一种奥扎格雷钠注射剂及其制备方法

专利名称：：一种奥扎格雷钠注射剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种奥扎格雷钠注射剂及其制备方法，特别是用于治疗急性血栓性脑梗塞及脑梗塞所伴随的运动性障碍的注射剂，属于医药制剂的
技术领域：
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背景技术：
：奥扎格雷钠，英文名Sodium0zagrel，化学名称为反式-3-[4-(lH-咪唑基-1-甲基)苯基]-2-丙烯酸钠，其化学式奥扎格雷钠是国内第一个上市的血栓素合成酶抑制剂，主要用于治疗急性血栓性脑梗塞及脑梗塞所伴随的运动性障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收縮和并发脑缺血症状。不但能起到溶解血栓蛋白的作用，而且对血栓形成有预防作用。奥扎格雷钠虽然可溶解于水中，但所形成的溶液不稳定，易浑浊产生悬浮颗粒、析晶，作为注射剂不符合临床应用要求，因此在将奥扎格雷钠制成注射剂时需要在制剂中添加多种辅料以防止悬浮颗粒的产生，但是多种辅料的添加不仅增加了制剂的成本，而且现有技术中的奥扎格雷钠注射剂仍然难以长期稳定储存，增加了临床应用风险。中国专利申请03133783.X(公开号CN1568977;公开日2005.01.26)公开了一种注射用奥扎格雷钠，以奥扎格雷钠为主活性成分，其特征在于以甘露醇、右旋糖酐的混合物作为辅料，以20mg奥扎格雷钠计，甘露醇的量为5±0.5mg，右旋糖酐的量为5±0.5mg。该注射用奥扎格雷钠的制备方法是，首先将混合有奥扎格雷钠和甘露醇、右旋糖酐辅料的水溶液预冻两次(预冻温度为_40°C-50°C)，再进行冻干(冻干温度为_40°C-50°C，时间为2030小时)。但该专利申请没有提供奥扎格雷钠注射剂稳定性试验数据，没有说明是否能长期贮藏。为了克服现有技术的上述缺陷，提供一种稳定的奥扎格雷钠注射剂，本发明人经过了深入研究，令人惊奇地发现，选择特定的辅料(枸橼酸)，可以得到稳定性好、有效安全的奥扎格雷钠注射剂。因此，本发明的目的是提供一种处方工艺简单、稳定性好、有效安全的奥扎格雷钠注射剂，该注射剂含有奥扎格雷钠、枸橼酸。本发明的奥扎格雷钠注射剂，是适合注射给药的药物制剂，优选为注射液和冻干粉针剂，且当该注射剂为注射液时，其由奥扎格雷钠、枸橼酸、其他药用辅料(例如氢氧化钠等)加注射用水配制而成；当该注射剂为冻干粉针剂时，该注射剂由奥扎格雷钠、枸橼酸、其他药用辅料(例如氢氧化钠等)的水溶液经冻干后制备而成。其他药用辅料可以是氢氧化钠、甘露醇、山梨醇药学上可接受的辅料，这些辅料可以单独使用其中一种，也可以多种辅料同时使用
发明内容本发明的另一目的是提供一种便于工业化大批量生产，工艺简单的奥扎格雷钠注射剂的制备方法。本发明的奥扎格雷钠注射剂，其中注射液的处方组成为奥扎格雷(或奥扎格雷钠)、氢氧化钠、枸橼酸和注射用水。或奥扎格雷钠氢氧化钠枸橼酸沣射用水_奥扎格雷氢氧化钠枸橼酸注射用水9.1291.2g1.616g0.510g加至5005000mllQ100g0.510g加至5005000ml制成IOOO支制成IOOO支本发明的奥扎格雷钠注射液中的活性成分奥扎格雷钠可以在制剂过程中直接使用奥扎格雷钠，也可以使用奥扎格雷并通过加大氢氧化钠的用量来获得活性成分奥扎格雷钠。因此，奥扎格雷钠注射液的组成有如下两种I:以奥扎格雷为原料注射液的处方优选为奥扎格雷、氢氧化钠、枸橼酸和注射用水，且各组分的重量比为奥扎格雷氢氧化钠枸橼酸水=9.1291.2:i.616:o.5io:5005000，优选上述比例为1580:2.515:0.89:10004000。II:以奥扎格雷钠为原料注射液的处方优选为奥扎格雷钠、氢氧化钠、枸橼酸和注射用水，此时氢氧化钠的作用仅仅起到调节溶液的PH值的作用，因此其用量没有特别限制，只要其加入量能够使溶液的pH值达到7.59.5的范围内即可，奥扎格雷枸橼酸水=9.1291.2:0.510:5005000，优选上述比例为1580:0.89:10004000。优选的制备方法为在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处方量的奥扎格雷，搅拌溶解作为溶液I;称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解后将其加入溶液I中，混合均匀，调节pH值至7.59.5，作为溶液I1;取占液体总量O.1%0.5%(W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜(例如O.22iim滤膜)精滤，灌封，115t:以上热压灭菌，即得。本发明奥扎格雷钠注射液的也可以通过下列方法制备在洁净区内，先将处方量的奥扎格雷钠加入适量注射用水中，搅拌溶解作为溶液I;称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解后将其加入溶液I中，混合均匀，加入氢氧化钠调节溶液的PH值至7.59.5，作为溶液II;取占液体总量O.1%0.5%(W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜(例如0.22iim滤膜)精滤，灌封，115°C以上热压灭菌，即得。在上述制备工艺中，在经微孔滤膜精滤后，可以取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后充氮气，灌封，灭菌，灯检，即得。本发明的奥扎格雷钠冻干粉针剂中除含有活性成分奥扎格雷钠和辅料枸橼酸、氢氧化钠外，任选地还可以含有其他辅料例如甘露醇和/或山梨醇。同样，奥扎格雷钠冻干粉针剂的原料药可以直接使用奥扎格雷钠作为活性成分，也可以使用奥扎格雷加氢氧化钠生成活性成分奥扎格雷钠。因此本发明奥扎格雷钠冻干粉针剂的处方有以下两种5奥扎格雷氢氧化钠枸橼酸甘露醇禾口/或山梨醇注射用水制成1.616g0.510g01000gQ1000g9.1291.2g加至5005000mlIOOO支奥扎格雷钠10100g氢氧化钠适量枸橼酸0.510g甘露醇01000g和/或山梨醇Q1000g注射用水加至5005000ml制成iooo支其中，以奥扎格雷为原料的奥扎格雷钠冻干粉针剂中各原料组分的重量比为奥扎格雷氢氧化钠枸橼酸甘露醇山梨醇水=9.1291.2:i.616:o.5io:oiooo:oiooo:500sooo，优选的上述比例为=1580:2.515:o.89:50iooo:osoo:10004000。当以奥扎格雷钠为原料药时，本发明的奥扎格雷钠冻干粉针剂原料的处方优选为奥扎格雷钠、氢氧化钠、枸橼酸、注射用水和/或甘露醇和/或山梨醇，此时氢氧化钠的作用仅仅起到调节溶液的PH值的作用，因此其用量没有特别限制，只要其加入量能够使溶液的pH达到7.510.0的范围内即可，此时奥扎格雷钠、枸橼酸、水和/或甘露醇和/或山梨醇的重量比为=19.1291.2:o.5io:oiooo:oiooo:5005000，优选的上述比例为i580:o.89:50iooo:o500:10004000。本发明奥扎格雷钠冻干粉针剂优选的制备方法为以奥扎格雷为原料在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处方量的奥扎格雷，搅拌溶解作为溶液I;称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，调节pH值至7.510.O，作为溶液II;如果需要，在溶液II中加入处方量的甘露醇和/或山梨醇，搅拌溶解，作为溶液III。取占液体总量0.1%0.5%(W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II或III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜(例如0.22iim滤膜)精滤，灌装、冻干，即得。以奥扎格雷钠为原料在洁净区内，先将处方量的奥扎格雷钠加入适量注射用水中，搅拌溶解作为溶液I;称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，加入氢氧化钠调节溶液的pH值至7.510.0，作为溶液II;如果需要，在溶液II中加入处方量的甘露醇和/或山梨醇，搅拌溶解，作为溶液ni。取占液体总量O.1%0.5%(W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II或III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜(例如0.22iim滤膜)精滤，灌装、冻干，即得。在上述制备工艺中，在经微孔滤膜精滤后，可以取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后灌装，冻干，即得。在上述制备工艺中，其中冻干工艺为搁板温度设_35°C-S(TC进行预冻，品温达约_25°〇时，保温至少2小时后抽真空。30分钟内抽真空使前箱真空度值达10Pa以上，搁板不低于5t:进行第一次升温，品温达13t:后，搁板设2(TC进行第二次升温，品温达2(TC3(TC后，真空压塞，进洁净空气复压后出箱。冻干全过程运行时间约15个小时以上。本发明的奥扎格雷钠注射剂剂量范围为10100mg/支，优选为2080mg/支。根据制剂学的理论常识，处方中的活性成分奥扎格雷在水中极微溶，所以制成注射剂时，溶解是关键问题，经研究发现其可与氢氧化钠成盐增加溶解度。在碱性条件下，奥扎格雷虽然易溶解，但溶液不稳定，易浑浊产生悬浮颗粒、析晶，导致可见异物不符合中国药典的规定，影响了药物的质量和临床应用的安全性。经大量试验研究发现，加入枸橼酸可缓冲pH值对药液起稳定作用，不仅解决了注射液在贮存中析晶、可见异物超标的问题，同时也解决了冻干粉针在贮藏过程容易混浊，澄清度不合格的问题，保证了药品的质量和稳定。本发明的活性成分奥扎格雷钠的含量也没有特别限制，可以是适于药用的任何规格，例如每1000支奥扎格雷钠注射剂中含有5200g奥扎格雷钠，优选至10100g，最优选至2080g;如果换算成单位剂量，则每单位剂量(支)中含有5mg200mg奥扎格雷钠，优选10100mg，最优选2080mg。本发明的奥扎格雷和氢氧化钠摩尔比为O.82.0:l，优选O.91.5:l，最优选i.01.i:i，亦可取药用奥扎格雷钠直接使用。本发明的枸橼酸的用量没有特别限制，优选为每单位剂量(支)含O.5mg20mg，进一步优选为每支含lmg10mg。本发明的冻干粉针中的赋型剂甘露醇和/或山梨醇可任选一种或两种任意比例的混合。本发明的奥扎格雷钠冻干粉针剂中也可以不加任何赋型剂，此时的冻干粉针剂仅由活性成分奥扎格雷钠、枸橼酸和氢氧化钠组成。当然，由于冻干粉针剂是由各组分的水溶液经冻干制备而成的，因此该冻干粉针剂中难免含有少量水分，水分含量只要符合冻干粉针剂药用标准，就不影响该制剂的稳定性和临床适用性。水分含量例如可以在06%(w/w)的范围内。本发明与现有技术的奥扎格雷钠注射剂进行了对比，按照奥扎格雷钠注射剂相关文献和药品的说明书公开的处方，制备相应的奥扎格雷钠注射剂，作为对比例。具体实施例方式下面将通过实施例对本发明作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中。本领域的技术人员应理解，对本
发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。实施例l1000支奥扎格雷钠注射液奥扎格雷36.48g氢氧化钠6.4g枸橼酸2.4g注射用水2000ml_制成IOOO支在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处方量的奥扎格雷，搅拌溶解作为溶液I;称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，调节pH值约8.0，作为溶液I1;取处方液体量O.1%(W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II中，补加注射用水至全量，搅拌循环20分钟，先粗滤脱炭，后经0.22iim滤膜精滤，取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后充氮气灌封，115°C以上热压灭菌，即得。实施例2IOOO支奥扎格雷钠注射液奥扎格雷钠氢氧化钠枸橼酸注射用水_制成IOOO支在洁净区内，先将处方量的奥扎格雷钠加入适量注射用水中，搅拌溶解作为溶液I，称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，加入氢氧化钠调节溶液的pH值约9.5，作为溶液II;取处方液体量0.3%(W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II中，补加注射用水至全量，搅拌循环30分钟，先粗滤脱炭，后经0.22m滤膜精滤，取精滤液进行含量、PH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后充氮气灌封，115t:以上热压灭菌，即得。实施例31000支奥扎格雷钠冻干粉针剂奥扎格雷18.24g氢氧化钠3.2g枸橼酸1.2g注射用水1000ml_制成IOOO支在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处方量的奥扎格雷，搅拌溶解作为溶液I;称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，调节pH约8.5，作为溶液I1;取液体总量0.3%(W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II中，补加注射用水至全量，搅拌循环40分钟，先粗滤脱炭，后经0.22m滤膜精滤，取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后灌装、冻干，即得。实施例41000支奥扎格雷钠冻干粉针剂奥扎格雷36.48g氢氧化钠6.4g枸橼酸2.4g甘露醇160g山梨醇20.0g注射用水2000ml_制成IOOO支在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处方量的奥扎格雷，搅拌溶解作为溶液I;称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，调节pH值约10.O，作为溶液II;在溶液II中加入处方量的甘露醇和/或山梨醇，搅拌溶解，作为溶液ni。取处方液体量O.1%(W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经0.22m滤膜精滤，取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后灌装、冻干，即得。实施例51000支奥扎格雷钠冻干粉针剂奥扎格雷钠80.0g8氢氧化钠适量枸橼酸4.8g甘露醇360g注射用水2000ml_制成IOOO支在洁净区内，先将处方量的奥扎格雷钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，作为溶液I;称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，用氢氧化钠调节pH约8.5，作为溶液I1;在溶液II中加入处方量的甘露醇，搅拌溶解，作为溶液III。取占液体总量O.1%(W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经0.22m滤膜精滤，取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后灌装、冻干，即得。实施例35中的冻干工艺为搁板温度设_35°C以下进行预冻，品温达_25°C以下，保温至少2小时后抽真空。30分钟内抽真空使前箱真空度值达lOPa以上，搁板不低于5t:进行第一次升温，品温达13t:后，搁板设20°C以上进行第二次升温，品温达20°C以上，真空压塞，进洁净空气复压后出箱。冻干全过程运行时间约15个小时。对比例lIOOO支奥扎格雷36.48g氢氧化钠6.4g注射用水2000ml_制成IOOO支在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处方量的奥扎格雷，搅拌溶解作为溶液I;取处方液体量O.1%(W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液I中，补加注射用水至全量，搅拌循环30分钟以上，先粗滤脱炭，后经0.22i！m滤膜精滤，取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后充氮气灌封，115°C以上热压灭菌，即得。对比例2IOOO支奥扎格雷36.48g氢氧化钠6.4甘露醇160g山梨醇20.0g注射用水2000ml_制成IOOO支在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处方量的奥扎格雷，搅拌溶解作为溶液I;在溶液I中加入处方量的甘露醇和山梨醇，搅拌溶解，作为溶液II。取处方液体量O.1%(W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II中，补加注射用水至全量，搅拌循环30分钟以上，先粗滤脱炭，后经0.22iim滤膜精滤，取精滤液进行含量、PH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后灌装、冻干，即得。本发明实施例与对比例制备的奥扎格雷钠注射剂关键指标性状、碱度(pH值)、可见异物、澄清度、有关物质及含量等进行检验，结果见表1。表1本发明的奥扎格雷钠注射剂实施例与对比例检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>试验结果说明本发明的奥扎格雷钠注射剂的澄清度符合要求，优于对比例。按中国药典2005年版二部附录XIXC稳定性试验指导原则进行试验，对实施例与对比例的关键指标性状、碱度(pH值)、可见异物、澄清度、有关物质及含量进行检验，检测结果见表2、3。影响因素高温(温度为60°C±2°C)、光照(照度4500士5001x)试验结果见表2。表2实施例与对比例影响因素试验条件和检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>取样品，按市售包装进行加速(温度为4(TC±2°〇、相对湿度为75%±5%的条件下)6个月和长期(温度为25°C±2°〇、相对湿度为60%±10%的条件下)24个月试验研究，按照表3时间点取样检测，结果如下。表3实施例与对比例加速、长期试验检测时间和结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>本发明制备的产品在影响因素、加速、长期试验中各项关键指标无明显变化，尤其澄清度和可见异物项优于对比例，质量保证，稳定性好。本发明的制备方法获得的奥扎格雷钠注射剂的特殊安全性试验溶血性试验本发明的奥扎格雷钠注射剂0.32mg/ml无明显溶血作用，符合静脉注射用药安全性检查的要求。表明浓度为0.32mg/ml的奥扎格雷钠注射液未见溶血及凝集反应，其结果静脉注射用药血管剌激性试验符合安全性要求。局部剌激试验以50kg成人临床最大日用量160mg，通过meeh-rubner公式换算可得2.5kg家兔剂量为8.276mg/kg，放大剂量即按临床给药最大浓度0.32mg/ml，静脉滴注30ml/kg，滴注时间为2小时，每日1次，连续7日。家兔每日耳缘静脉滴注浓度为0.32mg/ml的奥扎格雷钠注射剂30ml/kg，另侧给予等体积的0.9%氯化钠注射液，滴注时间为2小时，每日1次，连续7日，末次给药24h后观察注射部位血管未见明显充血及水肿，血管边缘清晰，病理组织检查未见组织变性及坏死等病理改变。过敏性试验以50kg成人临床最大日用量160mg。通过meeh-rubner公式换算可得350g豚鼠剂量为15.47mg/kg，即350g豚鼠给药量为5.413mg/只。但由于该药临床给药最大浓度为0.32mg/ml，而足趾静脉给药体积有限，故以0.32mg/ml浓度、2ml/只为足趾静脉推注激发高剂量。豚鼠从静脉注射本发明的奥扎格雷钠注射剂进行攻击后，动物未见抓鼻、咳嗽、肌颤和竖毛等全身过敏反应。本发明的奥扎格雷钠注射剂处方工艺简单，操作简便，降低了生产成本，且产品稳定性好，并通过药理毒理试验，无过敏性、剌激性和溶血性反应，可保证临床用药的安全，说明本发明的制备处方工艺可行。权利要求一种奥扎格雷钠注射剂，其特征在于该注射剂含有奥扎格雷钠(奥扎格雷和氢氧化钠)和枸橼酸，且注射剂为注射液或者冻干粉针剂。2.根据权利要求1所述的奥扎格雷钠注射剂，其特征在于该注射剂为注射液，且该注射液包括奥扎格雷、氢氧化钠、枸橼酸和注射用水。3.根据权利要求1所述的奥扎格雷钠注射剂，其特征在于该注射剂为注射液，且该注射液含有奥扎格雷钠、氢氧化钠、枸橼酸和注射用水。4.根据权利要求1所述的奥扎格雷钠注射剂，其特征在于该注射剂为冻干粉针剂，且该冻干粉针剂包括奥扎格雷、氢氧化钠和枸橼酸。5.根据权利要求1所述的奥扎格雷钠注射剂，其特征在于该注射剂为冻干粉针剂，且其中含有奥扎格雷钠、氢氧化钠和枸橼酸。6.根据权利要求4或5所述的奥扎格雷钠注射剂，其特征在于该注射剂为冻干粉针剂，且其中可进一步含有甘露醇和/或山梨醇。7.根据权利要求1-6中任意一项所述的奥扎格雷钠注射剂，其特征在于，奥扎格雷和氢氧化钠摩尔比为i:o.82.o，优选i:o.91.5，最优选i:i.oi.i。8.根据权利要求2、3和7中任意一项所述的奥扎格雷钠注射剂的制备方法，其中注射液的制备方法包括下列步骤在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处方量的奥扎格雷，搅拌溶解作为溶液I;称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解后将其加入溶液I中，混合均匀，调节pH值至7.59.5，作为溶液I1;取占液体总量O.1%0.5%(W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜(例如O.22iim滤膜)精滤，灌封，115t:以上热压灭菌，即得；或者在洁净区内，先将处方量的奥扎格雷钠加入适量注射用水中，搅拌溶解作为溶液I;称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解后将其加入溶液I中，混合均匀，加入氢氧化钠调节溶液的pH值至7.59.5，作为溶液I1;取占液体总量O.1%0.5%(W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜(例如0.22iim滤膜)精滤，灌封，115t:以上热压灭菌，即得。9.根据权利要求4-7任意一项所述的奥扎格雷钠注射剂的制备方法，其中冻干粉针剂的制备方法包括下列步骤在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处方量的奥扎格雷，搅拌溶解作为溶液I;称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，调节pH值至7.510.0，作为溶液II;如果需要，在溶液II中加入处方量的甘露醇和/或山梨醇，搅拌溶解，作为溶液ni。取占液体总量O.1%0.5%(W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II或III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜(例如0.22iim滤膜)精滤，灌装、冻干，即得；或者在洁净区内，先将处方量的奥扎格雷钠加入适量注射用水中，搅拌溶解作为溶液I;称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，加入氢氧化钠调节溶液的pH值至7.5IO.O，作为溶液II;如果需要，在溶液II中加入处方量的甘露醇和/或山梨醇，搅拌溶解，作为溶液III。取占液体总量O.1%0.5%(W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II或III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜(例如0.22iim滤膜)精滤，灌装、冻干，即得。其中冻干工艺为搁板温度设_35°C-S(TC进行预冻，品温达约-25t:时，保温至少2小时后抽真空。30分钟内抽真空使前箱真空度值达10Pa以上，搁板不低于5t:进行第一次升温，品温达13。C后，搁板设20。C进行第二次升温，品温达20°C30。C后，真空压塞，进洁净空气复压后出箱。全文摘要本发明涉及一种奥扎格雷钠注射剂及其制备方法，特别是一种用于治疗急性血栓性脑梗塞及脑梗塞所伴随的运动性障碍的的奥扎格雷钠注射剂，优选的是注射液和冻干粉针。本发明的奥扎格雷钠注射剂主要由活性成分奥扎格雷和辅料氢氧化钠、枸橼酸组成。本发明的注射液中溶媒为注射用水；冻干粉针中赋型剂为甘露醇和/或山梨醇，可任选一种或两种任一药用比例组合，亦可不加任何一种赋型剂。文档编号A61K9/19GK101695475SQ200910207368公开日2010年4月21日申请日期2009年10月17日优先权日2009年10月17日发明者张志宏,朱玉,王欣,龙娇申请人:海南利能康泰制药有限公司;