白藜芦醇衍生物及其医药用途的制作方法
专利名称：白藜芦醇衍生物及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的白藜芦醇衍生物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活 性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制备降脂药物的用途。
背景技术：
心脑血管疾病是威胁人类生命健康的头号疾病，而以血浆低密度脂蛋白和极低密 度脂蛋白水平升高为特征的高胆固醇血症是心脑血管疾病的主要致病因子之一；血脂增高 还可导致脂肪肝、肝硬化。降血脂治疗已成为防治冠心病及其它心脑血管疾病的重要手段， 也是治疗脂肪肝、肝纤维化及肝硬化的有效措施。目前临床常用的降脂药包括以非诺贝特、吉非罗齐等为代表的苯氧基烷酸类化合 物，以及辛伐他汀及阿伐他汀为代表的他汀类药物。但是，这些降脂药在临床应用中常产 生转氨酶升高的副作用。除此之外，他汀类药物还会引起肌炎、肌肉溶解、肝肾损害等副作 用；贝特类药物可使胆结石的发生率增高，还可引起肌肉病变，表现为肌肉疼痛、肌肉抽搐、 乏力等。这些副作用使降脂药物的临床应用受到限制。白黎芦醇是一种反式二苯乙烯类化合物，主要来源于蓼科植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc.的根茎提取物。白藜芦醇是一种天然的抗氧化剂，具有多种生 物活性。如降血脂、降低血液粘稠度，抑制血小板凝结和血管舒张，保持血液畅通，还可预防 癌症的发生及发展。白黎芦醇的化学结构式如下
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求1的化合物，其为以下式Ia化合物
3.权利要求1的化合物，其为以下式Λ化合物
4.权利要求1的化合物，其为以下式Ic化合物
5.权利要求1的化合物，其为以下式Id化合物
6.权利要求1至5任一项的化合物，其选自.3，5_ 二羟基-4' -(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(Ε)_ 二苯乙烯(Ia1)； 3，5_ 二羟基-4' -(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(Ε)_ 二苯乙烯(Ia2)；·3，5_ 二甲氧基-4' -(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)_ 二苯乙烯(1 )； 3，5_ 二甲氧基-4' -(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ia4)； 3,4' - 二羟基-5- (4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E) - 二苯乙烯(Ib1)； 3,4' 二羟基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ib2)； 3,4' -二甲氧基-5-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)_ 二苯乙烯ab3)；·3,4'-二甲氧基-5-(3-甲基-3-乙氧羰基丁氧基)_ (E)-二苯乙烯(Ib4)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-甲基-2-乙氧羰基丙氧基)_ (E)-二苯乙烯(Ib5)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-乙氧羰基丙氧基)-(ε)-二苯乙烯ab6)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-乙氧羰基乙氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ib7)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-乙氧羰基-甲氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ib8)；·3-羟基-4'-甲氧基-5-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E) - 二苯乙烯·3,4'-二甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ib10)；·3,4'-二甲氧基-5-(3-甲基-3-羧基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib11)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-甲基-2-羧基丙氧基)_ (E)-二苯乙烯(Ib12)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-羧基丙氧基)_ (E)-二苯乙烯(Ib13)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-羧基乙氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ib14)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-羧基-甲氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ib15)；·3-(4-甲基-4--羧基戊氧基)-4'-甲氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯(Ib16)；·3,5-二 (4--甲基-4--异丁氧羰基戊氧基)-4'-甲氧基_(E)-二苯乙烯(Ic1)；·3,5-二 (4--甲基-4--羧基戊氧基)-4'-甲氧基-(E)-二二苯乙烯(Ic2)；·3,4'—~-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(Id1)；·3,4'—~-(3-甲基-3-乙氧羰基丁氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(Id2)；·3,4'—~-(2-甲基-2-乙氧羰基丙氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(Id3)；·3,4'—~-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-甲氧基--(E)-二苯乙烯(Id4)；·3,4'—~-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id5)；·3,4'—~-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id6)；·3,4'—~-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-5-甲氧基-(E) - 二苯乙烯(Id7)；·3,4'—~-(3-甲基-3-羧基丁氧基)-5-甲氧基-(E) - 二二苯乙烯(Id8)；和·3,4'一 __(2-甲基--2-羧基丙氧基)-5-甲氧基-(E) - 二苯乙烯(Id9),或其药学可受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体。
7.制备权利要求1至6任一项所述化合物的方法，其特征在于 1)其包括以下步骤a)在碱(例如无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠)存在下，使白芦藜醇的羟基与以下式ii所 示卤代烷基羧酸酯化合物上的卤素进行置换，
8.—种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至6任一项所述化合 物以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1至6任一项所述化合物或者权利要求8所述药物组合物在制备用于治疗 和/或预防心脑血管疾病的药物中的用途；优选的，其中所述的心脑血管疾病是高血脂症。
10.权利要求1至6任一项所述化合物或者权利要求8所述药物组合物在制备用于抗 氧化、清除自由基、降低血液粘稠度、抑制血小板凝结、和舒张血管的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及白藜芦醇衍生物及其医药用途。具体公开了式I化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体，其中R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、C1-C3烷基、或以下式i取代基并且R1、R2和R3中的至少一个为式i取代基；R选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、苄基、或苯基，R4和R5各自独立地选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基，n为1-5的整数。本发明还公开了包含式I化合物的药物组合物，以及式I化合物在制备用于治疗和/或预防心脑血管疾病的药物中的用途。本发明式I化合物可以有效地用于治疗和/或预防心脑血管疾病例如高脂血症。
文档编号A61P39/06GK102040517SQ200910207019
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月23日 优先权日2009年10月23日
发明者仲伯华, 何新华, 李伟, 贾红心 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
技术领域：
本发明涉及新的白藜芦醇衍生物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活 性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制备降脂药物的用途。
背景技术：
心脑血管疾病是威胁人类生命健康的头号疾病，而以血浆低密度脂蛋白和极低密 度脂蛋白水平升高为特征的高胆固醇血症是心脑血管疾病的主要致病因子之一；血脂增高 还可导致脂肪肝、肝硬化。降血脂治疗已成为防治冠心病及其它心脑血管疾病的重要手段， 也是治疗脂肪肝、肝纤维化及肝硬化的有效措施。目前临床常用的降脂药包括以非诺贝特、吉非罗齐等为代表的苯氧基烷酸类化合 物，以及辛伐他汀及阿伐他汀为代表的他汀类药物。但是，这些降脂药在临床应用中常产 生转氨酶升高的副作用。除此之外，他汀类药物还会引起肌炎、肌肉溶解、肝肾损害等副作 用；贝特类药物可使胆结石的发生率增高，还可引起肌肉病变，表现为肌肉疼痛、肌肉抽搐、 乏力等。这些副作用使降脂药物的临床应用受到限制。白黎芦醇是一种反式二苯乙烯类化合物，主要来源于蓼科植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc.的根茎提取物。白藜芦醇是一种天然的抗氧化剂，具有多种生 物活性。如降血脂、降低血液粘稠度，抑制血小板凝结和血管舒张，保持血液畅通，还可预防 癌症的发生及发展。白黎芦醇的化学结构式如下
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求1的化合物，其为以下式Ia化合物
3.权利要求1的化合物，其为以下式Λ化合物
4.权利要求1的化合物，其为以下式Ic化合物
5.权利要求1的化合物，其为以下式Id化合物
6.权利要求1至5任一项的化合物，其选自.3，5_ 二羟基-4' -(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(Ε)_ 二苯乙烯(Ia1)； 3，5_ 二羟基-4' -(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(Ε)_ 二苯乙烯(Ia2)；·3，5_ 二甲氧基-4' -(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)_ 二苯乙烯(1 )； 3，5_ 二甲氧基-4' -(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ia4)； 3,4' - 二羟基-5- (4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E) - 二苯乙烯(Ib1)； 3,4' 二羟基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ib2)； 3,4' -二甲氧基-5-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)_ 二苯乙烯ab3)；·3,4'-二甲氧基-5-(3-甲基-3-乙氧羰基丁氧基)_ (E)-二苯乙烯(Ib4)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-甲基-2-乙氧羰基丙氧基)_ (E)-二苯乙烯(Ib5)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-乙氧羰基丙氧基)-(ε)-二苯乙烯ab6)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-乙氧羰基乙氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ib7)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-乙氧羰基-甲氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ib8)；·3-羟基-4'-甲氧基-5-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E) - 二苯乙烯·3,4'-二甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ib10)；·3,4'-二甲氧基-5-(3-甲基-3-羧基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib11)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-甲基-2-羧基丙氧基)_ (E)-二苯乙烯(Ib12)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-羧基丙氧基)_ (E)-二苯乙烯(Ib13)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-羧基乙氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ib14)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-羧基-甲氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ib15)；·3-(4-甲基-4--羧基戊氧基)-4'-甲氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯(Ib16)；·3,5-二 (4--甲基-4--异丁氧羰基戊氧基)-4'-甲氧基_(E)-二苯乙烯(Ic1)；·3,5-二 (4--甲基-4--羧基戊氧基)-4'-甲氧基-(E)-二二苯乙烯(Ic2)；·3,4'—~-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(Id1)；·3,4'—~-(3-甲基-3-乙氧羰基丁氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(Id2)；·3,4'—~-(2-甲基-2-乙氧羰基丙氧基)-5-羟基-(E)-二苯乙烯(Id3)；·3,4'—~-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-甲氧基--(E)-二苯乙烯(Id4)；·3,4'—~-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id5)；·3,4'—~-(4-甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id6)；·3,4'—~-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-5-甲氧基-(E) - 二苯乙烯(Id7)；·3,4'—~-(3-甲基-3-羧基丁氧基)-5-甲氧基-(E) - 二二苯乙烯(Id8)；和·3,4'一 __(2-甲基--2-羧基丙氧基)-5-甲氧基-(E) - 二苯乙烯(Id9),或其药学可受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体。
7.制备权利要求1至6任一项所述化合物的方法，其特征在于 1)其包括以下步骤a)在碱(例如无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠)存在下，使白芦藜醇的羟基与以下式ii所 示卤代烷基羧酸酯化合物上的卤素进行置换，
8.—种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至6任一项所述化合 物以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1至6任一项所述化合物或者权利要求8所述药物组合物在制备用于治疗 和/或预防心脑血管疾病的药物中的用途；优选的，其中所述的心脑血管疾病是高血脂症。
10.权利要求1至6任一项所述化合物或者权利要求8所述药物组合物在制备用于抗 氧化、清除自由基、降低血液粘稠度、抑制血小板凝结、和舒张血管的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及白藜芦醇衍生物及其医药用途。具体公开了式I化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物和立体异构体，其中R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、C1-C3烷基、或以下式i取代基并且R1、R2和R3中的至少一个为式i取代基；R选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、苄基、或苯基，R4和R5各自独立地选自氢原子、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C6环烷基，n为1-5的整数。本发明还公开了包含式I化合物的药物组合物，以及式I化合物在制备用于治疗和/或预防心脑血管疾病的药物中的用途。本发明式I化合物可以有效地用于治疗和/或预防心脑血管疾病例如高脂血症。
文档编号A61P39/06GK102040517SQ200910207019
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月23日 优先权日2009年10月23日
发明者仲伯华, 何新华, 李伟, 贾红心 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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