一种辅酶a药物冻干制剂及其制备方法

专利名称：：一种辅酶a药物冻干制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，特别是涉及一种辅酶A药物冻干制剂及其制备方法。
背景技术：
：辅酶A是核甙酸类辅酶，由泛酸、腺甙、磷酸及氨基乙硫醇组成，分子式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>分子量767.54。分子结构见下式它是体内乙酰化酶的辅酶，起着传递乙酰基的作用，在人体生理代谢过程三羧酸循环(tricarboxylicacidcycle)中对糖、蛋白质和脂质的代谢起了重要作用。20世纪50年代其化学结构得到阐明，60年代由基础医学引入临床医学研究，七十年代开始用于临床，安全性已得到广泛验证。注射用辅酶A(CoenzymeAforinjection):是CoA加适宜赋形剂的无菌冻干品，为白色或类白色的冻干块状或粉状物。临床用于白细胞减少症、原发性血小板减少性紫癜及功能性低热的辅助治疗。辅酶A在水溶液中不稳定，临床上常用其冻干制剂，冻干制剂的生产流程为药液配制-灌装半加塞-冷冻干燥-压塞轧盖-目检-包装。现有的生产工艺大致有以下几种—、组成辅酶A;甘露醇；乳糖；盐酸半胱氨酸。生产工艺操作过程将称定的甘露醇、乳糖、盐酸半胱氨酸加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，加入配制体积0.3%的药用炭，煮沸30min。经过滤脱炭处理后，加入配制体积50%的注射用水，将辅酶A完全溶解其中，调pH值4.05.O，补加注射用水至全量，经除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，灌装、冻干、轧盖、灯检。二、组成辅酶A;右旋糖酐；甘露醇；葡萄糖酸钙；亚硫酸氢钠。生产工艺操作过程将称定的右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖酸钙和亚硫酸氢钠加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，再将辅酶A加入配制罐，搅拌至完全溶解，调pH值4.34.5，补加注射用水至全量。加入配制体积0.3X的药用炭，静置30min。经钛棒脱炭、除菌滤器过滤，半成品检验合格后，灌装、冻干、轧盖、灯检。三、组成辅酶A;右旋糖酐；甘露醇；葡萄糖酸钙；亚硫酸氢钠。生产工艺操作过程将称定的右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖酸钙和亚硫酸氢钠加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，加入配制体积O.3X的药用炭，煮沸30min。经钛棒脱炭处理后，加入配制体积80%的注射用水，将辅酶A完全溶解其中，调pH值4.34.5，补加注射用水至全量，经除菌滤芯过滤至贮罐，贮罐底部接上中空纤维超滤设备，半成品检验合格后，灌装、冻干、轧盖、灯检。四、组成辅酶A;右旋糖酐；甘露醇；葡萄糖酸钙；盐酸半胱氨酸。生产工艺操作过程将称定的甘露醇、葡萄糖酸钙、盐酸半胱氨酸加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，加入配制体积0.3%的药用炭，煮沸30min。经过滤脱炭处理后，加入配制体积约50%的注射用水，再将辅酶A完全溶解其中，补加注射用水至全量，控制并调pH值4.2-4.6，经除菌滤器过滤至贮罐，中间产品检验合格后，灌装、冻干、轧盖、灯检。上述的工艺操作过程，辅酶A冻干制剂在生产过程中，由于要先配制成水溶液，再经过灌装半加塞直到冷冻干燥结束前，辅酶A—直处于非干燥状态，容易降解、效价降低，产品质量不稳定(1)配制、灌装到冻干开始前通过稳定性考察发现辅酶A在配制、灌装到冻干开始前的水溶液中降解速度为每小时0.7%-0.8%;而在偏酸或偏碱性溶液中(pH值>7.0)降解更快，降解速度可达每小时0.8%以上，辅酶A经过配制、灌装到冻干开始时，辅酶A效价(标示含量)下降5.0%-8.0%。(2)pH值的变化对注射用辅酶A的影响目前的生产工艺，注射用辅酶A经过配制、灌装到冻干结束，再到临床使用复溶时，pH值变化较大，往往在配制时pH值合格的产品，经历冻干再复溶时，pH值的变化较大，达到±0.8，易超出内控范围。按照已有的生产工艺，经过一个生产周期，注射用辅酶A中辅酶A的效价(标示含量)一般比投料量降低10-13%，故配料时，投料量一般为110-113X，辅酶A的降解，必然增加其它有关杂质，影响产品质量；同时由于投料量的增加，生产成本增加10%以上。
发明内容本发明的目的是提供一种不容易降解、效价降低较少，产品质量稳定的辅酶A药物冻干制剂及其制备方法。—种辅酶A药物冻干制剂，采用磷酸缓冲盐溶液在制备冻干制剂过程中保护辅酶A。本发明在药液配制过程选用磷酸缓冲盐溶液，可使辅酶A处在相对恒定pH值的溶液中，同时磷酸缓冲盐有利于含有磷酸基团的辅酶A分子结构的稳定，经过配制、灌装到冻干开始时，辅酶A效价(标示含量)下降不超过2.5%。本发明的辅酶A药物冻干制剂，用于制备其的原辅料优选为辅酶A;甘露醇；葡萄糖酸钙；盐酸半胱氨酸；磷酸缓冲盐；注射用水。具体用量可以为辅酶A:90.0_110.0单位/mL;甘露醇:10-60mg/mL;葡萄糖酸钙0.5-2.Omg/mL;盐酸半胱氨酸0.5-2.Omg/mL;磷酸缓冲盐1.0-6.Omg/mL;用注射用水补足总量。本发明采用的磷酸缓冲盐为市售的药用级磷酸缓冲盐，其中磷酸氢二钠与磷酸二氢钠的重量比为1:6。配制后的药液pH值一般在pH5.2-5.8，还可采用稀酸或稀碱来调节。上述辅酶A药物冻干制剂的制备方法，甘露醇、葡萄糖酸钙、盐酸半胱氨酸加入注射用水中，搅拌至完全溶解，加入活性炭搅拌15-30分钟，然后过滤脱炭处理，得溶液①；磷酸缓冲盐加入注射用水中，搅拌至完全溶解，再将辅酶A完全溶解其中，得溶液②；合并溶液①、溶液②，合并液补加注射用水至总量，控制并调PH值5.2-5.8，除菌过滤后，灌装、冻干。上述制备方法，其中活性炭用量为配制总量体积的0.2-0.3%。本发明提供的辅酶A药物冻干制剂，药液配制过程选用磷酸缓冲盐溶液，可使辅酶A处在相对恒定pH值的溶液中，同时磷酸缓冲盐有利于含有磷酸基团的辅酶A分子结构的稳定，经过配制、灌装到冻干开始时，辅酶A效价(标示含量)下降不超过2.5%。本发明的药液配方，由于含有磷酸缓冲盐，冻干后产品复溶pH值的变化不超过±0.3，从而使辅酶A的稳定性进一步得到保证。本发明的辅酶A药物冻干制剂经过配制、灌装到冻干开始时PH值、标示含量的变化的具体结果可见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>具体实施例方式下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1:—、原辅料辅酶A100万单位；甘露醇100g;盐酸半胱氨酸5g;葡萄糖酸*丐10g;磷酸缓冲盐20g;加注射用水至10000mL。二、制备过程1.药液的配制1.1甘露醇处理称取甘露醇，于不锈钢桶中加入2000mL注射用水溶解得溶液①。1.2盐酸半胱氨酸、葡萄糖酸钙处理称取盐酸半胱氨酸于烧杯中，加入注射用水1000mL溶解得溶液②；称取葡萄糖酸钙于烧杯中，加注射用水500mL，煮沸溶解得溶液③。1.3合并溶液①、溶液②、溶液③，加入0.2%(重量体积百分比)活性炭搅拌20分钟，然后过滤脱炭处理，得滤液。1.4原料处理称取磷酸缓冲盐，加入注射用水2000毫升，溶解，再精密称取辅酶A原粉加入磷酸缓冲盐溶液中溶解，得溶液⑤。1.5将滤液④、溶液⑤先后缓慢倒入配料罐中，再用注射用水补足体积至总量，搅匀。1.6调节pH值先测原药液pH值，如超出内控范围，则用pH调节剂调节pH值至内控范围(pH5.2-5.8)。pH调节剂为5%NaOH溶液或5%的HC1溶液。1.7过滤药液经过粗过滤器(孔径0.45iim)、精过滤器(孔径0.22ym)，通过氮气加压压滤至灌装周转罐，待灌装。2.灌装检查料液澄明度、色泽，合格后进行灌装，装入2mL西林瓶(装量lmL)，装好的中间产品送入冻干箱中待冻干3.冷冻干燥冻干总时间13-16小时，冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。4.轧盖、目检5.包装100单位10瓶/盒X200盒/件。6.产品全项检测，结果见表1表1全项检测结果检验项目标准规定检验结果符合规定符合规定效价(含量)应为标示量的85.0%以上98.10%黢度pH4.0-7.0千燥失重S7.0%1.2Yo可见异物符合规定符合规定不溶性徼粒符合规定符合规定无菌符会规定符合规定热原符合规定符合规定三、稳定性考察1、稳定性加速试验将制成的辅酶A冻干制剂置40士2t:的恒温箱中，分别于0、1、3、6个月检查性状、pH值、水分、澄明度、含量六个考察项目。由表2可知6个月加速试验后，性状、pH值、水分、澄明度、含量六个考察项目的指标无明显变化，均符合注射用辅酶A的国家药品标准中的规定。结果显示采用新的生产工艺注射用辅酶A冻干制剂稳定性较好。表2稳定性加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>2、含量稳定性分析六个月稳定性加速试验后检测留样样品，各项指标均符合国家药品标准，第6个月末样品的含量变化分别为1.48%、1.52%、1.46%，平均为(1.49±0.03)%，RSD=2.01。进一步验证了制备方法的可靠性。实施例2:除原辅料用量不同外，其余均同实施例1。原辅料辅酶A110万单位；甘露醇600g;盐酸半胱氨酸20g;葡萄糖酸*丐20g;磷酸缓冲盐60g;加注射用水至10000mL。实施例3:除原辅料用量不同外，其余均同实施例1。原辅料辅酶A90万单位；甘露醇200g;盐酸半胱氨酸10g;葡萄糖酸*丐5g;磷酸缓冲盐10g;加注射用水至lOOOOmL。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
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的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。权利要求一种辅酶A药物冻干制剂，其特征在于，采用磷酸缓冲盐溶液在制备冻干制剂过程中保护辅酶A。2.如权利要求1所述的辅酶A药物冻干制剂，其特征在于，用于制备其的原辅料为辅酶A;甘露醇；葡萄糖酸钙；盐酸半胱氨酸；磷酸缓冲盐；和注射用水。3.如权利要求2所述的辅酶A药物冻干制剂，其特征在于，用于制备其的原辅料为辅酶A:90.0-110.0单位/mL;甘露醇10-60mg/mL;葡萄糖酸钙0.5-2.Omg/mL;盐酸半胱氨酸0.5-2.Omg/mL;磷酸缓冲盐1.0-6.Omg/mL;用注射用水补足总量。4.权利要求2或3所述的辅酶A药物冻干制剂的制备方法，其特征在于，甘露醇、葡萄糖酸钙、盐酸半胱氨酸加入注射用水中，搅拌至完全溶解，加入活性炭处理，然后过滤脱炭处理，得溶液①；磷酸缓冲盐加入注射用水中，搅拌至完全溶解，再将辅酶A完全溶解其中，得溶液②；合并溶液①、溶液②，合并液补加注射用水至总量，控制并调pH值5.2-5.8，除菌过滤后，灌装、冻干。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其中活性炭用量为配制总量体积的0.2-0.3%。全文摘要本发明公开了一种辅酶A药物冻干制剂，采用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠缓冲盐溶液在制备冻干制剂过程中保护辅酶A。本发明在药液配制过程选用磷酸缓冲盐溶液，可使辅酶A处在相对恒定pH值的溶液中，同时磷酸缓冲盐有利于含有磷酸基团的辅酶A分子结构的稳定，经过配制、灌装到冻干开始时，辅酶A效价(标示含量)下降不超过2.5％。文档编号A61K31/7042GK101693015SQ20091021005公开日2010年4月14日申请日期2009年11月4日优先权日2009年11月4日发明者刘永宏,尹双青申请人:蚌埠丰原涂山制药有限公司;