中药增生平治疗乳腺肿块的应用的制作方法
专利名称：中药增生平治疗乳腺肿块的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂的应用，特别涉及中药增生平治疗乳腺肿块的应用。
背景技术：
增生平片由山豆根、拳参、北败酱、白鲜皮、夏枯草和黄药子等多味中药组成，是国家"六五"、"七五"和"八五"科技攻关成果。 一九九五年被国家评为全国十大科技成就奖， 一九九七年被评为国家级新产品，增生平片适用于治疗上消化道的癌前病变及癌前疾患，如口腔粘膜白斑和扁平苔藓，食管和贲门的上皮增生、萎縮性胃炎、浅表性胃炎和粘膜不典型增生等，疗效明显，可有效预防癌变。治疗中晚期的食管癌、贲门癌、胃癌、结肠癌、肺癌、鼻咽癌，膀胱癌等有很好的缓解作用，与化疗合用可提高疗效，减轻放、化疗的毒副作用。用于癌症手术及放疗后患者，进行预防性治疗。防止复发和转移，提高治愈率，如食管癌、贲门癌、胃癌、结肠癌、肺癌，膀胱癌等。
其功能主治清热解毒、化瘀散结。适用于食管和贲门上皮增生、具有呃逆，进食吞咽不利，口干、口苦、咽痛、便干、舌暗，脉弦滑等热瘀内结表现者。用法用量口服。 一次4 8片， 一日2次，疗程6个月。或遵医嘱。中国专利90109821.3癌变阻断剂"增生平"的制备工艺描述了增生平的制备工艺，经水溶液提取有效成分成浸膏，然后制成不同剂型而成。经大白鼠和犬的实验以及2531例食管上皮重度增生患者的观察，结果表明，"增生平"是一种安全、有效、无毒副作用的新型阻断上皮癌变的肿瘤预防剂。
乳腺肿块包括乳腺增生，乳腺肿瘤，乳腺囊肿，其中乳腺肿瘤包括
乳腺良性肿瘤和乳腺癌。
乳腺增生是女性最常见的乳房疾病，其发病率占乳腺疾病的首位。近些年来
该病发病率呈逐年上升的趋势，年龄也越来越低龄化。据调査约有70% 80%的女性都有不同程度的乳腺增生，多见于25-45岁的女性。乳房疼痛和肿块为本病主要的临床表现。目前多认为乳腺增生是由于人体内雌激素和孕激素的变化造成的，发病广泛， 一般经期前后症状明显，多数未经过治疗，绝经后症状基本消失。临床治疗药物多为激素调节药物。不典型乳腺增生的发病率低，但转变为乳腺癌的几率较大。
乳腺囊性增生症的主要病变为:①囊肿病；②乳头状瘤病；③乳管上皮增生；④腺病；⑤大汗腺化生。其中以①②③与乳腺癌关系密切。因乳腺癌癌旁病变几乎皆伴有乳腺增生症,癌旁不典型增生以乳腺囊性增生症癌变为主,浸润性小叶
癌、单纯癌及浸润性癌的周围较为多见,且肿瘤直径愈小,其癌旁不典型增生愈多见，且增生程度愈严重；肿瘤直径愈大,不典型增生愈少见,增生程度越轻,甚至找不到不典型增生。
乳腺在致癌因素作用下所引起的一系列组织学改变,乳腺癌及其多原性发灶病变均是在乳腺上皮广泛性增生病变基础上而发生,表明乳腺癌并非孤立的局部病变。不典型增生为重要癌旁病变,其存在及程度与病理类型，肿瘤大小密切相关,是癌前病变在形态学上的反映,在一定条件下可发展为原位癌。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，通常发生在乳房腺上皮组织。据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%，在妇女仅次于子宫癌。它的发病常与遗传有关，以及40—60岁之间，绝经期前后的妇女发病率较高。
乳腺癌的治疗方法有多种，西医以手术切除为首选，并结合放疗、化疔、内分泌治疗及免疫疗法等，但放、化疗对局部肿瘤有效果，但毒副反应极大，对患者全身有很大损伤。而中医药在乳腺癌综合治疗中的作用和优势，日益受到国内外肿瘤临床界的重视。有效的将中医药与手术、放化疗、内分泌治疗、免疫疗法结合起来，在改善术后患者体力、调动机体抗病能力、减轻放化疗毒副反应、提高生活质量、控制肿瘤复发转移、延长生存期方面有着重要作用和独特优势。中国专利如
02146486.3 —种治疗乳腺增生的中药
02153458.6 —种治疗乳腺增生的药物组合物及其制备方法02138009.0 治疗乳腺增生病的中药组合物及其制备方法
95111935.4 —种治疗乳腺增生的药物96115288.5
一种用于治疗乳腺增生病的药物制剂散乳口服液
93107661.7
用于治疗乳腺增生症的药及其配制方法
94108193.1
种抗乳腺增生中成药
98106592.9
乳腺增生软坚化淤止痛药
200610028556 —种治疗乳腺增生和乳腺肿瘤的药物及其制备方法
以上专利描述了一些治疗乳腺增生和乳腺肿瘤的中药复方制剂，这些药物有些属于治标不治本，有些使用价格昂贵的成分，有些在开发过程中由于疗效不确切而中断开发。
本发明根据实验研究成果，意外的发现用增生平治疗乳腺肿块可以取得良好效果，以下为本发明的内容。
本发明提供一种中药制剂在制备治疗乳腺肿块的药物中的应用，
本发明的中药制剂，配方组成如下山豆根18-24份，拳参17-21份，北败酱17-23份，白鲜皮8-12份，夏枯草18-25份，黄药子3-6份。
以上组成中，重量是以生药计算的，按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克或毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100%，药效不变。
以上组成中的单味中药，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。
本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得
到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉
97105153
种治疗乳腺瘤(癌)的中药方剂
发明内容:碎、压搾、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的中药制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9%，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存
在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。
本发明的中药制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散齐l」、丹剂、膏剂等。最优选的是片剂。
本发明的中药制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如黏合剂剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时
可对制剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二垸基硫酸钠。可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐齐U，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
6对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的中药制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、 EDTA 二钠、EDTA钙钠， 一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、P _环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如l-20袋或粒或片。
本发明的中药制剂最优选的制备方法如下配方
山豆根420g，拳参420g，北败酱420g，白鲜皮210g，夏枯草420g，黄药子100g
制备
取白鲜皮210g，粉碎成细粉备用。再取黄药子100g、山豆根、败酱草、拳参和夏枯草各420g，置容器内，加水适量，煎煮2小时，滤取药液，药渣再加适量的水，煎煮1.5小时，滤取药液弃渣。将两次滤液合并，减压浓縮至相对密度5(TC测1.30至1.35的浸膏。最后将备用的白鲜皮细粉与浓缩的浸膏均匀混合，加赋形剂，压成0.3g片即可。
本发明的药物用于治疗乳腺肿块，所述的乳腺肿块包括乳腺增生，乳腺肿瘤，乳腺囊肿，其中，乳腺增生包括普通乳腺增生和不典型乳腺增生，乳腺肿瘤包括乳腺良性肿瘤和乳腺癌。因此，本发明包括，中药增生平在制备治疗乳腺肿块的药物中的应用。
中药增生平在制备治疗不典型乳腺增生的药物中的应用。
中药增生平在制备治疗普通乳腺增生的药物中的应用。
中药增生平在制备治疗乳腺良性肿瘤的药物中的应用。
中药增生平在制备治疗腺癌的药物中的应用。
有关本发明中药增生平的应用结果如下
用本发明最优选方法制备的增生平片，在全国临床协作中心对121例乳腺囊性增生的患者，口服增生平片，每日2次，每次8片，60天为一疗程。结果121例中，痊愈72例，占59.5%,好转37例，占30.6%，无效12例，占9.9%，总有效率90.1%。
用本发明最优选方法制备的增生平片配合术前化疗治疗乳腺癌的临床疗效、增生平组32例.观察组25例，两组化疗采用环磷酰胺((CTX)400 600mg/m2，静脉注射，氟尿嘧啶(5-Fu)400mg/m2，静脉滴注，均在第1天用药，21天为1周期，术前化疗2 3个周期，休息14天后手术。增生平组于化疗前5天给予，每日3次，7天为1疗程。结果近期疗效比较，中药组有效率(83.5%)明显高于对照组(70.8X)(PO.05)。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果一、 增生平对家兔乳腺增生的治疗作用实验
(一) 方法
1、 制备乳腺增生模型兔38只首先分为二组，其中正常组10只，模型组28只。正常组家兔每天肌注生理盐水0. 5ml/kg,模型组肌注雌二醇(E2)注射液lmg/kg，连续30天后，大体观察乳房形态，心室内采血检测性激素水平，包括雌二醇(E2)、孕酮(P)、促乳泡成熟激素(FSH)、促黄体生成素(PrL)。
2、 实验分组除正常组外，将模型组24只家兔再分为对照组和增生平组，每组12只。增生平0.5g/kg组将药粉掺入少量的饲料中喂送养，待食完后，再给予正常饲料，每日二次；正常组和对照组给以常规饲料喂养，连续用药30d，观察上述指标的变化。
(二) 、实验结果
1、 E2复制的家兔乳腺增生模型乳腺增生模型大体形态学判别标准-
1) 红、肿、大三者均有者为+++。
2) 肿、大二者均有者为++。
3) 单纯变大者为+ 。
4) 无变化者为-。
模型组在E2应用30d后，可见乳腺增大(结果见表l)。表1正常组与模型组乳腺增大程度比较
乳腺增大程度
组别 n------------------------------------乳房总数
+++ ++ + _
正常组 10 0 0 0 40 40
模型组 28 64 32 16 0 112
2.增生平对乳腺增生的治疗效果(l)对大体形态学改变的影响
结果(表2)经秩和检验统计，增生平与对照组比较，差异显著(P〈0.01)可见
增生平能抑制雌激素引起的家兔乳腺肿大。
表2增生平对乳腺增大程度的影响
乳腺增大程度
组别 n------------------------------------乳腺总数
+++ ++ + _
正常组 6 0 0 1 11 12
对照组 1212 7 4 1 24
增生平0,5g/kg 12 8 6 7 3 24
(2)对性激素水平的影响
结果(表3)可见，血中&和P水平，在增生平治疗组明显低于对照组(P〈0. 05)，
增生平能降低&和P的水平,从而对抗乳腺增生。
表3增生平对乳腺增生兔体内性激素水平的影响(X±S， n=6)
组别 E2 P PSH LH PRL
(pg/ml) (ng/ml) (Miu/ml) (Miu/ml) (ng/ml)
9正常组 54±11 0.65±0. 161.49±0. 50 4. 7±2,0 2.69±0. 39
对照组 71±181.09±0. 122.40±0. 73 7. 1±2.2 3. 76±0. 32
增生平O. 5g/kg 70±10 0. 70±0.2 1.97±0.89 5. 1±3. 1 2.44±0.48
二、增生平对大鼠乳腺癌前增生(乳腺不典型增生)的抑制作用
实验目的利用二甲基苯蒽(DMBA)诱导乳腺不典型增生，探讨增生平对大鼠乳腺癌前增生的抑制作用。
试验方法将60只42-50d未交配雌性SD大鼠随机分为3组；空白组20只给予常规饲养；病模组20只采用二甲基苯蒽(DMBA)80mg/kg油溶液灌胃；增生平组20只，采用二甲基苯蒽(DMBA)80mg/kg油溶液灌胃的基础上给予0.5g/kg的增生平混合饲料喂养。第20周末时处死各组大鼠，取全部乳腺进行组织学观察。结果
1、增生统计
组别 乳腺增生数 增生率 乳腺不典型增生数
空白组 无明显增生 0%
病模组 126※ 52.5°/。
增生平组 51※※ 21.3%"
※与空白组相比，P<0.05;;^与病模组相比，P<0.05
2、芽体、实团统计
组别芽体(均)实团(均)
空白组 3.57病模组 7.1(f增生平组 3.98※
※与空白组相比，P<0.05;※※与病模组相比，P<0.053、微血管密度统计
组别微血管密度(均)
病模组31
增生平组15
生平组微血管密度明显低于病模组，P<0.05。
4、乳头状瘤、分裂相统计
5.9615.44s组别乳头状瘤(均)和分裂相(均)
空白组5.16X1(T31.95X10-3
病模组0.12※0.24※
增生平组3.57 X10扭0.09※※
※与空白组相比，P<0.05;※※与病模组相比，P<0.05。
结论增生平对DMBA诱导的大鼠乳腺癌前增生(乳腺不典型增生)具有抑制作用。
三、 增生平对乳腺癌的治疗作用实验
1 、观察增生平对移植性小鼠乳腺癌(EMT—6)生长的抑制作用，
方法对荷瘤小鼠进行为期3周的灌胃，腹腔注射环磷酰胺(CTX)，通过抑瘤率
来判断增生平对小鼠移植瘤的抑制作用。
结果增生平对荷瘤小鼠肿瘤大小、瘤重抑制率分别为28.29%、 26.28X,CTX组为46.5%、 47.62%,增生平+CTX组为66.77%、 68.86%。结论(1)增生平有较好的抑瘤作用。(2)中药增生平对CTX抑瘤有增效作用。2、观察增生平对小鼠移植性肿瘤U14,和Lewis'LC的抑瘤活性方法常规无菌操作下接种肿瘤于小鼠右腋皮下,24h后开始给药，增生平的3个剂量组为2.5、 5.0和10.0g/kg,口服给药10~14天，空白对照组服动物室专用水,阳性对照组给CTX(20mg/kgxlO-14d，ip)。停药后24h处死动物,剥取瘤结称重,计算抑瘤率。
结果CTX对U14和EMT6的抑瘤率分别为59.32%和57.91%，增生平组为51.28%和52.54%。结论与对照组比较，差别非常显著(P〈0.01)。
四、 临床观察
121例乳腺囊性增生的患者，口服增生平片，每日2次，每次8片，60天为一疗程。结果121例中，痊愈72例，占59.5%，好转37例，占30.6%，无效12例，占9.9%，总有效率90.1%。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例1
取白鲜皮210g，粉碎成细粉备用。再取黄药子100g、山豆根、败酱草、拳参和夏枯草各420g，置容器内，加水适量，煎煮2小时，滤取药液，药渣再加适量的水，煎煮1.5小时，滤取药液弃渣。将两次滤液合并，减压浓縮至相对密度1.30至1.35 (5(TC热测)的浸膏。最后将备用的白鲜皮细粉与浓縮的浸膏均匀混合，加赋形剂，压成0.3g片即可。实施例2
取白鲜皮230g，粉碎成细粉备用。再取黄药子120g、山豆根480g、败酱草420g、拳参和夏枯草各420g，置容器内，加水适量，煎煮2小时，滤取药液，药渣再加适量的水，煎煮1.5小时，滤取药液弃渣。将两次滤液合并，减压浓縮至相对密度1.20至1.45 (5(TC热测)的浸膏。最后将备用的白鲜皮细粉与浓縮的浸膏均匀混合，加适量赋形剂制成冲剂。
实施例3
取白鲜皮150g，粉碎成细粉备用。再取黄药子60g、山豆根360g、败酱草340g、拳参340g和夏枯草360g，置容器内，加水适量，煎煮2小时，滤取药液，药渣再加适量的水，煎煮1.5小时，滤取药液弃渣。将两次滤液合并，减压浓縮至相对密度1.30至1.35 (5(TC热测)的浸膏。最后将备用的白鲜皮细粉与浓縮的浸膏均匀混合，加适量赋形剂，压制成糖衣片即可。
1权利要求
1、中药增生平在制备治疗乳腺肿块的药物中的应用。
2、 权利要求l的应用，其中所述的乳腺肿块包括乳腺增生，乳腺肿瘤，乳 腺囊肿，其中，乳腺增生包括普通乳腺增生和不典型乳腺增生，乳腺肿瘤包括 乳腺良性肿瘤和乳腺癌。
3、 中药增生平在制备治疗不典型乳腺增生的药物中的应用。
4、 中药增生平在制备治疗普通乳腺增生的药物中的应用。
5、 中药增生平在制备治疗乳腺良性肿瘤的药物中的应用。
6、 中药增生平在制备治疗腺癌的药物中的应用。
7、 权利要求l-6任何一项应用，其中所述增生平，其中药原料的配方组成 如下山豆根420g，拳参420g，北败酱420g，白鲜皮210g，夏枯草420g，黄药子100g
8、 权利要求l-6任何一项应用，其中所述增生平，其制备方法如下取白鲜皮210g，粉碎成细粉备用。再取黄药子100g、山豆根、败酱草、拳 参和夏枯草各420g，置容器内，加水适量，煎煮2小时，滤取药液，药渣再加 适量的水，煎煮1.5小时，滤取药液弃渣。将两次滤液合并，减压浓縮至相对密 度5(TC测1.30至1.35的浸膏。最后将备用的白鲜皮细粉与浓縮的浸膏均匀混合， 加赋形剂，压成0.3g片即可。
9、 权利要求l-6任何一项应用，其中所述增生平，其使用方法如下 在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次l-20剂，如1-20袋或粒或片。
10、 权利要求1-6任何一项应用，其中所述应用包括肿瘤的辅助治疗， 以及和其他抗肿瘤药物联合使用。
全文摘要
本发明涉及一种中药制剂的应用，特别涉及中药增生平治疗乳腺肿块的应用，本发明根据实验研究成果，意外的发现用增生平治疗乳腺肿瘤，乳腺囊肿，普通乳腺增生和不典型乳腺增生，可以取得良好效果。
文档编号A61K36/88GK101670034SQ200910206710
公开日2010年3月17日 申请日期2009年10月21日 优先权日2009年10月21日
发明者江 朱 申请人:天津普瑞森医药贸易有限公司
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂的应用，特别涉及中药增生平治疗乳腺肿块的应用。
背景技术：
增生平片由山豆根、拳参、北败酱、白鲜皮、夏枯草和黄药子等多味中药组成，是国家"六五"、"七五"和"八五"科技攻关成果。 一九九五年被国家评为全国十大科技成就奖， 一九九七年被评为国家级新产品，增生平片适用于治疗上消化道的癌前病变及癌前疾患，如口腔粘膜白斑和扁平苔藓，食管和贲门的上皮增生、萎縮性胃炎、浅表性胃炎和粘膜不典型增生等，疗效明显，可有效预防癌变。治疗中晚期的食管癌、贲门癌、胃癌、结肠癌、肺癌、鼻咽癌，膀胱癌等有很好的缓解作用，与化疗合用可提高疗效，减轻放、化疗的毒副作用。用于癌症手术及放疗后患者，进行预防性治疗。防止复发和转移，提高治愈率，如食管癌、贲门癌、胃癌、结肠癌、肺癌，膀胱癌等。
其功能主治清热解毒、化瘀散结。适用于食管和贲门上皮增生、具有呃逆，进食吞咽不利，口干、口苦、咽痛、便干、舌暗，脉弦滑等热瘀内结表现者。用法用量口服。 一次4 8片， 一日2次，疗程6个月。或遵医嘱。中国专利90109821.3癌变阻断剂"增生平"的制备工艺描述了增生平的制备工艺，经水溶液提取有效成分成浸膏，然后制成不同剂型而成。经大白鼠和犬的实验以及2531例食管上皮重度增生患者的观察，结果表明，"增生平"是一种安全、有效、无毒副作用的新型阻断上皮癌变的肿瘤预防剂。
乳腺肿块包括乳腺增生，乳腺肿瘤，乳腺囊肿，其中乳腺肿瘤包括
乳腺良性肿瘤和乳腺癌。
乳腺增生是女性最常见的乳房疾病，其发病率占乳腺疾病的首位。近些年来
该病发病率呈逐年上升的趋势，年龄也越来越低龄化。据调査约有70% 80%的女性都有不同程度的乳腺增生，多见于25-45岁的女性。乳房疼痛和肿块为本病主要的临床表现。目前多认为乳腺增生是由于人体内雌激素和孕激素的变化造成的，发病广泛， 一般经期前后症状明显，多数未经过治疗，绝经后症状基本消失。临床治疗药物多为激素调节药物。不典型乳腺增生的发病率低，但转变为乳腺癌的几率较大。
乳腺囊性增生症的主要病变为:①囊肿病；②乳头状瘤病；③乳管上皮增生；④腺病；⑤大汗腺化生。其中以①②③与乳腺癌关系密切。因乳腺癌癌旁病变几乎皆伴有乳腺增生症,癌旁不典型增生以乳腺囊性增生症癌变为主,浸润性小叶
癌、单纯癌及浸润性癌的周围较为多见,且肿瘤直径愈小,其癌旁不典型增生愈多见，且增生程度愈严重；肿瘤直径愈大,不典型增生愈少见,增生程度越轻,甚至找不到不典型增生。
乳腺在致癌因素作用下所引起的一系列组织学改变,乳腺癌及其多原性发灶病变均是在乳腺上皮广泛性增生病变基础上而发生,表明乳腺癌并非孤立的局部病变。不典型增生为重要癌旁病变,其存在及程度与病理类型，肿瘤大小密切相关,是癌前病变在形态学上的反映,在一定条件下可发展为原位癌。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，通常发生在乳房腺上皮组织。据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%，在妇女仅次于子宫癌。它的发病常与遗传有关，以及40—60岁之间，绝经期前后的妇女发病率较高。
乳腺癌的治疗方法有多种，西医以手术切除为首选，并结合放疗、化疔、内分泌治疗及免疫疗法等，但放、化疗对局部肿瘤有效果，但毒副反应极大，对患者全身有很大损伤。而中医药在乳腺癌综合治疗中的作用和优势，日益受到国内外肿瘤临床界的重视。有效的将中医药与手术、放化疗、内分泌治疗、免疫疗法结合起来，在改善术后患者体力、调动机体抗病能力、减轻放化疗毒副反应、提高生活质量、控制肿瘤复发转移、延长生存期方面有着重要作用和独特优势。中国专利如
02146486.3 —种治疗乳腺增生的中药
02153458.6 —种治疗乳腺增生的药物组合物及其制备方法02138009.0 治疗乳腺增生病的中药组合物及其制备方法
95111935.4 —种治疗乳腺增生的药物96115288.5
一种用于治疗乳腺增生病的药物制剂散乳口服液
93107661.7
用于治疗乳腺增生症的药及其配制方法
94108193.1
种抗乳腺增生中成药
98106592.9
乳腺增生软坚化淤止痛药
200610028556 —种治疗乳腺增生和乳腺肿瘤的药物及其制备方法
以上专利描述了一些治疗乳腺增生和乳腺肿瘤的中药复方制剂，这些药物有些属于治标不治本，有些使用价格昂贵的成分，有些在开发过程中由于疗效不确切而中断开发。
本发明根据实验研究成果，意外的发现用增生平治疗乳腺肿块可以取得良好效果，以下为本发明的内容。
本发明提供一种中药制剂在制备治疗乳腺肿块的药物中的应用，
本发明的中药制剂，配方组成如下山豆根18-24份，拳参17-21份，北败酱17-23份，白鲜皮8-12份，夏枯草18-25份，黄药子3-6份。
以上组成中，重量是以生药计算的，按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克或毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100%，药效不变。
以上组成中的单味中药，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。
本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得
到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉
97105153
种治疗乳腺瘤(癌)的中药方剂
发明内容:碎、压搾、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的中药制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9%，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存
在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。
本发明的中药制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散齐l」、丹剂、膏剂等。最优选的是片剂。
本发明的中药制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如黏合剂剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时
可对制剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二垸基硫酸钠。可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐齐U，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
6对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的中药制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、 EDTA 二钠、EDTA钙钠， 一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、P _环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如l-20袋或粒或片。
本发明的中药制剂最优选的制备方法如下配方
山豆根420g，拳参420g，北败酱420g，白鲜皮210g，夏枯草420g，黄药子100g
制备
取白鲜皮210g，粉碎成细粉备用。再取黄药子100g、山豆根、败酱草、拳参和夏枯草各420g，置容器内，加水适量，煎煮2小时，滤取药液，药渣再加适量的水，煎煮1.5小时，滤取药液弃渣。将两次滤液合并，减压浓縮至相对密度5(TC测1.30至1.35的浸膏。最后将备用的白鲜皮细粉与浓缩的浸膏均匀混合，加赋形剂，压成0.3g片即可。
本发明的药物用于治疗乳腺肿块，所述的乳腺肿块包括乳腺增生，乳腺肿瘤，乳腺囊肿，其中，乳腺增生包括普通乳腺增生和不典型乳腺增生，乳腺肿瘤包括乳腺良性肿瘤和乳腺癌。因此，本发明包括，中药增生平在制备治疗乳腺肿块的药物中的应用。
中药增生平在制备治疗不典型乳腺增生的药物中的应用。
中药增生平在制备治疗普通乳腺增生的药物中的应用。
中药增生平在制备治疗乳腺良性肿瘤的药物中的应用。
中药增生平在制备治疗腺癌的药物中的应用。
有关本发明中药增生平的应用结果如下
用本发明最优选方法制备的增生平片，在全国临床协作中心对121例乳腺囊性增生的患者，口服增生平片，每日2次，每次8片，60天为一疗程。结果121例中，痊愈72例，占59.5%,好转37例，占30.6%，无效12例，占9.9%，总有效率90.1%。
用本发明最优选方法制备的增生平片配合术前化疗治疗乳腺癌的临床疗效、增生平组32例.观察组25例，两组化疗采用环磷酰胺((CTX)400 600mg/m2，静脉注射，氟尿嘧啶(5-Fu)400mg/m2，静脉滴注，均在第1天用药，21天为1周期，术前化疗2 3个周期，休息14天后手术。增生平组于化疗前5天给予，每日3次，7天为1疗程。结果近期疗效比较，中药组有效率(83.5%)明显高于对照组(70.8X)(PO.05)。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果一、 增生平对家兔乳腺增生的治疗作用实验
(一) 方法
1、 制备乳腺增生模型兔38只首先分为二组，其中正常组10只，模型组28只。正常组家兔每天肌注生理盐水0. 5ml/kg,模型组肌注雌二醇(E2)注射液lmg/kg，连续30天后，大体观察乳房形态，心室内采血检测性激素水平，包括雌二醇(E2)、孕酮(P)、促乳泡成熟激素(FSH)、促黄体生成素(PrL)。
2、 实验分组除正常组外，将模型组24只家兔再分为对照组和增生平组，每组12只。增生平0.5g/kg组将药粉掺入少量的饲料中喂送养，待食完后，再给予正常饲料，每日二次；正常组和对照组给以常规饲料喂养，连续用药30d，观察上述指标的变化。
(二) 、实验结果
1、 E2复制的家兔乳腺增生模型乳腺增生模型大体形态学判别标准-
1) 红、肿、大三者均有者为+++。
2) 肿、大二者均有者为++。
3) 单纯变大者为+ 。
4) 无变化者为-。
模型组在E2应用30d后，可见乳腺增大(结果见表l)。表1正常组与模型组乳腺增大程度比较
乳腺增大程度
组别 n------------------------------------乳房总数
+++ ++ + _
正常组 10 0 0 0 40 40
模型组 28 64 32 16 0 112
2.增生平对乳腺增生的治疗效果(l)对大体形态学改变的影响
结果(表2)经秩和检验统计，增生平与对照组比较，差异显著(P〈0.01)可见
增生平能抑制雌激素引起的家兔乳腺肿大。
表2增生平对乳腺增大程度的影响
乳腺增大程度
组别 n------------------------------------乳腺总数
+++ ++ + _
正常组 6 0 0 1 11 12
对照组 1212 7 4 1 24
增生平0,5g/kg 12 8 6 7 3 24
(2)对性激素水平的影响
结果(表3)可见，血中&和P水平，在增生平治疗组明显低于对照组(P〈0. 05)，
增生平能降低&和P的水平,从而对抗乳腺增生。
表3增生平对乳腺增生兔体内性激素水平的影响(X±S， n=6)
组别 E2 P PSH LH PRL
(pg/ml) (ng/ml) (Miu/ml) (Miu/ml) (ng/ml)
9正常组 54±11 0.65±0. 161.49±0. 50 4. 7±2,0 2.69±0. 39
对照组 71±181.09±0. 122.40±0. 73 7. 1±2.2 3. 76±0. 32
增生平O. 5g/kg 70±10 0. 70±0.2 1.97±0.89 5. 1±3. 1 2.44±0.48
二、增生平对大鼠乳腺癌前增生(乳腺不典型增生)的抑制作用
实验目的利用二甲基苯蒽(DMBA)诱导乳腺不典型增生，探讨增生平对大鼠乳腺癌前增生的抑制作用。
试验方法将60只42-50d未交配雌性SD大鼠随机分为3组；空白组20只给予常规饲养；病模组20只采用二甲基苯蒽(DMBA)80mg/kg油溶液灌胃；增生平组20只，采用二甲基苯蒽(DMBA)80mg/kg油溶液灌胃的基础上给予0.5g/kg的增生平混合饲料喂养。第20周末时处死各组大鼠，取全部乳腺进行组织学观察。结果
1、增生统计
组别 乳腺增生数 增生率 乳腺不典型增生数
空白组 无明显增生 0%
病模组 126※ 52.5°/。
增生平组 51※※ 21.3%"
※与空白组相比，P<0.05;;^与病模组相比，P<0.05
2、芽体、实团统计
组别芽体(均)实团(均)
空白组 3.57病模组 7.1(f增生平组 3.98※
※与空白组相比，P<0.05;※※与病模组相比，P<0.053、微血管密度统计
组别微血管密度(均)
病模组31
增生平组15
生平组微血管密度明显低于病模组，P<0.05。
4、乳头状瘤、分裂相统计
5.9615.44s组别乳头状瘤(均)和分裂相(均)
空白组5.16X1(T31.95X10-3
病模组0.12※0.24※
增生平组3.57 X10扭0.09※※
※与空白组相比，P<0.05;※※与病模组相比，P<0.05。
结论增生平对DMBA诱导的大鼠乳腺癌前增生(乳腺不典型增生)具有抑制作用。
三、 增生平对乳腺癌的治疗作用实验
1 、观察增生平对移植性小鼠乳腺癌(EMT—6)生长的抑制作用，
方法对荷瘤小鼠进行为期3周的灌胃，腹腔注射环磷酰胺(CTX)，通过抑瘤率
来判断增生平对小鼠移植瘤的抑制作用。
结果增生平对荷瘤小鼠肿瘤大小、瘤重抑制率分别为28.29%、 26.28X,CTX组为46.5%、 47.62%,增生平+CTX组为66.77%、 68.86%。结论(1)增生平有较好的抑瘤作用。(2)中药增生平对CTX抑瘤有增效作用。2、观察增生平对小鼠移植性肿瘤U14,和Lewis'LC的抑瘤活性方法常规无菌操作下接种肿瘤于小鼠右腋皮下,24h后开始给药，增生平的3个剂量组为2.5、 5.0和10.0g/kg,口服给药10~14天，空白对照组服动物室专用水,阳性对照组给CTX(20mg/kgxlO-14d，ip)。停药后24h处死动物,剥取瘤结称重,计算抑瘤率。
结果CTX对U14和EMT6的抑瘤率分别为59.32%和57.91%，增生平组为51.28%和52.54%。结论与对照组比较，差别非常显著(P〈0.01)。
四、 临床观察
121例乳腺囊性增生的患者，口服增生平片，每日2次，每次8片，60天为一疗程。结果121例中，痊愈72例，占59.5%，好转37例，占30.6%，无效12例，占9.9%，总有效率90.1%。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例1
取白鲜皮210g，粉碎成细粉备用。再取黄药子100g、山豆根、败酱草、拳参和夏枯草各420g，置容器内，加水适量，煎煮2小时，滤取药液，药渣再加适量的水，煎煮1.5小时，滤取药液弃渣。将两次滤液合并，减压浓縮至相对密度1.30至1.35 (5(TC热测)的浸膏。最后将备用的白鲜皮细粉与浓縮的浸膏均匀混合，加赋形剂，压成0.3g片即可。实施例2
取白鲜皮230g，粉碎成细粉备用。再取黄药子120g、山豆根480g、败酱草420g、拳参和夏枯草各420g，置容器内，加水适量，煎煮2小时，滤取药液，药渣再加适量的水，煎煮1.5小时，滤取药液弃渣。将两次滤液合并，减压浓縮至相对密度1.20至1.45 (5(TC热测)的浸膏。最后将备用的白鲜皮细粉与浓縮的浸膏均匀混合，加适量赋形剂制成冲剂。
实施例3
取白鲜皮150g，粉碎成细粉备用。再取黄药子60g、山豆根360g、败酱草340g、拳参340g和夏枯草360g，置容器内，加水适量，煎煮2小时，滤取药液，药渣再加适量的水，煎煮1.5小时，滤取药液弃渣。将两次滤液合并，减压浓縮至相对密度1.30至1.35 (5(TC热测)的浸膏。最后将备用的白鲜皮细粉与浓縮的浸膏均匀混合，加适量赋形剂，压制成糖衣片即可。
1权利要求
1、中药增生平在制备治疗乳腺肿块的药物中的应用。
2、 权利要求l的应用，其中所述的乳腺肿块包括乳腺增生，乳腺肿瘤，乳 腺囊肿，其中，乳腺增生包括普通乳腺增生和不典型乳腺增生，乳腺肿瘤包括 乳腺良性肿瘤和乳腺癌。
3、 中药增生平在制备治疗不典型乳腺增生的药物中的应用。
4、 中药增生平在制备治疗普通乳腺增生的药物中的应用。
5、 中药增生平在制备治疗乳腺良性肿瘤的药物中的应用。
6、 中药增生平在制备治疗腺癌的药物中的应用。
7、 权利要求l-6任何一项应用，其中所述增生平，其中药原料的配方组成 如下山豆根420g，拳参420g，北败酱420g，白鲜皮210g，夏枯草420g，黄药子100g
8、 权利要求l-6任何一项应用，其中所述增生平，其制备方法如下取白鲜皮210g，粉碎成细粉备用。再取黄药子100g、山豆根、败酱草、拳 参和夏枯草各420g，置容器内，加水适量，煎煮2小时，滤取药液，药渣再加 适量的水，煎煮1.5小时，滤取药液弃渣。将两次滤液合并，减压浓縮至相对密 度5(TC测1.30至1.35的浸膏。最后将备用的白鲜皮细粉与浓縮的浸膏均匀混合， 加赋形剂，压成0.3g片即可。
9、 权利要求l-6任何一项应用，其中所述增生平，其使用方法如下 在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次l-20剂，如1-20袋或粒或片。
10、 权利要求1-6任何一项应用，其中所述应用包括肿瘤的辅助治疗， 以及和其他抗肿瘤药物联合使用。
全文摘要
本发明涉及一种中药制剂的应用，特别涉及中药增生平治疗乳腺肿块的应用，本发明根据实验研究成果，意外的发现用增生平治疗乳腺肿瘤，乳腺囊肿，普通乳腺增生和不典型乳腺增生，可以取得良好效果。
文档编号A61K36/88GK101670034SQ200910206710
公开日2010年3月17日 申请日期2009年10月21日 优先权日2009年10月21日
发明者江 朱 申请人:天津普瑞森医药贸易有限公司
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