扁/
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孙laf
3而得到盐酸拓扑替康。
美国专利US 6,660,861 B公开的拓扑替康合成方法在悬浮有无水碳酸 钾的二氯甲烷中加入10-羟基喜树碱和二甲胺水溶液，室温搅拌反应，过滤. 滤液真空浓缩至干，蒸干品中加入HCI水溶液，分别用石油醚和乙酸乙酯萃 取，水层冻干得到白色的盐酸拓扑替康，收率为65%。
美国专利US 2004/037626公开的盐酸拓扑替康晶型A的结晶方法在高
极性有机溶剂0.05N盐酸水溶液4.5: 1 3: 1的混合体系中加入盐酸拓扑
替康，搅拌溶解，再加入低极性有机溶剂缓慢降温，结晶、分离、干燥。
美国专利US 2008/004840公开了盐酸拓扑替康晶型B 晶型K的结晶方 法，其中晶型D的结晶方法为将盐酸拓扑替康溶解于与水混溶的高极性有 机溶剂中，再调节料液的pH<1.2，然后加入低极性有机溶剂进行结晶的方法。
以上合成和结晶工艺路线均存在收率低、成本高、反应条件相对苛刻、 产品纯度较低等缺陷，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸拓扑替康生产方法及结晶方法，以克服现 有工艺路线收率不高和产品纯度较低的缺陷。本发明提供的合成方法涉及的 反应条件更加温和，收率可以达85%以上，粗品的纯度高，可以达到99%以 上.，本发明提供的结晶方法，结晶后产品纯度可达99.8%以上，适合于工业 化生产。
为达到上述目的，本发明所提供的技术方案是 一种盐酸拓扑替康的制 备方法，该制备方法为将10-羟基喜树碱溶解于50 150倍重量的冰乙酸 中，降温至0"C 2(TC，加入0。C 2(TC的甲酲，再滴加(TC 2(TC的伯胺或 仲胺进行Mannich反应，反应液用卤代垸烃或酯萃取、浓縮，加入稀盐酸， 结晶、过滤、干燥得到盐酸拓扑替康。
将得到的盐酸拓扑替康溶解或混悬于水中，用稀盐酸溶液调节料液的pH 值至3 4，搅拌溶解后，再次用稀盐酸溶液调节料液的pH值至3 4，过滤， 再加入4 8倍水质量的丙酮，缓慢降温至or l(TC，静置结晶，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，滤饼减压干燥得到盐酸拓扑替康三水合物或五水合物。
所述Mannich反应是用冰水来停止反应，冰水的用量为10-羟基喜树碱 重量的20 200倍。
所述滴加的为30%二甲胺水溶液。
所述卤代烷烃为Ci C5的卤代烷烃。
所述用于萃取的酯为C2 C6的酯。
所述用于溶解或混悬盐酸拓扑替康粗品的水量为盐酸拓扑替康重量的 5 10倍。
本发明具有的优点反应条件更加温和可控，产品收率高、产品纯度高。
采用的反应温度较低、反应条件温和，收率高，可达85%以上，产品质量好， 粗品的纯度可以达到99%以上；成品结晶的条件可控，产品纯度可达99.8%
以上，适合于工业化生产。
具体实施例方式
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步详细说明，但本发明的内容不 限于所举的实施例。
一种盐酸拓扑替康的制备方法，将10-羟基喜树碱与50 150倍量的冰 乙酸混合均匀，降温至0 20。C，在搅拌条件下滴加1 2倍量降温至0 20°C 的37%甲醛水溶液，再缓慢滴加1 2倍量降温至0 2(TC的30%二甲胺水溶 液，反应24 36小时，用TLC监测10-羟基喜树碱的反应残留量，用20 200倍量的冰水终止反应，然后用卤代烷烃或酯萃取数次，将有机萃取液浓 縮得到的干品，即为拓扑替康醋酸盐。向得到的拓扑替康醋酸盐中加入10 20倍量5%盐酸水溶液，搅拌1 2小时，再加入50 100倍量丙酮静置过夜， 抽滤，将滤饼烘干得盐酸拓扑替康粗品。
盐酸拓扑替康粗片进行结晶的方法为先将盐酸拓扑替康溶解或混悬于 5 10倍量体积的水中，用稀盐酸溶液调节料液的pH=3 4，搅拌溶解后， 再次用稀盐酸溶液调节pH=3 4，过滤，再加入相对于水量3 8倍量的丙 酮，缓慢降温至0 1(TC,静置结晶，抽滤，再用一定量的丙酮洗涤滤饼， 减压干燥得到盐酸拓扑替康三水合物或五水合物。
5实施例l:盐酸拓扑替康的制备
将30克10-羟基喜树碱置于10L圆底烧瓶中，加入3000ml冰乙酸混合 均匀后立刻降温至5X:，搅拌条件下滴加50ml降温至5。C的37°/。甲醛水溶液， 再缓慢滴加50ml降温至5。C的30%二甲胺水溶液，在5。C条件下反应24小 时，加入5000ml冰水终止反应，然后用二氯甲烷萃取5次，将收集的二氯 甲烷溶液浓縮至干。将得到的干品溶解于500ml 5%盐酸水溶液，搅拌1小时， 再加入1500ml丙酮静置过夜，抽滤，将滤饼在40。C烘干得盐酸拓扑替康32.5 克。HPLC检测产品纯度为99.58%,收率为86.2%。
实施例2:盐酸拓扑替康的制备
将30克10-羟基喜树碱置于10L圆底烧瓶，加入2500ml冰乙酸混合均 匀后立刻降温至5°C，搅拌条件下滴加80ml降温至5"C的37%甲醛水溶液， 再缓慢滴加80ml降温至5。C的30%二甲胺水溶液，在5"C条件下反应24小 时，加入3000ml冰水终止反应，然后用乙酸乙酯萃取5次，将收集的乙酸 乙酯溶液浓縮至干。将得到的干品溶解于300ml 5%盐酸水溶液，搅拌1小时， 再加入2000ml丙酮静置过夜，抽滤，将滤饼在4(TC烘干得目标产物盐酸拓 扑替康33.4克。HPLC检测产品纯度为99.61%，收率为88.6%。
实施例3:盐酸拓扑替康的制备
将30克10-羟基喜树碱置于10L圆底烧瓶，加入3300ml冰乙酸混合均 匀后立刻降温至8°C，搅拌条件下滴加50ml降温至8"C的37%甲醛水溶液， 再缓慢滴加50ml降温至8"C的30%二甲胺水溶液，在8"C条件下反应24小 时，加入5000ml冰水终止反应，然后用乙酸乙酯萃取5次，将收集的乙酸 乙酯溶液浓縮至干。将得到的干品溶解于500ml 5%盐酸水溶液，搅拌1小时， 再加入15000ml丙酮静置过夜，抽滤，将滤饼在4(TC烘干得目标产物盐酸拓 扑替康32.9克。HPLC检测产品纯度为99.51%，收率为87.3%。
实施例4:盐酸拓扑替康的结晶
将10克盐酸拓扑替康溶解或混悬于50ml水中，用稀盐酸溶液调节料液 的pH=3.5，搅拌溶解后，再次用稀盐酸溶液调节pH=3.5，过滤，再加入200ml 丙酮，缓慢降温至5。C，静置结晶过夜，抽滤，用50ml丙酮洗涤滤饼，将滤
6饼在30 35"C，真空度-0.08MPa以上减压干燥12小时，得到盐酸拓扑替康 五水合物10.6克，纯度99.82%，水分含量16.2%，精制收率为88.6%。 实施例5:盐酸拓扑替康的结晶
将10克盐酸拓扑替康溶解或混悬于50ml水中，用稀盐酸溶液调节料液 的pH=3.0，搅拌溶解后，再次用稀盐酸溶液调节pH=3.0，过滤，再加入250ml 丙酮，缓慢降温至5。C，静置结晶过夜，抽滤，用50ml丙酮洗涤滤饼，将滤 饼在30 35i:，真空度-0.08MPa以上减压干燥12小时，得到盐酸拓扑替康 五水合物10.8克，纯度99.85%，水分含量15.8%，精制收率为90.3%。
实施例6:盐酸拓扑替康的结晶
将10克盐酸拓扑替康溶解或混悬于60ml水中，用稀盐酸溶液调节料液 的pH=3.6，搅拌溶解后，再次用稀盐酸溶液调节pH=3.6，过滤，再加入200ml 丙酮，缓慢降温至5'C，静置结晶过夜，抽滤，用50ml丙酮洗涤滤饼，将滤 饼在30 35。C，真空度-0.08MPa以上减压干燥16小时，得到盐酸拓扑替康 三水合物10.3克，纯度99.81%，水分含量10.2%，精制收率为92.1%。
实施例7:盐酸拓扑替康的结晶
将10克盐酸拓扑替康溶解或混悬于60ml水中，用稀盐酸溶液调节料液 的pH4.2，搅拌溶解后，再次用稀盐酸溶液调节pH^3.2，过滤，再加入180ml 丙酮，缓慢降温至5r，静置结晶过夜，抽滤，用50ml丙酮洗涤滤饼，将滤 饼在30 35'C，真空度-0.08MPa以上减压干燥16小时，得到盐酸拓扑替康 三水合物9.8克，纯度99.86%，水分含量9.5%，精制收率为87.7%。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限 制。任何熟悉本专业的技术人员，依据本发明的技术实质对以上实施例所作 的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
权利要求
1、一种盐酸拓扑替康的制备方法，该制备方法为将10-羟基喜树碱溶解于50～150倍重量的冰乙酸中，降温至0℃～20℃，加入0℃～20℃的甲醛，再滴加0℃～20℃的伯胺或仲胺进行Mannich反应，反应液用卤代烷烃或酯萃取、浓缩，加入稀盐酸，结晶、过滤、干燥得到盐酸拓扑替康。
2、 根据权利要求1所述的盐酸拓扑替康的制备方法，其特征在于将得 到的盐酸拓扑替康溶解或混悬于水中，用稀盐酸溶液调节料液的pH值至3 4，搅拌溶解后，再次用稀盐酸溶液调节料液的pH值至3 4，过滤，再加入 4 8倍水质量的丙酮，缓慢降温至0'C 1(TC，静置结晶，抽滤，用丙酮洗 涤滤饼，滤饼减压干燥得到盐酸拓扑替康三水合物或五水合物。
3、 根据权利要求1所述的盐酸拓扑替康的制备方法，其特征在于所述 Mannich反应是用冰水来停止反应，冰水的用量为10-羟基喜树碱重量的20 200倍。
4、 根据权利要求1所述的盐酸拓扑替康的制备方法，其特征在于所述 滴加的为30%二甲胺水溶液。
5、 根据权利要求1所述的盐酸拓扑替康的制备方法，其特征在于所述卤代烷烃为C, C5的卤代烷烃。
6、 根据权利要求1所述的盐酸拓扑替康的制备方法，其特征在于所述 用于萃取的酯为C2 C6的酯。
7、 根据权利要求2所述的盐酸拓扑替康的制备方法，其特征在于所述用于溶解或混悬盐酸拓扑替康粗品的水量为盐酸拓扑替康重量的5 10倍。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸拓扑替康的制备方法，该制备方法为将10-羟基喜树碱溶解于50～150倍重量的冰乙酸中，降温至0℃～20℃，加入0℃～20℃的甲醛，再滴加0℃～20℃的伯胺或仲胺进行Mannich反应，反应液用卤代烷烃或酯萃取、浓缩，加入稀盐酸，结晶、过滤、干燥得到盐酸拓扑替康。本发明采用的反应温度较低、反应条件温和，收率高，可达85％以上，产品质量好，粗品的纯度可以达到99％以上；成品结晶的条件可控，产品纯度可达99.8％以上，适合于工业化生产。
文档编号A61P35/00GK101555250SQ20091020360
公开日2009年10月14日 申请日期2009年5月19日 优先权日2009年5月19日
发明者应振培, 靖 李, 云 陈 申请人:重庆泰濠制药有限公司;成都澜绮生物制品有限责任公司
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